JP2022542992A - カルパイン阻害剤及び神経障害を処置するためのその使用 - Google Patents

カルパイン阻害剤及び神経障害を処置するためのその使用 Download PDF

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Abstract

カルパイン阻害剤を使用してタンパク質凝集に関連する神経疾患及び障害を処置する方法を本明細書に提供する。前記タンパク質凝集に関連する神経疾患は、ハンチントン病、マシャドジョセフ病及び脊髄小脳失調症等のポリグルタミン拡張疾患を含む。

Description

本出願は、薬化学、生化学及び医薬の分野に関する。より詳細には、本開示は、カルパイン阻害剤及び治療剤としてのそれらの使用に関する。
関連技術の説明
ポリグルタミン(ポリQ)関連障害は、行動及び身体の機能障害をもたらす進行性の神経変性を呈する遺伝性障害である。ポリQ含有タンパク質は、全身にわたって病理学的に発現されるが、しかしながら、病状は、主に、神経組織に限定される。カルパイン阻害剤は、潜在的に、ポリQ障害において有益であり得る。
ハンチントン病は、舞踏病様運動、精神医学上の問題及び認知症によって特徴付けられる、遺伝による進行性の神経変性障害である。ハンチントン病は、ハンチンチン(HTT)遺伝子中の拡張したシトシン-アデニン-グアニン(CAG)反復長によって引き起こされ、ハンチンチンタンパク質において拡張したポリグルタミン鎖を引き起こし、脳において突然変異体のハンチンチンタンパク質の蓄積を生じ、破壊されたシナプス後のシグナル伝達をもたらす。CAG反復の数が多くなると、疾患の発症年齢が早くなり、疾患の重症度が高くなる。合併症は、典型的には、発症10～30年後の死亡を引き起こす。
脊髄小脳失調症(SCA)は、拡張したCAG反復によって引き起こされる、遺伝子学的及び臨床的な異種起源の(heterogenous)障害の大きなファミリーである。マシャドジョセフ病(MJD)又は脊髄小脳失調症3型(SCA3)は、最も一般的なSCAであり、小脳のゆっくりした変性によって特徴付けられ、これは、運動失調及び認知機能障害をもたらす。MJDは、アタキシン3をコードするMJD遺伝子における拡張したCAG反復長によって引き起こされる。この突然変異は、神経封入体の形成、及びその後に神経変性を引き起こす。ほとんどの患者は、発症10～15年後に車椅子を必要とする。
国際公開第87/05297号
H. Bundgaard編、「Design of Prodrugs」、Elsevier、1985年 T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society、1975年 E. B. Roche編、「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application」、Pergamon Press: New York、14～21頁、1987年 Travis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010年、285巻:11039～11044頁 Gafniら、J. Biol. Chem. 2004年、279巻、20211～20220頁 Menziesら、「Cell Death Diff.」 2015年、22巻、433～444頁 Weberら、Neuropharmacol. 2008年、133巻(1号)、94～106頁 Gafniら、J. Neurosci. 2002年、22巻(12号)、4842～4849頁 Haackeら、J. Biol. Chem. 2007年、282巻、18851～18856頁 Hubener、Hum Mol Genetics、2013年 Koch、Nature、2011年 Simoes、Brain、2012年 Simoes、Hum Mol Genetics、2014年 Weber、Brain 、2017年 Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年) Gilmanら(編)(1990年); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pres Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び第10章(Banker & Rhodes編、2002年) Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1989年) Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第8版(2004年) Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech、1998年、52巻、238～311頁 Nemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech、2011年、65巻、287～332頁 Carterら、J. Neurosci.、1999年、19巻、3248～3257頁 de Almeidaら、Neurobiol. Dis.、2001年、8号、433～446頁 Zalaら、Neurobiol. Dis. 2005年、20巻、785～798頁
ポリQ関連障害のための現在の標準治療は、支持療法と併せた、抗精神病剤及びドーパミン枯渇剤による対症療法を課す。残念ながら、ポリ関連Q障害のため現在利用可能な病態修飾療法は存在しない。
いくつかの実施形態において、タンパク質凝集に関連する神経疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物:
Figure 2022542992000001
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
[式中、
R1は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-(CH2)n-C6～10アリール、又は-C1～6アルキルであり得;
Zは、-NR2R3又は-OR4であり;
R2は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
R3は、-水素、-C1～6アルキル、-C3～10シクロアルキル又は-OR4であり;
R4は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
Qは、-ハロ;-C1～6アルキル;-C1～6ハロアルキル;-C1～6アルコキシ;-C1～6ハロアルコキシ;並びに-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-C6～10アリールからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-5～10員ヘテロアリールであるか;或いは
Qは、-ハロ;-C1～6アルキル;-C1～6ハロアルキル;-C1～6アルコキシ;-C1～6ハロアルコキシ;並びに-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-5～10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-C6～10アリールであり;
nは、1又は2である]
を投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象に、1つ又は複数の第2の医薬品を投与する工程を更に含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、第2の医薬品は、テトラベナジン、デュテトラベナジン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、クエチアピン、リスペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、バルプロエート、カルバマゼピン、ラモトリジン、レボドパ、バクロフェン及びボツリヌス毒素から選択されてもよい。
いくつかの実施形態において、タンパク質凝集に関連する神経障害は、ポリグルタミン疾患又は障害であってもよい。いくつかの詳細な実施形態において、ポリグルタミン障害は、ハンチントン病、マシャドジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症1型(SCA1)、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)、脊髄小脳失調症7型(SCA7)又は脊髄小脳失調症17型(SCA17)であってもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質凝集に関連する神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症であってもよい。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書における用語についての複数の定義が存在する場合において、他に明記されない限り、この項の定義が優先される。
本明細書で使用される「対象」は、ヒト、又は非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、又は鳥類、例えば、ニワトリ、並びに任意の他の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的な意味で使用される。したがって、これは、詳細には、限定されるものではないが、シミアン(チンパンジー、類人猿、サル)及びヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスを含むが、多くの他の種も含む。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」は、疾患又は状態が治癒することを含んで、疾患又は状態の1つ又は複数の症状の発症の可能性をある程度軽減する又は低減するために有効である、治療剤の量を指す。「治癒すること」は、疾患又は状態の症状が取り除かれることを意味し、しかしながら、ある長期の効果又は永続的な効果は、治癒が得られた後でさえも存在し得る(広範囲にわたる組織の損傷等)。
本明細書で使用される対象における疾患若しくは障害の「処置する」又は「処置」は、1)疾患若しくは障害の素因があるか又は疾患若しくは障害の症状を未だ示していない対象において、疾患又は障害が生じるの予防すること;2)疾患若しくは障害を阻害すること、又はその発生を阻むこと;或いは3)疾患若しくは障害の退行の原因を改善すること又は軽減することを指す。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、それらが親薬物よりも投与が容易である場合があるので、多くの場合、有用である。例えば、それらは、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物を超えて、医薬組成物の溶解度を改善してもよい。限定されないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動性に対して弊害をもたらす、細胞膜を通る透過を容易にするために、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、水溶性が有利である細胞内に入ると、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であろう。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を露にする、酸性基に結合した短ペプチド(ポリアミノ酸)である可能性がある。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるDesign of Prodrugs(H. Bundgaard編、Elsevier、1985年)に記載されている。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかの付加によって形成される、本明細書に開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに(5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を含む当技術分野において公知の他のそのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society(1975年);及び「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press: New York、14～21頁(1987年)(カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を提供する)に見出すことができる。上記で述べた参考文献のそれぞれは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、生物学的環境への化合物の導入の際に生成する活性種を含む。
