EA028215B1 - ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA028215B1
EA028215B1 EA201370025A EA201370025A EA028215B1 EA 028215 B1 EA028215 B1 EA 028215B1 EA 201370025 A EA201370025 A EA 201370025A EA 201370025 A EA201370025 A EA 201370025A EA 028215 B1 EA028215 B1 EA 028215B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
ethyl
amino
acetamide
ylmethyl
Prior art date
Application number
EA201370025A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370025A1 (ru
Inventor
Валентин Георгиевич НЕНАЙДЕНКО
Сергей Евгеньевич ТКАЧЕНКО
Сергей Олегович БАЧУРИН
Владимир Евгеньевич КАБАКОВ
Константин Владимирович АНОХИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн"
Publication of EA201370025A1 publication Critical patent/EA201370025A1/ru
Publication of EA028215B1 publication Critical patent/EA028215B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новому классу непептидных гетероциклических низкомолекулярных пептидомиметиков секреторного предшественника амилоидного пептида sAPP (sAPP-миметиков), обладающих способностью эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти, утраченной в норме и патологии. Соединения также могут найти применение для исследований (in vitro и in vivo) биохимических сигнальных, нейротрофических и нейропротекторных процессов, связанных с секреторным белком sAPP, и механизмов формирования, хранения и воспроизведения памяти. Конкретно изобретение относится к (азагетероциклил)алкильным производным амидам 2-(гет)арилглицинов общей формулы Iв которой n и m могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет замещенный C-Cарил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители выбираются из C-Cалкила, C-Cалкокси, галогена, OH, CF, OCF, незамещенной аминогруппы, C-Cалкоксикарбонила; Aи A6-членный ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

Description

Изобретение относится к новому классу непептидных гетероциклических низкомолекулярных пептидомиметиков секреторного предшественника амилоидного пептида зАРР (зАРР-миметиков), обладающих способностью эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти, утраченной в норме и патологии. Соединения также могут найти применение для исследований (ΐη уйго и ΐη νινο) биохимических сигнальных, нейротрофических и нейропротекторных процессов, связанных с секреторным белком зАРР, и механизмов формирования, хранения и воспроизведения памяти. Конкретно изобретение относится к (азагетероциклил)алкильным производным амидам 2-(гет)арилглицинов общей формулы I
028215 В1
В Н Η'Ν
028215 ΒΙ 2\ (СНДп (СН2)т
А1 в которой пит могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; К представляет замещенный С5-Сюарил или 5-6членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители выбираются из С1-С8алкила, Сг С8алкокси, галогена, ОН, СР3, ОСР3, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила; Αχ и А2 6-членный ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.
Изобретение относится к новым соединениям непептидной природы, которые являются пептидомиметиками секреторного предшественника амилоидного пептида 8ЛРР (кЛРР-миметиками). Соединения могут быть использованы для восстановления памяти, утраченной в норме и патологии.
В настоящее время серьезной медицинской проблемой является деменция (слабоумие) у людей пожилого возраста, которая проявляется у 4% населения в возрасте 65 лет и по крайней мере у 35% населения в возрасте 85 лет. Число больных, страдающих от деменции, в связи с увеличением продолжительности жизни стремительно растет и предполагается, что достигнет 80 млн в 2040 г. Наиболее распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера (БА, около 60% всех случаев), представляющая собой прогрессирующее необратимое нейродегенеративное заболевание с недостаточно изученным патогенезом и практически не имеющая эффективных средств лечения. Разработка таких средств интенсивно ведется на протяжении многих лет, однако до сих пор основным направлением поиска остается попытка фармакологической коррекции холинергического дефицита, приведшая к созданию ряда известных препаратов на основе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Арисепт и т.п.), имеющих однако весьма ограниченную клиническую применимость. Широко применяется сейчас также антагонист ΝΜΌΑ рецепторов мемантин, который приводит к кратковременному улучшению когнитивных функций, однако практически не предотвращает прогрессию БА.
Из литературы известно, что один из синаптических гликопротеинов, 8ЛРР, играет ключевую роль в регуляции нейрональной активности, пластичности и формирования памяти. Необычной особенностью АРР является то, что этот белок является предшественником как нейротоксического амилоида β-А, играющего ключевую роль в патогенезе, так и нейпротекторного и нейротрофического секреторного нейропептида 8ЛРР. Гликопротеин АРР подвергается расщеплению под действием трех ферментов: α-, β- и γ-секретаз. Амилоид β-А, состоящий из 40-42 аминокислот, образуется амилоидогенным процессингом АРР последовательным действием β- и γ-секретаз. Растворимые формы β-А проявляют нейротоксические свойства и вызывают нарушения памяти у экспериментальных животных. Аггрегированные β-А пептиды являются основным компонентом сенильных бляшек, образующихся в мозгу у больных БА. Однако в норме основным направлением протеолиза АРР является неамилоидогенный процессинг под действием α-секретазы. Основным результатом действия α-секретазы на АРР является высвобождение растворимого секретируемого пептида 8ЛРР, обладающего нейропротекторными и нейротрофическими свойствами. Особую роль пептид 8ЛРР играет в процессах обучения, формировании и консолидации памяти.
