DE69106543T2

DE69106543T2 - Verwendung von Buspiron in Schlaf-Apnoe.

Info

Publication number: DE69106543T2
Application number: DE69106543T
Authority: DE
Inventors: William C Dement; Mark R Rosekind; Jeffrey L Schwimmer
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; Leland Stanford Junior University
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; Leland Stanford Junior University
Priority date: 1990-02-12
Filing date: 1991-02-11
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2011-02-12
Also published as: EP0442423B1; KR910015300A; DK0442423T3; IL97054A; ATE116854T1; HU910436D0; EP0442423A1; DE69106543D1; IL97054A0; JP3168543B2; HK1005016A1; HUT56496A; GR3015716T3; ES2069758T3; JPH0826997A; CA2036055A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des psychotropen Mittels Buspiron. Buspiron zählt zur Azapiron- Klasse der psychotropen Mittel und besitzt folgende Strukturformel:
Das Hydrochlorid wurde im Stand der Technik als MJ 9022-1 und als Buspiron-Hydrochlorid bezeichnet. Weitere Säureadditionssalze davon werden, wie beim "Buspiron- Hydrochlorid" durch Kombinieren von "Buspiron" mit dem zur Definition der Säure, aus der sie hergestellt werden, geeigneten Wort benannt. Buspiron-Hydrochlorid ist der United States Adopted Name (USAN); siehe J. American Med. Assoc. 225,520(1973).
Die Synthese der Verbindung und ihre psychotropen Eigenschaften sind in den folgenden Patenten und Publikationen beschrieben.
1. Y.H. Wu, et al., J. Med. Chem., 15,477 (1972).
2. Y.H. Wu, et al., U.S. Pat. Nr. 3,717,634, erteilt am 20. Februar 1993.
3. L.E. Allen et al., Arzneim. Forsch., 24, Nr. 6, 917-922 (1974).
4. G.L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5, 701-705 (1975).
5. Y.H. Wu, et al., U.S. Pat. Nr. 3,976,776, erteilt am 24. August 1976.
Die folgenden Patentpublikationen offenbaren und beanspruchen weitere Verwendungen, die sich auf die pharmakologischen Effekt von Buspiron auf das Zentralnervensystem beziehen.
6. Die Verwendung von Buspiron-Hydrochlorid als neuartiges Antiangst-Mittel für die Behandlung neurotischer Patienten wird beschrieben G.P. Casten, et al., U.S. Patent Nr. 4,182,763, erteilt am 9. Januar 1980.
7. Allen, et al., offenbart die Verwendung von Buspiron zur Behandlung extrapyramidaler motorischer Störungen 10 in U.S. 4,438,119, erteilt am 20. März 1984.
8. Die Verwendung von Buspiron bei sexueller Dysfunktion wurde beschrieben von Othmer, et al., in U.S. 4,640,921, erteilt am 3. Februar 1987.
9. Kurtz, et al, in U.S. 4,634,703, erteilt am 15 6. Januar 1987, offenbart die Verwendung von Buspiron bei der Behandlung von panischen Störungen.
10. Alderdice offenbart die Verwendung von Buspiron zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses in U.S. 4,687,772, erteilt am 18. August 1987. 20 11. U.S. 4,777,173, erteilt am 10. Oktober 1988 an Shrotriya und Casten, offenbart und beansprucht die Verwendung von Buspiron zur Behandlung von Alkoholmißbrauch.
Die vorliegende Erfindung resultierte aus dem Befund, daß Buspiron bei der Behandlung von Patienten, die an Schlafapnoe leiden, wirksam ist. Die einzige Literatur, die sich auf die Effekte von Buspiron auf die Respiration im allgemeinen bezieht, offenbart, daß Buspiron einen stimulierenden Effekt auf die Respiration bei Katzen (Garner, et al., Am. Rev. Respir. Dis., 137:4, Seiten 946-950 (1989) and D.M. Rapoport et al. ibid., 139, A 625 (1989) und bei normalen männlichen freiwilligen Personen (Rapoport, et al., Fed. Am. Soc. Exp. Biol.., J 2:5, Abstract 7030 (1988) hat.
