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Ciclobenzaprina para tratar trastornos de ansiedad generalizada y composiciones de la misma.
ES2212737B1
Spain
- Other languages
English - Inventor
Seth Lederman Iredell W. Iglehart, Iii - Current Assignee
- Vela Pharmaceuticals Inc
Worldwide applications
Application ES200250017A events
2004-07-16
2005-10-01
Application granted
2005-10-01
2020-08-11
Anticipated expiration
Status
Withdrawn - After Issue
Description
translated from
Ciclobenzaprina para tratar trastornos de
ansiedad generalizada y composiciones de la misma.
La invención se refiere a métodos y composiciones
para tratar trastornos de ansiedad generalizada (Generalized Anxiety
Disorder = GAD) y síntomas asociados que comprenden administrar una
dosis muy baja de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma. La
invención también se refiere a composiciones que comprenden una
dosis muy baja de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma.
La ciclobenzaprina o
3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamina,
está representada por la fórmula química
La ciclobenzaprina fue sintetizada por primera
vez en 1961, [Villani, F.J., et al., "Dialkylaminoalkyl
derivatives of
10,11-dihydro-5,11-dibenzo[a,d]cicloheptene
and related compunds",
["Dialquilaminoalquil-derivados del
10,11-dihidro-5,11-dibenzo[a,d]ciclohepteno
y compuestos relacionados"], J. Med. Pharm. Chem.
5:373-383 (1962)]. La ciclobenzaprina fue aprobada
por la U.S. Food and Drug Administration en 1977 para el tratamiento
de espasmo: musculares agudos de origen local [Katz, W., et al.,
"Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of
a Decade of Clinical. Experience", ("Ciclobenzaprina en el
tratamiento del Espasmo Muscular Agudo: Resumen de una Década de
Experiencias Clínicas"), Clinical Therapeutics
10:216-228 (1988)]. La ciclobenzaprina es vendida
como una sal de clorhidrato en la forma de una tableta no ranurada
de 10 mg bajo el nombre comercial Flexeril® (Merck & Co.) o como
genérico para ser usado como un relajante musculosquelético. La
farmacocinética del metabolismo de la ciclobenzaprina ha sido bien
estudiada (por ejemplo, Katz, et al., pág. 219, supra).
No se encontraron indicaciones de toxicidad
orgánica en pacientes tratados con ciclobenzaprina en dosis
recomendadas Sin embargo, se informaron efectos tóxicos para 3
individuos que ingirieron entre 260 a 900 mg de ciclobenzaprina
(Katz, et al., "Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle
Spasm: Review of a Decade of Clinical Experience",
("Ciclobenzaprina en el Tratamiento del Espasmo Muscular Agudo:
Resumen de una Década de Experiencias Clínicas"), Clinical
Therapeutics 10:216-228 (1988)].
Los efectos colaterales principales del
tratamiento con ciclobenzaprina son somnolencia, sequedad en la
boca o en la lengua, vértigo y mal sabor [Katz, W.A., et al.,
supra]. Otros efectos colaterales menos comunes incluyen
naúseas, cansancio, constipación, visión borrosa, nerviosidad,
confusión, dolor abdominal e inquietud.
Los trastornos de ansiedad forman parte de un
grupo heterogéneo de trastornos psiquiátricos que están
caracterizados por ser su síntoma predominante la ansiedad. El
Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales,
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) cuarta
edición (llamado en lo sucesivo "DSM-IV™"
menciona doce tipos diferentes de trastornos de ansiedad [American
Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, cuarta edición, Washington, D.C., American
Psychiatric Association, 1994]. Estos tipos diferentes son los
siguientes : trastorno pánico sin agorafobia, trastorno pánico con
agorafobia, agorafobia sin una historia de trastorno pánico, fobia
específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno
de stress post traumático, trastorno de stress agudo, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición
médica general, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia, y
trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
El trastorno de ansiedad generalizada (GAD) es el
trastorno de ansiedad más común entre Americanos, si bien la
incidencia exacta y los porcentajes de prevalencia son desconocidos.
Las personas con GAD se sienten ansiosas y tensas durante todo el
día, y su miedo no está limitado a situaciones específicas. La
intensidad, duración o frecuencia de la ansiedad y la preocupación
se encuentra muy fuera de proporción con la posibilidad actual o el
impacto del evento temido. La persona encuentra difícil impedir que
pensamientos preocupantes interfieran con su atención a las tareas
que realiza y tiene dificultad para interrumpir la preocupación.
Adultos con GAD se preocupan muchas veces de circunstancias
rutinarias de la vida cotidiana (por ejemplo, posibles
responsabilidades de su trabajo, finanzas, la salud de miembros de
la familia, mala suerte de sus hijos, o asuntos menores tales como
tareas domésticas, reparaciones del coche o de llegar tarde a
citas).