Нейпротекторные, нейротрофические и промнестические свойства секретируемого пептида 8ЛРР позволяют рассматривать активацию неамилоидогенного процессинга белка-предшественника АРР как новую и исключительно перспективную стратегию создания новых болезнь-модифицирующих средств лечения БА. Эта стратегия включает два направления, а именно 1) создание нейрофармакологических средств, активирующих α-секретазу; и 2) создание пептидомиметических нейротропных средств, проявляющих эффекты, подобные нейпротекторным, нейротрофическим и промнестическим свойствам секретируемого пептида 8ЛРР. В рамках первого направления были найдены и в настоящее время проходят всесторонние испытания активаторы α-секретазы различной природы. Поиск кЛРР-миметиков в рамках второго направления оказался менее успешным. В настоящее время обнаружены только небольшие пептиды, в основном фрагменты белка АРР (в частности, пентапептиды), которые проявляют нейропротекторные и промнестические свойства. Учитывая крайне низкую биодоступность и легкую протеолитическую деградацию пептидных кЛРР-миметиков клиническое применение найденных небольших пептидных кЛРР-миметиков представляется маловероятным.
Необходимо отметить, что до настоящего времени не было найдено ни одного кЛРР-миметика непептидной природы.
Среди непептидных структурных аналогов, которые могут быть использованы при лечении нейродегенеративных, неврологических и психотических заболеваний, можно упомянуть, например, соединения, описанные в документах, указанных ниже.
В патентах И8 6943149В2 и И8 6858577В1 описываются индольные и имидазольные пептидомиметики, которые могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний. В заявках И8 2010/0048656А1 и И8 2009/0325993А1 описываются циклические амидные производные аминоуксусной кислоты для лечения неврологических расстройств и психотических заболеваний, таких как психозы, деменция или синдром дефицита внимания. Известны производные арилглицинамида, описанные, например, в патенте КИ 2167866, которые проявляют свойства антагонистов нейрокинина и могут быть использованы при лечении заболеваний ЦНС, таких как деменция (слабоумие), БА, шизофрении, психозы и т.д.
Задачей настоящего изобретения является поиск новых высокоэффективных средств для лечения и ранней диагностики БА с принципиально новым механизмом действия, в особенности соединений, блокирующих или тормозящих развитие нейродегенеративных процессов.
Соединения настоящего изобретения относятся к соединениям нового класса кЛРР-миметиков непептидной природы, которые обладают уникальным сочетанием двух основных подходов в лечении, на- 1 028215 пример, БА. При этом мишенью действия соединений является метаболический каскад АРР и, кроме того, соединения обладают способностью стимулировать долговременную память.
Соединения настоящего изобретения представляют собой новые (азагетероциклил)алкильные производные амидов 2-(гет)арилглицинов, соответствующие общей формуле (I)
в которой η и т могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак # здесь и далее обозначает наличие хирального центра;
К представляет необязательно замещенный С5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С1-С8алкил, С1-С8алкокси, галогена, ОН, СР3, ОСР3, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 6-членный ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей.
Предпочтительные соединения представляют собой (азагетероциклил)алкильные производные амидов арилглицинов общей формулы 1.1
в которой к и 1 могут принимать значения 0 и 1;
X независимо выбирается из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, СР3, СР3О, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
К1 и К2 независимо представляют 6-членный азагетероцикл, выбранный из пиридина.
При этом особенно предпочтительны соединения 1.1 в виде отдельных изомеров или в виде смеси
К-(-)- и 8-(+)- изомеров, соответственно представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2
в которых к и 1 могут принимать значения 0 и 1;
X независимо выбирается из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, СР3, СР3О, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
К1 и К2 независимо представляют 6-членный азагетероцикл, выбранный из пиридина.
Соединения формулы I потенцируют токи АМРА рецепторов и тем самым могут быть полезны для улучшения когнитивных функций, таких как обучение, формирование, консолидацию и извлечение памяти.
При этом неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I, кроме того, обладают также способностью влиять и на другие звенья памяти, а именно улучшать процессы извлечения памяти, что делает их уникальными и особо ценными среди всех известных препаратов, которые влияют на память.
Способность восстанавливать память с помощью соединений формулы I, благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств, не является очевидной и не вытекает из химической структуры этих соединений. Указанные свойства позволяют использовать соединения в качестве средства для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп. Соединения могут быть использованы для восстановления памяти, утраченной, например, в результате нейродегенеративного заболевания или других заболеваний ЦНС. Такими заболеваниями могут быть болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечкововая дегенерация; амиотрофический латеральный склероз; деменция с тельцами Леви; спинальная мускульная атрофия; периферическая нейропатия; губчатый энцефалит; СПИД-ассоциированная деменция; мультиинфарктная деменция; лобно-височная деменция; лейкоэнцефалопатия; инсульт; ишемическое, реперфузионное и
- 2 028215 гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия.
В соединениях настоящего изобретения в группах Аь А2, К, Сх-С8алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, возможно циклический. Примерами таких заместителей могут быть метил, этил, изопропил, н-пропил, изобутил, з-бутил, трет-бутил, гексил, нонил, циклопропил, циклогексил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и др.
В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы соли галоидводородных солей, особенно хлоргидраты, соли серной и сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, фосфорной, малеиновой, фумаровой, лимонной, винной, уксусной кислоты, карбоновой кислоты, например бикарбонаты, соли щелочных или щелочно-земельных металлов.
