DE2523026A1

DE2523026A1 - Arzneimittel auf basis von lisurid und dessen physiologisch vertraeglichen salzen

Info

Publication number: DE2523026A1
Application number: DE19752523026
Authority: DE
Inventors: Werner Martin Dr Herrmann; Turan M Dr Iil
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-05-22
Filing date: 1975-05-22
Publication date: 1976-12-02
Also published as: GB1546965A; NL7605312A; US4045562A

Description

SCHERiNGAG

Gewerbl. Rechtsschutz 21. Mai 1975

Arzneimittel auf .Basis von Lisurid "und dessen physiologisch verträglichen Salzen

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit neuropsychotroper Wirksamkeit auf Basis von Lisurid und dessen physiologisch verträglichen Salzen. Die neuen Arzneimittel sind insbesondere durch psychische Energizer Wirkung ausgezeichnet.

Als physiologisch verträgliche Salze kommen Salze von Lisurid mit anorganischen und organischen Säuren infrage. Zur Salzbildung "besonders geeignet sind zum Beispiel Salzsäure, Methansulfonsäure, Giucoheptansäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure usw. Ein bevorzugtes Salz ist das Lisuridhydrogenmaleat.

Lisurid (N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-If' ,N^f-diäthylharnstoff>hydrogenmaleat ist beispielsweise in der belgischen Patentschrift 703 4-87 beschrieben. Alle anderen Salze können in analoger Weise hergestellt werden.

Aus der kanadischen Patentschrift 885 976 ist bekannt, daß Lisurid-hydrogenmaleat als Serotoninantagonist zur Behandlung von Migräne, von Allergien, des Dumping-Syndroms und der Argentaffinoma geeignet ist. Von einer psychotropen Wirkung des Lisurid-hydrogenmaleats ist bislang noch nicht berichtet worden.

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_₂_ SCHERINGAG

Gewerbl. Rechtsschutz

Als Psychopharmaka mit psychischer Energizer Wirkung sind vor allem Phenyläthylamin-Derivate wie Amphetamin und Hethamphetamin benutzt worden.

Diese Wirkstoffe besitzen eine hohe Toxizität. Weiterhin haben sie den Nachteil, daß sie stimulierend wirken und nach ihrem Gebrauch eine Erschöpfungsphase eintritt. Es wurde berichtet, daß diese Substanzen psychotische Zustände hervorrufen und diese Krankheitsbilder dem Bild der paranoiden Schizophrenie sehr ähneln. Außerdem entsteht Tolerenz gegenüber der Wirkung. Hinzu kommt, daß die Amphetamine ein starkes Abhängigkeits- und MiBbrauchspotential aufweisen.

Es wurde nun gefunden, daß Lisurid und dessen physiologisch verträgliche Salze eine Wirkung.als psychischer Energizer aufweisen, ohne gleichzeitig die Nachteile (stimulierende Wirkung und Abhängigkeitsbildung) der Phenyl äthylamin-Derivate zu besitzen. -Sie besitzen eine gute Verträglichkeit auch in hoher Dosierung. Auch nach langandauernder Anwendung von Lisurid-hydrogenmaleat tritt keine Abhängigkeitsbildung auf.

Das Wirkungsbild, das mit Hilfe des quantitativen Pharmako-EEG s (T.M. Itil 1973) gefunden wurde, ist völlig neuartig und wurde noch niemals für ein anderes Arzneimittel gefunden. Es objektiviert sich in Parametern der mit dem Computer analysierten EEGs und ist charakterisiert durch eine Erniedrigung der Delta-

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SCHERING AG

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und Thetawellen, eine Erhöhung der Alpha- und langsamen Betawellen sowie eine Erniedrigung der schnellen Beta- und schnellen Wellen (bis lOO/sec). Diese hirnphysiologischen Erscheinungen weisen auf gewisse stimulierende und gleichzeitig inhibierende Effekte von Lisurid hin. Demnach hat Lisurid ein klinisches Wirkungsbild, das man als "energizer anxiolytic" bezeichnen kann (T.M. Itil et al., Int.J.Clin. Pharmacol. Ther. & Toxicol. 10(197^)1^3)»