El GAD ocurre en ambos, niños y adultos, y fue
llamado previamente trastorno de exceso de ansiedad en la niñez
(Overanxious Disorders of Childhood). Los niños con este trastorno
tienden a preocuparse excesivamente sobre su competencia o la
calidad de su trabajo y llegan a ser demasiado conformistas,
perfeccionistas e inseguros de sí mismos [Labellarte, MJ, et al,
"The Treatment of Anxiety Disorders in Children and
Adolescents", ("El tratamiento de trastornos de ansiedad en
niños adolescentes") Biol. Psychiatry,
46(11):1567-78 (1999)].
Generalmente, los profesionales del arte (por
ejemplo, médicos clínicos) establecerán muchas veces diagnósticos
con referencia al GAD como angustia generalizada primaria o
secundaria. Esta clasificación indica solamente si los síntomas más
prominentes del paciente provienen del GAD, lo que es cierto con un
diagnóstico de GAD primario, o si provienen de otra enfermedad o
trastorno con síntomas concomitantes de GAD, como es el caso con
GAD secundario [Rogers, MP et al. "Comparing Primary and
Secondary Generalized Anxiety Disorder in a
long-term Naturalistic Study of Anxiety
Disorders", ("Comparación entre trastornos de ansiedad
generalizada primario y secundario en un estudio experimental a
largo plazo de trastornos de ansiedad"), Depress Anxiety,
10(1):1-7, (1999)].
Un diagnóstico de GAD puede distinguirse de un
diagnóstico de ansiedad no patológica, otros trastornos de ansiedad
(por ejemplo, trastorno de ansiedad debido a una condición médica
general, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia, y
trastornos Axis I) en base a la historia del paciente, los
resultados de laboratorio y/o el examen médico. Los pacientes que
sufren GAD cumplen los criterios expuestos en
DSM-IV™. Así, los pacientes que sufren de GAD, en
oposición a pacientes con ansiedad no patológica, tienen
preocupaciones que son más difíciles de controlar, penetrantes,
pronunciadas, angustiantes, de mayor duración y que típicamente
interfieren significativamente con el desempeño. Las preocupaciones
se producen frecuentemente sin desencadenante y en adultos es mucho
menos probable que sean, acompañadas por síntomas físicos.
Generalmente, si la ansiedad o preocupación se origina
etiológicamente sólo de una condición médica general (por ejemplo,
feocromocitoma, hipotiroidismo) o toma de fármacos, o si la
ansiedad está limitada a una característica de un trastorno Axis I,
no se establece un diagnóstico de GAD. Por ejemplo, con respecto a
trastornos de Axis I, los pacientes que sufren una preocupación
excesiva que está limitada a tener ataques de pánico (trastorno
pánico), avergonzarse en público (fobia social),
contagiarse-(trastorno obsesivo-compulsivo), aumento
de peso (anorexia nerviosa), tener una enfermedad seria
(hipocondriasis), estar lejos de su hogar o de parientes cercanos
(trastorno de ansiedad de separación) serán diagnosticados con el
trastorno Axis I apropiado.
Varios fármacos, incluyendo barbitúricos y
benzodiazepinas, son prescritos muchas veces como ansiolíticos
primarios, mientras que antihistamínicos, antidepresivos
tricíclicos, antipsicóticos y bloqueantes beta han sido prescritos
por sus propiedades ansiolíticas secundarias. Estos tratamientos
probaron no ser satisfactorios os para tratamientos del trastorno
de ansiedad generalizada debido a una eficacia menor de la
suficiente, efectos colaterales de inquietud, o sus calidades de
adicción.
La presente invención provee métodos para tratar
un humano que sufre de GAD usando una dosis muy baja de
ciclobenzaprina, un metabolito de la misma, o una sal
farmacéuticamente aceptable de ciclobenzaprina o un metabolito de
la misma.
La presente invención también provee una
composición que comprende una dosis muy baja de ciclobenzaprina o
un metabolito de la misma, preparada como una unidad simple o
pre-preparada como una unidad separable en
porciones, comprendiendo cada porción una dosis muy baja de
ciclobenzaprina o un metabolito de la misma.
La composición es una forma de dosificación de
ciclobenzaprina que es útil para tratar GAD y que es mejor y más
efectiva para tratar pacientes que necesitan tratamiento con
ciclobenzaprina que las formas de dosificación previas de
ciclobenzaprina. La composición también permite a los profesionales
determinar y prescribir los regímenes de dosificación apropiados de
ciclobenzaprina con una precisión y exactitud previamente no
posible. Una composición de acuerdo con está invención puede
comprender además uno o más agentes terapéuticos tales como
barbitúricos, benzodiazepinas, antihistamínicos TCAs, SSRIs
antidepresivos atípicos, antipsicóticos y/o bloqueantes beta.