Предпочтительные соединения могут быть выбраны, в частности, из следующих соединений: 2-(2,4-дихлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино]-ацетамид;
2-(2,5 -д иметилфен ил )-Ν-(2-п ир идин-4-илэтил)-2 [(2-пиридин-3 илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-дихлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино]-ацетамид;
2-(2,5-дихлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,5-дихлорфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4илметил)ацетамид;
2-(2,4-диметилфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметилфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,5-диметилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-этоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-этоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-этоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- 3 028215 илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-этоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3 -этоксифен ил )-Ν-(2-пир идин-3 -илэтил)-2- [(2-пир идин-4илэтил)амино] ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[2(трифторметил)фенил]ацетамид;
Т4-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[2(трифторметил)фенил]ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[2(трифторметил)фенил]ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамид;
Ν-(2-ππρ идин-3 -илэтил)-2- [(2-пир идин-3 -илэтил)амино] -2- [3 (трифторметил)фенил]ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамид;
Т4-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[4-(метилтио)фенил]-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-[4-(метилтио)фенил]-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин-4· илэтил)ацетамид;
2-[4-(метилтио)фенил]-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-[4-(метилтио)фенил]-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-[4-(метилтио)фенил]-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[4(трифторметил)фенил]ацетамид;
- 4 028215
N-(2-пир идин-3 -илэтил)-2- [(2-пир идин-3 -илэтил)амино] -2-[4(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(2-пир ид и н-4-илэтил )-2-[(2-пир идин-3 -илэтил)амино] -2- [4(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(2-пир идин-3 -илэтил)-2- [(2-пир идин-4-илэтил)амино] -2- [4(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-(4-метокси-фенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4· илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-метоксифенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-метоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-метокси-фенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4· илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-метоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3 -метоксифенил)-М-(2-пир идин-3 -илэтил)-2-[(2-пир идин-3 илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-метокси-фенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3· илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-метоксифенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-метоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-метокси-фенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3· илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-метоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-метоксифенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-хлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- 5 028215 илэтил)амино] ацетамид;
2-(3 -хлорфенил)-М-(2-пир идин-3 -илэтил)-2- [(2-пир ид ин-3 илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-хлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-хлорфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-бромфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-бромфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-бромфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-бромфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3 -бромфенил)-М-(2-пирид ин-3 -илэтил)-2- [(2-пир ид ин-3 илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-бромфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-бромфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-бромфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-бромфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-2- [(2-пиперидин-4-илэтил)амино] -Ν-(2-пир идин-4илэтил)ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пир идин-3 илэтил)амино] ацетамид;
- 6 028215
2-(4-хлорфенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-фторфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,4-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,5-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,5 -д иметоксифенил)-2-[(2-пиперид ин-4-илэтил)амино] -Ν-(2-пир идин-4илэтил)ацетамид;
2-(2,5 -д иметоксифенил)-2-[(2-пиперид ин-4-илэтил)амино] -Ν-(пир ид ин-4илметил)ацетамид;
2-(3,4-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3,4-диметоксифенил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид;
2-(3,4-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино]ацетамид;
2-(3-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- 7 028215 илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-фторфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-фторфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(1-нафтил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин·
4-илэтил)ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4· илметил)ацетамид;
2-( 1,3 -бензод иоксол-5 -ил)-Я-(пир идин-3 -илметил)-2- [(пиридин-3 илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид;
2-(2-метилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3-метилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
- 8 028215
2-(4-этилфенил)-Х1-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид;
2-(4-изопропил-фенил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(3,5-диметилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-нафтил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
Т4-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2,4,5триметилфенил)ацетамид;
2-(4-трет-бутилфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-[4-(диметиламино)фенил]-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид;
2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4· илэтил)амино] ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2тиенил)ацетамид;
2-(5-метил-2-тиенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(5-метил-2-тиенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3илэтил)амино] ацетамид;
Т4-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(3тиенил)ацетамид;
2-пиридин-4-ил-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
Т4-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-хинолин-2илацетамид;
2-(4-нитрофенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин-4- 9 028215 илэтил)ацетамид;
2-(3-нитрофенил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-гидроксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пир идин-4илэтил)ацетамид;
2-(3-гидроксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2-гидроксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино] ацетамид;
2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин4-илметил)амино] ацетамид;
2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин3 -илметил)амино] ацетамид;
2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин4-илметил)амино] ацетамид;
N-(2-пир ид и н-4-илэтил )-2-[(2-пир идин-4-илэтил)амино] -2-(3,4,5триметоксифенил)ацетамид;
]8Г-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5триметоксифенил)ацетамид;
- { 2-оксо-1,2-бис [(пиридин-3 -илметил)амино]этил} бензойная кислота;
4- { 2-оксо-1,2-бис [(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил } бензойная кислота;
метил 3 - {2-оксо-1,2-бис [(2-пир ид ин-4-илэтил)амино]этил } бензоат;
метил 3 - {2-оксо-1,2-бис [(2-пир ид ин-3 -илэтил)амино]этил } бензоат;
метил 3 - {2-оксо-1 - [(2-пир идин-3 -илэтил)амино]-2- [(2-пир идин-4илэтил)амино]этил} бензоат;
метил 4- {2-оксо-1,2-бис [(2-пирид ин-4-илэтил)амино]этил} бензоат;
метил 4- { 2-оксо-1,2-бис [(пиридин-4-илметил)амино]этил} бензоат;
метил 4- { 2-оксо-1,2-бис [(2-пир ид ин-3 -илэтил)амино]этил } бензоат; метил 4- { 2-оксо-1 - [(2-пиридин-3 -илэтил)амино]-2- [(2-пиридин-4илэтил)амино]этил} бензоат;
метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1 -[(2-пиридин-4илэтил)амино]этил} бензоат;
К-(-)-метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
8-(+)-метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат или их фармацевтически приемлемые соли, если они не указаны специально.
