SK2442004A3

SK2442004A3 - Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure

Info

Publication number: SK2442004A3
Application number: SK244-2004A
Authority: SK
Inventors: Franklin Porter Bymaster; Donald Richard Gehlert; David Lee Mckinzie; Charles Renkin Yang
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2004-12-01
Also published as: CZ2004709A3; PL369311A1; DE60223718T2; CN1713900A; EP1458368A1; HRPK20040528B3; MXPA04005716A; DE60223718D1; ECSP045145A; WO2003049724A1; NZ532065A; ES2295435T3; US20050009925A1; JP2005517647A; HRP20040528A2; KR20040066895A; CO5590907A2; IL161989A0; AU2002352625A1; EP1458368B1

Description

Predložený vynález sa týka použitia inhibítorov vychytávania norepinefrinu na liečenie porúch kognitívnych funkcií a spadá do oblasti farmaceutickej chémie a medicíny centrálneho nervového systému.

Doterajší stav techniky

Porucha kognitívnych funkcií je dysfunkcia alebo strata kognitívnych funkcií, to znamená procesov, pomocou ktorých sa znalosti získavajú, udržiavajú a používajú. Odhaduje sa, že 2 % všetkých Američanov má istý stupeň alebo formu poruchy kognitívnych funkcií s tým, že je postihnutých približne 15 % osôb vo veku nad 65 rokov. Poruchy kognitívnych funkcií sú najčastejšie spôsobené delíriom alebo demenciou, ale môžu sa vyskytnúť tiež v súvislosti s radom ďalších porúch.

Delírium je charakterizované poruchou vedomia a zmenou poznávania, ktoré sa vyvinie v priebehu krátkeho časového úseku. Demencia je chronické zhoršovanie intelektuálnych funkcií a ďalších kognitívnych schopností, ktoré je dostatočne závažné, aby interferovalo so schopnosťou vykonávať činnosti denného života. Hoci demencia môže nastať v ľubovoľnom veku, postihuje prevažne staršie osoby, čo predstavuje 15 % osôb starších ako 65 rokov a až 40 % osôb starších ako 80 rokov. Demencia spôsobuje viac ako polovicu príjmov v domoch ošetrovateľskej opatery. Demencia spôsobená Alzheimerovou chorobou postihuje štyri milióny Američanov a prináša náklady približne 90 miliárd dolárov, vrátane lekárskej a ošetrovateľskej opatery,

275/B sociálnych služieb, straty produktivity a predčasnej smrti. Alzheimerova choroba predstavuje príčinu viac ako 65 % demencií u starších osôb.

Demencie iné ako Alzheimerove demencie zahrňujú demencie s prítomnosťou Lewyho častíc, vaskulárnu demenciu a Binswángerovu demenciu (subkortikálnu artériosklerotickú encefalopatiu). Demencia sa tiež môže objaviť u pacientov s Parkinsonovou chorobou, progresívnou supranukleárnou obrnou, Huntingtonovou chorobou (chorea), Pickovou chorobou, demencia spôsobená syndrómami frontálnych lalokov, dementia pugilistica, normotenzný hydrocefalus, subdurálne krvácanie, CreutzfeldtJacobova choroba, Gerstmann-Straussler-Scheinkerova choroba, úplná paréza, AIDS a schizofrénia.

Súčasné liečenie poruchy kognitívnych funkcií zahrňuje zlúčeniny, ktoré posilňujú cholinergný prenos ako sú donepezil, rivastigmín a takrín. Použitie týchto činidiel sa obmedzuje vedľajšími účinkami zahrňujúcimi zmeny zraku alebo rovnováhy, hnačku, závraty, pocity na odpadnutie alebo pády, zvýšenie frekvencie močenia alebo inkontinencia, nervozita, agitácia, zvýšené zmätenie, kožné vyrážky alebo žihľavky, pomalá činnosť srdca alebo palpitácia, bolesti žalúdka, potenie, nekontrolovateľné pohyby, nezvyčajné krvácanie alebo pomliaždeniny, červené alebo purpurové škvrny na koži, zvracanie a strata telesnej hmotnosti. Ďalšou terapiou je podávanie ergot hydergínu. Hydergínová terapia môže vyžadovať šesť mesiacov kvôli určeniu, či liek bude účinný a vedľajšie účinky zahrňujú nútenie na zvracanie.

Na liečenie porúch kognitívnych funkcií sú nutné doplnkové terapie, ktoré sú účinnejšie a lepšie tolerované ako sú spôsoby liečenia, ktoré sú v súčasnej dobe k dispozícii.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka spôsobu liečenia porúch kognitívnych funkcií, ktorý zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, účinného množstva selektívneho inhibítora vychytávania norepinefrínu.

275/B

Predložený vynález sa týka spôsobu liečenia porúch kognitívnych funkcií, ktorý je založený na novom mechanizme pôsobenia. Tento spôsob zahrňuje liečenie cicavca, trpiaceho na poruchy kognitívnych funkcií, zlúčeninou, ktorá je selektívnym inhibítorom vychytávania norepinefrínu. Tento mechanizmus je účinný u cicavcov a výhodným cicavcom je človek.

Predložený vynález sa tiež týka použitia selektívneho inhibítora vychytávania norepinefrínu na prípravu liečiva použitého na liečenie alebo prevenciu porúch kognitívnych funkcií.