Es hat sich gezeigt, daß Schlafapnoen ein Spektrum verwandter Störungen mit unterschiedlicher Schwere und Morbidität umfassen. Schlafapnoen werden üblicherweise als obstruktive, zentrale oder gemischte Apnoe klassifiziert, in Abhängigkeit von der Anwesenheit oder dem Fehlen von Respirationsbemühungen während der Perioden, bei denen der Luftstrom aufgehört hat. Obstruktive und gemischte Apnoe treten mit größter Häufigkeit auf. Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom ist am geläufigsten, bei dem ein sporadischer wiederauftretender Kollaps der oberen Luftwege des Patienten während des Schlafs erfolgt. Wenn der Kollaps vollständig ist, besteht kein Luftaustausch an der Nase und dem Mund und das Atmen ist unterbrochen. Das übliche Ergebnis ist ein teilweises Erwachen aus dem Schlaf und die Rückkehr zur normaler Atmung. In den meisten Fällen hat der Patient keine Kenntnis von oder keine Erinnerung an diese Apnoe-Episoden, aber er findet, daß er ständig unter Müdigkeit und Tagesschläfrigkeit aus unersichtlichen Gründen leidet. Diese rekurrierenden Apnoe-Episoden mit daraus resultierender Hypoxemie und fragmentiertem Schlaf können ernste neurologische und das Herz betreffende Konsequenzen haben. In den letzten Jahren war man sich in steigendem Maße der Ernsthaftigkeit des Schlafapnoe-Problems aufgrund seines breiten Auftretens und des Fehlens einer anerkannten effektiven Behandlung bewußt.
Chirurgische und mechanische Interventionen sowie Sauerstoffverabreichung wurden zur Behandlung herangezogen. keine davon ist sehr brauchbar. Die Behandlung von Schlafapnoe durch pharmakologische Intervention hatte auch nur geringen Erfolg. Respiratorische Stimulantien, Theophyllin, Antidepressiva und Progestionsmittel wurden zur Behandlung von Schlafapnoe eingesetzt, sie haben sich jedoch nicht als sehr wirksam erwiesen.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß im Stand der Technik, einschließlich der oben erwähnten Publikationen, nichts vorhanden ist, was die Verwendung von Buspiron zur Behandlung von Schlafapnoe vorschlagen würde.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Buspiron oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Schlafapnoe. Zu diesem Zweck wird Buspiron oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, verabreicht. Üblicherweise kommt eine orale Verabreichung einer Dosis von etwa 10 bis 60 mg Buspiron zur Schlafenszeit zur Anwendung.
Die Erfindung resultiert aus dem Befund, daß die Verabreichung von Buspiron eine wirksame Behandlungsweise zur Verhinderung oder Reduktion des Auftretens von Schlafapnoe darstellt. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung umfassen Schlafapnoen alle Unterkategorien, wie diejenigen, die durch Obstruktion der oberen Luftwege verursacht werden; diejenigen, deren Ursprung im zentralen Nervensystem liegt; und diejenigen vom Mischtyp, wobei beide Komponenten einen Beitrag liefern. Die vorliegende Erfindung ist auch zur Anwendung beim "plötzlichen Kindstod- Syndrom" (SIDS) gedacht.
Es ist zu beachten, daß keine etablierte Therapie für Schlafapnoe existiert. Zu den Behandlungsmodalitäten für den üblichsten Subtyp, nämlich chronische obstruktive Schlafapnoe, zählen beispielsweise Gewichtsabnahme, chirurgische Entfernung des Gewebes, das die Obstruktion verursachen kann, Vermeidung aller Sedativa, mechanische Interventionen und Sauerstoffmasken. Keine dieser Maßnahmen war in konsistenter Weise wirksam. Bei dieser und anderen Schlafapnoen wurde bereits eine pharmakologische Intervention angewandt, eine Wirksamkeit wurde jedoch nicht festgestellt. Respirationsstimulantia, Antidepressiva, Theophyllin und verschiedene Progestionsmittel wurden versucht, haben sich jedoch nicht als sehr wirksam erwiesen.