La ciclobenzaprina es un compuesto que tiene la
fórmula química
En lo que sigue, los términos "ciclobenzaprina
o metabolito de la misma" o "ciclobenzaprina o un metabolito
de la misma" incluyen ciclobenzaprina o un metabolito de la
misma, profármacos de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato de
ciclobenzaprina o un metabolito de la misma.
Una "dosis muy baja" de ciclobenzaprina o
metabolito de la misma, de acuerdo con esta invención, es una
cantidad de ciclobenzaprina o metabolito de la misma menor de 5
mg.
Metabolitos de ciclobenzaprina útiles de acuerdo
con los métodos de esta invención son metabolitos que tienen
sustancialmente la misma actividad o una actividad mejor que la
ciclobenzaprina para aliviar GAD o uno o mas de los síntomas de la
enfermedad del paciente. Los metabolitos de ciclobenzaprina que
pueden ser útiles de acuerdo con esta invención incluyen CBP
10,11-trans-dihidriol,
N-desmetil-2-hidroxiciclobenzaprina,
3-hidroxiciclobenzaprina,
N-desmetilciclo-benzaprina,
ciclobenzaprina N-óxido o un isómero quiral de estos
metabolitos.
Sales de ciclobenzaprina farmacéuticamente útiles
de acuerdo con los métodos de esta invención son sales preparadas a
partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que
incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. En una realización
preferida, la sal es una sal de clorhidrato.
Un profármaco de ciclobenzaprina es un derivado
de ciclobenzaprina que es metabolizado in vivo para formar
el agente activo. Profármacos útiles de acuerdo con esta invención
son aquellos que tienen sustancialmente la misma actividad o una
actividad mejor que la ciclobenzaprina para tratar o prevenir GAD o
uno o más síntomas de este trastorno. Los métodos para preparar
profármacos son ampliamente conocidos en el arte (por ejemplo,
Balant, L.P., "Prodrugs for the Improvement of Drug Absorption
Via Different Routes of Administration", ("Profármacos para el
Mejoramiento de la Absorción de Fármacos Vía Rutas Diferentes de
Administración") Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.
15:143-153 (1990); y Bundgaard, H., "Novel
Chemical Approaches in Prodrug Design", ("Nuevos Enfoques
Químicos para el Diseño de Profármacos") Drugs of the
Future 16: 443-458 (1991); incorporados en ésta
por referencia).
Una composición de acuerdo con la presente
invención comprende menos de 5 mg de ciclobenzaprina, un metabolito
de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de
ciclobenzaprina o el metabolito, en la forma de una unidad simple,
o como una unidad que es pre-preparada en porciones
separables, comprendiendo cada porción una dosis muy baja de
ciclobenzaprina o el metabolito. En una realización, la composición
o cada porción de la composición separable comprende una cantidad
menor o igual a 2,5 mg de ciclobenzaprina o el metabolito. En otra
realización, la composición o cada porción de la composición
separable comprende una cantidad menor o igual a 1 mg de
ciclobenzaprina o el metabolito. Por ejemplo, una composición
separable es un comprimido ranurado.
Una composición de acuerdo con la presente
invención también puede comprender uno o más agentes terapéuticos
adicionales seleccionados del. grupo formado por barbitúricos,
benzodiazepinas, antihistaminicos, antidepresivos triciclicos
(TCAs), inhibidores selectivos de reabsorción de serotoninas
(SSRIs), antidepresivos atípicos, antipsicóticos y bloqueantes
beta.
Un humano a ser tratado por un trastorno de
ansiedad generalizada (GAD) de acuerdo con esta invención cumplirá
con los criterios de, diagnóstico y las características descritos
en el DSM-IV (1994, supra, incorporado en
ésta por referencia). La característica esencial de GAD es ansiedad
o preocupación excesiva (espectativa aprensiva), que se produce más
días que no durante un período de al menos 6 meses, con relación a
una pluralidad de eventos o actividades. Los criterios d4
diagnóstico para GAD comprenden los siguientes:
- A.
- Ansiedad excesiva y preocupación, que se producen durante más días que no durante al menos 6 meses, con respecto a una pluralidad de eventos o actividades (tales como el rendimiento en tareas escolares);
- B.
- El paciente encuentra difícil controlar la preocupación;
- C.
