JP2003506483A - シクロベンザプリンおよびその組成物による全般性不安障害の処置 - Google Patents

シクロベンザプリンおよびその組成物による全般性不安障害の処置

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロベンザプリンまたはその代謝物のごく低用量を投与することを含む、全般性不安障害を予防および処置するための方法および組成物に関する。本発明はさらに、シクロベンザプリンのごく低用量を用いて、全般性不安障害に関連する症状を処置するための方法および組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の技術分野 本発明は、シクロベンザプリンまたはその代謝物のごく低用量を投与すること
を含む、全般性不安障害（Generalized Anxiety Disorder：ＧＡＤ）および関連
する症状を処置するための方法および組成物に関する。本発明はまた、シクロベ
ンザプリンまたはその代謝物のごく低用量を含む組成物に関する。
【０００２】発明の背景 シクロベンザプリン シクロベンザプリンすなわち３−（５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−
５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンは、以下の化学式で表
される。
【化１】 シクロベンザプリンは１９６１年に最初に合成された（Villani, F. J., et a
l., ''Dialkylaminoalkyl derivatives of 10, 11-dihydro-511-dibenzo a,d cy
cloheptene and related compounds,'' J. Med. Pharm. Chem. 5: 373-383 (196
2)）。 シクロベンザプリンは、米国食品医薬品局によって局所起源の急性筋肉けいれん
の処置用に１９７７年に承認された（Katz, W., et al., ''Cyclobenzaprine in
the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Exp
erience, '' Clinical Therapeutics 10: 216-228 (1988)）。シクロベンザプリ
ンは、骨格筋弛緩剤としての使用のために商品名Ｆｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）
（Merck and Co.）、または一般名商品として、１０ｍｇの割線なしの錠剤に含
まれる塩酸塩として販売されている。シクロベンザプリン代謝の薬理動態は、よ
く研究されている（例えば、Katz, et al., page 219 supra）。
【０００３】 臓器毒性は、推奨される用量においてシクロベンザプリン処置した患者では指
摘されていない。しかし、２６０ないし９００ｍｇのシクロベンザプリンを受容
した３人の個体について毒性効果が報告された（Katz, et al., '' Cyclobenzap
rine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clini
cal Experience, ''Clinical Therapeutics 10: 216-228(1988)）。
【０００４】 シクロベンザプリン処置の主な副作用は、嗜眠状態、口または舌のかわき、め
まいおよび後味の悪さ（bad taste）である（Katz, W. A., et al., supura.）
。他の一般的ではない副作用は、悪心、疲れ（tiredness）、便秘、視力障害、
神経質、錯乱、腹痛および不快感を含む。
【０００５】全般性不安障害 不安障害は、その主要な症状が不安症状であると特徴付けられる、心神症（ps
ychiatric disorder）の雑多な群の一部である。精神障害の分類と診断の手引き
第四版（以後、「ＤＳＭ−ＩＶ（商標））では、１２の異なるタイプの不安障害
が挙げられている（American Psychiatric Association: Diagnostic and Stati
stical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, D. C., Am
erican Psychiatric Association, 1994）。これらは次の通りである。すなわち
、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障
害の既往歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖、強迫性障害、外傷後
ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的内科症状状態に起因
する不安障害、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害である。
【０００６】 全般性不安障害（ＧＡＤ）は、正確な発病率と罹患率は不明であるが、アメリ
カ人の間で最も一般的な不安障害である。ＧＡＤの人々は、一日中不安を感じ緊
張していて、彼らの恐れは特定の状況に限定されない。不安と心配の強さ、期間
または頻度は、恐れられる出来事が実際に起こる見込みまたはそのその衝撃と全
く不釣合である。患者は、目前の仕事への注意を妨げないように心配事を考えつ
づけることは難しいと感じ、心配することを止めることが難しい。ＧＡＤの大人
は、いつも日常の、決まりきった生活環境（例えば、起こり得る仕事上の責任、
家族員の安寧のための資金調達、子供たちの不運、または些細なこと（例えば、
家庭の雑用、車の修理、または約束に遅れること））について心配する。
【０００７】 ＧＡＤは子供と大人の両方に起こり、かつては小児期の過不安障害と呼ばれた
。この障害の子供たちは、自分たちの能力または仕事の質について過度に心配し
、そして彼らは過剰に従順に、完璧主義者に、そして自信がなくなり得る。Labe