Ein jüngerer Übersichtsartikel (Guilleminault, "Obstructive Sleep Apnea Syndrome", in Psychiatric Clinics of North America - Band 10, Nr. 4, Seiten 607-618 (1987) zeigt ein verbreitetes Auftreten sowie einen Bereich ernsthafter medizinischer Folgeerscheinungen auf.
Es gibt zwei Aspekte zur Anwendung von Buspiron bei der Behandlung von Schlafapnoen. Die erste besteht darin, daß die Verabreichung von Buspiron die Frequenz und die Schwere der Apnoe-Episoden während des Schlafs wirksam reduziert. Dies zeigt sich in einem signifikant verlängerten ungestörten Schlaf und einem signifikanten Anstieg des Sauerstoffgehaltes im Blut. Der zweite Aspekt umfaßt die Linderung der Symptomatologie, die mit dem Auftreten von Schlafapnoe assoziiert ist. Die Buspironbehandlung lindert die mit Schlafapnoe in Zusammenhang stehenden Symptome Angst, Depression, Müdigkeit, Unpäßlichkeit, Reizbarkeit, Ärger und Feindseligkeit.
Die klinische Erfahrung mit Buspiron zeigt, daß ein maximales Ansprechen auf die Buspiron-Verabreichung eine Periode chronischer Verabreichung, in einigen Fällen in der Größenordnung von 2 bis 4 Wochen, erfordern kann. Dem Fachmann ist klar, daß die Zeit bis zum Auftreten des vollen therapeutischen Ansprechens sowie die erforderliche Dosierung von Patient zu Patient variieren kann.
Die Wirksamkeit der Buspiron-Behandlung von Patienten, die an Schlafapnoe leiden, wurde anhand der klinischen Erfahrung gezeigt. Die Verabreichung einer Buspiron-Einzeldosis zur Bettzeit an Patienten, die an obstruktiver Schlafapnoe leiden, führte zu einer erhöhten Schlafeffizienz, wobei die experimentell erhaltenen Messungen eine Zunahme der Gesamtschlafdauer und eine ausgeprägte Verringerung der Episoden mit Schlafstörung zeigten. Eine der am meisten konsistenten physiologischen Verbesserungen war ein 10 bis 20- prozentiger Anstieg des Blutsauerstoffgehaltes, was ein Anzeichen für eine verbesserte Respirationseffizienz ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft also die Behandlung von Schlafapnoe, umfassend obstruktive, zentrale und gemischte Apnoe, bei einer Patientenpopulation, die von Säuglingen bis zu Personen im geriatrischen Alter reicht. Dies umfaßt die Verabreichung von Buspiron oder eines der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, in Form eines pharmazeutischen Mittels, entweder alleine oder begleitend zu ihrer Therapie.
Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze von Buspiron und pharmazeutische Formulierungsverfahren sind in den Patenten von Wu, et al., U.S. 3,717,634 und U.S. 3,976,776 beschrieben.
Die Verabreichung von Azapiron gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf parenteralem, oralem oder rektalem Weg erfolgen. Die parenterale Verabreichung-umfaßt eine Injektion, z.fl. intravenöse oder intramuskuläre Injektion, sowie jeden anderen parenteralen Verabreichungsweg. Der orale Weg ist bevorzugt. Der klinische Dosisbereich zur Behandlung von Schlafapnoe hängt vom Alter des Empfängers, Körpergewicht, allgemeinen physischen Zustand und von der Schwere der Schlafapnoestörung ab. Im allgemeinen erfolgt die Arzneimittelbehandlung zur Schlafenszeit und beträgt etwa 20 bis 60 mg bei einem Durchschnittserwachsenen. Die Dosierung wird gemäß der klinischen Bewertung des behandelnden Arztes für Säuglinge und Kleinkinder entsprechend reduziert.

Claims

1. Verwendung von Buspiron oder eines pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Schlafapnoe.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man Buspironhydrochlorid einsetzt und die Verabreichung auf oralem Weg erfolgt.