Lisurid und dessen physiologisch verträglichen Salze wurden im piacebo-kontrollierten Doppelblindversuch durch quantitative Pharmaco-Elektroencephalographie (CEEG) (T.M. Itil et al., Nervenarzt kk (1973) 65) an Menschen untersucht. Die Wirkungen

/wurden

und Nebenwirkungen/durch verschiedene Rating Scales, zum Beispiel für neurologische und psychosoniatlsche Symptomatik, durch Self-Rating Scales für Sedierung, Angst und Depression, sowie durch ärztliche Interviews erfaßt. Weiterhin wurden humanpharmakologische Untersuchungen mit hohen Dosierungen auf Verträglichkeit durchgeführt.

Bei der praktischen Anwendung von Lisurid und dessen physiologisch verträglichen Salzen tritt die gewünschte Wirkung bereits kurss nach Applikation, nach etwa 2-3 Stunden, ein. Dies ist überraschend, da bei der Migräneprophylaxebehandlung mit Lisurid-hydrogenmaleat die therapeutische Wirkung erst nach 3-4 Wochen feststellbar ist.

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SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von Patienten jeglichen Alters mit Störungen von Antrieb und Interesse, Störungen von Stimmung, Verhalten, Energie und Leistungsfähigkeit mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln. Hierzu gehören Erscheinungen, wie Adynamie, Apathie, Energiemangel, Antriebsschwäche, Leistungsabfall, Interessenverlust, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen. Dies kann sich zum Beispiel beziehen auf psychophysiologische Störungen von Personen jeden Alters mit Denk-, Konzentrations- oder Verhaltensstörungen oder Lernproblemen, besonders aber ältere Patienten mit Problemen wie Gedächtnis- und Konzentrationsschwäche und generellem Leistungsabfall. Insbesondere ist somit eine Anwendung in der Geriatrie auch wegen der guten Verträglichkeit selbst in hoher Dosierung möglich. Die Wirkung bezieht sich ferner auf Patienten mit pathologischem Appetit oder mit abnormaler Motorik (hyperkinetische und hypokinetische Zustände), sowie bestimmte Formen von manisch-depressiven Psychosen. Hierzu zählen psychische Störungen, wie zum Beispiel Depression und Angstsyndroni.

In der medizinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von Lisurid und dessen physiologisch verträglichen Salzen subeutan, intramuskulär und vor allem per os appliziert werden.

Die tägliche Dosis beträgt 200-1000 μg, vorzugsweise jedoch 3OO-600 μg. Die Dosis kann einmalig oder in mehreren Gaben verabfolgt werden. Füi die höheren Dosen ist ein einschleichender Therapiebeginn zweckmäßig. Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch für

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eine Dauerbehanldung geeignet, da keine psychische Abhängigkeit entsteht.

Me Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in an sich "bekannter Veise, indem das Lisurid oder dessen physiologisch verträgliche Salze mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Tragersubstanzen, Verdünnungsmitteln ,Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet werden.

Pur Injektionen kommen insbesondere ölige Lösungen oder Suspensionen, wie zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen in Sesam-, Rizinus- und BaumwollsamenÖl infrage.

Zur Herstellung intramuskulärer Depotformen können die Wirkstoffe nach gängigen Methoden in fetten ölen suspendiert oder gelöst werden. Solche Depotformen enthalten etwa 500 2000 μg ., Wirkstoff pro Applikationseinheit; der Wirkstoff wird über eine Zeit von etwa 2 bis 20 Tagen freigegeben.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind besonders in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Suspensionen und Lösungen für die orale Applikation geeignet.

Die Wirkstoff menge pro oraler Applikationseinheit beträgt ΪΟΟ - 500 μ§. . *

Geeignet sind auch orale Retardformen, die in üblicher Weise zum Beispiel durch Zugabe von hydrierten Fetten und Verarbeiten mit Harzbildnern oder durch Mikroverkapselung erhalten ■werden.