「溶媒和物」は、溶媒及び本明細書に記載の化合物、代謝産物又はその塩の相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される、水和物を含む溶媒和物である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品における使用のために生物学的に又はその他の点で望ましくなくはない、化合物の生物的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合において、本明細書における化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに類似の基の存在によって、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成され得る。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と形成され得る。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が特に好ましい。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられ、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンが挙げられる。多くのこのような塩は、Johnstonらの1987年9月11日に公開された国際公開第87/05297号(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されるように、当技術分野において公知である。
本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「Ca～Cb」又は「Ca～b」は、特定された基における炭素原子の数を指す。即ち、その基は、「a」から「b」まで、これを含む炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「C1～C4アルキル」又は「C1～4アルキル」基は、1～4個の炭素を有する全てのアルキル基、即ち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及び(CH3)3C-を指す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、元素の周期律表の7列目の放射性安定性原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれか1つを意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和の(即ち、二重又は三重結合を含有しない)直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1～20個の炭素原子を有していてもよい(それが本明細書に現れる場合はいつでも、「1～20」等の数値範囲は、所与の範囲におけるそれぞれの整数を指し、例えば、「1～20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、20個を含んで最大で20個までの炭素原子からなっていてもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも及ぶ)。アルキル基はまた、1～9個の炭素原子を有する中間のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1～4個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。化合物のアルキル基は、「C1～4アルキル」又は類似の指定として指定されてもよい。単なる例として、「C1～4アルキル」は、アルキル鎖に1～4個の炭素原子が存在することを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、決して限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、鎖中に1～12個の炭素原子を有し、1個又は複数の水素がハロゲンで置換された、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3、並びに当業者及び本明細書に提供される教示に照らして、前述の例のいずれか1つと同等であると見なされる他の基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式-OR(式中、Rは、上記に定義されている通りのアルキルである)、例えば、「C1～9アルコキシ」を指し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等を含む。
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」は、式
Figure 2022542992000002
[式中、nは、1より大きい整数であり、Rは、水素又はアルキルである]を指す。繰り返し単位の数「n」は、メンバーの数を指すことによって示され得る。したがって、例えば、「2～5員ポリエチレングルコール」は、nが2～5から選択される整数であることを指す。いくつかの実施形態において、Rは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1個又は複数のヘテロ原子、即ち、限定されるものではないが、窒素、酸素及び硫黄を含む炭素以外の元素を鎖骨格中に含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、1～20個の炭素原子を有していてもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現にも及ぶ。ヘテロアルキル基はまた、1～9個の炭素原子を有する中間のサイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基はまた、1～4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであることもできる。様々な実施形態において、ヘテロアルキルは、1～4個のヘテロ原子、1～3個のヘテロ原子、1若しくは2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を有していてもよい。化合物のヘテロアルキル基は、「C1～4ヘテロアルキル」又は類似の指定として指定されてもよい。ヘテロアルキル基は、1個又は複数のヘテロ原子を含有し得る。単なる例として、「C1～4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に1～4個の炭素原子、及び追加で鎖の骨格中に1個又は複数のヘテロ原子が存在することを示す。
「芳香族」という用語は、共役パイ電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族基(例えば、フェニル)及びヘテロ環式芳香族基(例えば、ピリジン)の両方を含む。この用語は、全体の環系が芳香族であるという条件で、単環式又は縮合環多環式(即ち、隣接する原子の対を共有する環)の基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香族環又は環系(即ち、2個の隣接炭素原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、系中の全ての環は芳香族である。アリール基は、6～18個の炭素原子を有していてもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現にも及ぶ。いくつかの実施形態において、アリール基は、6～10個の炭素原子を有する。アリール基は、「C6～10アリール」、「C6又はC10アリール」又は類似の指定として指定されてもよい。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アズレニル及びアントラセニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、RO-及びRS-(式中、Rは、上記に定義されている通りのアリールである)、例えば、「C6～10アリールオキシ」又は「C6～10アリールチオ」等を指し、限定されるものではないが、フェニルオキシを含む。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合したアリール基、例えば、「C7～14アラルキル」等であり、限定されるものではないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル及びナフチルアルキルを含む。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基(即ち、C1～4アルキレン基)である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1個又は複数のヘテロ原子、即ち、限定されるものではないが、窒素、酸素及び硫黄を含む、炭素以外の元素を含有する芳香族環又は環系(即ち、2個の隣接原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中の全ての環は芳香族である。ヘテロアリール基は、5～18個の環員子(即ち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有していてもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現にも及ぶ。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5～10個の環員子又は5～7個の環員子を有する。ヘテロアリール基は、「5～7員ヘテロアリール」、「5～10員ヘテロアリール」又は類似の指定として指定されてもよい。様々な実施形態において、ヘテロアリールは、1～4個のヘテロ原子、1～3個のヘテロ原子、1～2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含有する。例えば、様々な実施形態において、ヘテロアリールは、1～4個の窒素原子、1～3個の窒素原子、1～2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、又は1個の硫黄若しくは酸素原子を含有する。ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル(isoquinlinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル及びベンゾチエニルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたヘテロアリール基である。例としては、限定されるものではないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。いくつかの場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基(即ち、C1～4アルキレン基)である。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2個以上の環が、縮合、架橋又はスピロ結合様式で一緒に連結されていてもよい。カルボシクリルは、環系中の少なくとも1個の環が芳香族ではないという条件で、任意の飽和度を有していてもよい。したがって、カルボシクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。カルボシクリル基は、3～20個の炭素原子を有していてもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現にも及ぶ。カルボシクリル基はまた、3～10個の炭素原子を有する中間のサイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基はまた、3～6個の炭素原子を有するカルボシクリルであることもできる。カルボシクリル基は、「C3～6カルボシクリル」又は類似の指定として指定されてもよい。カルボシクリル環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(bicycle[2.2.2]octanyl)、アダマンチル及びスピロ[4.4]ノナニルが挙げられる。