Изобретение также относится к использованию соединений общих формул I, Σ.1, Σ.1.1 и Σ.1.2 в качестве физиологически активных агентов, способных эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти, а также к использованию физиологически активных агентов для потенциации ранних стадий формирования памяти с целью формирования более устойчивой, длительно хранящейся памяти, в особенности потенциации процессов, происходящих на поздних сроках
- 10 028215 формирования памяти, с целью усиления памяти о ранее приобретенном опыте (о событиях, произошедших в прошлом).
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы I согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде лекарственного средства, которое также является объектом изобретения.
При этом соединения общих формул I, Σ.1, Р1.1 и Σ.1.2, их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров или их смесей, обладающие способностью эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти могут быть использованы в качестве активного компонента для производства фармацевтических композиций и лекарственных препаратов.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей свойством эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти, содержащей вышеуказанный активный компонент в эффективном количестве.
Изобретение относится также к лекарственному средству в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушением процессов формирования, хранения и воспроизведения памяти, включающему вышеуказанный активный компонент или фармацевтическую композицию на их основе.
Фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены традиционными для фармацевтической промышленности методами.
Фармацевтическую композицию можно получить смешением с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями или разбавителями.
Возможно также добавление в композицию добавок, таких как вспомогательные, распределяющие и воспринимающие средства, средства доставки; консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Понятие эффективное количество, используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы I, которое в соединение с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
Содержание активного ингредиента(компонента) обычно составляет от 1 до 20 вес.% в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Лекарственное средство может находиться в виде жидкой или твердой формы. Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др.
Изобретение также относится к использованию соединения общих формул I, Σ.1, Р1.1 и Σ.1.2 в качестве молекулярных фармакологических инструментов для исследований (ΐη νϊΐΓΟ и ш νίνο) биохимических сигнальных, нейротрофических и нейропротекторных процессов, связанных с секреторным белком δΆΡΡ, а также механизмов формирования, хранения и воспроизведения памяти.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены мультикомпонентной реакцией альдегида, амина, изонитрила и карбоновой кислоты с последующим удалением Ν-ацильной группы в соответствии со схемой
Более подробно способ осуществляют следующим образом.
В мультикомпонентную реакцию в соответствии со схемой I вводят эквивалентные количества альдегида С1, амина С2, изонитрила С3 и карбоновой кислоты и процесс проводят при температуре 10-25°С в инертном протонном растворителе (метанол, этанол, трифторэтанол и подобных) или апротонном растворителе (гексан, циклогексан, этиленкарбонат, нитрометан и подобных) без катализатора или в его присутствии. При этом соединения формулы I получают, удаляя карбоксильную группу из полупродукта Р1 действием восстановительного агента, например, такого как борогидрид щелочного металла (№ВИ4, ΕίΒΗ4, ΚΒΗ4) или действием основания, такого как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, или
- 11 028215 подобного.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение представителей предлагаемых соединений согласно изобретению, но не ограничивают последнее.
Все соединения указанные ниже, как и соединения, перечисленные выше, но не упоминаемые в примерах, получены в соответствии со схемой.
Для синтеза были использованы следующие исходные реагенты и физико-химические методы доказательства строения синтезированных веществ и их чистоты.
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как 81дта-А1бг1сБ (США), Пика (Германия), Асгоз (Бельгия) и Гапсаз!ег (Англия). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы БисЫ модель В-520. 1Н и 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Уапап (300 ΜΗζ) в СЭС13, Ό2Θ и ΌΜδΟ-ύό, химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.
Содержание основного вещества контролировали с помощью БС-М8 на приборе АррНеб Вюзу81еш8 (ЗЫша^и 10-АУ ЬС, ОПзоп-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр АР1 150ЕХ, детекторы иУ (215 и 254 нм) и ЕЬ8, колонка Типа-С18, РПепошепех, 5 смх2 мм). В соответствии с данными БС/М8 все синтезированные соединения в спектрах М8 имели молекулярный пик М+1, при этом содержание основного вещества во всех случаях было выше 95%.
Пример 1. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид (вещество 271)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ХаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 48%, 250 мг. Здесь и далее, если не указано иначе, приведены спектры оснований заявляемых соединений. Спектр 1Н-ЯМР: 2,64-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,273,39 (м, 1Н), 3,43-3,54 (м, 1Н), 3,99 (с, 1Н), 5,87 (с, 2Н), 6,52-6,55 (м, 4Н), 6,97 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,43-8,50 (м, 4Н).
Пример 2. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 661)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ХаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 19% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,28-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 6,85 (ί, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=5,8 Гц,
- 12 028215
2Н), 7,06 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,41 (д, 1=6,41 Гц, 2Н), 8,46 (д, 1=8,46 Гц, 2Н).
Пример 3. 2-(4-Гидроксифенил)-№(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид (вещество 581)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΗ4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (120 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,60-2,93 (м, 6Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 3,45-3,57 (м, 1Н), 4,01 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,37 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 9,45 (д, 1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 4. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-№(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 272)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (140 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3.11 (д, 1=14,2 Гц, 2Н), 3,16 (д, 1=6,8 Гц), 3,38 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,77 (д, 1=14,2 Гц, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,69 (АВ-система, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=4,8 Гц), 7,23 (д, 1=4,8 Гц), 8,49 (д, 1=4,1 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=4,1 Гц, 2Н).