- La ansiedad y preocupación están asociadas con tres (o más) de los seis síntomas siguientes (con al menos algunos síntomas presentes durante más días que no durante los últimos 6 meses) seleccionados del grupo formado por:
- (1)
- inquietud o la sensación de estar excitado o irritable;
- (2)
- fatiga fácil;
- (3)
- dificultad de concentración o estar con la mente en blanco;
- (4)
- irritabilidad;
- (5)
- tensión muscular;
- (6)
- alteración del sueño (dificultad de dormirse o quedar dormido, o sueño no satisfactorio sin reposo).
- D.
- El foco de la ansiedad no está limitado a las características de trastornos Axis I (según lo descrito en el DSM-IV™.
- E.
- La ansiedad, la preocupación o los síntomas físicos causan una angustia clínicamente significativa o un deterioro en el área social, ocupacional, u otras áreas importantes de desempeño; y
- F.
- El trastorno no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o una condición médica general y no se produce exclusivamente durante un trastorno del estado emocional, un trastorno psicótico, o un trastorno de desarrollo penetrante.
El humano que sufre de GAD de acuerdo con esta
invención (es decir; el paciente, incluye un niño. El GAD puede
estar acompañado o ser agravado por otra enfermedad o trastorno (GAD
secundario). En una realización de esta invención, el GAD a ser
tratado en el humano es agravado por la incapacidad de hacer
ejercicios mientras está despierto debido a una lesión u otras
circunstancias extenuantes, tales como falta de tiempo o lugares
apropiados para hacer ejercicio.
Los síntomas de GAD incluyen ansiedad
(sensaciones de aprensión, presentimientos o temor) o preocupación
difíciles de controlar, trastornos emocionales generales como así
también síntomas físicos no específicos tales como respiraciones
breves, stress, trastorno gastrointestinal, palpitaciones, fatiga,
dolores musculares, tensión, sudor, mareo, golpes de calor o de
frío, entumecimiento y picazón, sensaciones de irrealidad, o
insomnio.
En una realización preferida, el paciente
experimentará una reducción de la ansiedad y/o de síntomas físicos
no específicos seleccionados del grupo formado por respiraciones
breves, stress, trastornos gastrointestinales, palpitaciones,
fatiga, tensión muscular, dolores musculares e insomnio.
Los barbitúricos de acuerdo con esta invención
incluyen fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital,
mefobarbital, pentobarbital, secobarbital y talbutal.
Las benzodiazepinas de acuerdo con esta invención
incluyen clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam,
halazepam, prazepam, alprazolam, clonazepam, flunitrazepam,
lorazepam, midazolam, oxazepam, quazepam, temazepam, triazolam,
estazolam, y troazolam.
Los antihistamínicos de acuerdo con esta
invención incluyen difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina
maleato, clemastina fumarato, tripelenamina citrato, tripelenamina
clorhidrato, pirilamina maleato, clorfeniramina maleato,
bromfeniramina maleato, dexclorfeniraminá maleato, tripolidina
clorhidrato, metdilazina, metdilazina clorhidrato, prometazina
clorhidrato, trimeprazina tartrato, azatadina maleato,
ciproheptadina clorhidrato, difenilpiralina clorhidrato,
hidroxizina, clorhidrato, hidroxizina pamoato, fenindamina tartrato,
terfenadina, astemizol y acrivastina.
Los TCAs de acuerdo con esta invención pueden ser
seleccionados del grupo formado por imipramina, trimipramina,
nortriptilina, amitriptilina (Elavil™), doxepin, protriptilina,
clomipramina, amoxapina, o desipramina. En una realización
preferida, el TCA. es nefazodona (Serzone™).
Los SSRIs de acuerdo con esta invención pueden
ser seleccionados del grupo formado por fluoxetina (Prozac™),
fluvoxamina maleato (Luvokm™), paroxetina (Paxil™, Seroxar™, o
Aropax™), sertralina (Zoloft™), acelexa y citalopram (Celexa™). En
una realización preferida, el SSRI es sertralina (Zoloft™).
Antidepresivos atípicos son antidepresivos que no
son TCAs o SSRIs, por ejemplo, agonistas e inhibidores de
reabsorción de serotonina (SARIs) tales como nefazodona (Serzone™)
o trazodona (Desyrel™); inhibidores de reabsorción de
norepinefrina-dopamina (NDRIs) tales como
bupropiona (Wellbutrin™); e inhibidores de reabsorción de
norepinefrina (NRIs) tales como reboxetina (Edronax™ o Vestra™), e
inhibidores de reabsorción de
serotonina-norepinefrina (SNRIs) tales como
venlafaxina (Effexor™), amoxapina y maprotilina; y antidepresivos
atípicos tetracíclicos tales como mirtazapina (Remeron™).