「(カルボシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたカルボシクリル基であり、例えば、「C4～10(カルボシクリル)アルキル」等であり、限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を含む。いくつかの場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和のカルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味し、ここで、環系中の環は芳香族でない。例は、シクロヘキセニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ-結合様式で一緒に連結されていてもよい。ヘテロシクリルは、環系中の少なくとも1個の環が芳香族ではないという条件で、任意の飽和度を有していてもよい。ヘテロ原子は、環系において非芳香族環又は芳香族環のいずれかで存在していてもよい。ヘテロシクリル基は、3～20個の環員子(即ち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有していてもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の出現にも及ぶ。ヘテロシクリル基はまた、3～10個の環員子を有する中間のサイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基はまた、3～6個の環員子を有するヘテロシクリルであることもできる。ヘテロシクリル基は、「3～6員ヘテロシクリル」又は類似の指定として指定されてもよい。
様々な実施形態において、ヘテロシクリルは、1～4個のヘテロ原子、1～3個のヘテロ原子、1～2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含有する。例えば、様々な実施形態において、ヘテロシクリルは、1～4個の窒素原子、1～3個の窒素原子、1～2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子、又は1個の硫黄若しくは酸素原子を含有する。好ましい6員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、1個から最大で3個までのO、N又はSから選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、N又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。
「(ヘテロシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたヘテロシクリル基である。例としては、限定されるものではないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、-C(=O)R(式中、Rは、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルである)を指す。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。
「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基(式中、Rは、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基(式中、Rは、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。非限定的な例としては、カルボキシル(即ち、-C(=O)OH)が挙げられる。
「シアノ」基は、「-CN」基を指す。
「シアナト」基は、「-OCN」基を指す。
「イソシアナト」基は、「-NCO」基を指す。
「チオシアナト」基は、「-SCN」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「-NCS」基を指す。
「スルフィニル」基は、「-S(=O)R」基(式中、Rは、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「スルホニル」基は、「-SO2R」基(式中、Rは、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2NRARB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「N-スルホンアミド」基は、「-N(RA)SO2RB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NRARB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「N-カルバミル」基は、「-N(RA)OC(=O)RB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NRARB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「N-チオカルバミル」基は、「-N(RA)OC(=S)RB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「C-アミド」基は、「-C(=O)NRARB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「N-アミド」基は、「-N(RA)C(=O)RB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「アミノ」基は、「-NRARB」基(式中、RA及びRBは、それぞれ独立して、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び5～10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合したアミノ基を指す。
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合したアルコキシ基、例えば「C2～8アルコキシアルキル」等を指す。
本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸側鎖」は、天然に存在するアミノ酸の側鎖置換基を指す。天然に存在するアミノ酸は、α炭素に結合した置換基を有する。天然に存在するアミノ酸としては、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン及びグリシンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸側鎖」は、天然に存在しないアミノ酸の側鎖置換基を指す。非天然アミノ酸としては、β-アミノ酸(β3及びβ2)、ホモアミノ酸、プロリン及びピルビン酸誘導体、3-置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環が置換されたフェニルアラニン及びチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、並びにN-メチルアミノ酸が挙げられる。例示的な非天然アミノ酸は、Sigma-Aldridge社から利用可能であり、「unnatural amino acids & derivatives」に列挙される。その全体が参照によって組み込まれるTravis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010年、285巻:11039～11044頁も参照のこと。
本明細書で使用される場合、置換基は、1個又は複数の水素原子と別の原子又は基との交換が存在する無置換の親基に由来する。他に指示されない限り、基が「置換されて」いると考えられる場合、それは、基が、C1～C6アルキル、C1～C6アルケニル、C1～C6アルキニル、C1～C6ヘテロアルキル、C3～C7カルボシクリル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3～C7カルボシクリル-C1～C6アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロシクリル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロシクリル-C1～C6-アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C1～C6)アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール(C1～C6)アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル及びC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシ(C1～C6)アルキル(即ち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1～C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1～C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1～C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C1～C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル及びオキソ(=O)から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されていることを意味する。基が、「置換されていてもよい」として記載される場合であっても、その基は、上記の置換基で置換され得る。
いくつかの実施形態において、置換基は、C1～C4アルキル、アミノ、ヒドロキシ及びハロゲンから個々に及び独立して選択される1個又は複数の置換基で置換される。
ある特定のラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノラジカル又はジラジカルのいずれかを含むことができることが理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残部への2つの結合点を必要とする場合、置換基がジラジカルであることが理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルとして特定された置換基としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等のようなジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、ラジカルが「アルキレン」又は「アルケニレン」等のジラジカルであることを明確に示す。
2個のR基が、「それらが結合する原子と一緒に」環(例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環)を形成すると言われる場合、原子の集合単位及び2個のR基が列挙された環であることを意味する。環は、そうでなければ、個々に解釈される場合のそれぞれのR基の定義によって限定されない。例えば、以下の置換基が存在し、
Figure 2022542992000003
R1及びR2は、水素及びアルキルからなる群から選択されるとして定義されるか、又はR1及びR2は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する場合、R1及びR2は、水素又はアルキルから選択され得るか、或いは置換基は、構造:
Figure 2022542992000004
[式中、環Aは、表された窒素原子を含有するヘテロシクリル環である]
を有することを意味する。
同様に、2個の「隣接する」R基が、「それらが結合する原子と一緒に」環を形成すると言われる場合、原子の集合単位、介在する結合、及び2個のR基が列挙された環であることを意味する。例えば、以下の置換基が存在し、
Figure 2022542992000005
R1及びR2は、水素及びアルキルからなる群から選択されるとして定義されるか、又はR1及びR2は、それらが結合する原子と一緒にアリール又はカルボシクリルを形成する場合、R1及びR2は、水素又はアルキルから選択され得るか、或いは置換基は、構造:
Figure 2022542992000006
[式中、Aは、表された二重結合を含有するアリール環又はカルボシクリルである]
を有することを意味する。
置換基がジラジカル(即ち、分子の残部への2つの結合点を有する)として表される場合であっても、他に指示されない限り、置換基は任意の方向の配置で結合することができることが理解されるべきである。したがって、例えば、-AE-、又は
Figure 2022542992000007
として表される置換基は、Aが分子の左端の結合点で結合するように方向づけられた置換基だけでなく、Aが分子の右端の結合点で結合する場合も含む。
本明細書で使用される場合、化学基の「アイソスター」は、同じ又は類似の特性を示す他の化学基である。例えば、テトラゾールは、それらが両方とも非常に異なる分子式を有する場合でさえ、それがカルボン酸の特性を模倣するので、カルボン酸のアイソスターである。テトラゾールは、カルボン酸のための多くの可能なアイソスター交換の1つである。企図される他のカルボン酸アイソスターとしては、-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R及び-CONRCN(式中、Rは、本明細書で定義される通りの、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール及び3～10員ヘテロシクリルから選択される)が挙げられる。加えて、カルボン酸アイソスターは、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S若しくはNの任意の組み合わせを含有する5～7員カルボシクリル又はヘテロシクリルを含み得、ここで、前記環構造の原子のいずれかは、1つ又は複数の位置で置換されていてもよい。以下の構造は、企図されるカルボシクリル及びヘテロシクリルアイソスターの非限定的な例である。前記環構造の原子は、1つ又は複数の位置で上記に定義された通りのRで置換されていてもよい。
Figure 2022542992000008
化学置換基が、カルボキシルアイソスターに付加される場合、化合物は、カルボキシルアイソスターの特性を保持することも企図される。カルボキシルアイソスターが、上記に定義された通りのRから選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよい場合、その結果、置換及び置換位置は、それが化合物のカルボン酸アイソスターの特性を排除しないように選択されることが企図される。同様に、カルボシクリル又はヘテロシクリルカルボン酸アイソスターにおける1個又は複数のR置換基の配置は、そのような置換基が化合物のカルボン酸アイソスターの特性を破壊するであろう場合、化合物のカルボン酸アイソスターの特性を保持するか又はそれが不可欠である1個又は複数の原子での置換ではないことが企図される。
本明細書において詳細に例示されない他のカルボン酸アイソスターも企図される。
「薬剤」又は「試験薬剤」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組み合わせを含む。それは、限定されるものではないが、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又はミメティック、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を含む。それは、天然産物、合成化合物若しくは化学化合物、又は2つ以上の物質の組合せであり得る。他に規定されない限り、「薬剤」、「物質」及び「化合物」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。
「アナログ」という用語は、本明細書において、参照分子と構造的に似ているが、参照分子の特定の置換基を代替置換基で置き換えることによって、標的化及び制御の様式で修飾された分子を指すために使用される。参照分子と比較して、アナログは、当業者によって、同じ、類似又は改善された有用性を示すと予想されるだろう。改善された特徴(標的分子に対するより高い結合親和性等)を有する公知の化合物のバリアントを識別するためのアナログの合成及びスクリーニングは、薬化学において周知のアプローチである。
化合物
いくつかの実施形態において、カルパイン阻害剤は、式(I)の構造を有する化合物:
Figure 2022542992000009
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
[式中、
R1は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-(CH2)n-C6～10アリール、又は-C1～6アルキルであり;
Zは、-NR2R3又は-OR4であり;
R2は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
R3は、-水素、-C1～6アルキル、-C3～10シクロアルキル又は-OR4であり;
R4は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
Qは、-ハロ;-C1～6アルキル;-C1～6ハロアルキル;-C1～6アルコキシ;-C1～6ハロアルコキシ;並びに-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-C6～10アリールからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-5～10員ヘテロアリールであるか;或いは
Qは、-ハロ;-C1～6アルキル;-C1～6ハロアルキル;-C1～6アルコキシ;-C1～6ハロアルコキシ;並びに-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-5～10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-C6～10アリールであり;
nは、1又は2である]
から選択され得る。
いくつかの実施形態において、式(1)の化合物は、式(1-a)
Figure 2022542992000010
[式中、
Xは、S又はNR5であり;
Yは、CH又はNであり;
R5は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
それぞれのR6は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2又は3である]
を有する。
いくつかの実施形態において、Xは、Sであり得る。他の実施形態において、Xは、NR5であり得る。いくつかの詳細な実施形態において、R5は、水素又は-CH3であり得る。
いくつかの実施形態において、Yは、CHであり得る。他の実施形態において、Yは、Nであり得る。
いくつかの実施形態において、Xは、Sであり得、かつYはNであり得る。他の実施形態において、Xは、NR5であり得、かつYはCHであり得る。
いくつかの実施形態において、R6は、独立して、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3又は-OCF3であり得る。
いくつかの実施形態において、mは、0、1、2又は3であり得る。
いくつかの実施形態において、式(1)の化合物は、式(1-b)
Figure 2022542992000011
[式中、
それぞれのR7は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され;
tは、0、1、2又は3である]
を有する。
いくつかの実施形態において、それぞれのR7は、独立して、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3又は-OCF3であり得る。
いくつかの実施形態において、tは、0、1、2又は3であり得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、Zは、-NR2R3であり得る。いくつかの実施形態において、R2は、-水素であり得る。いくつかの実施形態において、R3は、-水素、-CH3又は-シクロプロピルであり得る。他の実施形態において、R3は、-OH又は-OCH3であり得る。
いくつかの実施形態において、Zは、-OR4であり得る。いくつかの実施形態において、R4は、-水素又は-CH3であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2022542992000012
Figure 2022542992000013
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択され得る。
第2の医薬品
本明細書に提示される化合物は、1つ又は複数の第2の医薬品と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、上記に記載の化合物は、1つの第2の医薬品と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、上記に記載の化合物は、2つの第2の医薬品と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、上記に記載の化合物は、3つ以上の第2の医薬品と組み合わせて投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に提示される化合物は、1つ又は複数の第2の医薬品と同時に投与されてもよい。他の実施形態において、本開示の化合物は、1つ又は複数の第2の医薬品と連続して投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、第2の医薬品は、限定されるものではないが、テトラベナジン及びデュテトラベナジンを含む小胞モノアミン輸送体2阻害剤;限定されるものではないが、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン及びセルトラリンを含む抗うつ薬;限定されるものではないが、クエチアピン、リスペリドン、ハロペリドール及びクロルプロマジンを含む抗精神病剤;又は限定されるものではないが、バルプロエート、カルバマゼピン及びラモトリジンを含む精神安定剤であってもよい。追加の第2の医薬品としては、限定されるものではないが、レボドパ、バクロフェン及びボツリヌス毒素が挙げられる。
処置の方法
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、カルパイン阻害剤である。いくつかの実施形態において、化合物は、CAPN1、CAPN2及び/又はCAPN9阻害剤として、有効に作用し得る。いくつかの実施形態は、本明細書に開示される1個又は複数の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び化合物を含む組成物は、いくつかのタンパク質における拡張したポリグルタミン鎖から生じる神経学的状態の宿主を処置するために使用することができる。状態の例としては、限定されるものではないが、ハンチントン病、マシャドジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症1型(SCA1)、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)、脊髄小脳失調症7型(SCA7)、脊髄小脳失調症17型(SCA17)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物及び化合物を含む医薬組成物は、ハンチントン病を処置するために使用され得る。特定の理論によって限定されないが、ハンチンチンタンパク質(Htt)のカルパイン媒介切断は、ハンチントン病の神経変性及び進行に寄与し得る。カルパイン抵抗性Htt突然変異体細胞は、野生型Httに比べて、低減されたHtt凝集及び細胞毒性を示す。Gafniら、J. Biol. Chem. 2004年、279巻、20211～20220頁。カルパイン活性及びHttタンパク質分解は、HDノックインマウスモデルにおいて、線条体及び皮質中で増加する。内因性カルパイン阻害剤であるカルパスタチンの過剰発現は、マウスにおいて疾患の病因及び症状を改善するが、カルパスタチンの消失は、細胞及びマウスにおいてHtt凝集を悪化させる。Menziesら、Cell Death Diff. 2015年、22巻、433～444頁;Weberら、Neuropharmacol. 2008年、133巻(1号)、94～106頁。カルパインの活性化は、対照と比較して、ヒトハンチントン病患者において増加する。また、HD組織における主なHtt断片は、カルパイン切断に由来すると思われる。Gafniら、J. Neurosci. 2002年、22巻(12号)、4842～4849頁。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物及び化合物を含む医薬組成物は、マシャドジョセフ病(MJD)処置するために使用され得る。特定の理論によって限定されないが、カルパインは、拡張されたポリグルタミン反復中でアタキシン-3を切断し、カルパイン阻害は、MJD細胞において、神経封入体の断片化及び形成を抑止する。Haackeら、J. Biol. Chem. 2007年、282巻、18851～18856頁;Hubener、2013年、Hum Mol Genetics;Koch、2011年、Nature。カルパスタチンの消失は、MJDマウスにおいて、増加した突然変異体アタキシン-3断片、核封入体及び神経変性をもたらした。Hubener、2013年、Hum Mol Genetics。カルパスタチンの過剰発現は、MJDマウスにおいて、突然変異体アタキシン-3封入体のサイズ及び数並びに神経変性を低減し(Simoes、2012年、Brain)、カルパイン阻害剤の投与は、突然変異体アタキシン-3凝集及び細胞変性を低減し、運動行動の欠陥を予防した(Simoes、2014年、Hum Mol Genetics)。カルパインはまた、MJD患者由来細胞及び死後脳組織において、アタキシン-3を切断する。Weber、2017年、Brain。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物及び化合物を含む医薬組成物は、タンパク質凝集に関連する他の神経疾患又は障害を処置するために使用され得る。状態の例としては、限定されるものではないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症及びプリオン病が挙げられる。