llarte, MJ, et al, "The Treatment of Anxiety Disorders in Children and A
dolescents," Biol. Psychiatry, 46 (11): 1567-78 (1999)。
【０００８】 当分野の普通の従業者（例えば、臨床医および治療者）は、しばしばＧＡＤを
一次または二次と呼ぶ診断をする。これらの分類は、患者が経験している最も主
要な症状が、一次ＧＡＤの診断で正しいようにＧＡＤから発生しているか、また
は二次ＧＡＤの場合のように、ＧＡＤの付随症状も現れる他の病気または障害か
ら発生しているか、を示すだけである。Rogers, MP et al. "Comparing Primary
and Secondary Generalized Anxiety Disorder in a long-term Naturalistic
Study of Anxiety Disorders," Depress Anxiety, 10 (1): 1-7, (1999)。
【０００９】 ＧＡＤの診断は、非病理的な不安、他の不安障害（例えば、全身的内科症状に
起因する不安障害、物質に起因する不安障害）、および患者の病歴、実験室での
知見および／または肉体的な検査に基づく第１軸障害（Axis I disorders）の診
断と区別される。ＧＡＤに罹患した患者は、ＤＳＭ−ＩＶ(登録商標)に前記した
基準に当てはまる。ゆえに、ＧＡＤに罹っている患者は、非病理的な不安と対照
的に、より制御が困難で、広範で、明白で、苦痛な、より期間の長い、そして典
型的に機能を著しく害する心配を抱えている。この心配は沈むことなく頻繁に起
こり、大人では身体症状は付随しないようである。一般的に、不安もしくは苦悩
が全身的内科症状（例えば、クロム親和細胞腫、甲状腺機能亢進症）または薬物
の摂取を原因として生じる場合、または不安が第１軸障害の特徴に限定される場
合、ＧＡＤの診断はなされない。たとえば、第１軸障害に関しては、パニック発
作を起こすこと（パニック障害）、人前に出ること（社会恐怖症）、汚染される
こと（強迫性障害）、体重が増すこと（神経性無食欲症）、重篤な病気であるこ
と（心気症）、家または肉親と離れること（分離不安障害）に限定される過度な
心配に苦しむ患者は、ふさわしい第１軸障害の診断を受ける。
【００１０】 バルビツレートおよびベンゾジアゼピン類を含む様々な薬物は、しばしば主要
な不安緩解剤として処方され、一方、抗ヒスタミン剤、三環系抗鬱剤、抗精神病
薬およびベータブロッカーは、その二次的な不安緩解剤的特徴のために処方され
てきた。全般性不安障害のためのこれらの処置は、十分な効力に足らないこと、
ひどい副作用、または依存性のために、満足し得るものとはされていなかった。
【００１１】発明の概要 本発明は、シクロベンザプリン、その代謝物、またはシクロベンザプリンの医
薬的に許容し得る塩もしくはその代謝物のごく低用量を用いて、ＧＡＤに苦しむ
ヒトを処置する方法を提供する。
【００１２】 本発明はまた、シクロベンザプリンまたはその代謝物のごく低用量を含む、単
一ユニットに調製された組成物、または分割された各部分がそれぞれシクロベン
ザプリンもしくはその代謝物のごく低用量を含む各部分に分割できるユニットと
して予調製された組成物を提供する。
【００１３】 該組成物は、ＧＡＤを処置するのに有用であり、かつシクロベンザプリンの処
置を必要としている患者を処置するのに、従来のシクロベンザプリンの投与形態
よりも優れていて有効な、シクロベンザプリンの投与形態である。該組成物はま
た、従来は不可能であった正確さと的確さをもって一般医がシクロベンザプリン
の適切な投薬法を決定し、処方することを可能にする。本発明による組成物は、
バルビツレート、ベンゾジアゼピン類、抗ヒスタミン剤、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、非
典型的抗鬱剤、抗精神病薬および／またはベータブロッカーのような１種または
それ以上の治療物質を付加的に含んでもよい。
【００１４】発明の詳細な説明 シクロベンザプリンは、化学式
【化２】 を有する化合物である。
【００１５】 本明細書中、「シクロベンザプリンまたはその代謝物」または「シクロベンザ
プリンまたはそのある代謝物」という用語は、シクロベンザプリンまたはその代
謝物、シクロベンザプリンまたはその代謝物の各プロドラッグ、もしくはシクロ
ベンザプリンまたはその代謝物の各医薬的に許容し得る塩、水和物または溶媒和
物を包含する。
【００１６】 本発明によるシクロベンザプリンまたはその代謝物の「ごく低用量」は、シク
ロベンザプリンまたはその代謝物の、５ｍｇより少ない量である。
【００１７】 本発明の方法による有用なシクロベンザプリンの代謝物は、ＧＡＤまたは彼／
彼女の疾患の１種またはそれ以上の症候の緩和においてシクロベンザプリンと実
質的に同じ活性であるか、またはより良好である代謝物である。本発明により有
用であり得るシクロベンザプリン代謝物は、ＣＢＰ １０，１１−トランスージ
ヒドリオール、Ｎ−デスメチル−２−ヒドロキシシクロベンザプリン、３−ヒド
ロキシシクロベンザプリン、Ｎ−デスメチルシクロベンザプリン シクロベンザ
プリンＮ−オキシドまたはそれらの代謝物のキラル異性体を含む。
【００１８】 本発明の方法で有用であるシクロベンザプリンの医薬的な塩は、医薬的に許容
される非毒性酸で無機酸および有機酸を含むものから製造される塩である。ある
好ましい実施態様では、当該塩は塩酸塩である。
【００１９】 シクロベンザプリンのプロドラッグは、インビボで活性物質代謝されるシクロ
ベンザプリンの誘導体である。本発明で有用であるプロドラッグは、ＧＡＤまた
はこの障害の１種もしくはそれ以上の症状を処置または予防することにおいて、
実質的に同じ活性を有するか、またはより良好な活性を有するものである。その
ようなプロドラッグを製造する方法は当業界で容易に知られる（例えば、Balant
, L. P., ''Prodrugs for the Improvement of Drug Absorption Via Different