Predložený vynález sa týka spôsobu liečenia poruchy kognitívnych funkcií. Výraz poruchy kognitívnych funkcií, ako sa tu používa, sa týka spektra kognitívnych dysfunkcií, ktoré sú v rozmedzí od mierneho narušenia kognitívnych funkcií až po narušenie intelektuálnych funkcií a ďalších kognitívnych schopností, ktoré je natoľko závažné, že interferuje so schopnosťou vykonávať činnosti denného života.

Mnoho zlúčenín, vrátane zlúčenín, o ktorých sa podrobnejšie diskutuje ďalej, sú selektívne inhibítory vychytávania norepinefrínu a nepochybne, mnoho ďalších sa bude identifikovať v budúcnosti. V spôsoboch podľa predloženého vynálezu sa uvažuje o inhibítoroch vychytávania, ktoré vykazujú 50 % účinnú koncentráciu približne 1 000 nM alebo menej, v protokole, ktorý opísali Wong a kol., Drug Development Research, 6, 397 (1985). Inhibítory vychytávania norepinefrínu, použiteľné v spôsoboch podľa predloženého vynálezu, sú charakterizované tým, že sú selektívne pre inhibíciu vychytávania neurotransmitera v porovnaní s ich schopnosťou pôsobiť ako priame agonisty alebo antagonisty ďalších receptorov. Je výhodné, aby zlúčeniny použiteľné v spôsoboch podľa predloženého vynálezu boli selektívne pre inhibíciu vychytávania norepinefrínu v porovnaní s ich schopnosťou pôsobiť ako priame agonisty alebo antagonisty ďalších receptorov v pomere aspoň desaťkrát. Výhodne sú zlúčeniny, použiteľné v spôsoboch podľa predloženého vynálezu, selektívne pre inhibíciu vychytávania norepinefrínu v porovnaní s ich schopnosťou pôsobiť ako priame agonisty alebo antagonisty ďalších receptorov v pomere aspoň stokrát. Inhibítory vychytávania norepinefrínu, použiteľné

275/B v spôsoboch podľa predloženého vynálezu, zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom:

Atomoxetín (skôr známy ako tomoxetín), (R)-(-)-N-metyl-3-(2metylfenoxy)-3-fenylpropylamín, zvyčajne sa podáva vo forme hydrochloridovej soli. Atomoxetín bol najprv opísaný v U.S. patente č. 4,314,081. Slovo ’ätomoxetín” sa bude ďalej používať pre ľubovoľnú adičnú soľ kyseliny alebo pre voľnú bázu. Pozri napríklad Gehlert a kol., Neuroscience Letters, 157, 203 206 (1993), kvôli diskusii účinnosti atomoxetínu ako inhibítora vychytávania norepinefrínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I:

v ktorom X je C_rC₄ alkyltio a Y je C1-C2 alkyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ. Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli opísané v U.S. patente 5,281,624, autor Gehlert, Robertson a Wong a v Gehlert a kol., Life Sciences, 55 (22), 1915 - 1920 (1995). Zlúčeniny sa opisujú ako inhibítory vychytávania norepinefrínu v mozgu. Tiež sa uvádza, že zlúčeniny existujú ako stereoizoméry a v súlade s tým môžu zahrňovať nielen racemáty, ale tiež izolované jednotlivé izoméry rovnako tak ako zmesi jednotlivých izomérov v ľubovoľných pomeroch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad zahrňujú nasledujúce príklady molekúl:

benzoát N-etyl-3-fenyl-3-(2-metyltiofenoxy)propylamínu, hydrochlorid (R)-N-metyl-3-fenyl-3-(2-propyltiofenoxy)propylamínu,

275/B (S)-N-etyl-3-fenyl-3-(2-butyltiofenoxy)propylamín, malonát N-metyl-3-fenyl-3-(2-etyltiofenoxy)propylamínu, (S)-N-metyl-3-fenyl-3-(2-terc-butyltiofenoxy)propylamín naftalén-2-sulfonát, (R)-N-metyl-3-(2-metyltiofenoxy)-3-fenylpropylamín a

Reboxetine (Edronax™), 2-[a-(2-etoxy)fenoxybenzyl]morfolín, sa zvyčajne podáva ako racemát. Prvýkrát bol opísaný v U.S. patente č. 4,229,449, ktorý opisuje jeho použiteľnosť pri liečení depresie. Reboxetín je selektívny inhibítor vychytávania norepinefrínu. Výraz reboxetín” sa tu bude používať na označenie ľubovoľnej adičnej soli kyseliny alebo voľnej bázy molekuly, existujúcej ako racemát alebo ľubovoľný enantiomér.

I keď všetky zlúčeniny, ktoré vykazujú vlastnosť inhibície vychytávania norepinefrínu, sú použiteľné v spôsoboch podľa predloženého vynálezu, niektoré z nich sú výhodné. Je výhodné, aby inhibítor vychytávania norepinefrínu bol selektívny na vychytávanie norepinefrínu v porovnaní s vychytávaním iných neurotransmiterov. Tiež je výhodné, aby inhibítor vychytávania norepinefrínu nevykazoval významnú priamu agonistickú alebo antagonistickú aktivitu voči iným receptorom. Je obzvlášť výhodné, aby sa inhibítor vychytávania norepinefrínu zvolil zo súboru, zahrňujúceho atomoxetín, reboxetín alebo (R)-N-metyl-3-(2-metyltiofenoxy)-3-fenylpropylamín. Použitie hydrochloridu tomoxetínu v spôsoboch podľa predloženého vynálezu je najvýhodnejším uskutočnením predloženého vynálezu.

Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahrňuje podávanie kompozície, ktorá vykazuje aktivitu selektívneho inhibítora vychytávania norepinefrínu. Kompozícia môže obsahovať jedno alebo viacero činidiel, ktoré sú jednotlivo alebo spoločne selektívnymi inhibítormi vychytávania norepinefrínu.

Dávkovanie liečiv používaných podľa predloženého vynálezu musí v záverečnej analýze určiť ošetrujúci lekár, ktorý má na starosti konkrétny prípad, v závislosti od znalosti liečiva, vlastností liečiva v kombinácii, určených

275/B v klinických pokusoch a od údajov týkajúcich sa pacienta, ktoré zahrňujú ochorenia iné, ako tie, kvôli ktorým lekár lieči pacienta. Všeobecné zásady dávkovania a niektoré výhodné spôsoby dávkovania budú uvedené ďalej.

Atomoxetín: U dospelých a starších adolescentov: od približne 5 mg denne do približne 200 mg denne; výhodne v rozmedzí od približne 60 do približne 150 mg denne; výhodnejšie od približne 60 do približne 130 mg denne; a ešte výhodnejšie od približne 50 do približne 120 mg denne; u detí a mladších adolescentov: od približne 0,2 do približne 3,0 mg/kg denne; výhodne v rozmedzí od približne 0,5 do približne 1,8 mg/kg denne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I: od približne 0,01 mg/kg do približne 20 mg/kg; výhodné denné dávky sú v rozmedzí od približne 0,05 mg/kg do 10 mg/kg; ideálne od približne 0,1 mg/kg do približne 5 mg/kg.

Reboxetín: od približne 1 do približne 30 mg, raz až štyrikrát denne; výhodne od približne 5 do približne 30 mg raz denne.

Poruchy kognitívnych funkcií sa vyskytujú u pacientov trpiacich na rad ďalších porúch. Predložený vynález zahrňuje použitie inhibítora vychytávania norepinefrinu na liečbu porúch kognitívnych funkcií, ktoré sa vyskytujú samotné alebo v prípadoch, kedy poruchy kognitívnych funkcií sa vyskytujú spoločne s ďalšími poruchami. Schizofrenickí pacienti napríklad bežne vykazujú symptómy, ktoré zahrňujú poruchy kognitívnych funkcií. Uskutočnením predloženého vynálezu je preto použitie inhibítora vychytávania norepinefrinu na liečenie porúch kognitívnych funkcií súvisiacich so schizofréniou. Pacienti trpiaci na schizofréniu tiež často vykazujú negatívne symptómy, ako je otupenosť, asocialita, anergia, nerozhodnosť a anhedónia. Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je použitie inhibítora vychytávania norepinefrinu na liečenie negatívnych symptómov schizofrénie.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečby pacienta trpiaceho alebo náchylného k psychóze, zahrňujúceho podávanie uvedenému pacientovi účinného množstva prvej zložky, ktorou je antipsychotikum v kombinácii s účinným množstvom druhej zložky, ktorou je inhibítor vychytávania

275/B norepinefrínu. Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície, ktorá zahrňuje prvú zložku, ktorou je antipsychotikum a druhú zložku, ktorou je inhibítor vychytávania norepinefrínu.

Vo všeobecnom uskutočnení tohto aspektu predloženého vynálezu je prvou zložkou zlúčenina, ktorá pôsobí ako antipsychotikum. Antipsychotikum môže byť buď typické antipsychotikum ako je haloperidol alebo atypické antipsychotikum. Podstatným znakom atypického antipsychotika je menšia miera akútnych extrapyramidálnych symptómov, najmä dystónií, súvisiacich s terapiou, v porovnaní s typickým antipsychotikom ako je haloperidol. Clozapín, prototyp atypického antipsychotika, sa odlišuje od typického antipsychotika v nasledujúcich vlastnostiach: (1) väčšia celková účinnosť liečenia psychopatológie u pacientov so schizofréniou neresponzívnou na typické antipsychotiká; (2) väčšia účinnosť pri liečení negatívnych symptómov schizofrénie; a (3) menej časté a kvantitatívne menšie nárasty koncentrácií prolaktínu vsére v súvislosti s terapiou (Beasley a koľ, Neuropsychopharmacology, 14 (2), 111 - 123 (1996)).

Hoci sú ako typické, tak i atypické antipsychotiká použiteľné v spôsoboch a prípravkoch podľa predloženého vynálezu, je výhodné, aby prvá zložka kompozície bola atypické antipsychotikum.

Typické antipsychotiká zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom:

Chlórpromazín, 2-chlór-10-(3-dimetylaminopropyl)fenotiazín, ktorý je opísaný v U.S. patente 2,645,640. Jeho farmakológia sa revidovala (Crismon, Psychopharmacol. Bull., 4, 151 (október 1967).

Droperidol, 1-(1-[3-(p-fluórbenzoyl)propyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2benzimidazolinón, opísaný je v U.S. patente 3,141,823.