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Gewerbl. Rechtsschutz

xropfen für die orale Applikation können durch Suspendieren des Wirkstoffs in ölen unter Zugabe von Geschmackskorrigentien und/oder Lösungsvermittlern hergestellt v/erden. In einer Tagesdosis von 3 x 10 Tropfen können beispielsweise 100 - 200 μς enthalten sein.

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ORIGINAL INSPECTED

SOHERINGAG

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Be i s ρ i e 1 1

0,100 mg Lisurid-hydrogenmaleat (mikronisiert) werden mit

0,200 mg Weinsäure

0,050 mg Dinatr iumedetat

59,250 mg Lactose

20,000 mg Mikrocellulose und

0,400 mg Magnesiumstearat

80,000 mg

homogen gemischt und ohne vorherige Granulation zu Tabletten mit Bruchkerbe von 80 mg Gewicht gepreßt.

Beispiel 2

0,200 _mg Lisurid-hydrogenmaleat werden, mit

0,200 mg Weinsäure

0,050 mg Dinatriumedetat

59,150 mg Lactose

20,000 mg Mikrocellulose- und -

0,400 mg Magnesiumstearat . '

80,000 mg .■'-■·.;■·■

analog Beispiel 1 zu Tabletten von 80 mg Endgewicht gepreßt,

6 Π 9. a /♦9 / Q 8 3

SCHERINGAG

-Gewerblw- Rechtsschutz

Beispiel

0,500 mg

0,200 mg

0,050 mg

58,850 mg

20,000 mg

0,400 mg

Lisurid-hydrogenmaleat werden mit

Weinsäure

Dinatritimedetat

Lactose

Mikrocellulose und

Magnesiumstearat

80,000 mg

analog Beispiel 1 zu Tabletten von 80 mg Endgewicht gepreßt

Beispiel

Je Ojäop mg Lisurid-hydrogenmaleat (mikronisiert, mit einer Teilchengröße von etwa 20 μια) werden mit 150 mg Lactose homogen gemischt und in Hartgelatine-Steckkapseln (5 x 15 mm) abgefüllt·

60 9849/0 8 31 .' '

VoraUix): Hani-JOrgan H»m»nn · K»ri OHo MiM»titiwdnid Dc Gerhard Rasp« · Dr. Horst Witzel Stativ.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hanns· Vorteilender des Aulsichtsrai«: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Dergkanien

ι: 181777« schb d - Telogramm«: Scher lnflchemie Berlin, < Postscheck-Konto: Borlin-WesU17S INSPECTED

Claims

Patentansprüche

[I)) Arzneimittel mit neuropsychotroper Wirksamkeit auf Basis von Lisurid und dessen physiologisch vertraglichen Salzen.
2.) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Lisurid oder dessen physiologisch verträgliche Salze . mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Irägersübstanzen, Verdünnungsmitteln und/oder Geschmackskorri-. gentien verarbeitet ist.
3.)'Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Lisurid-hydrogenmaleat in einer Menge von loo pro oraler Applikationseinheit enthalten ist. \ .-
4.) !Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Lisurid-hydrogenmaleat in einer Menge von 500 - 2000 pg pro intramuskulärer Applikationseinheit enthalten ist.

Störungen von Antrieb und Interesse, StöjcungelTvon Stimmung, Verhalten, Energie und Leisj20ßgS"fahigkeit> Störungen von Denk-, Konze^teations- und Lernfähigkeit, Störungen der er

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Vwitanrf: H»n«-JOre«rr Hamann - Karl Otto MittelsIanschcM

Dt Gerhard Rasp· · Dr.4torst Witze! .

SMhr.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hanna·

Venüzfdmr ries Auf«icht«rat«: Dr. Eduard v. Schwarblcepp«· -"

SRz der Gesellschaft: Berlin und Sergkamen

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