Antipsicóticos de acuerdo con esta invención son
flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina,
molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina,
triflupromazina, mesoridazina, clorpromazina, clorprotixene,
mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina,
olanzapina, y tioridazina.
Bloqueantes beta de acuerdo con esta invención
son sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol,
penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol, y bisoprolol.
Dichos agentes terapéuticos de acuerdo con los
métodos de esta invención pueden ser administrados antes, durante o
después de la administración de ciclobenzaprina o metabolito de la
misma.
De acuerdo con los métodos de esta invención, una
dosis muy baja ciclobenzaprina o un metabolito de la misma puede ser
administrada secuencialmente o simultáneamente con otros
tratamientos estándar para enfermedades y trastornos somáticos o
psicológicos.
El tratamiento debe ser llevado a cabo durante el
período necesario para aliviar uno o más de los síntomas de la
enfermedad a ser tratada, ya sea en una sola sesión,
ininterrumpida, o en sesione: separadas. Por ejemplo, si se trata
un síntoma de GAD, los tratamiento serán llevados a cabo
preferentemente de modo que el paciente logre un alivio o la
disminución de tales síntomas. Alternativamente, e] tratamiento
puede ser llevado a cabo hasta que el paciente siente un alivio
general de todos los síntomas del GAD. Generalmente, una terapia con
ciclobenzaprina puede ser llevada a cabo indefinidamente para
aliviar los síntomas de interés, y la frecuencia de la dosificación
puede ser modificada según lo necesario. En una realización, el
paciente que sufre del GAD es tratado con menos de 5 mg de
ciclobenzaprina o un metabolito de la misma por día.
Puede emplearse cualquier ruta de administración
adecuada para proveer al paciente con una dosificación efectiva de
ciclobenzaprina o metabolito de la misma. Por ejemplo, pueden
emplearse en forma apropiada las rutas oral, rectal, parenteral,
transdermal, subcutánea, sublingual, intranasal, intramuscular,
intratecal y semejantes. El término parenteral, según lo usado en
ésta, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas,
intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares,
intrasinoviales, intrasternales, intratecales, intralesionales e
intracraneales.
Las formas de dosificación incluyen tabletas,
tabletas ranuradas, tabletas recubiertas, tabletas en forma de
cápsula, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura),
pastillas, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones,
parches, y semejantes, incluyendo formulaciones de liberación
retardada bien conocidas en el arte. En una realización preferida,
la forma de dosificación es una tableta ranurada.
Las composiciones y las composiciones separables
útiles de acuerdo con esta invención incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, rectal, transdermal, sublingual, y
parenteral (incluyendo administración parenteral subcutánea,
intramuscular, intratecal e intravenosa), si bien la ruta más
adecuada dependerá en cualquier caso dado de la naturaleza y/o la
severidad de la condición a ser tratada. Una ruta de administración
preferida de acuerdo con los métodos de la presente invención es la
ruta oral. La composición puede ser presentada convenientemente en
la forma de unidad de dosificación y puede ser preparada por
cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte
farmacéutico.
Las composiciones o composiciones separables de
esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma
de dosificación oral aceptable incluyendo, pero no estando limitado
a, cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas. En el
caso de tabletas para uso oral, los excipientes usados comúnmente
incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente
agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la
administración oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Si las suspensiones
acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo es
combinado con agentes de emulsión y suspensión. En caso deseado
pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o
colorantes.
Las composiciones de acuerdo con esta invención
pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por
ejemplo, como una suspensión inyectable estéril acuosa u
oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con
técnicas conocidas en el arte, usando agentes de dispersión o
humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes
de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran manitol,
agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.
Además, como solvente o medio de suspensión se usan
convencionalmente aceites fijos, estériles. Con este propósito,
puede emplearse un aceite fijo blando, incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y
sus glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como
así también son útiles aceites naturales farmacéuticamente
aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o
suspensiones en aceite también pueden contener como diluyente o
dispersante un alcohol de cadena larga tal como Ph.
Helv o un alcohol similar.
Las composiciones o composiciones separables de
esta invención también pueden ser administradas en la forma de
supositorios para administración rectal. Estas composiciones o
composiciones separables pueden ser preparadas mezclando un
compuesto de esta invención con un excipiente no irritativo
adecuado que se encuentra en forma sólida a temperatura ambiente,
pero en forma líquida a la temperatura rectal y que, por lo tanto,
fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales
materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao,
cera de abeja y polietilenglicoles.
La composición de esta invención puede ser
administrada por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones
son preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de
la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones
en solución fisiológica, empleando alcohol bencílico u otros
preservativos adecuados, promotores de absorción para aumentar la
biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de
solubilización o dispersión conocidos en el arte.