Haloperidol, 4-[4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluórfenyl)-1butanón, je opísaný v U.S. patente 3,438,991. Bola opísaná jeho terapeutická účinnosť u psychóz (Beresford a Ward, Drugs, 33, 31 - 49 (1987)).

275/B

Tioridazín, hydrochlorid 1 -hydroxy-10-[2-(1 -metyl-2-pyridinyl)etyl]-2(metyltio)fenotiazínu, bol opísaný v článku Bourquin a kol. (Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)). Bolo opísané jeho použitie ako antipsychotika (Axelsson a koľ, Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)); a

T rífluoperazín, hydrochlorid 10-[3-(4-metyl-1 -p iperazi nyl)-p ro py l]-2trifluórmetylfentiazínu je opísaný v U.S. patente 2,921,069.

Atypické antipsychotika zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom:

Olanzapín, 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepín, je známa zlúčenina a je opísaný v U.S. patente č. 5,229,382 ako použiteľný pri liečení schizofrénie, schizofreniformnej poruchy, akútnej mánie, miernych úzkostlivých stavov a psychózy.

Clozapín, 8-chlór-11 -(4-metyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepín, je opísaný v U.S. patente č. 3,539,573. Bola opísaná jeho klinická účinnosť pri liečení schizofrénie (Hanes a kol., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)).

Risperidón, 3-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)piperidino]etyl]-2-metyl6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ón a jeho použitie pri liečení psychotických ochorení je opísané v U.S. patente č. 4,804,663.

Sertindol, 1 -[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -piperidinyljetyl] imidazolidín-2-ón, je opísaný v U.S. patente č. 4,710,500. Jeho použitie pri liečení schizofrénie je opísané v U.S. patentoch č. 5,112,838 a 5,238,945.

Kvetiapín, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepín-11 -yl-1 -piperazinyl)etoxy]etanol, a jeho aktivita v pokusoch, ktoré demonštrujú jeho použiteľnosť pri liečení schizofrénie, sú opísané v U.S. patente č. 4,879,288. Kvetiapín sa typicky podáva vo forme svojej (E)-2-buténdioátovej (2:1) soli, a

Ziprasidón, 5-[2-[4-(1,2-benzoizotiazol-3-yl)-1 -p i peraziny I] ety I]-6-chló r1,3-dihydro-2H-indol-2-ón, sa typicky podáva ako hydrochlorid monohydrát. Zlúčenina je opísaná v U.S. patentoch č. 4,831,031 a 5,312,925. Jeho aktivita v pokusoch, ktoré demonštrujú jeho použiteľnosť pri liečení schizofrénie, je

275/B opísaná v U.S. patente č. 4,831,031.

Podobne, pokiaľ sa na toto uskutočnenie predloženého vynálezu nazerá v širšom zmysle, druhá zložka kompozície je zlúčenina, ktorá pôsobí ako inhibítor vychytávania norepinefrínu, ako bol opísaný vyššie.

Je zrejmé, že i keď použitie jediného antipsychotika ako prvej zložky kompozície, je výhodné, kombinácia dvoch alebo viacerých antipsychotík sa môže použiť ako prvá zložka, pokiaľ je to nutné alebo žiaduce.

Podobne, i keď použitie jediného inhibítora vychytávania norepinefrínu ako druhej zložky kompozície je výhodné, kombinácia dvoch alebo viacerých inhibítorov vychytávania norepinefrínu sa môže použiť ako druhá zložka, pokiaľ je to nutné alebo žiaduce.

Zatiaľ čo všetky kombinácie prvej a druhej zložky kompozície sú použiteľné a cenné, isté kombinácie sú najmä cenné a sú výhodné, ako napríklad nasledujúce kombinácie:

olanzapín/atomoxetín olanzapín/reboxetín olanzapín/(R)-N-metyl-3-(2-metyltiofenoxy)-3-fenylpropylamín clozapín/atomoxetín risperidón/atomoxetín sertindol/atomoxetín kvetiapín/atomoxetín ziprasidón/atomoxetín.

Všeobecne kombinácie a spôsoby liečenia, ktoré používajú olanzapín ako prvú zložku, sú výhodné. Okrem toho kombinácie a spôsoby liečenia používajúce atomoxetín ako druhú zložku, sú výhodné. Obzvlášť výhodné sú kombinácie a spôsoby liečenia, používajúce olanzapín ako prvú zložku a atomoxetín ako druhú zložku. Je obzvlášť výhodné, aby, pokiaľ prvá zložka je olanzapín, sa jednalo o olanzapín vo forme II, ako je opísané v U.S. patente

275/B

5,736,541.

Ďalej je výhodné, aby sa polymorf olanzapínu vo forme II podával ako v zásade čistý polymorf olanzapínu vo forme II. Ako sa tu používa ”v zásade čistý”, polymorf sa týka olanzapínu vo forme II, ktorá obsahuje menej ako približne 5 % formy I, výhodne menej ako približne 2 % formy I a výhodnejšie menej ako približne 1 % formy. Ďalej, ”v zásade čistá” forma II bude obsahovať menej ako približne 0,5 % súvisiacich látok, kde súvisiace látky” sa týkajú nežiaducich chemických nečistôt alebo zvyškov rozpúšťadiel alebo vody. Obzvlášť by mala ”v zásade čistá” forma II obsahovať menej ako približne 0,05 % obsahu acetonitrilu, výhodnejšie menej ako približne 0,005 % obsahu acetonitrilu. Súčasne s tým by polymorf podľa predloženého vynálezu mal obsahovať menej ako 0,5 % súvisiacej vody.