投与及び医薬組成物
化合物は、治療有効投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載の化合物について未だ最適化されていないが、一般に、一日用量は、約0.25mg/kg体重～約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg体重以下～約70mg/kg体重、約1.0mg/kg体重～約50mg/kg体重、又は約1.5mg/kg体重～約10mg/kg体重であってもよい。したがって、70kgの人への投与のために、用量域は、1日当たり約17mg～1日当たり約8000mg、1日当たり約35mg以下～1日当たり約7000mg以上、1日当たり約70mg～1日当たり約6000mg、1日当たり約100mg～1日当たり約5000mg、又は1日当たり約200mg～1日当たり約3000mgであろう。投与される活性化合物の量は、当然ながら、処置される対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の様式及びスケジュール、並びに処方医師の判断に依存する。
本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、限定されるものではないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸的又は眼内を含む、類似の有用性を果たす作用物質のための許容される投与の様式のいずれかを介した投与であり得る。
上記に記載の有用な化合物は、これらの状態の処置における使用のための医薬組成物に配合物化することができる。標準的な医薬配合物技法は、例えば、その全体が参照によって組み込まれる、Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年)に開示されたものが使用される。したがって、いくつかの実施形態は、(a)安全かつ治療有効量の本明細書に記載の化合物(エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体及びそれらの溶媒和物を含む)又はその薬学的に許容される塩；及び(b)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はそれらの組み合わせを含む、医薬組成物を含む。
本明細書に記載の通り有用な選択された化合物に加えて、来る実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は作用物質が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。加えて、当技術分野において一般に使用されているような様々な補助剤を含んでいてもよい。医薬組成物中の様々な成分の包含についての考慮事項は、例えば、Gilmanら(編)(1990年); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されており、これはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容される担体又はその成分としての機能を果たすことができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体;トラガント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の固形滑沢剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオの油等の植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール;アルギン酸;TWEEN等の乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存剤;パイロジェンフリーの水;等張食塩水;並びにリン酸緩衝溶液である。
主題化合物と併せて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物が投与される方法によって決定される。
本明細書に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、優良な医療業務に従って、単回用量で、動物、好ましくは哺乳動物対象への投与のために適切である化合物の量を含有する組成物である。しかしながら、単回又は単位剤形の調製は、剤形が1日当たり1回又は治療の過程当たり1回投与されるという意味を含まない。このような剤形は、1日当たり1回、2回、3回又はそれよりも多くの回数、投与されることが企図され、期間(例えば、約30分から約2～6時間)にわたって注入として投与されてもよく、又は持続注入として投与されてもよく、治療の過程の間に2回以上与えられてもよいが、単回投与は特に排除されない。当業者は、配合物が治療の全過程を特に企図しないこと、及びこのような決定は、配合物よりもむしろ処置の当業者に任されることを理解する。
上記に記載の有用な組成物は、投与のための種々の経路、例えば、経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼、大脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内又は投与の他の非経口経路のための多様な適切な形態のいずれかであってもよい。当業者は、経口及び経鼻組成物が、吸入によって投与され、及び利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを理解する。所望の投与の特定の経路に応じて、当技術分野において周知の種々の薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体フィラー、希釈剤、ハイドロトロピー剤、表面活性剤及びカプセル化物質が挙げられる。任意選択の薬学的に活性な材料を含んでいてもよく、これは化合物の阻害活性を実質的に妨げない。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための実用量の材料を提供するのに十分である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、参照によって本明細書に全て組み込まれる、以下の参照文献に記載されている:Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び第10章(Banker & Rhodes編、2002年);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989年);及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第8版(2004年)。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤のような固体形態を含む様々な経口剤形を使用することができる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤及び溶融剤を含有して、圧縮、錠剤粉砕、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有する、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から復元された溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒剤から復元された発泡性調製物が挙げられる。
経口投与のための単位剤形の調製のために適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース等の不活性希釈剤;デンプン、ゼラチン及びスクロース等の結合剤;デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルク等の滑沢剤のような、従来の薬学的に適合する補助剤を含む。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物の流動特徴を改善するために使用することができる。FD&C染料等の着色剤は、外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及び果実フレーバー等の甘味剤及び香味剤は、チュアブル錠剤のための有用な補助剤である。カプセル剤は、典型的には、上記に開示された1種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、これらは、重要なものではなく、当業者によって容易に行うことができる。
経口組成物としては、液状溶液剤、乳剤、懸濁剤等も挙げられる。このような組成物の調製のために適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁剤について、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示された甘味剤、香味剤及び着色剤等のうちの1種又は複数の成分を含有していてもよい。
このような組成物はまた、主題化合物が所望の局所適用の近くで、又は所望の作用を延長するための様々な時間で、消化管において放出されるように、従来の方法によって、典型的にはpH又は時間依存性コーティングで、コーティングされてもよい。このような剤形は、典型的には、限定されるものではないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス及びシェラックのうちの1種又は複数を含む。
本明細書に記載の組成物は、任意選択で他の薬物活性物質を含んでいてもよい。
主題化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下、経頬及び経鼻剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性フィラー物質;並びにアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤のうちの1種又は複数を含む。上記に開示された流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香味剤も含まれていてもよい。
局所眼科使用のために配合物化される液体組成物は、それを眼に局所的に投与することができるように、配合物化される。快適さは、可能な限り最大化されるべきであるが、配合物の検討事項(例えば、薬物安定性)が、最適には劣る快適さが余儀なくされる場合がある。快適さを最大化することができない場合において、液体が局所眼科使用のために患者に耐容性であるように、液体は配合物化されるべきである。加えて、眼科的に許容される液体は、単回使用のために包装されるべきであり、又は複数回使用にわたって汚染を防止するために保存剤を含有するべきである。
