HUT56496A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising buspirone, suitable for treating apnoea arising during sleep - Google Patents

Description

A találmány biológiai hatású gyógyszerrel végzett kezelési eljárásra vonatkozik, amelyhez a buspiron nevű pszichoterápiás szert alkalmazzuk. A buspiron a pszichoterápiás szerek azapiron csoportjának tagja és az /1/ képlettel jellemezhető.

A vegyület hidrokloridsóját az irodalom MJ 9022-1 jelű anyagként és buspiron-hidrokloridként említi. Más savakkal alkotott sóinak a nevét a buspiron-hidrokloridhoz hasonlóan, a buspironból és az adott savra utaló szóból képezik. A buspiron-]iidroklorid az Amerikai Egyesült Államokban elfogadott név /; USAN United States Adopted Name, ld. J.American Med. Assoc. 225q 520 /1973/ :/o

A vegyület szintéziséről és pszichotrop tulajdonságairól a következő szabadalmi leírásokban és közleményekben olvashatunk:

1. Y.H.Wu és munkatársai, J.Med.Ghem., 14, 477 /1972/o

2. Y.H.Wu és munkatársai, 3 717 634 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás /1973» február 20./.

3. LoE₉Allén és munkatársai, Arzneim. Forsch. 24 /6/, 917-922/1974/0

4. G.L.Sathananthan és munkatársai, Current Therapeutic Research, 18/5/» 701-705 /1975/°

5. Y.H.Wu és munkatársai, 3 976 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás /1976. augusztus 24®/»

A következő szabadalmi leírások a buspiron további alkalmazásait ismertetik, amelyek a vegyületnek a központi idegrendszerre gyakorolt hatásával vannak kapcsolatba • ·

- 3 6o Buspiron új szorongásellenes szerként, neurotikus betegek kezelésére való alkalmazása, ahogy GoPoCasten és munkatársai a 4 182 763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik /I98O0 január 9/0

7o Allén és munkatársai a buspiron extrapiramidális motoros rendellenességek kezelésére való alkalmazását publikálják a 4 438 119 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban /I984. március 2O0/0

A buspiron szexuális diszfunkció kezelésére való alkalmazásáról számolnak be Othmer és munkatársai a 4 64 0 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban /1987» február 3<>/o

9o Kurtz és munkatársai a 4 634 703 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírás /1987« január 60/ szerint a buspiront félelemmel járó rendellenességek kezelésére használják,,

10_o Alderice a buspiront a rövid ideig tartó emlékezet javítására alkalmazta /4 687 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1987o augusztus I80/0

11o Shrotriya és Casten a buspiron alkohol túlfogyasztás kezelésére való felhasználását ismerteti és erre kapott szabadalmi oltalmat /4 777 173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, I9880 október 10„/o

A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a buspiron hatásosnak bizonyult olyan betegek kezelése esetén, akik alvás alatt fellépő apnoéktól /átmeneti légzésmegállástól/ szenvedteko Az irodalomban a buspironról a légzéssel kapcsolatban

- 4 csak általános megállapítás található, amely szerint a buspiron mind, macskákban /Garner és munkatársai, AmoRev_oRespir_o Dis₀,

3-37/4/ > 946”95θ /1989/mind, normális férfi önként jelentkezőkben /Rapoport és munkatársai, Fed_oAm_oSoc_o Exp_o Biol_o, J 2:5, Abstract 7O3O /1988/7 serkentő hatást fejtett ki a légzésre,.

Az utóbbi időben nyilvánvalóvá vált, hogy az alvás alatt fellépő apnoék különböző súlyosságu és morbiditásu, egymással kapcsolatban levő rendellenességekből tevődnek össze_o Az alvás alatt fellépő apnoékat általában elzáródásos, központi vagy vegyes típushoz tartozó csoportokba sorolják, attól függően, hogy az alatt az időszak alatt, amikor a levegőbeáramlás szünetel, van-e vagy nincs légzési kísérlet,, Az elzáródásos és vegyes apnoé a leggyakoribbo A legismertebb az alvás alatt fellépő elzáródásos apnoé szindróma, amelynek során a beteg felső légútjában esetenként visszatérő elégtelenség mutatkozik,. Ha az elégtelenség teljes, az orron és szájon át nem megy végbe levegőcsere és a légzés megszakadó Általában azután részleges ébredés következik és a normális légzés helyreállo A betegeknek a legtöbb esetben nincs tudomásuk a dologról és nem emlékeznek ezekre az apnoé epizódokra, de állandóan fáradtságtól és nappali álmosságtól szenvednek, mi-ndRn különösebb ok nélkülo Ezek a megismétlődő, hipoxémiát és megszakított alvást eredményező apnoé epizódok súlyos idegi és szívvel kapcsolatos következményekkel járhatnako Az utóbbi időben egyre inkább felfigyelnek az alvás alatt fellépő apnoék jelentősségére, mivel gyakran fordulnak elő és hatékony kezelésük nincs megoldva₀

Sebészeti és mechanikai beavatkozásokat, valamint oxigénadagolást alkalmaztak eddig kezelésként_o Ezek egyike sem nagyon

- 5 - ...........

megfelelő» Az alvás alatt fellépő apnoék gyógyszeres kezelése is csak kevés sikerrel járt» Légzést serkentő anyagokat, teofillint, antidepresszánsokat és havivérzést megelőző szereket használtak az alvás alatt ÉÉLlépő apnoék kezelésére, de ezeket sem találták nagyon hatásosnak,,

Összegzésként megállapítható, hogy a technika állásában, beleértve az előzőekben felsorolt hivatkozásokat is, nem található semmi, ami a buspironnak az alvás alatt fellépő apnoék kezelésére való alkalmazását ajánlaná»

A jelen találmány szerinti eljárás tehát olyan betegek kezelését jelenti, akik alvás alatt fellépő apnoétól szenvednek» A módszer lényegében abból áll, hogy buspiront vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját ilyen kezelést igénylő betegeknek beadjuk» Az eljárásban a buspiron kb» 10 és 60 mg közötti dózisát adagoljuk orálisan, az alvás érájában.