Routes of Administration,'' Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15: 143-
153 (1990; and Bundgaard, H., ''Novel Chemical Approaches in Prodrug Des
ign,'' Drugus of the Future 16: 443-458 (1991);引用により本明細書に含ま
れる）。
【００２０】 本発明の組成物は、5ｍｇ以下のシクロベンザプリン、その代謝物またはシク
ロベンザプリンの医薬的に許容され得る塩もしくは代謝物を１回ユニットとして
含むか、または分割可能な部分に予め調製されたユニットとして含むものであっ
てその各部分が非常に低用量のシクロベンザプリンまたは代謝物を含んでいるも
のである。ある実施態様では、該組成物または該分割可能な組成物のそれぞれの
部分は、２．５ｍｇと等量またはそれより少ないシクロベンザプリンまたは代謝
物を含む。さらなる実施態様では、組成物または分割可能な組成物の各部分は１
ｍｇと等量またはそれより少ないシクロベンザプリンまたは代謝物を含む。例え
ば、分割可能な組成物は、割線のある錠剤である。
【００２１】 本発明の組成物は、バルビツレート、ベンゾジアゼピン類、抗ヒスタミン剤、
三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セ
ロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、非典型的抗鬱剤、抗精神病薬およびベ
ータブロッカーからなる群から選択される１種またはそれ以上の治療物質を含ん
でもよい。
【００２２】 本発明により、全般性不安障害（ＧＡＤ）の処置をするヒトは、ＤＳＭ−ＩＶ
（１９９４、前出、出典明示により本明細書の一部とする）に記載の診断基準お
よび特徴に合致する者である。ＧＡＤの本質的な特徴は、多数の出来事または活
動についての、過度の不安または心配（予期憂慮）であって、少なくとも６ヶ月
の期間、それが生じない日より生じる日が多いことである。ＧＡＤの診断基準は
次のことを含む： Ａ．多数の出来事または活動（例えば仕事や学校の活動）についての過度の不安
および心配であって、少なくとも６ヶ月間、それが起こる日が起こらない日より
多いこと； Ｂ．患者がその心配を制御するのが困難だと感じていること； Ｃ．不安および心配が、以下の群から選択される６症状のうち３症状（またはそ
れ以上）を伴っている（過去６ヶ月の間、少なくともいくつかの症状がない日よ
りある日のほうが多い）こと； （１）落ち着きの無さ、または緊張感、または過敏； （２）容易に疲労する； （３）集中が困難である、または心が空白になる； （４）易刺激性； （５）筋肉の緊張；および （６）睡眠障害（入眠もしくは睡眠維持の困難、または落ち着かず熟睡感のない 睡眠）； Ｄ．不安の対象が第１軸障害の特徴（ＤＳＭ−ＩＶ(登録商標)に記載されている
ように）に限られていないこと； Ｅ．不安、心配または身体症状が、臨床的に重大な苦痛、または、社会的、職業
的、もしくは他の重要な分野における機能の損傷を引き起こすこと；および Ｆ．障害が、ある物質またはある全身的内科症状の直接的な生理学的影響ではな
く、また気分障害、心神症性障害または広汎性発達障害の間にのみ起こるもので
はないこと。
【００２３】 本発明によるＧＡＤを患うヒト（すなわち、患者）には、子供も含まれる。他
の病気や障害がＧＡＤに伴うこともあり、またはＧＡＤを悪化させることもある
（二次ＧＡＤ）。本発明のある実施態様では、けがのために、または運動する場
所や時間がないというようなやむを得ない事情のために、起きている時間に運動
ができないことによって悪化しているヒトのＧＡＤを処置する。
【００２４】 ＧＡＤの症状には、制御しがたく、一般的な感情の動揺である不安（憂慮、不
吉な予感、または恐れを感じる）または心配と同様に、呼吸の不足、ストレス、
胃腸の不調、動悸、疲労、筋肉痛、緊張、発汗、めまい、一過性熱感および冷感
、しびれおよびうずき、非現実感、または不眠のような、不特定の身体症状が含
まれる。
【００２５】 好ましい実施態様では、患者は、不安の軽減、並びに／または、呼吸の不足、
ストレス、胃腸の不調、動悸、疲労、筋肉の緊張、筋肉痛および不眠からなる群
から選択される不特定の身体症状の軽減を経験する。
【００２６】 本発明によるバルビツレートには、フェノバルビタール、アモバルビタール、
プロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、ペントバルビター
ル、セコバルビタール、およびタルブタールが含まれる。
【００２７】 本発明によるベンゾジアゼピン類には、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸
、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、クロ
ナゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼ
パム、テマゼパム、トリアゾラム、エスタゾラムおよびトロアゾラムが含まれる
。
【００２８】 本発明による抗ヒスタミン剤には、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カル
ビノキサミン、フマル酸クレマスチン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリペレ
ナミン、マレイン酸ピリラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブ
ロムフェニルアミン、マレイン酸デキシクロルフェニラミン、塩酸トリポリジン
、メトジラジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、酒石酸トリメプラジン
、マレイン酸アザタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩
酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、酒石酸フェニンダミン、テルフェナ
ジン、アステミゾールおよびアクリバスチンが含まれる。
【００２９】 本発明によるＴＣＡは、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、
アミトリプチリン（Elavil(登録商標)）、ドクサピン、プロトリプチリン、クロ
ミプラミン、アモキサピン、デシプラミンからなる群から選択されてもよい。好
ましい実施態様では、ＴＣＡはネファゾドン(Serzone(登録商標))である。
【００３０】 本発明によるＳＳＲＩは、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、マレイン酸フ
ルボキサミン(ルボックス(登録商標))、パロキセチン(パキシル(登録商標)、Ser
oxar(登録商標)、またはAropax(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))
、アセレクサ(acelexa)、およびシタロプラム(Celexa(登録商標))からなる群か
ら選択されてもよい。好ましい実施態様では、ＳＳＲＩはセルトラリン(Zoloft(
登録商標))である。
【００３１】 非典型的抗鬱剤は、ＴＣＡやＳＳＲＩではない抗鬱剤である。例えば、ネファ
ゾドン(Serzone(登録商標))またはトラゾドン(デジレル(登録商標))のようなセ
ロトニンアゴニストおよび再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）；ビュープロピオン(W
ellbutrin(登録商標))のようなノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤
（ＮＤＲＩ）；レボキセチン(reboxetine)(Edronax(登録商標)またはVestra(登
録商標))のようなノルエピネフリン再取りこみ阻害剤（ＮＲＩ）並びにベンラフ
ァキシン(venlafaxine)(Effexor(登録商標))、アモキサピンおよびマプロチリン
のようなセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；および
ミルタザピン(mirtazapine)(Remeron(登録商標))のような非典型的四環系抗鬱剤
である。
【００３２】 本発明による抗精神病薬は、フルフェナジン、ハロペリドール、チオチキセン
、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、モリンドン、ロクサピン、プロクロル
ペラジン、アセトフェナジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、クロルプロ
マジン、クロルプロチキセン、メソリダジン、クロザピン、ピモジド、リスペリ
ドン、クエチアピン、オランザピンおよびチオリダジンである。
【００３３】 本発明によるベータブロッカーは、ソタロール，チモロール、エスモロール、
カルテロール、プロプラノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メタプロ
ロール、アセブトロール、アテノロールおよびビソプロロールである。
【００３４】 本発明の方法による該治療物質は、シクロベンザプリンまたはその代謝物の投
与前、投与中または投与後に投与し得る。
【００３５】 本発明の方法によると、非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその代謝物
を、身体または心神の病気および障害のための他の標準的処置とともに、逐次的
にまたは同時的に投与し得る。
【００３６】 処置の期間は、単一の、連続的な診療セッションであれ、不連続的なセッショ
ンであれ、処置中の疾患の１種またはそれ以上の症候を緩和するために必要なだ
けの長期間実施されるべきである。例えば、ＧＡＤの症状が処置されるなら、そ
の処置は好ましくは患者がそのような症状の緩和または軽減を達成するように実
施する。あるいは、処置は、患者がＧＡＤの全症状から概ね救済されたと感じる
まで実施し得る。一般にシクロベンザプリン療法は問題の症候を明確に緩和する
まで実施することができ、そして投与の頻度を必要量に応じて変化させ得る。あ
る実施態様では、ＧＡＤに苦しむ患者を５ｍｇより少ないシクロベンザプリンま
たはその代謝物／日で処置する。
【００３７】 任意の適当な投与経路を、患者に有効用量のシクロベンザプリンまたはその代
謝物を提供するために使用し得る。例えば、経口、経腸、非経腸、経皮、皮下、
舌下、鼻腔内、筋肉内、鞘内等のものを適宜に使用し得る。ここで使用する非経
腸という語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、包膜
内、病変内、および頭蓋内注射または点滴法を含む。
【００３８】 投与形態は、錠剤、割線のある錠剤、被覆錠剤、キャプレット、カプセル（例
えば、ハードゼラチンカプセル）、トローチ、糖衣錠、分散剤、懸濁剤、溶液剤
、パッチ等を含む。これらは、当業界で周知の持続的放出製剤を含む。ある好ま
しい実施態様では投与形態は割線のある錠剤である。
【００３９】 本発明によると有用である組成物および分割可能な組成物は経口、経腸、経皮
、舌下、および非経腸投与（皮下、筋肉内、鞘内および静脈内を含む）に適当で
あるものを含む。もっとも、どの症例においても最も適切な経路は処置されてい
る病状の性質および／または経路によって変わる。本発明の方法による好ましい
投与経路は経口経路である。該組成物は製薬技術分野で周知の任意の方法によっ
て製造される単位用量形態で好適に提供され得る。
【００４０】 本発明の組成物または分割可能な組成物は、任意の経口的に許容される用量形
態（カプセル、錠剤、および水性懸濁剤および溶液剤を含むがこれらに限定され
ない）で経口的に投与し得る。経口的使用のための錠剤の場合、一般に使用され