Hoci olanzapín vo forme II je výhodný, je zrejmé, že tak, ako sa tu používa, výraz olanzapín” zahrňuje všetky solváty a polymorfné formy, pokiaľ nie je uvedené inak.

Skúsenému čitateľovi je zrejmé, že väčšina alebo všetky zlúčeniny používané podľa predloženého vynálezu sú schopné tvorby solí a že všetky formy solí, ktoré sa bežne používajú vo farmakológii, sa môžu použiť, často kvôli tomu, že ľahšie kryštalizujú a čistia sa ako voľné bázy. Vo všetkých prípadoch použitie farmaceutických látok opísaných vyššie, vo forme solí, sa predpokladá v tu uvedenom opise a často je výhodné, a farmaceutický prijateľné soli všetkých zlúčenín sú zahrnuté v ich názvoch. Obzvlášť výhodné farmaceutický prijateľné soli sú soli vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou.

Dávky prvej zložky liečiva používaného v tomto uskutočnení predloženého vynálezu sa musia v konečnej analýze stanoviť ošetrujúcim lekárom na základe znalosti účinnej látky, vlastností účinnej látky v kombinácii, ako sa určili klinickými pokusmi a charakteristikami pacienta, ktoré zahrňujú choroby iné, ako na ktoré lekár lieči pacienta. Základné zásady a niektoré výhodné dávky môžu a budú tu uvedené. Základné zásady dávkovania pre niektoré z látok sa najprv uvedú oddelene; na stanovenie zásad na vytvorenie ľubovoľnej požadovanej kombinácie možno použiť základné zásady pre každú

275/B zložku kompozície.

Chlórpromazín: od približne 25 - 75 mg denne do približne 75 - 150 mg denne.

Droperidol: približne 5 mg injekciou.

Haloperidol: od približne 1 - 15 mg denne do približne 100 mg denne, podáva sa orálne alebo injekciou.

Tioridazín: približne 75 - 150 mg denne.

Trifluoperazín: od približne 4 - 10 mg denne do približne 1 - 20 mg denne.

Olanzapín: od približne 0,25 do 50 mg, raz denne; výhodne od 1 do 30 mg raz denne; a najvýhodnejšie od 1 do 25 mg raz denne.

Clozapín: od približne 12,5 do 900 mg denne; výhodne od približne 150 do 450 mg denne.

Risperidón: od približne 0,25 do 16 mg denne; výhodne od približne 2 do 8 mg denne.

Sertindol: od približne 0,0001 do 1,0 mg/kg denne.

Kvetiapin: od približne 1,0 do 40 mg/kg podávané raz denne alebo v rozdelených dávkach.

Ziprasidón: od približne 5 do 500 mg denne; výhodne od približne 50 do 100 denne.

Všeobecne vyjadrené, je možné vytvoriť kombináciu podľa predloženého vynálezu voľbou dávky zlúčenín predstavujúcich prvú a druhú zložku, postupujúc v zmysle vyššie uvedených zásad.

Uskutočnenie predloženého vynálezu, ktoré predstavuje adjunktívna terapia, sa vykonáva podávaním prvej zložky spoločne s druhou zložkou spôsobom, ktorý vytvára účinnú hladinu zlúčenín v tele v rovnakú dobu. Orálne podávanie adjunktívnej kombinácie je výhodné. Obe zložky sa môžu podávať spoločne, v jedinej dávkovej forme alebo sa môžu podávať oddelene. Orálne

275/B podávanie však nie je jediný spôsob podávania alebo dokonca jediný výhodný spôsob podávania. Napríklad transdermálne podávanie môže byť veľmi žiaduce u pacientov, ktorí zabúdajú alebo nie sú ochotní užívať orálny liek.

V istých situáciách môže byť rozumné podávanie cestou perkutánnou, intravenóznou, intramuskulárnou, intranazálnou alebo intrarektálnou. Spôsob podávania sa môže meniť ľubovoľným spôsobom, obmedzeným fyzikálnymi vlastnosťami účinnej látky, vhodnosťou pre pacienta a ošetrujúcu osobu a ďalšími relevantnými okolnosťami (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co. (1990)).

Adjunktívna kombinácia sa môže podávať ako jediná farmaceutická kompozícia a týmto spôsobom sú farmaceutické kompozície, zahrňujúce obe zlúčeniny, dôležitým uskutočnením predloženého vynálezu. Takéto kompozície môžu mať ľubovoľnú fyzikálnu formu, ktorá je farmaceutický prijateľná, ale obzvlášť výhodné sú orálne užívateľné farmaceutické kompozície. Takéto adjunktívne farmaceutické kompozície obsahujú účinné množstvo každej zo zlúčenín, ktorých účinné množstvá sa vzťahujú k dennej dávke zlúčenín, ktoré sa majú podávať. Každá adjunktívna dávková jednotka môže obsahovať denné dávky všetkých zlúčenín alebo môže obsahovať zložky dennej dávky, ako je napríklad jedna tretina dávky. Alternatívne každá dávková jednotka môže obsahovať celú dávku jednej zlúčeniny a zlomok dávky druhej zo zlúčenín.