眼科適用のために、溶液剤又は医薬は、多くの場合、主なビヒクルとして生理的食塩溶液を使用して調製される。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHで維持されるべきである。配合物はまた、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤及び界面活性剤を含有していてもよい。
本明細書に開示される医薬組成物中で使用され得る保存剤としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、様々な有用なビヒクルを、本明細書に開示される眼科用調製物において使用してもよい。これらのビヒクルとしては、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。
等張調整剤を、必要により又は都合により、添加してもよい。それらとしては、限定されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適切な眼科的に許容される等張調整剤が挙げられる。
得られる調製物が眼科的に許容される限り、pHを調整するための様々な緩衝液及び手段を使用してもよい。多くの組成物について、pHは4～9の間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。必要により、これらの配合物のpHを調整するために、酸又は塩基を使用してもよい。
同じように、眼科的に許容される抗酸化剤としては、限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸2ナトリウムであるが、他のキレート剤も、それに代えて、又はそれと併せて使用され得る。
局所使用のために、本明細書に開示される化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル、溶液剤又は懸濁剤等が用いられる。局所用配合物は、一般に、薬学的な担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系及び皮膚軟化剤で構成され得る。
静脈内投与のために、本明細書に記載の化合物及び組成物は、食塩水又はデキストロース溶液等の薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散されていてもよい。限定されるものではないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl及びクエン酸を含む適切な賦形剤が、所望のpHを達成するために含まれていてもよい。様々な実施形態において、最終組成物のpHは、2～8、好ましくは4～7の範囲である。抗酸化剤賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素及びEDTAが挙げられ得る。最終の静脈内用組成物において見られる適切な添加剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びにデキストロース、マンニトール及びデキストラン等の炭水化物が挙げられ得る。更なる許容される賦形剤は、Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech、1998年、52巻、238～311頁及びNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech、2011年、65巻、287～332頁に記載されており、これらは両方ともそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。限定されるものではないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール及びクロロブタノールを含む抗菌剤が、静菌又は静真菌溶液を達成するために含まれていてもよい。
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に、滅菌水、食塩水又は水中デキストロース等の適切な希釈剤によって復元される、もう一つの固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態において、組成物は、非経口的にすぐに投与できる溶液で提供される。更に他の実施形態において、組成物は、投与前に更に希釈される溶液で提供される。本明細書に記載の化合物及び別の作用物質の組み合わせを投与する工程を含む実施形態において、組み合わせは、混合物として介護者に提供されてもよく、又は介護者が投与前に2種の作用物質を混合してもよく、又は2種の作用物質は別々に投与されてもよい。
本明細書に記載の活性化合物の実際の用量は、具体的化合物、及び処置される状態に依存し、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、所望により、活性成分を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有する包装又はディスペンサーデバイス中に提供されてもよい。そのような包装又はデバイスは、例えば、金属若しくはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパック、又はガラス及びゴム栓、例えば、バイアルを含み得る。包装又はディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書が添付されていてもよい。適合する薬学的な担体中に配合物化された本明細書に記載の化合物及び組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の処置のためにラベル付けされ得る。
配合物中の化合物の量は、当業者によって用いられるあらゆる範囲内で変えることができる。典型的には、配合物は、質量パーセント(wt%)基準で、総配合物に基づいて、約0.01～約99.99wt%の本技術の化合物を含有し、残りは、1種又は複数の適切な薬学的な賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1～約80wt%のレベルで存在する。代表的な医薬配合物を下記に記載する。
配合物例
以下は、式Iの化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
配合物例1 - 錠剤配合物
以下の成分を、密接に混合し、単一の分割錠剤にプレスする。
Figure 2022542992000014
配合物例2 - カプセル配合物
以下の成分を、密接に混合し、硬シェルゼラチンカプセルに詰める。
Figure 2022542992000015
配合物例3 - 懸濁剤配合物
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
Figure 2022542992000016
配合物例4 - 注射可能配合物
以下の成分を混合して、注射可能配合物を形成する。
Figure 2022542992000017
配合物例5 - 坐剤配合物
総質量2.5gの坐剤は、本技術の化合物をWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson, Inc.社、New York)と混合することによって調製され、以下の組成を有する。
Figure 2022542992000018
以下の実施例は、例証の目的のために含まれる。当然ながら、実施例は、本開示の範囲を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの実施例の変形は、当業者の範囲内であり、本明細書に記載され、かつ特許請求の範囲に記載された本開示の範囲内であると見なされる。読者は、本開示を持つ当業者及び当技術分野における技能により、網羅的な実施例なしで本明細書に記載の主題を準備及び使用することが可能であることを認識する。以下の実施例は、本開示を更に記載し、説明の目的のためにのみ使用され、限定するものとして見なされるべきではない。
(実施例1)
カルパイン阻害剤
カルパイン1、2及び9の活性並びにそれらの阻害を、連続蛍光アッセイを用いて評価した。SensoLyte 520カルパイン基質(Anaspec Inc社)を、カルパイン活性を検出するために最適化した。この基質は、内部でクエンチされた5-FAM/QXLTM 520 FRETの対を含有する。カルパイン1、2及び9は、FRET基質を2つの別々の断片に切断し、カルパイン活性に比例する5-FAM蛍光の増加をもたらす。
アッセイは、典型的には、以下の通り、自動液体ハンドリングを使用して、黒色の384ウェルプレートにセットアップした。カルパインアッセイの基本緩衝液は、典型的には、50mMのTris、pH7.5、100mMのNaCl及び1mMのDTTを含有する。阻害剤を、DMSO中に連続希釈し、前述の緩衝液中でカルパインの2倍混合物をセットアップするために使用した。周囲温度(25℃)でのインキュベーション後、反応を、同じ緩衝液中の蛍光ペプチド基質及びCaCl2(インサイチュのカルパインの活性化のために必要)の2倍の混合物を添加することによって、開始した。反応の進行曲線データを、典型的には、SpectraMax i3x又はFLIPR-Tetraプレートリーダー(Molecular Devices Inc社)において、490nm/520nmの励起/放射波長を使用して、10分間収集した。反応速度を、典型的には、1～5分にわたる進行曲線の傾きから算出した。用量反応曲線(log阻害剤濃度に対する速度)を、典型的には、4パラメーターのロジスティック関数にフィットさせて、IC50値を抽出した。
SH-SY5Y細胞におけるカルパイン活性及びその阻害を、細胞透過性及びプロ蛍光性のカルパイン基質Suc-LLVY-AMC (Sigma-Aldrich Inc社)を使用する均質な蛍光アッセイを用いて評価した。Suc-LLVY-AMCの細胞内カルパイン切断の際に、蛍光アミノ-メチル-クマリン(AMC)が培地に放出され、細胞内カルパイン活性に比例する蛍光シグナルの連続的な増加をもたらす。
アッセイを、典型的には、1%の血清を含有するRPMI-1640中、ウェル当たり40k個で、黒色の384ウェルプレートにSH-SY5Y細胞を播種することによってセットアップし、続いて37℃で終夜インキュベーションした。翌朝、細胞を、連続希釈された化合物と共に30分間プレインキュベートし、続いて100uMのSuc-LLVY-AMC基質を添加した。AMCの蛍光の連続した増加を、FLIPR Tetraプレートリーダー(Molecular Devices Inc社)を使用してモニターし、傾きを測定して、カルパイン活性を報告する。用量反応曲線(log阻害剤濃度に対する傾き)を、典型的には、4パラメーターのロジスティック関数にフィットさせて、IC50値を抽出した。
SH-SY5Y細胞におけるカルパイン活性及びその阻害を、非赤血球スペクトリン(SBDP-150)のアルファ鎖のカルパイン特異的破壊産物を測定するウエスタンブロットに基づくアッセイによっても評価した。カルシウムイオノフォアA23187の添加を使用して、カルパイン活性及びSBDP-150形成を誘導した。
これらのアッセイを、3mMの塩化カルシウムを有する無血清MEM及びF12培地(1:1混合物)中、ウェル当たり250k個で、96ウェルプレートにSH-SY5Y細胞を添加することによってセットアップした。次いで、細胞を、連続希釈された化合物と共に20分間プレインキュベートし、続いて5μMのA23187を添加し、更に30分間インキュベーションした。プレートの遠心分離後、培地上清を除去した。細胞ペレットを、5mMのEDTA及びプロテアーゼホスファターゼ阻害剤カクテル混合物(Thermofisher Inc社)を含有するMPER緩衝液に溶解し、分析まで-80℃で保管した。溶解物試料を、解凍及び遠心分離し、上清を、Jessプラットフォーム(Protein Simple Inc.社)において、AA6抗体(Enzo Inc.社)を使用するスペクトリン破壊産物(SBDP)の定量化のために使用した。GAPDH及びHSP60を、内部標準タンパク質として測定した。log阻害剤濃度に対する正規化されたSBDPレベルを、プロットして、用量反応曲線を得て、これを通常、4パラメーターのロジスティック関数にフィットさせて、IC50値を抽出した。
Figure 2022542992000019
(実施例2)
神経学的データ
本明細書に開示される化合物を、下記に記載のマウスモデル(5mL/kgに等しい体積で、1%のTween 80生理食塩水中の30mg/kg)に、20Gの胃管栄養針で、定位注射の2日前から犠牲まで毎日、経口投与する。下記に記載の分析を、マウスにおいて実施し、試験化合物を受けていない対照と比較する。
小脳の顆粒神経細胞の培養