Una formulación oral típica para comprimidos
recubiertos sería la siguiente:
| Fórmula | Cantidad por tableta (mg) |
| Ciclobenzaprina | 1,0 |
| Lactosa | 74,0 |
| Almidón de maíz | 35,0 |
| Agua (por mil tabletas) | 30,0 ml* |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
| Almidón de maíz | 25,0 |
| * El agua se evapora durante la fabricación. |
El ingrediente activo (ciclobenzaprina) es
mezclado con la lactosa hasta la formación de una mezcla uniforme.
Una cantidad menor de almidón de maíz es mezclada con una cantidad
adecuada de agua para formar una pasta de almidón de maíz. Luego se
mezcla esta pasta con dicha mezcla uniforme hasta la formación de
una masa húmeda uniforme. El almidón de maíz restante es agregado a
la masa húmeda resultante y es mezclado hasta la obtención de
gránulos uniformes. Luego, los gránulos son tamizados a través de
una máquina tamizadora-moledora adecuada, usando un
tamiz de acero inoxidable de ¼ de pulgada. Luego, los gránulos
molidos son secados en una estufa de secado adecuada hasta la
obtención del contenido de humedad deseado. Luego, los gránulos
secados son pasados a través de una máquina
tamizadora-moledora adecuada, usando un tamiz de
acero inoxidable de malla ¼. Luego se mezcla con estearato de
magnesio, y la mezcla resultante es comprimida en tabletas de
tamaño, espesor, dureza y desintegración deseados.
Las tabletas son recubiertas por técnicas
estándar acuosas o no acuosas. Por ejemplo, 2,5 mg de
hidroxipropilmetilcelulosa pueden ser disueltos en 25 mg de agua
desionizada. Luego se agrega a esta solución bajo agitación una
suspensión acuosa (10 mg) de 1,88 mg de talco, 0,5 mg de dióxido de
titanio, 0,1 mg de óxido de hierro amarillo, y 0,02 mg de óxido de
hierro rojo. La suspensión de recubrimiento es pulverizada sobre
las tabletas y las tabletas recubiertas son secadas durante la
noche a 45°C.
La cuantificación de la mejora puede ser medida
de acuerdo con. métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, para
medir la existencia y los niveles de los síntomas pueden usarse
instrumentos estándar tales como la escala de autoevaluación de
ansiedad de Zung (Zung Anxiety Self Assessment Scale), la escala de
ansiedad y depresión de Hamilton (Hamilton Anxiety and Depression
Scale), la escala de ansiedad de Cori (Cori Anxiety Scale), la
escala de
irritabilidad-depresión-ansiedad
(Irritability-Depression-Anxiety
Scale) y el índice experimental de Crown-Crisp
(Crown-Crip Experimental Index). Además, un médico o
médico clínico puede usar entrevistas verbales tales como la lista
de control de síntomas de Hopkins (Hopkins Symptoms Checklist),
para efectuar tales evaluaciones. Un profesional puede evaluar los
cambios de la condición en forma confiable, comparando los
resultados del tratamiento durante un período de tiempo.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica del ingrediente activo (es decir, ciclobenzaprina o un
metabolito de la misma) para la prevención o el tratamiento de un
humano variará según el tipo de afección, la severidad de la
afección del paciente y la ruta de administración. La dosis y la
frecuencia de la dosis también variarán de acuerdo con la edad, el
peso y la respuesta del paciente individual. En una realización
preferida, la dosificación no será igual a o no excederá 5 mg por
día.
El médico tratante sabrá cómo aumentar, disminuir
o interrumpir el tratamiento en base a la respuesta del paciente.
Generalmente, sin embargo, el tratamiento o la prevención de una
enfermedad tratada de acuerdo con los métodos de esta invención se
hará coincidir con la exposición a los estímulos bioquímicos y
ambientales que provocan probablemente la enfermedad y el trastorno
psicológico y los síntomas. de los mismos tratables de acuerdo con
esta invención.
Los varios términos descritos precedentemente
tales como "cantidad terapéuticamente efectiva" comprenden las
cantidades de dosificación y la frecuencia de las dosis arriba
descritas.
En toda esta memoria descriptiva y las
reivindicaciones, la. palabra "comprender" o sus variaciones
tales como "comprende" o "comprendiendo" será entendida
como implicar la inclusión de una entidad o un grupo de entidades
expresados pero no la exclusión de cualquier otra entidad o grupo
de entidades.
Las realizaciones previamente descritas de la
presente invención tienen el propósito de servir exclusivamente
como ejemplos, y los entendidos en el arte reconocerán, o serán
capaces de averiguar usando experimentos solamente rutinarios,
numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos
en ésta. Se considera que todos los equivalentes tales se
encuentran dentro del alcance de la presente invención y están
cubiertos por las reivindicaciones siguientes.