る担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウムは、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために
、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤を経
口的に投与するとき、活性成分を乳化剤および懸濁剤と共にあわせる。要すれば
、ある種の甘味料および／または香料および／または着色料を添加し得る。
【００４１】 本発明による組成物は滅菌注射可能製剤の形態、例えば滅菌注射可能水性また
は油性懸濁剤として使用し得る。この懸濁剤は当業界で既知の方法を使用して製
剤し得る。ここで、適当な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および
懸濁剤を使用する。滅菌注射可能製剤は滅菌注射可能溶液剤または懸濁剤であっ
て非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジ
オールにおけるものであってよい。使用し得る許容される担体および溶媒のなか
には、マンニトール、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
さらに、滅菌、不揮発油を、溶媒または懸濁媒体として好適に使用する。この目
的のために、任意の温和な不揮発油であって合成モノまたはジグリセリドを含む
ものを使用し得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は
注射可能なものの製造において有用であり、天然の医薬的に許容される油、例え
ばオリーブ油またはひまし油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンで
あるものである。これらの油溶液または懸濁剤は長鎖アルコール希釈剤または分
散剤、例えば、Ｐｈ. Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールを含み得る。
【００４２】 本発明の組成物または分割可能組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与
し得る。これらの組成物または分割可能組成物は本発明の化合物を適当な非刺激
性賦形剤であって室温で固体であるが直腸の温度で液体であり、したがって直腸
で溶解し、活性成分を放出するものと混合して製造することができる。そのよう
な材料はココアバター、ミツバチロウ、およびポリエチレングリコールを含むが
これらに限定されない。
【００４３】 本発明の組成物は経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与し得る。そのような
組成物は医薬的製剤の分野で周知の方法で製造し、生理食塩水溶液として製造し
得、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、生物利用性を増強するための
吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の当業界で既知の溶解剤また
は分散剤を使用する。
【００４４】 被覆錠剤のための典型的な経口組成物は下記のものから成る。組成 １錠当たりの量（ｍｇ） シクロベンザプリン １．０ ラクトース ７４．０ コーンスターチ ３５．０ 水（１０００錠あたり） ３０．０ｍｌ＊ ステアリン酸マグネシウム １．０ コーンスターチ ２５．０ ＊この水は製造中に蒸発する。
【００４５】 活性成分（シクロベンザプリン）を、均一な混合物が形成されるまでラクトー
スと混合する。少量のコーンスターチを適当量の水と混合し、コーンスターチペ
ーストを形成する。次いでこれを、均一な湿った塊状物が形成されるまで当該均
一な混合物と混合する。残りのコーンスターチを得られた湿った塊状物に添加し
、均一な顆粒が得られるまで混合する。次いで当該顆粒を１／４インチステンレ
ススチール篩を使用して適当な粉砕機を通してふるう。次いで当該粉砕顆粒を適
当な乾燥オーブンで乾燥し、所望の水分含量を得る。次いで、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、得られた混合物を圧縮して所望の形状、厚さ、硬さ、および
中断性の錠剤とする。
【００４６】 錠剤は標準的水性または非水性技法によって被覆する。例えば、２．５ｍｇの
ヒドロキシプロピメチルセルロースを２５ｍｇの脱イオン水に溶解することがで
きる。この溶液に、１．８８ｍｇのタルク、０．５ｍｇのチタニウムジオキシド
、０．１ｍｇの鉄黄、および０．０２ｍｇの弁柄の水性懸濁液（１０ｍｇ）を撹
拌していれる。この被覆用懸濁液を錠剤にスプレーし、被覆錠剤を終夜４５℃で
乾燥する。
【００４７】 改善の定量化は、当分野で周知の方法で計測し得る。例えば、Zungの不安自己
評価尺度、Hamiltonの不安鬱病尺度、Coriの不安尺度、易刺激性−鬱病−不安尺
度およびCrown-Crispの実験指標のような標準化された計器が、症状の存在とレ
ベルを測定するのに用い得る。さらに、臨床医または治療者は、そのような評価
を行うために、Hopkinsの症状チェックリストのような口頭試問を行ってもよい
。一般医は、ある期間にわたって処置結果を比較することによって、症状の変化
を確実に評価し得る。
【００４８】 ヒトの予防または処置における、活性成分（すなわち、シクロベンザプリンま
たはその代謝物）の予防的または治療的用量の大小は、苦痛の型、患者の苦痛の
重度および投与の経路に依存して変化する。用量および投与頻度は個々の患者の
年齢、体重および応答に依存して変化する。好ましい実施態様では、当該用量は
５ｍｇ／日を超えないようにする。
【００４９】 処置する治療者は、患者の応答に基づいていかに処置を増大、減少または中断
すべきか知るであろう。しかし、一般に、本発明の方法にしたがって処置される
疾患の処置または予防は、本発明により処置可能な病気および心神的障害、並び
にそれらの症状の引きがねとなり得る生化学的、または環境性刺激に対する曝露
に一致するように時間を合わせる。