V takom prípade by pacient denne užíval jednu kombinovanú dávkovú jednotku a jednu alebo viacero jednotiek obsahujúcich iba druhú zo zlúčenín. Množstvo každej účinnej látky, ktorá má byť obsiahnutá v každej dávkovej jednotke, závisí od povahy účinnej látky, zvolenej pre uvažovanú terapiu a od ďalších faktorov, ako je indikácia, ktorá je pre adjunktívnu terapiu daná.

Farmaceutické kompozície sa pripravujú spôsobom dobre známym vo farmaceutickom odbore. Nosič alebo excipient môže byť pevný, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý môže slúžiť ako vehikulum alebo médium pre aktívnu zložku. Vhodné nosiče alebo excipienty sú dobre známe v odbore.

275/B

Farmaceutické kompozície sa môžu upraviť na orálne, inhalačné, parenterálne alebo topické použitie a môžu sa podávať pacientovi vo forme tabliet, kapsúl, aerosólov, inhalantov, čapíkov, roztokov, suspenzií a podobne.

Zlúčeniny použiteľné v spôsoboch podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne napríklad s inertným riedidlom alebo v kapsulách alebo lisovať do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania zlúčeniny sa môžu zmiešať s excipientmi a používať vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok, žuvacích gúm a podobne. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 4 % zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, účinnej zložky, ale môžu sa výhodne zahrnúť v množstve v rozmedzí od 4 % do približne 70 % hmotnosti dávkovej jednotky. Množstvo zlúčeniny prítomné v kompozícii je také, aby sa dosiahla vhodná dávka. Výhodné kompozície a prípravky použiteľné v spôsoboch podľa predloženého vynálezu sa môžu ľahko určiť odborníkom v odbore.

Tablety, pilulky, kapsuly, pastilky a podobne môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero nasledujúcich adjuvans: väzbové činidlá ako je mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; excipienty ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlá ako je kyselina algínová, Primogel, kukuričný škrob a podobne; lubrikanty ako je stearan horečnatý alebo Sterotex; glidanty ako je koloidný oxid kremičitý; a môžu sa pridať sladidlá ako je sacharóza alebo sacharín alebo chuťové činidlá ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Pokiaľ je formou dávkovej jednotky kapsula, môže obsahovať okrem materiálov vyššie uvedeného typu tiež kvapalný nosič ako je polyetylénglykol alebo mastný olej. Ďalšie formy dávkových jednotiek môžu obsahovať ďalšie rôzne materiály, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, ako sú napríklad povlaky. Preto sa môžu tablety alebo pilulky povliecť cukrom, šelakom alebo ďalším povlakovým činidlom. Sirup môže obsahovať okrem prítomných zlúčenín tiež sacharózu ako sladidlá a isté konzervačné činidlá, farbivá a chuťové činidlá. Materiály použité na prípravu týchto rôznych kompozícií by mali byť farmaceutický čisté a netoxické v používaných množstvách.

275/B

Prípravky vhodné na podávanie hydrochloridu R-(-)-N-metyl-3-((2metylfenyl)oxy)-3-fenyl-1-aminopropánu (atomoxetín) obsahujú suchú zmes hydrochloridu R-(-)-N-metyl-3-((2-metylfenyl)oxy)-3-fenyl-1-aminopropánu s riedidlom a lubrikantom. Škrob, ako je predželatínovaný kukuričný škrob, je vhodné riedidlo a silikónový olej, ako je dimetikon, je vhodný lubrikant na použitie v tvrdých želatínových kapsulách. Vhodné prípravky sa vytvoria tak, že obsahujú od približne 0,4 do 26 % hydrochloridu R-(-)-N-metyl-3-((2metylfenyl)oxy)-3-fenyl-1-aminopropánu, od približne 73 do 99 % škrobu a od približne 0,2 do 1,0 % silikónového oleja.

Nasledujúce tabuľky ilustrujú obzvlášť výhodné atomoxetínové prípravky:

Zložka	2,5 mg	5 mg	10 mg	18 mg	20 mg	25 mg	40 mg	60 mg
Hydrochlorid R-()-N-metyl-3-((2metylfenyljoxy)3-fenyl-1aminopropánu	1,24	2,48	4,97	8,94	9,93	12,42	19,87	22,12
Dimetikon	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Predželatínovaný škrob	98,26	97,02	94,53	90,56	89,57	87,08	79,63	77,38

275/B

Zložka (mg/kapsula)	2,5 mg	5 mg	10 mg	18 mg	20 mg	25 mg	40 mg	60 mg
Hydrochlorid R-(-)N-metyl-3-((2metylfenyl)oxy)-3fenyl-1-aminopropánu	2,86	5,71	11,43	20,57	22,85	28,57	45,71	68,56
Dimetikon	1,15	1,15	1,15	1,15	1,15	1,15	1,15	1,55
Predželatínovaný škrob	225,99	223,14	217,42	208,28	206,00	200,28	183,14	239,89
Hmotnosť náplne kapsuly (mg)	230	230	230	230	230	230	230	310
Veľkosť kapsuly	3	3	3	3	3	3	3	2