ラット小脳の顆粒神経細胞の初代培養を、生後P7のWistarラットの仔から調製する。小脳を解剖し、Ca2+-及びMg2+-不含クレブス緩衝液(120mMのNaCl、5mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、13mMのグルコース、15mMの4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸(HEPES)、0.3%のBSA、pH7.4)中のトリプシン(0.01%、15分及び37℃、Sigma社、T0303)及びDNase(0.045mg/ml、Sigma社、D5025)で解離させる。次いで、小脳を、トリプシン阻害剤(0.3mg/ml、Sigma社、T9128)を含有するクレブス緩衝液で洗浄して、トリプシン活性を停止する。細胞を、この溶液中で解離させ、遠心分離し、次いで、25mMのKCl、30mMのグルコース、26mMのNaHCO3、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(100U/ml、100mg/ml)及び10%のウシ胎児が補充された基礎Eagle培地に再懸濁させる。細胞を、ポリD-リジンでコーティングされた6又は12ウェルプレート(1×106又は5×105個細胞/ウェル)に播種する。培養物を、湿潤インキュベーター(37℃で5%のCO2/95%の空気)中で、3週間維持する。
動物
4週齢のC57BL/6Jマウス(Charles River社)を使用する。動物を、12時間の明期/12時間の暗期のサイクルで維持された温度管理された部屋に収容する。食餌及び水は、自由に与えられる。実験は、科学的目的のために使用される動物の保護を対象とする欧州連合指令2010/63/EUに従って行われる。
ウイルスベクター産生
ヒト野生型アタキシン-3(ATX-3 27Q)又は突然変異体アタキシン-3(ATX-3 72Q)をコードするレンチウイルスベクターを、de Almeidaら、Neurobiol. Dis.、2001年、8号、433～446頁に以前に記載された通り、4つのプラスミド系を用いて293T細胞において生産させる。レンチウイルス粒子を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中の1%のウシ血清アルブミン(BSA)に再懸濁させる。バッチのウイルス粒子含有量を、HIV-1 p24抗原レベル(RETROtek、Gentaur社、Paris、France)を評価することによって、決定する。ウイルスストックを、使用まで-80℃で保管する。
小脳の顆粒神経細胞のレンチウイルス感染
細胞培養物に、プレーティングの1日後に、10ngのp24抗原/105個細胞の比で、レンチウイルスベクターを感染させる(Zalaら、Neurobiol. Dis. 2005年、20巻、785～798頁を参照のこと)。2DIVで、培地を、新たに調製された培養培地で取り替え、本開示の化合物を2つの異なる濃度(DMSO中50及び100nM)で添加する。DMSOを対照として使用する。培地と阻害剤又はDMSOを、3日ごとに取り替える。
線条体及び小脳におけるインビボ注射
濃縮したウイルスストックを氷上で解凍する。ヒト野生型(ATX-3 27Q)又は突然変異体アタキシン-3(ATX-3 72Q)をコードするレンチウイルスベクターを、以下の座標:前後方向:+0.6 mm;中央-側面:+1.8 mm;背腹側:23.3 mmで線条体に、及び以下の座標:前後方向:22.4mm;中央-側面:0 mm;背腹側:22.9 mmで小脳に、定位的に注射する。動物を、アバチン(200mg/g、腹腔内)の投与によって麻酔する。
ウエスタンブロット手順及びRNA抽出のために、野生型マウスは、それぞれの側面に0.3mgのp24/mlのレンチウイルスの単回の2mL注射を受ける:左半球(ATX-3 27Q)及び右半球(ATX-3 72Q)。免疫組織化学的手順のために、野生型マウスは、それぞれの側面に0.4mgのp24/mlのレンチウイルスの単回の1mL注射を受ける:左半球(ATX-3 27Q)及び右半球(ATX-3 72Q)。マウスを、4週間又は8週間それらのホームケージ中で保持した後、それぞれ、ウエスタンブロット分析及びRNA抽出又は免疫組織化学的分析のために、犠牲にする。
行動分析及び小脳の形態的評価のために、野生型マウスは、0.25mgのp24/mlのATX-3 72Qをコードするレンチウイルスの単回の4mL注射を受ける。同じ年齢の注射されていないマウス(φ)を対照として使用する。
行動評価
マウスを、4週齢で開始する歩行運動試験に付す。動物を、温度及び空調が制御され、薄暗い照明の静かな部屋に1時間慣らし、行動試験の前に、動作に大きな影響を有する動物の自然な恐怖及び不安の反応を克服させるように扱う。全てのデバイスは、次のマウスを評価する前に、10%のエタノール溶液の湿った布できれいに拭き、乾燥させる。
ビームバランス/歩行:マウスの運動協調性及びバランスを、周囲を囲まれた安全なプラットフォームに到達するために段階的な一連の細いビームを横断するマウスの能力を測定することによって評価する(Carterら、J. Neurosci.、1999年、19巻、3248～3257頁)。ビームは、18又は9mmの正方形の幅で、9又は6mmの丸い直径の断面の木の長いストリップ(1m)で構成される。ビームを、ベンチ表面の25cm上に水平に設置し、一方の端は狭い支持体に取り付けられ、他の端はマウスが逃げることができる周囲を囲まれたボックス(20cmの正方形)に取り付けられる。60Wの卓上灯を、ビームの開始の近くの上部に配置して、マウスがそれを横断するのを誘導するための嫌悪刺激(青色光)を作り出す。マウスは、それぞれのビームにおいて2回の連続した試行を行い、最も幅が広いビームから最も狭いビームに進み、分析するために平均する。全てのビームを横断するのに費やしたそれぞれの動物の平均待ち時間を考慮する。
グリップ強度:マウスの手足の強度を、神経筋の機能の指標として測定する。セットアップは、300gの金属グリッドで構成され、これがスケールである。動物を、グリッドの中央部に、その前足で吊るす。その強度を、スケールから押された質量(g)として決定する。グリップ試験を3回行い、分析するために平均する。マウスの体重を正規化因子として使用する。
足跡試験:歩き方の分析を、足跡試験によって評価する。足跡を得るために、マウスの後足及び前足を、それぞれ、黒色及び白色の非毒性塗料で覆う。マウスを、100×10×15cmのランウェイに沿って緑色がかった紙上を歩かせる。ストライドの長さを、それぞれのストライド間の前進運動の平均距離として測定する。後ろ足及び前足の両方についての6つの連続したステップの並びを、評価のために選択する。それぞれの動物について12ストライドの平均を考慮する。
免疫組織化学的手順
アバチンの過量投与(2.5×200mg/g、i.p.)後、マウスの経心腔的灌流を、ホスフェート溶液で行い、続いて4%のパラホルムアルデヒド(PFA)で固定する。脳を取り出し、4%のPFA中で24時間、後固定し、25%のスクロース/リン酸緩衝液中での48時間のインキュベーションによって凍結保護する。脳を凍結し、25mmの冠状線条体切片及び35mmの正中縦断小脳切片を、クリオスタット(LEICA CM3050 S)を使用して、-80℃で切断する。脳領域全体にわたるスライスを、解剖学的系列で収集し、0.05mMのアジ化ナトリウムが補充されたPBS中の浮遊切片として48ウェルトレイ中に保管する。トレイを、免疫組織化学的処理まで、4℃で保管する。
注射されたマウスからの切片を、以下の一次抗体:アミノ酸F112-L249からのヒトアタキシン-3断片を認識するマウスモノクローナル抗アタキシン-3抗体(1H9、1:5000;Chemicon社、Temecula、CA);ウサギポリクローナル抗ユビキチン抗体(Dako社、1:1000;Cambridgeshire、UK);及びウサギ抗DARPP-32抗体(1:1000;Chemicon社、Temecula、CA)で処理し、続いて、それぞれのビオチン化二次抗体(1:200;Vector Laboratories社)と共にインキュベーションする。結合した抗体を、基質として3,3'-ジアミノベンジジン四塩酸塩(DAB金属濃縮物;Pierce社)を用いて、Vectastain ABCキットを称して視覚化する。
アタキシン-3(1H9、1:3000;Chemicon社、Temecula、CA)、核マーカー[4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、青色]及びユビキチン(Dako社、1:1000;Cambridgeshire、UK)、切断型カスパーゼ-3(Asp175、1:2000;Cell Signaling社)又はカルビンディン(Ab1778、1:500;Chemicon社、Temecula、CA)についての二重染色を行う。注射されたマウスからの浮遊切片は、10%のNGS(Gibco社)を含有するPBS/0.1%のTriton X-100中、室温(RT)で2時間、次いで、一次抗体を有するブロッキング溶液中、4℃で終夜の状態である。切片を、3回洗浄し、それぞれのブロッキング溶液に希釈されたフルオロフォア(1:200;Molecular Probes社、Oregon、USA)とカップリングされた対応する二次抗体と共に、RTで2時間インキュベートする。切片を、3回洗浄し、次いで、顕微鏡スライド上のFluorsave Reagent(登録商標)(Calbiochem社、Germany)中にマウントする。
染色を、5倍、20倍、40倍及び63倍のPlan-Neofluar並びに63倍のPlan/Apochromat対物レンズ、並びにAxioVision 4.7ソフトウェアパッケージ(Carl Zeiss Microimaging社)を使用して、AxioCam HRカラーデジタルカメラ(Carl Zeiss Microimaging社)を備えたZeiss Axioskop 2 plus、Zeiss Axiovert 200及びZeiss LSM 510 Metaイメージング顕微鏡(Carl Zeiss Microimaging社、Germany)を使用して視覚化する。
クレシルバイオレット染色
予めマウントされた切片を、クレシルバイオレットで30秒間染色し、70%のエタノール中で差が生じるようにし、95%のエタノール、100%のエタノール及びキシレン溶液を2回通すことによって脱水し、Eukitt(登録商標)(Sigma社)を用いて顕微鏡スライドにマウントする。
DARPP-32枯渇体積及び小葉Vの体積の体積の評価
線条体又は小脳の小葉Vの体積中のアタキシン-3病変の程度を、線条体又は小脳半球の完全な試料採取を得るために選択された動物当たり8つのDARPP-32染色切片(200mmの間隔)又は動物当たり8つの小脳のクレシルバイオレット切片(210mm間隔)を1.25倍の対物レンズで撮影することによって、及び半自動画像解析ソフトウェアパッケージ(Image Jソフトウェア、USA)による病変又は小葉の領域の定量化によって分析する。次いで、体積を、以下の式:体積=d(a1+a2+a3...)(式中、dは、連続切片間の距離であり、a1+a2+a3は、個々の連続切片についての面積である)を用いて推定する。
アタキシン-3及びユビキチン封入体並びに小葉Vの分子層の細胞計数及び形態計測分析
線条体の完全な吻側尾側の試料採取(11切片の1つ)を示す冠状切片を、20倍の対物レンズでスキャンする。線条体の分析された領域は、抗アタキシン-3及び抗ユビキチン抗体で染色することによって明らかにされたように、ATX-3及びユビキチン封入体を含有する領域全体を包含する。全ての封入体は、半自動画像解析ソフトウェアパッケージ(Image Jソフトウェア、USA)を使用して、手作業で計数する。封入体の直径を、63倍の対物レンズを使用して、4つの異なる切片中のニードル路の上の領域をスキャンすることによって評価する。動物当たり少なくとも100の封入体を、LSM Image Browserを使用して分析する。封入体の直径を、63倍の対物レンズを使用して、3つの異なる切片中のニードル路の上の領域をスキャンすることによって、切断型カスパーゼ-3を有するアタキシン-3封入体の二重染色によって、更に評価する。動物当たり少なくとも100の封入体を、LSM Image Browserを使用して分析する。
小脳半球の正中縦断切片を、20倍の対物レンズを用いてスキャンする。210mm間隔の6つの切片の小葉Vの全てのカルビンディン陽性のプルキンエ細胞を、手作業で計数する。小葉Vの分子層の厚さを、4つの異なる測定の平均によって評価する。それぞれの画像において、プルキンエ細胞体から毛様体表面までを除くが、分子層の周囲の境界線を、半自動画像解析ソフトウェアパッケージ(Image Jソフトウェア、USA)を使用して、手動で描いた。
ウエスタンブロット分析