【００５０】 前記の種々の用語、例えば、「治療的有効量」は、前記用量および投与頻度ス
ケジュールに含まれる。
【００５１】 本明細書および請求の範囲にわたって、「を含む」または変形、例えば、「が
ある」または「を含んでいる」は、言及した要素または要素の群を含むことを意
味するが、他の要素または要素の群を除外することを意味していないと理解さる
べきである。
【００５２】 上記の本発明の実施態様は単に例示を意図しており、当業者は、日常の実験を
用いて、本明細書に記載された特定の方法に対して多数の等価物を認識し、また
は確認できるであろう。すべてのそのような等価物は、本発明の範囲内にあると
みなされ、請求項に包含される。
【００５３】 米国特許出願番号60/148,881を含む本明細書で引用された文書の内容は、出典
明示により本明細書の一部とする。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月１７日（２００１．１０．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 25/20 25/20 25/22 25/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イレデル・ダブリュー・イグルハート・ ザ・サード アメリカ合衆国21210メリーランド州ボル ティモア、ロングウッド・ロード７番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 AA21 MA02 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA051 ZA361 ZA591 ZA941 4C086 AA01 BC44 BC56 MA02 MA03 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA05 ZA36 ZA59 ZA94 4C206 AA01 FA07 KA03 MA01 MA02 MA03 MA72 MA75 NA05 NA14 ZA05 ZA36 ZA59 ZA94

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 全般性不安障害（ＧＡＤ）の処置または予防方法であって、
    ＧＡＤの処置を必要としているヒトに、５ｍｇ／日より少ない量でシクロベンザ
    プリンまたはその代謝物を含む組成物を投与する段階を含む方法。
  2. 【請求項２】 ＧＡＤの処置を必要としているヒトに、５ｍｇ／日より少な
    い量でシクロベンザプリンまたはその代謝物または塩を含む組成物を投与する段
    階を含む、全般性不安障害に関連する症状の処置または予防方法。
  3. 【請求項３】 該症状が、不安、呼吸の不足、ストレス、胃腸の不調、動悸
    、疲労、筋肉痛、緊張、発汗、めまい、一過性熱感または冷感、しびれおよびう
    ずき、非現実感、並びに不眠からなる群から選択される、請求項２に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 処置される症状が不安である、請求項１または請求項２に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 シクロベンザプリンまたはその代謝物が、１日に２．５ｍｇ
    またはそれ以下の量で投与される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 シクロベンザプリンまたはその代謝物が、１日に１．０ｍｇ
    またはそれ以下の量で投与される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 シクロベンザプリンまたはその代謝物が、心理療法と組み合
    わせて投与される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 シクロベンザプリンまたはその代謝物が、他の病気もしくは
    障害またはそれらの症状の処置ための第２の薬物と組み合わせて投与される、請
    求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 シクロベンザプリンが、塩酸塩として投与される、請求項１
    ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 シクロベンザプリンまたはその代謝物と連続して、または
    同時に、治療物質を投与する段階をさらに含む、請求項１ないし請求項４のいず
    れかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該治療物質が、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、抗ヒ
    スタミン剤、三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓ
    ＳＲＩ）、非典型的抗鬱剤、抗精神病薬およびベータブロッカーからなる群から
    選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該バルビツレートが、フェノバルビタール、アモバルビタ
    ール、プロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、ペントバル
    ビタール、セコバルビタールおよびタルブタールからなる群から選択される、請
    求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該ベンゾジアゼピンが、クロルジアゼポキシド、クロラゼ
    プ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、
    クロナゼパム(chlonazepam)、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オ