Kvôli účelom parenterálneho terapeutického podávania sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vložiť do roztoku alebo suspenzie. Tieto prípravky typicky obsahujú aspoň 0,1 % zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ale môžu sa obmieňať v rozmedzí od 0,1 do približne 90 % hmotnosti kompozície. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, prítomné v takejto kompozícii, je také, aby sa dosiahla vhodná dávka účinnej látky. Roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero nasledujúcich adjuvans: sterilné riedidlá ako je voda pre injekcie, soľný roztok, fixované oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá ako je benzylalkohol alebo metylparabén; antioxidanty ako je kyselina askorbová alebo hydrogénsiričitan sodný; chelačné činidlá ako je etyléndiamíntetraoctová kyselina; pufry ako sú octany, citronany alebo fosforečnany a činidlá na úpravu tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálny prípravok sa môže uzatvoriť v ampulách, striekačkách na jedno použitie alebo v nádobkách s viacerými dávkami, vyrobených zo skla alebo plastu. Výhodné kompozície a prípravky môžu určiť odborníci v odbore.

275/B

Inhibícia alebo vychytávanie norepinefrínu

Schopnosť zlúčenín inhibovať vychytávanie norepinefrínu sa môže merať všeobecnou procedúrou, ktorú opísali Wong a kol., supra.

Samce krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou 150 - 250 g sa dekapitujú a mozgy sa okamžite odoberú. Mozgové kôry sa homogenizujú v 9 objemoch média, obsahujúceho 0,32 M sacharózy a 10 mM glukózy. Surové synaptozomálne prípravky sa izolujú po diferenciálnej centrifugácii pri 1000 x g počas 10 minút a 17000 x g počas 28 minút. Konečná peleta sa suspenduje v tom istom médiu a uchováva na ľade až do použitia toho istého dňa.

Synaptozomálne vychytávanie ³H-norepinefrínu sa určí nasledujúcim spôsobom. Kortikálne synaptozómy (ekvivalent 1 mg proteínu) sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 5 minút v 1 ml Krebsovho hydrogénuhličitanového média, obsahujúceho tiež 10 mM glukózy, 0,1 mM iproniazidu, 1 mM kyseliny askorbovej, 0,17 mM EDTA a 50 nM ³H-norepinefrínu. Reakčná zmes sa okamžite zriedi 2 ml ľadovo studeného Krebsovho hydrogénuhličitanového pufra a podtlakovo filtruje v prístroji na izoláciu buniek (Brandel, Gaithersburg, MD, USA). Filtre sa dvakrát preplachujú približne 5 ml ľadovo studeného 0,9 % soľného roztoku a vychytávanie ³H-norepinefrínu sa určuje kvapalinovým scintilačným počítačom. Akumulácia ³H-norepinefrínu pri teplote 4 °C sa pokladá za pozadie a odčíta sa od všetkých meraní. Koncentrácia testovanej zlúčeniny, požadovaná pre inhibíciu 50 % akumulácie ³H-norepinefrínu (hodnota IC₅o)sa určí lineárnou regresnou analýzou.

Predložený vynález sa týka spôsobu liečenia poruchy kognitívnych funkcií. K poruchám kognitívnych funkcií môže dochádzať u pacientov, ktorí trpia na rad ďalších porúch. Spôsoby podľa predloženého vynálezu sú použiteľné na liečenie porúch kognitívnych funkcií, súvisiacich s poruchami klasifikovanými v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. verzia, ktorý publikovala Američan Psychiatrie Association (DSM-IV). DSM kódy porúch sú uvedené ďalej kvôli informácie čitateľa.