- 13 028215
Пример 5. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Л-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид (вещество 273)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0.2 г ΝαΒΗ4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (150 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 2,75-2,95 (м, 4Н), 2,95-3,13 (м, 2Н), 3,25-3,33 (м, 2Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 6,76-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,58 (д, 1=6,3 Гц, 2Н).
Пример 6. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-^(пиридин-4-илметил)аце-
- 14 028215
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΗ4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 1,07-1,24 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 5Н), 2,57-2,76 (м, 3Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,00-3,17 (м, 3Н), 5,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,52 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 6,50 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75-6,79 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,63 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
Пример 7. 2-(4-Г идроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-№(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид (вещество 583)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 21% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 1,29-1,60 (м, 6Н), 1,75-2,00 (м, 2Н), 2,85-3,10(м, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,90-4,10 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,84 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,74 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Пример 8. Метил 4-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 669)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в
- 15 028215 вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г №ВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,81-2.90 (м, 1Н), 3,31-3.40 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 6,85-7,05 (м, 3Н), 7,2 (уш.с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,4 (уш.с, 4Н).
Пример 9. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 668)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г №ВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 6,03 (1, 1=5,8 Гц), 7,13 (дд, 1=4,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=4,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,39-8,47 (м, 3Н).
Пример 10. Метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 670)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г №ВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 6,03 (1, 1=5,8 Гц), 7,06 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
- 16 028215
Пример 11. Метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 651)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΗ4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,60-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 12. Метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 659)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг). Спектр *Н-ЯМР: 2,64-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,53 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 6,91-7,00 (м, 3Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,327,44 (м, 3Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,35-8,50 (м, 4Н).
- 17 028215
Пример 13. Метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 658)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,60-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 14. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-^(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 277)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (110 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,66-3,75 (м, 2Н), 4,13 (с, 1Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,72-6,78 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 7,257,30 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,3 Гц).
Пример 15. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-^(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид (вещество 275)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒ^. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (110 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,66 (АВ-система, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,16 (с, 1Н), 4,41 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 6,73-6,79 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,51 (д,
- 18 028215
1=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,41-8,49 (м, 4Н).
Пример 16. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-П-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид (вещество 612)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ПаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг). Спектр *Н-ЯМР: 3,10-3,16 (м, 1Н), 3,37 (д, 1=7,1 Гц), 3,73 (д, 1=14,2 Гц), 4,17 (д, 1=7,1 Гц), 4,20-4,30 (м, 5Н), 6,70-6,85 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,47 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 17. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-П-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид (вещество 617)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 32% (160 мг). Спектр *Н-ЯМР: 3,65-3,74 (м, 2Н), 4,10 (с, 1Н),
4,19 (с, 4Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 3Н), 7,33 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,8 Гц), 8,39 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,1 Гц, 3Н).
Пример 18. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-^(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3илметил)амино]ацетамид (вещество 615)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СГ3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 14. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг). Спектр *Н-ЯМР: 3,65-3,74 (АВ-система, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,14 (с, 1Н), 4,21 (с, 4Н), 4,42 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,46 (уш. с, 4Н).
- 19 028215
Пример 19. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат (вещество 662)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΗ4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,70-3,78 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н),
4,31 (с, 1Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 7,08 (д, 6=5,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=5,6 Гц), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,64 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,39 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,43 (1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 20. ^(Пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид (вещество 622)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 1|. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг). Спектр Ή-ЯМР: 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,43 (д, 1=7,1 Гц), 3,80 (с, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,21 (д, 6,8 Гц, 1Н), 4,26 (д, 6,8 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=5,8 Гц, 1Н),
7,23 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=5,8 Гц).
Пример 21. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-^(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид (вещество 276)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΙ 1|. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 27% (130 мг). Спектр Ή-ЯМР: 3,11-3,20 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 6,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,1 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,8 Гц, 3Н), 8,50 (с, 1Н).
- 20 028215
Пример 22. Метил-4-[2-оксо-1,2-бис-[[2-(4-пиридинил)этил]амино]этил]бензоат
К перемешиваемому и охлаждаемому на ледяной бане раствору 10 г (0,08 моль) 4-(2аминоэтил)пиридина в 200 мл сухого хлористого метилена, содержащего 25 г свежепрокаленных молекулярных сит 4А, порциями присыпали 13,4 г (0,08 моль, 1 экв) 4-карбоксиметилбензальдегида. По окончании прибавления смесь перемешивали 1 ч, раствор декантировали с молекулярных сит и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 150 мл метанола, приливали 6 мл трифторуксусной кислоты и при охлаждении на ледяной бане прикапывали раствор 10.9 г пиридинэтил-изонитрила (0,08 моль 1 экв.) в 20 мл метанола. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч, упаривали, а остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Полученный трифторацетамид растворяли в 150 мл метанола и порциями присыпали 15 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь упаривали на роторном испарителе, обрабатывали небольшим количеством дихлорметана, фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Выделено 1,4 г целевого амида в виде желтоватого кристаллического вещества.
Приведенные выше примеры иллюстрируют, но не ограничивают предлагаемое изобретение. Все соединения изобретения получены или могут быть получены с использованием приведенной методики синтеза.
В результате проведенного широкого скрининга нескольких тысяч молекул, были отобраны около десяти предпочтительных структур для последующих испытаний на моделях консолидации памяти у животных.