    キサゼパム、クアゼパム、テマゼパム(temazepam)、およびトロアゾラム(troazo
    lam)からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該抗ヒスタミン剤が、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン
    酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、クエン酸トリペレナミン、塩酸ト
    リペレナミン、マレイン酸ピリラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイ
    ン酸ブロムフェニルアミン、マレイン酸デキシクロルフェニラミン(dexchlorphe
    niramine maleate)、塩酸トリポリジン(tripolidine hydrochloride)、メトジラ
    ジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、酒石酸トリメプラジン、マレイン
    酸アザタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ヒドロキ
    シジン、パモ酸ヒドロキシジン、酒石酸フェニンダミン、テルフェナジン、アス
    テミゾールおよびアクリバスチン(acrivastine)からなる群から選択される、請
    求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該ＴＣＡが、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプ
    チリン、アミトリプチリン、ドクサピン、プロトリプチリン、クロミプラミン、
    デシプラミンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該ＳＳＲＩが、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、マレ
    イン酸フルボキサミン(ルボックス(登録商標))、パロキセチン(パキシル(登録商
    標)、Seroxar(登録商標)、またはAropax(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登
    録商標))、およびシタロプラム(Celexa(登録商標))からなる群から選択される、
    請求項１１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 該非典型的抗鬱剤が、セロトニンアゴニストおよび再取り
    込み阻害剤（ＳＡＲＩ）；ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（Ｎ
    ＤＲＩ）；ノルエピネフリン再取りこみ阻害剤（ＮＲＩ）；セロトニン−ノルエ
    ピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；および非典型的四環系抗鬱剤からな
    る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該抗精神病薬が、フルフェナジン、ハロペリドール、チオ
    チキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、モリンドン、ロクサピン(lox
    apine)、プロクロルペラジン、アセトフェナジン、トリフルプロマジン、メソリ
    ダジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、メソリダジン、クロザピン、
    ピモジド、リスペリドン(risperidone)、クエチアピン(quetiapine)、オランザ
    ピン(olanzapine)およびチオリダジンからなる群から選択される、請求項１１に
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該ベータブロッカーが、ソタロール，チモロール、エスモ
    ロール、カルテロール(cartelol)、プロプラノロール、ベタキソロール、ペンブ
    トロール、メタプロロール(metaprolol)、アセブトロール、アテノロールおよび
    ビソプロロールからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 シクロベンザプリンまたはその代謝物が、経口的または非
    経口的に投与される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 シクロベンザプリンまたはその代謝物が、錠剤またはカプ
    セルとして投与される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ５ｍｇ／日より少ないシクロベンザプリンまたはその代謝
    物を単一単位としてまたは分割可能な部分であって当該各部分が５ｍｇより少な
    いシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む分割可能部分に予め調製された単
    位として含む、組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項３０の組成物であって、当該単一単位または各分割
    可能な部分が２．５ｍｇ以下のシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む、組
    成物。
  24. 【請求項２４】 請求項３０の組成物であって、当該単一単位または各分割
    可能な部分が１．０ｍｇ以下のシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む、組
    成物。