Por medio de la presente, los contenidos de los
documentos citados en ésta, incluyendo la solicitud de los Estados
Unidos N° 60/148.881, están incorporados en ésta por
referencia.
Claims (39)
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1. Uso de menos de 5 mg/día de ciclobenzaprina o
un metabolito, profármaco o una sal de la misma para la fabricación
de un medicamento para tratar o prevenir el trasto o de ansiedad
generalizada (GAD)
2. Uso de menos de 5 mg/día de ciclobenzaprina o
un metabolito, profármaco o una sal de la misma para la fabricación
de un medicamento para tratar o prevenir síntomas asociados con el
trastorno de ansiedad generalizada.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual el síntoma es seleccionado del grupo formado por ansiedad,
respiraciones breves, stress, trastornos gastrointestinales,
palpitaciones, fatiga, dolores musculares, tensión, sudor, mareo,
golpes de calor o frío, entumecimiento y picazón, sensaciones de
irrealidad e insomnio.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual el síntoma tratado es ansiedad.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual la ciclobenzaprina o el metabolito de la misma es
administrada en una cantidad de 2,5 mg o menos.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual la ciclobenzaprina o el metabolito de la misma es
administrada en una cantidad de 1,0 mg o menos
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual el medicamento se ha de administrar en combinación con
psicoterapia
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual el medicamento se ha de administrar en combinación con
un segundo fármaco. para el tratamiento de otra enfermedad o
trastorno o los síntomas de los mismos.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el cual la ciclobenzaprina es administrada en la forma de una
sal de clorhidrato.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el cual el medicamento se ha de administrar secuencial o
simultáneamente con un agente terapéutico.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el cual el agente terapéutico es seleccionado del grupo formado
por un barbitúrico, una benzodiazepina, un antihistandnico, un
antidepresivo tricíclico (TCA), un inhibidor selectivo de
reabsorción de serotonina (SSRI), un antidepresivo atípico, un
antipsicótico y un bloqueante beta.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual el barbitúrico es seleccionado del grupo formado por
fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital, mefobarbital,
pentobarbital, secobarbital, y talbutal.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual la benzodiazepina es seleccionada del grupo formado por
clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam,
prazepam, alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, lorazepam,
midazolam, oxazepam, quazepam, temaze , y troazolam.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual el antihistamínico es seleccionado del grupo formado por
difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina maleato, clemastina
fumarato, tripelenamina-citrato, tripelenamina
clorhidrato, pirilamina maleato,
clorfeniramina-maleato, bromfeniramina maleato,
dexclorfeniramina maleato, tripolidina clorhidrato, metdilazina,
metdilazina clorhidrato, prometazina clorhidrato, trimeprazina
tartrato, azatadina maleato, ciproheptadina clorhidrato,
difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina clorhidrato, hidroxizina
pamoato, fenindamina tartrato, terfenadina, astemizol, y
acrivastina.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual el antidepresivo tricíclico (TCA) es seleccionado del
grupo formado por imipramina, trimipramina, nortriptilina,
amitriptilina, doxepin, protriptilina, clomipramina, y
desipramina.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual el inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina
(SSRI) es seleccionado del grupo formado por fluoxetina (Prozac™),
fluvoxamina maleato (Luvox™), paroxetina (Paxil™, Seroxar™, o
Aropax™), sertralina (Zoloft™), y citalopram (Celexa™).
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual el antidepresivo atipico es seleccionado del grupo
formado por un agonista e inhibidor de reabsorción de serotonina
(SARI), un inhibidor de reabsorción de
norepinefrina-dopamina (NDRI), un inhibidor de
reabsorción de norepinefrina (NRI) un inhibidor de reabsorción de
serotonina-norepinefrina (SNRI), y un antidepresivo
atípico tetracíclico.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual el antipsicótico es seleccionado del grupo formado por
flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina,
molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina,
triflupromazina, mesoridazina, clorpromazina, clorprotixene,
mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina,
olanzapina, y tioridazina.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el cual bloqueante beta es seleccionado del grupo formado por
sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol,
penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol, y bisoprolol.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el cual el medicamento se ha de administrar oral o
parenteralmente.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en cual el medicamento está en forma de una tableta o una
cápsula.