A találmány alapja az a felfedezés, hogy a buspiron beadása megelőzi az alvás alatt az apnoé fellépését vagy a fellépés gyakoriságát csökkenti» A találmánnyal összefüggésben az alvás alatt fellépő apnoé megjelölés magába foglalja az összes alcsoportot, igy a felső légút elzáródása által okozott apnoékat, azokat, amelyek eredete a központi idegrendszerben keresendő, és a vegyes tipusuakat, amelyekben mind a két komponens megtalálható» A találmány szerinti eljárás a «hirtelen csecsemőhalál szindróma·· /·· sudden infant death syndrome, SIDS/ esetén is alkalmazható» Tisztában kell ~1 ennünk azzal, hogy az alvás alatt fellépő apnoék kezelésére nincs elfogadott terápia» A leggyakoribb altípus, a krónikus elzáródásos apnoé esetében a kezelési módozatok között szerepel például a súlycsökkentés, olyan szövet sebészeti úton való

- 6 eltávolítása, amely elzáródást okozhat, minden, szedativum mellőzese, mechanikai beavatkozás és oxigénmaszk alkalmazása,. Ezen intézkedések egyike sem mutatkozik következetesen hatásosnak.. Az elzáródásos, valamint a többi, alvás alatt fellépő apnoé esetében a gyógyszeres beavatkozást is alkalmazták, de hatékonyságot nem állapítottak mego Légzést serkentő anyagokat, antidepresszánsokat, teofillint és különböző, havivérzést megelőző szereket próbáltak ki de ezek nem bizonyultak nagyon hatásosnak,,

Guilleminault egy nem régen megjelent összefoglalójában /f'Obstructive Sleep Apnea Syndrome, Psychiatric Clinics of North America, Vol.l0oNo<,4<» 607-618 /1987// rámutatott a szindróma széles körben való előfordulására és egy sor komoly orvosi következményére.

A buspiron alvás alatt fellépő apnoék kezelésére való alkalmazásának két aspektusa van₀ Az egyik, hogy a buspiron adagolása az alvás alatti apnoék gyakoriságát és súlyosságát csökkenti,, Ez a azignifikánsan megnövekedett zavartalan alvásban és a vér oxigénszintjének szignifikáns növekedésében nyilvánul meg„ A másik vonása, hogy az alvás alatt fellépő apnoékkal párosuló kórtüneteket csökkenti., A buspironnal való kezelés az alvás alatt fellépő apnoékkal kapcsolatos tüneteket, igy a szorongást, a depressziót, fáradságot, rossz közérzetet, ingerlékenységet, haragot és barátságtalan viselkedést enyhitio

A buspironnal végzett klinikai gyakorlat megmutatja, hogy a buspiron adagolásra a maximális választ egy krónikus adagolási periódus, néhány esetben 2-4 hét alatt érhetjük el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a teljes terápiás válasz megjelenéséhez szükséges idő, valamint a szükséges dózisszint betegről betegre változiko

- 7 Az alvás alatt fellépő apnoéktól szenvedő betegek buspironnal való kezelésének hatékonyságát a klinikai gyakorlatban vizsgáltuk.. Az alvás alatt fellépő apnoéktól szenvedő betegnek lefekvéskor beadott egyetlen buspiron dózis az alvás hatékonyságát növelte, azaz a kísérleti mérések szerint nőtt az összes alvásidő és jelentősen csökkentek az alvást megzavaró epizódok., A javulás egyik legkövetkezetesebb fiziológiás mutatója, hogy a vér oxigénszintje 10-20 %-kai nő, ami a légzés-hatékonyság javulásának a jele_o

Összegezve tehát a jelen találmány alvás alatt fellépő apnoék, azaz elzáródásos, központi és vegyes apnoék kezelési eljárására vonatkozik, olyan betegállományban, ahol az egyedek életkora a csecsemőkortól a geriátriai korig változik.. Az eljárás buspiron vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának készítmény formájában önmagában vagy más terápia kiegészítéseként való adagolásból áll_o

A buspiron gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit és a gyógyászati készítmények előállítási módjait Wu és munkatársai a 3 777 643 és 3 976 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.,

A jelen találmány szerint a buspiront parenterálisan, orálisan és rektálisan adagolhatjuk., A parenterális adagolás történhet injekció, például intravénás vagy intramuszkuláris injekció fór- * májában, valamint bármilyen más parenterális úton_o Az alvás alatt fellépő apnoék kezelésére alkalmazott klinikai dózis a beteg korától, testtömegétől, általános fizikai állapotától és az alvás alatt fellépő apnoé rendellenesség súlyosságától függ» Általában a gyógyszert az alvás órájában es átlagos felnőtt eseteben kbo

és 60 mg közötti mennyiségben adjuk be_o A dózis csecsemők és fiatal gyermekek esetében a kezelő orvos megítélésével összhangban nyilvánvalóan kisebbo

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok lo Eljárás alvás alatt fellépő apnoék kezelésére, azzal jellemezve, hogy a buspiron vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét az ilyen kezelésre szoruló betegnek beadjuko
2. 2o Az lo igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy buspiron-hidrokloridot alkalmazunk és az adagolást orálisan végezziiko