  25. 【請求項２５】 治療物質をさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 該治療物質が、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、抗ヒ
    スタミン剤、三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓ
    ＳＲＩ）、非典型的抗鬱剤、抗精神病薬およびベータブロッカーからなる群から
    選択される、請求項２５に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 該バルビツレートが、フェノバルビタール、アモバルビタ
    ール、プロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、ペントバル
    ビタール、セコバルビタールおよびタルブタールからなる群から選択される、請
    求項２６に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 該ベンゾジアゼピンが、クロルジアゼポキシド、クロラゼ
    プ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、
    クロナゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、ク
    アゼパム、テマゼパム、およびトロアゾラムからなる群から選択される、請求項
    ２６に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 該抗ヒスタミン剤が、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン
    酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、クエン酸トリペレナミン、塩酸ト
    リペレナミン、マレイン酸ピリラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイ
    ン酸ブロムフェニルアミン、マレイン酸デキシクロルフェニラミン、塩酸トリポ
    リジン、メトジラジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、酒石酸トリメプ
    ラジン、マレイン酸アザタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリ
    ン、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、酒石酸フェニンダミン、テル
    フェナジン、アステミゾールおよびアクリバスチンからなる群から選択される、
    請求項２６に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 該ＴＣＡが、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプ
    チリン、アミトリプチリン、ドクサピン、プロトリプチリン、クロミプラミン、
    デシプラミンからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。好ましい
    実施態様では、ＴＣＡはネファゾドン(nefazodone)(Serzone(登録商標))である
    。
  31. 【請求項３１】 該ＳＳＲＩが、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、マレ
    イン酸フルボキサミン(ルボックス(登録商標))、パロキセチン(パキシル(登録商
    標)、Seroxar(登録商標)、またはAropax(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登
    録商標))、およびシタロプラム(Celexa(登録商標))からなる群から選択される、
    請求項２６に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 該非典型的抗鬱剤が、セロトニンアゴニストおよび再取り
    込み阻害剤（ＳＡＲＩ）；ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（Ｎ
    ＤＲＩ）；ノルエピネフリン再取りこみ阻害剤（ＮＲＩ）；およびセロトニン−
    ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）からなる群から選択される、請
    求項２６に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 該抗精神病薬が、フルフェナジン、ハロペリドール、チオ
    チキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、モリンドン、ロクサピン、プ
    ロクロルペラジン、アセトフェナジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ク
    ロルプロマジン、クロルプロチキセン、メソリダジン、クロザピン、ピモジド、
    リスペリドン、クエチアピン、オランザピンおよびチオリダジンからなる群から
    選択される、請求項２６に記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 該ベータブロッカーが、ソタロール，チモロール、エスモ
    ロール、カルテロール、プロプラノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、
    メタプロロール、アセブトロール、アテノロールおよびビソプロロールからなる
    群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
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