Два соединения, обозначенные как АСВ-0002 (метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4илэтил)амино]этил}бензоат) и АСВ-0005 (2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид) были отобраны для последующих клинических испытаний.
Соединения-лидеры.
Ниже приведены основные характеристики отобранных лекарственных кандидатов:
вещества являются малыми молекулами с подтвержденной структурой и известным методом синтеза;
растворимы в воде;
соответствуют правилу пяти Липинского;
проявляют активность в поведенческих тестах на животных;
нетоксичны;
патентно чисты.
Все методики синтеза были разработаны авторами данной патентной заявки и, в совокупности со структурами, являются предметом патента.
Примечательно, что компьютерный анализ химического подобия (см. фиг. 1), проведенный для соединения АСВ-0002 (Р-2) с привлечением наиболее обширной базы известных химических структур Зсй Ршбег (база Сйеш1са1 АЪзЛасз), которая содержит десятки миллионов известных химических структур, выявил лишь 70% соответствий с описанными молекулами.
Известно, что, например, процент совпадения 99 может означать отличие по заместителям в кольце (т.е. вообще говоря, довольно непохожие структуры). 70%-ное сходство означает полное отсутствие совпадений, что позволяет говорить об уникальности патентуемых структур.
Эксперименты ΙΝ У1УО.
Поведенческие тесты на животных: усиление слабой памяти.
Для исследования действия соединений на память животных была использована методика однократного обучения пассивному избеганию цыплят (Оа11из да11из бошезйсиз) в возрасте 1-3 суток. Данная экспериментальная модель служит одной из базовых методик, используемых для исследования закономерностей и механизмов формирования памяти. В экспериментах были использованы цыплята (самцы) кросса Птичное. Животные доставлялись с птицефабрики в день вылупления и содержались парами в пеналах размером 20х25х20 см, с постоянным доступом к воде и корму, температуре 28°С и световом цикле 12:12 ч. Минимальное время адаптации к обстановке перед началом эксперимента составляло два
- 21 028215 часа.
Инъекции.
Соединения растворяли в стерильном физиологическом растворе. Для системного введения растворов использовались внутрибрюшинные инъекции в объеме 0,1 мл. Внутричерепные инъекции выполнялись билатерально, микрошприцами (НатШоп) объемом 10 мкл с помощью пластикового головодержателя и направлялись в область боковых желудочков мозга. Объем инъекций составлял 5 мкл на полушарие. После окончания эксперимента и декапитации животных проводился мониторинг поверхности черепа и мозга для контроля локализации инъекций. Контрольные группы получали инъекции физиологического раствора в тех же объемах.
Эксперименты проводились по следующей схеме: за 20 мин до обучения проводили предобучение, состоящее из поочередного предъявления каждому животному двух нейтральных (смоченных водой) бусинок, закрепленных на стержне. Для последующего обучения использовали только тех цыплят, которые клевали каждую бусинку по крайней мере один раз в течение первых 10 с. Для обучения цыплятам предъявляли аверсивную бусинку, смоченную жгучим веществом (10%-ный раствор метилантранилата в этаноле). Цыплята, клюнувшие бусинку, демонстрировали типичную видоспецифическую аверсивную реакцию. Тестирование проводилось через 24 ч после обучения и состояло из 10-секундного предъявления такой же аверсивной бусинки как при обучении, но сухой, и затем - нейтральной бусинки. Избирательная реакция избегания аверсивной бусинки оценивалась как наличие долговременной памяти. Для оценки уровня памяти сравнивали процент животных, демонстрировавших реакцию избегания, в разных экспериментальных группах; статистическую достоверность различий оценивали с помощью непарамет2 рического критерия χ .
Фиг. 2. Эффект внутрижелудочкового введения соединения АСВ-0002 (10 мкг) и АСВ-0005 (5 мкг) за 30 или 5 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Контроль - физиологический раствор. * - р<0,05. Количество животных в группе при введении АСВ-0002: 20, 19, 20, 20, 15, 19, 19, 16; при АСВ-0005: 19, 19, 19, 20, 18, 18, 19, 19.
Фиг. 3. Зависимость влияния препарата АСВ-0005 на слабое обучение от дозы через 24 ч после обучения. * - р<0,05 контроль - физиологический раствор/Н2О; ** - р<0,01 контроль - вода.
А. Внутричерепное введение (5 мкл/полушарие) за 10 мин до обучения. Количество животных в группе: 21, 19, 19, 20,18.
Β. Внутрибрюшинное введение (0,1 мл) за 10 мин до обучения. Количество животных в группе: 18, 19, 21, 19, 20.
С. Оральное введение (0,1 мл) за 30 мин до обучения. Количество животных в группе: 19, 20, 20, 19, 19.
Максимальный эффект наблюдался при внутричерепном введении препарата АСВ-0005 для дозировки 5 мкг 10-30 мин до обучения или для 0,1 мг/кг (т.е. 4 мкг на животное) за 10 мин до обучения (фиг. 2). Кроме того, стимулирующий память эффект наблюдался для АСВ-0005 при оральном введении препарата за 30 мин до слабого обучения в дозах от 0,1 до 1,0 мг/кг (фиг. 3).
Токсичность.
В следующей серии экспериментов оценивали острую токсичность для соединения АСВ-0002 (Р-2) (фиг. 4). Опыты проводили на самцах мышей линии С57В6 с массой тела 22-25 г. Испытуемое вещество предварительно растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрижелудочно 5 группам из 8-12 животных из расчета 0,1 мл на 10 г массы тела животного. Были изучены следующие концентрации: 4000, 4500, 5000, 6000 и 8000 мг/кг. За животными велось наблюдение в течение двух недель после начала эксперимента. Результаты говорят в пользу крайне низкой токсичности тестируемого вещества:
Выводы.