22. El uso de menos de 5 mg de ciclobenzaprina o
un metabolito, profármaco o una sal de la misma en combinación con
un agente terapéutico para fabricar un medicamento para tratar o
prevenir trastorno de ansiedad generalizada.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22,
en el cual el agente terapéutico es seleccionado del grupo formado
por un barbitúrico, una benzodiazepina, un antihistamínico, un
antidepresivo tricíclico (TCP), un inhibidor selectivo de
reabsorción de serotonina (SSRI), un antidepresivo atípico, un
antipsicótico y un bloqueante beta.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual el barbitúrico es seleccionado del grupo formado por
fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital, mefobarbital,
pentobarbital, secobarbital y talbutal.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual la benzodiazepina ,es seleccionada del grupo formado por
clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam,
prazepam, alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, lorazepam,
midazolam, oxazepam, quazepam, temaze y troazolam.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual el antihistamínico es seleccionado del grupo formado por
difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina maleato, clemastina
fumarato, tripelenamina citrato, tripelenamina clorhidrato,
pirilamina maleato, clorfeniramina maleato, bromfeniramina maleato,
dexclorfeniramina maleato, tripolidina clorhidrato, metdilazina,
metdilazina clorhidrato, prometazina clorhidrato, trimeprazina
tartrato, azatadina maleato, ciproheptadina clorhidrato,
difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina clorhidrato, hidroxizina
pamoato, fenindamina tartrato, terfenadina, astemizol, y
acrivastina.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual el antidepresivo tricíclico (TCA) es seleccionado del
grupo formado por: imipramina, trimepramina, nortriptilina,
amitriptilina, doxepin, protriptilina, clomipramina, o
desipramina.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual el inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina
(SSRI) es seleccionado del grupo formado por fluoxetina (Prozac™),
fluvoxamina maleato (Luvox™), paroxetina (Paxil™, Seroxar™, o
Aropax™), sertralina (Zoloft™) y citalopram (Celexa™).
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual los antidepresivos atípicos son seleccionados del grupo
formado por un agonista e inhibidor de reabsorción de serotonina
(SARI), un inhibidor de reabsorción de
norepinefrina-dopamina (NDRI), un inhibidor de
reabsorción de norepinefrina (NRI), y un inhibidor de reabsorción de
serotonina-norepinefrina (SNRI).
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual el antipsicótico es seleccionado del grupo formado por
flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina,
molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina,
triflupromazina, mesoridazina, clorpranazina, clorprotixene,
mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina,
olanzapina y tioridazina.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el cual el bloqueante beta es seleccionado del grupo formado por
sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol,
penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol, y bisoprolol.
32. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 22, en el cual el humano es tratado con
menos de 5 mg/día de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o
sal de la misma.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual el humano es tratado con menos de 2,5 mg/día de
ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la misma.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33,
en el cual el humano es tratado con menos de 1 mg/día de
ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la mima.
35. Una composición que comprende menos de 5 mg
de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la misma en
combinación con un agente terapéutico como una unidad simple o como
una unidad que es pre-preparada en porciones
separables, comprendiendo cada porción menos de 5 mg de
ciclobenzaprina o metabolito de la misma, en donde el agente
terapéutico es seleccionado del grupo formado por un barbitúrico,
un antihistamínico, un antipsicótico y un bloqueante beta.
36. La composición de acuerdo con la
reivindicación 35, en la cual el barbitúrico es seleccionado del
grupo formado por fenobarbital, amobarbital, probarbital,
butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, secobarbital, y
talbutal.
37. La composición de acuerdo con la
reivindicación 35, en la cual el antihistamínico es seleccionado
del grupo formado por difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina
maleato, clemastina fumarato, tripelenamina citrato, tripelenamina
clorhidrato, pirilamina maleato, clorfeniramina maleato,
bromfeniramina maleato, dexclorfeniramina maleato, tripolidina
clorhidrato, metdilazina, metdilazina clorhidrato, prometazina
clorhidrato, trimeprazina tartrato, azatadina maleato,
ciproheptadina clorhidrato, difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina
clorhidrato, hidroxizina pamoato, fenindamina tartrato,
terfenadina, astemizol, y acrivastina.
38. La composición de acuerdo con la
reivindicación 35, en la cual el antipsicótico es seleccionado del
grupo formado por flufenazina, haloperidol, tiotixene,
trifluoperazina, perfenazina, molindona, loxapina, proclorperazina,
acetofenazina, triflupromazina, mesoridazina, clorpromazina,
clorprotixene, mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona,
quetiapina, olanzapina, y tioridazina.
39. La composición de acuerdo con la
reivindicación 35, en la cual el bloqueante beta es seleccionado
del grupo formado por sotalol, timolol, esmolol, cartelol,
propranolol, betaxolol, penbutolol, metaprolol, acebutolol,
atenolol y bisoprolol.