275/B

Delírium spôsobené všeobecným lekárskym stavom 293.0

Delírium inak nešpecifikované 780.09

Demencia Alzheimerovho typu

Skorý nástup s delíriom 290.11

Skorý nástup s preludmi 290.12

Skorý nástup nekomplikovaný 290.10

Neskorý nástup s delíriom 290.3

Neskorý nástup s preludmi 290.20

Neskorý nástup nekomplikovaný 290.0

Vaskulárna demencia

S delíriom 290.41

S preludmi 290.42

Nekomplikovaná 290.40

Demencia spôsobená HIV ochorením294.1

Demencia spôsobená traumou hlavy294.1

Demencia spôsobená Parkinsonovou chorobou294.1

Demencia spôsobená Huntingtonovou chorobou294.1

Demencia spôsobená Pickovou chorobou 290.10

Demencia spôsobená Creutzfeldt-Jacobovou chorobou 290.10

Demencia spôsobená iným všeobecným lekárskym stavom294.1

Demencia inak nešpecifikovaná294.8

Amnestická porucha v dôsledku všeobecného lekárskeho stavu 294.0

Amnestická porucha inak nešpecifikovaná294.8

Kognitívna porucha inak nešpecifikovaná294.9

275/B

Schizofrénia paranoidného typu		295.30
Schizofrénia dezorganizovaného typu		295.10
Schizofrénia katatonického typu		295.20
Schizofrénia nediferencovaného typu		295.90
Schizofrénia reziduálneho typu		295.60
Schizofreniformná porucha		295.40
Schizoafektívna porucha		295.70
Odborníkovi v odbore je zrejmé, ilustratívne pre také indikácie, v ktorých sa funkcií a nemyslia sa ako obmedzenie vynálezu akýmkoľvek spôsobom.	že vyššie uvedené poruchy sú môžu objaviť poruchy kognitívnych rozsahu predmetu predloženého
Psychotické stavy, určené na liečbu adjunktívnou terapiou podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu, zahrňujú schizofréniu, schizofreniformné choroby, akútnu mániu a schizoafektívne poruchy. Názvy dané týmto stavom predstavujú ochorenia s mnohými stavmi. Nasledujúci zoznam ilustruje rad týchto chorobných stavov, pričom mnohé z nich sa klasifikujú v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydanie, ktorý publikovala Američan Psychiatrie Association (DSM). DSM kódy týchto chorobných stavov sú uvedené ďalej, pokiaľ sú dostupné, kvôli informácii čitateľa.
Schizofrénia paranoidného typu		295.30
Schizofrénia dezorganizovaného typu		295.10
Schizofrénia katatonického typu		295.20
Schizofrénia nediferencovaného typu		295.90
Schizofrénia reziduálneho typu		295.60
Schizofreniformná porucha		295.40
Schizoafektívna porucha		295.70

275/Β

Predložený vynález je tiež použiteľný pri liečení poruchy kognitívnych funkcií, ktorá súvisí s nástupom menopauzy.

Spôsoby podľa predloženého vynálezu sú účinné pri liečení pacientov, ktorými sú deti, dospievajúce osoby alebo dospelé osoby a nie je významný rozdiel v symptómoch alebo detailoch spôsobov liečenia pacientov rozdielneho veku. Všeobecne sa však pre účely opisu predloženého vynálezu za dieťa pokladá pacient pred dosiahnutím veku puberty, za dospievajúcu osobu (adolescent) sa pokladá pacient od veku puberty až do približne 18 rokov veku a za dospelú osobu sa pokladá pacient vo veku 18 rokov alebo starší.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Skorý-ranný gén, c-fos a jeho proteínové produkty sa rastúcim spôsobom používali ako markery aktivácie neurónov (Dragunow a Faull, J. Neurosci. Methods, 29, 261 - 265 (1989); Morgan a Curran, Prog. in Brain Res., 86, 287 - 294 (1990); Robertson a koľ, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1058 1066 (1994)). C-fos aktivácia sa meria ako sa ilustruje ďalej pre atomoxetín.

Dve hodiny po podaní atomoxetínu (3 mg/kg, i.p.) sa krysy hlboko anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg/kg, i. p.) a vykonala sa im transkardiálna perfúzia 100 ml fosfátového roztoku (PBS), za ktorým nasledovalo 100 ml 4 % paraformaldehydu v PBS. Mozgy sa rýchlo odobrali, postfixovali 90 minút v 4 % paraformaldehyde a potom preniesli do 30 % sacharózy pri teplote 4 °C až do nasýtenia. Po rýchlom zmrazení sa vyrezali sériovo 30 pm rezy a vložili sa do PBS až do spracovania pomocou imunohistologickými chemickými postupmi. Stručne povedané, rezy sa inkubovali v PBS, obsahujúcom blokujúce sérum a 0,5 % Triton-X 100 počas 1 hodiny. Rezy sa potom inkubovali protilátkou proti Fos (Šanta Cruz Biotechnology, Inc.) pri teplote 4 °C a cez noc. Vizualizácia imunoreaktivity Fos typu sa vykonávala súpravou Vectastain ABC Elite Git (Vector Labs, Burlingame, CA) s použitím štandardného protokolu, dodávaného spolu so

275/B súpravou. Niklom intenzifikovaný diaminobenzidín (DAB) sa používal ako chromagén na získanie šedočierneho precipitačného produktu. Po vykonaní vizualizácie Fos imunoreaktivity sa rezy vložili na želatínou pokryté sklíčka a nechali uschnúť. Rezy sa potom dehydratovali a zakryli. Bunky exprimujúce Fos sa kvantitatívne určovali pomocou zobrazovacieho systému MCID M2 (Imaging Research, St. Catherines, Ontario).

Atomoxetín prekvapujúco zvyšoval expresiu c-fos iba v kortikálnych oblastiach, ako sa demonštruje dátami uvedenými v nasledujúcimi tabuľke.

Liečenie	Prefrontálny kortex**	Nucleus Accumbens**	Striatum**
Vehikulum	80 ±28	129 ±33	118 ±26
Atomoxetín	296 ± 26*	152 ±44	102 ±35

* = p < 0,001 ** Fos pozitívnych buniek na mm²

275/B

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie selektívneho inhibítora vychytávania norepinefrínu na výrobu liečiv na liečenie porúch kognitívnych funkcií.
2. Použitie podľa nároku 1, kde selektívny inhibítor vychytávania norepinefrínu sa zvolí zo súboru zahrňujúceho atomoxetín, reboxetín a zlúčeniny všeobecného vzorca I:

v ktorom X je C1-C4 alkyltio a Y je Ci-C₂ alkyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Použitie podľa nároku 2, v ktorom selektívny inhibítor vychytávania norepinefrínu je atomoxetín.
4. Použitie podľa nároku 2, v ktorom selektívny inhibítor vychytávania norepinefrínu je hydrochlorid atomoxetínu.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorom poruchy kognitívnych funkcií sú poruchy kognitívnych funkcií spôsobené demenciou.

32 275/B
6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorom poruchy kognitívnych funkcií sú poruchy kognitívnych funkcií spôsobené delíriom.
7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorom poruchy kognitívnych funkcií sú poruchy kognitívnych funkcií spôsobené schizofréniou.

32 275/B