マシャドジョセフ病のレンチウイルスモデルにおけるアタキシン-3タンパク質分解の評価のために、マウスの経心腔的灌流を、死後カルパイン過剰活性化を回避するために、10mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)及び10mMのアルキル化試薬のN-エチルマレイミドを含有する氷冷されたリン酸緩衝食塩水を用いて行う。次いで、注射された線条体を、解剖し、放射性免疫沈降緩衝液(RIPA)の緩衝液(50mMのTris-HCl、pH7.4、150mMのNaCl、7mMのEDTA、1%のNP-40、0.1%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、10mg/mlのジチオスレイトール(DTT)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、200mg/mlのロイペプチン、プロテアーゼ阻害剤カクテル)中で直ぐに超音波処理する。
細胞溶解の1週間前に、小脳の顆粒神経細胞を、興奮刺激のために、MgCl2なしのクレブス緩衝液中、200mMのN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)と2.5mMのCaCl2で1時間処理し、その後、上記に記載の通り、回収及びRIPA緩衝液中での超音波処理まで、新たな培地と阻害剤又はDMSO中で培養する。
等量(20mgのタンパク質)を、12%のSDSポリアクリルアミドゲル上で分離し、フッ化ポリビニリデン(PVDF)膜上に移す。免疫ブロットを、モノクローナル抗アタキシン-3抗体(1H9、1:1000;Chemicon社、Temecula、CA)、モノクローナル抗ポリグルタミン抗体(1C2、MAB1574、1:1000;Chemicon社)、モノクローナル抗mycタグ(クローン4A6、1:1000;Cell Signaling社)、モノクローナル抗スペクトリン抗体(MAB1622、1:1000;Chemicon社)及びモノクローナル抗β-アクチン(クローン AC-74、1:5000;Sigma社)又はモノクローナル抗β-チューブリンI(クローンSAP.4G5、1:15000;Sigma社)を使用して行う。半定量的分析を、Quantity-one 1-D画像解析ソフトウェアバージョン4.5を使用して行う。アクチン又はチューブリンとの分配率を算出する。
マウスの線条体由来の総RNAの精製及びcDNA合成
マウスを、頸椎脱臼によって犠牲にし、注射された線条体を、解剖し、RNAlater RNA安定化試薬(QIAGEN社)を含有するチューブ中で4℃で終夜保管する。次いで、試料を、RNAの抽出まで、-80℃で保つ。総RNAを、RNeasyMiniKit(QIAGEN社)を使用して、製造者の使用説明書に従って、単離する。簡潔には、細胞溶解後、総RNAを、シリカ膜に吸着させ、推奨される緩衝液で洗浄し、遠心分離によって、30mlの無水RNaseで溶出させる。RNAの総量を、Nanodrop 2000分光光度計(Thermo Scientific社)を使用して、光学密度(OD)によって定量化し、純度を、260及び280nmでのODの比を測定することによって評価する。次いで、相補的DNA(cDNA)を、iScript Select cDNA合成キット(Bio-Rad社)を使用して、製造者の指示に従って、1mgのRNAの変換によって得て、-80℃で保管する。
定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)
定量的PCRを、96ウェルマイクロタイタープレート及びQuantiTect SYBR Green PCR Master Mix(QIAGEN社)を使用して、iQ5サーモサイクラー(Bio-Rad)中で行う。標的ヒト遺伝子(ATXN3、NM_004993)及び参照マウス遺伝子(Hprt、NM_013556及びGapdh、NM_008084)のためのプライマーを、事前に設計し、QIAGEN(QuantiTect Primers、QIAGEN社)によって検証する。マスターミックスを、適切な体積のQuantiTect SYBR Green PCR Master Mix(QIAGEN社)、QuantiTect Primers(QIAGEN社)及び鋳型cDNAを含有するそれぞれのプライマーセットについて調製する。全ての反応は、二連で、製造者の推奨:95℃で15分間、続いて94℃で15秒間、55℃で30秒間及び72℃で30秒間の40サイクルに従って、行う。それぞれのプライマー対についての増幅効率及び閾値サイクル決定(Ct)のための閾値を、iQ5 Optical Systemソフトウェア(Bio-Rad社)によって自動的に決定する。対照試料に関するmRNAの倍数増加又は倍数減少を、全ての遺伝子の異なる増幅効率を考慮に入れて、Pfaffl法によって決定する。
統計分析
統計分析を、対応のないスチューデントのt検定又は一元配置分散分析、続いて選択された対の比較のためのボンフェローニ検定を使用して行う。P≦0.05の値を、統計学的に有意、P<0.01を非常に有意、P<0.001を極めて有意と見なす。
本開示を実施形態及び実施例を参照して記載したが、本開示の精神から逸脱することなく、多数の様々な改変を行うことができることが理解されるべきである。したがって、本開示は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
特許、特許出願、論文、テキスト等を含む本明細書において引用される全ての参考文献、及び本明細書において引用される参考文献は、それらが既に引用されていない範囲まで、それらの全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献及び類似の資料の1つ又は複数が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技法等を含む本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が支配する。

Claims (30)

  1. タンパク質凝集に関連する神経疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物:
    Figure 2022542992000020
     又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
    [式中、
    R1は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-(CH2)n-C6～10アリール、又は-C1～6アルキルであり;
    Zは、-NR2R3又は-OR4であり;
    R2は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
    R3は、-水素、-C1～6アルキル、-C3～10シクロアルキル又は-OR4であり;
    R4は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
    Qは、-ハロ;-C1～6アルキル;-C1～6ハロアルキル;-C1～6アルコキシ;-C1～6ハロアルコキシ;並びに-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-C6～10アリールからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-5～10員ヘテロアリールであるか;或いは
    Qは、-ハロ;-C1～6アルキル;-C1～6ハロアルキル;-C1～6アルコキシ;-C1～6ハロアルコキシ;並びに-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-5～10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい-C6～10アリールであり;
    nは、1又は2である]
    を投与する工程を含む方法。
  2. 化合物が、式(1-a)の化合物
    Figure 2022542992000021
     [式中、
    Xは、S又はNR5であり;
    Yは、CH又はNであり;
    R5は、-水素又は-C1～6アルキルであり;
    それぞれのR6は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され;
    mは、0、1、2又は3である]
    である、請求項1に記載の方法。
  3. Xが、Sである、請求項2に記載の方法。
  4. Xが、NR5である、請求項2に記載の方法。
  5. R5が、水素又は-CH3である、請求項4に記載の方法。
  6. Yが、CHである、請求項2～5のいずれか一項に記載の方法。
  7. Yが、Nである、請求項2～5のいずれか一項に記載の方法。
  8. それぞれのR6が、独立して、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3又は-OCF3である、請求項2～7のいずれか一項に記載の方法。
  9. mが、0である、請求項2～8のいずれか一項に記載の方法。
  10. mが、1である、請求項2～8のいずれか一項に記載の方法。
  11. mが、2である、請求項2～8のいずれか一項に記載の方法。
  12. mが、3である、請求項2～8のいずれか一項に記載の方法。
  13. 化合物が、式(1-b)の化合物
    Figure 2022542992000022
     [式中、
    それぞれのR7は、-ハロ、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され;
    tは、0、1、2又は3である]
    である、請求項1に記載の方法。
  14. それぞれのR7が、独立して、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3又は-OCF3である、請求項13に記載の方法。
  15. tが、0である、請求項13又は14に記載の方法。
  16. tが、1である、請求項13又は14に記載の方法。
  17. tが、2である、請求項13又は14に記載の方法。
  18. tが、3である、請求項13又は14に記載の方法。
  19. Zが、-NR2R3である、請求項1～18のいずれか一項に記載の方法。
  20. R2が、-水素である、請求項1～19のいずれか一項に記載の方法。
  21. R3が、-水素、-CH3又は-シクロプロピルである、請求項1～20のいずれか一項に記載の方法。
  22. R3が、-OH又は-OCH3である、請求項1～20のいずれか一項に記載の方法。
  23. Zが、-OR4である、請求項1～18のいずれか一項に記載の方法。
  24. R4が、-水素又は-CH3である、請求項23に記載の方法。
  25. タンパク質凝集に関連する神経疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、
    Figure 2022542992000023
    Figure 2022542992000024
     からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  26. 対象に、1つ又は複数の第2の医薬品を投与する工程を更に含む、請求項1～25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 第2の医薬品が、テトラベナジン、デュテトラベナジン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、クエチアピン、リスペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、バルプロエート、カルバマゼピン、ラモトリジン、レボドパ、バクロフェン及びボツリヌス毒素から選択される、請求項26に記載の方法。
  28. タンパク質凝集に関連する神経障害が、ポリグルタミン疾患又は障害である、請求項1～27のいずれか一項に記載の方法。
  29. ポリグルタミン障害が、ハンチントン病、マシャドジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症1型(SCA1)、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)、脊髄小脳失調症7型(SCA7)又は脊髄小脳失調症17型(SCA17)である、請求項28に記載の方法。
  30. タンパク質凝集に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項28に記載の方法。
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