Итак, было обнаружено, что препараты АСВ-0002 и АСВ-0005 способны усиливать память при введении либо непосредственно перед обучением, либо через 4 ч после окончания обучения, что указывает на возможность потенциации процессов, происходящих на поздних сроках формирования памяти (например, синтеза эффекторных белков, обеспечивающих модификацию нервных связей и закрепляющих таким образом приобретенный опыт). Следовательно, описанные соединения могут быть использованы как для формирования более прочной памяти при приобретении нового опыта, так и для усиления памяти о ранее приобретенном опыте (о событиях, произошедших в прошлом).
Таким образом, заявляемая группа соединений может быть с большим эффектом применена в качестве средства для восстановления памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. (Азагетероциклил)алкильные производные амидов 2-(гет)арилглицинов общей формулы I в которой η и т принимают значения 0, 1, 2 и 3;
    знак # здесь и далее обозначает наличие хирального центра;
    К представляет замещенный С5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, СЕ3, ОСЕ3, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
    А1 и А2 независимо представляют 6-членный ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
    или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.
  2. 2. Соединения по п.1, представляющие (азагетероциклил)алкильные производные амидов арилглицинов общей формулы 1.1 в которой к и 1 принимают значения 0 и 1;
    X независимо выбирается из СгС8алкила, СгС8алкокси, галогена, ОН, СЕ3, СЕ3О, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
    К1 и К2 независимо представляют 6-членный азагетероцикл, выбранный из пиридина.
  3. 3. Соединения по п.2 в виде смеси К-(-)- и 8-(+)-изомеров или отдельных изомеров соответственно, представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2 в которых к и 1 принимают значения 0 и 1;
    X, К1 и К2 имеют значения, указанные в п.2.
  4. 4. Соединения по п.1, выбранные из группы
    2-(2,4-дихлорфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,5-диметилфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-дихлорфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,5-дихлорфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,5-дихлорфенил)-И-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметилфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-И-(пиридин-4-илметил)ацетамид;
    2-(2,4-диметилфенил)-И-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметилфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметилфенил)-И-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,5-диметилфенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-этоксифенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-этоксифенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-этоксифенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-этоксифенил)-И-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    - 23 028215
    2-(3-этоксифенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    ^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    2-[4-(метилтио)фенил]-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-[4-(метилтио)фенил]-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-^(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
    2-[4-(метилтио)фенил]-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-[4-(метилтио)фенил]-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-[4-(метилтио)фенил]-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    ^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    ^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
    2-(4-метоксифенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-метоксифенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-метоксифенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-метоксифенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-метоксифенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-метоксифенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-метоксифенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-метоксифенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-метоксифенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-метоксифенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-метоксифенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-метоксифенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-хлорфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-хлорфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-хлорфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-хлорфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-бромфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-бромфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-бромфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-бромфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-бромфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-бромфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-бромфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-бромфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-бромфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-хлорфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-^(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
    2-(4-хлорфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-хлорфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-хлорфенил)-^(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(2-хлорфенил)-^(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-хлорфенил)-^(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-фторфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-фторфенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,5-диметоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,5-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-^(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
    2-(2,5-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-^(пиридин-4-илметил)ацетамид;
    2-(3,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3,4-диметоксифенил)^-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(3,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-фторфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-фторфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    - 24 028215
    2-(3-фторфенил)-Ш(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-фторфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-фторфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-фторфенил)-Ш(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(1-нафтил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ш(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
    2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ш(пиридин-4-илметил)ацетамид;
    2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
    2-(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-Ш(пиридин-4 -илметил) -2-[(пиридин-3 -илметил)амино] ацетамид;
    2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(2-метилфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3-метилфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-этилфенил)-Ш(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(4-изопропилфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(3,5-диметилфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-нафтил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    Ш(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2,4,5-триметилфенил)ацетамид;
    2-(4-трет-бутилфенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-[4-(диметиламино)фенил]-Ш(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2-тиенил)ацетамид;
    2-(5-метил-2-тиенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(5-метил-2-тиенил)-Ш(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
    Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(3-тиенил)ацетамид;
    2-пиридин-4-ил-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    Ш(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-хинолин-2-илацетамид;
    2-(4-нитрофенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ш(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
    2-(3-нитрофенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-гидроксифенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ш(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
    2-(3-гидроксифенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2-гидроксифенил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
    2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ш(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ш(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
    2- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ш(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
    Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
    Ш(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
    3- {2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-3-илметил)амино]этил}бензойная кислота;
    4- {2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензойная кислота; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат;
    метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4 -{2-оксо -1,2-бис- [(пиридин-4 -илметил)амино] этил} бензоат; метил 4 -{2-оксо -1,2-бис- [(2-пиридин-3 -илэтил)амино] этил} бензоат;
    метил 4-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; К-(-)-метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
    §-(+)-метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат.
  5. 5. Соединение по п.4, выбранное из метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4илэтил)амино]этил}бензоата и 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4илэтил)амино]ацетамида.
  6. 6. Применение соединений по любому из пп.1-4 общих формул I, 1.1, 1.1.1 или 1.1.2 или их фармацевтически приемлемых солей либо сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей в качестве активного компонента для получения лекарственного средства, которое обладает свойствами δΛΡΡ-миметиков.
    - 25 028215
  7. 7. Применение соединений по любому из пп.1-4 общих формул I, 1.1, 1.1.1 или 1.1.2 или их фармацевтически приемлемых солей либо сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции, которая обладает свойствами §АРР-миметиков.
  8. 8. Физиологически активный агент, представляющий собой соединение общих формул I, 1.1, 1.1.1 или 1.1.2 по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемые соли либо сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров или их смесей, способный эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти.
  9. 9. Применение соединения общих формул I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемых солей либо сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей в качестве активного компонента для получения фармацевтических композиций для восстановления памяти, утраченной в результате заболевания, которое представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит; СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсию; церебральную ишемию; глаукому; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластому; шизофрению; депрессию.
  10. 10. Применение соединения общих формул I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемых солей либо сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей в качестве активного компонента для получения лекарственных средств для восстановления памяти, утраченной в результате заболевания, которое представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит; СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсию; церебральную ишемию; глаукому; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластому; шизофрению; депрессию.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством эффективно воздействовать на процессы формирования, хранения и воспроизведения памяти, содержащая в эффективном количестве физиологически активный агент по п.8 и фармацевтически приемлемые носители, растворители или разбавители.
  12. 12. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушением процессов формирования, хранения и воспроизведения памяти, содержащее в эффективном количестве физиологически активный агент по п.8.
  13. 13. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушением процессов формирования, хранения и воспроизведения памяти, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по п.11.
  14. 14. Применение соединения общих формул I, Г1, Г1.1 и Г1.2 по любому из пп.1-4 для исследований (ΐη νΐΐΓΟ и ΐη νίνο) биохимических сигнальных, нейротрофических и нейропротекторных процессов, связанных с секреторным белком §АРР.
  15. 15. Применение соединения общих формул I, Г1, Г1.1 и Г1.2 по любому из пп.1-4 для исследований механизмов формирования, хранения и воспроизведения памяти.
  16. 16. Способ получения соединений формулы I по п.1 мультикомпонентной реакцией альдегида С1, амина С2, изонитрила С3 и карбоновой кислоты К1СООН с последующим удалением Ν-ацильной группы в соответствии со схемой
EA201370025A 2010-08-31 2011-08-30 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ EA028215B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010135900/04A RU2465273C2 (ru) 2010-08-31 2010-08-31 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
PCT/RU2011/000662 WO2012030258A1 (ru) 2010-08-31 2011-08-30 Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370025A1 EA201370025A1 (ru) 2013-08-30
EA028215B1 true EA028215B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=45773119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370025A EA028215B1 (ru) 2010-08-31 2011-08-30 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220135547A1 (ru)
EP (1) EP2626352A4 (ru)
EA (1) EA028215B1 (ru)
RU (1) RU2465273C2 (ru)
WO (1) WO2012030258A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2926645C (en) 2013-10-14 2022-10-25 Indiana University Research And Technology Corporation Use of acamprosate to modulate erk 1/2 activation in animal models for fxs and asd and individuals diagnosed with fxs and asd

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167866C2 (ru) * 1995-04-14 2001-05-27 Берингер Ингельхайм КГ Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
WO2009095324A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552013B1 (en) * 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6630451B1 (en) 1999-06-29 2003-10-07 Orthomcneil Pharmaceutical, Inc. Benzimidazolone peptidometics as thrombin receptor antagonist
US6858577B1 (en) 1999-06-29 2005-02-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists
MXPA05003432A (es) * 2002-10-09 2005-07-05 Pfizer Prod Inc Compuestos pirazoles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
DK1730119T3 (da) * 2004-03-23 2008-08-11 Pfizer Prod Inc Imidazolforbindelser til behandling af neurodegenerative forstyrrelser
JP2010517963A (ja) 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
US20100048656A1 (en) 2007-02-01 2010-02-25 Nadia Mamoona Ahmad Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167866C2 (ru) * 1995-04-14 2001-05-27 Берингер Ингельхайм КГ Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды
WO2009095324A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2626352A4 (en) 2014-06-04
WO2012030258A1 (ru) 2012-03-08
US20220135547A1 (en) 2022-05-05
EA201370025A1 (ru) 2013-08-30
RU2465273C2 (ru) 2012-10-27
RU2010135900A (ru) 2012-04-10
EP2626352A1 (en) 2013-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2695227C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
DE69736441T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
US10273214B2 (en) Subunit selective NMDA receptor potentiators for the treatment of neurological conditions
JP6917989B2 (ja) 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
CA2857689C (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
CA3153529A1 (en) Brd9 bifunctional degraders and their methods of use
AU2014274354A1 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
JP4464280B2 (ja) エリスロポエチン産生促進剤
AU758246B2 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
CA2985769A1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2255727A1 (en) Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
CA3095415A1 (en) Compound with anticancer activity
US20140107158A1 (en) Methods for treating cognitive disorders
JP2000204071A (ja) 環状アミド誘導体
KR102537616B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2012279091A1 (en) Voltage-gated sodium channel blockers
CN110770209B (zh) 用作p2x1及p2x3受体拮抗剂的新型5-羟基吡啶类化合物及包含其的药物组合物
JP5990336B2 (ja) フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US20110230452A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
CA2784119A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
RU2457205C2 (ru) Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
EP3866854B1 (en) 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
TW202402735A (zh) Ｎ－（吡咯啶－３－基或哌啶－４－基）乙醯胺衍生物
KR20220162159A (ko) Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU