TW585771B

TW585771B - A pharmaceutical composition for treatment of bronchoconstrictor or airway hyperreactivity or related lung diseases caused by late phase allergic reactions

Info

Publication number: TW585771B
Application number: TW087112755A
Authority: TW
Inventors: Tahir Ahmed
Original assignee: Baker Norton Pharma
Priority date: 1997-08-04
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 2004-05-01
Also published as: KR20010022533A; NZ502498A; NO20000558L; DE69834256T2; NO20000558D0; ATE323500T1; PT1003479E; PL191796B1; CA2298445A1; JP2001511439A; HK1030370A1; SK1172000A3; EP1003479A1; CN1092049C; WO1999006025A1; DE69834256D1; DK1003479T3; AU8684698A; UA75022C2; EP1003479A4

Description

77 5 8 5 A7 ------------------------------------------ B7 、發明説明（1 ) ~ ' 發明背景 1。發明領域本發明是有關用於預防和改善晚期過敏性反應和發炎性疾病症狀及現象的方法和組成物。 2. 文獻說明慢性氣喘被認為主要是伴隨支氣管痙攣的發炎性疾病。氣喘病人對刺激物的反應程度和支氣管縮小的程度大於正常的個體。持續性的發炎是由於支氣管過度反應或氣道反應過度（AHR)。可能出現黏膜水腫，黏液阻塞和過度分泌；肺部實質是正常的。氣道的縮小可自然地或以治療使其恢復。第1型（立即型）的免疫反應可能在兒童和許多成年人的氣喘扮演很重要的角色；然而，當成年時期才開始的疾病，過敏的因素可能不容易確認。接觸乾冷空氣，運動和刺激因素也可能引起氣喘反應。一般藥物治療氣喘的目標是預防支氣管痙攣和長期控制支氣管的過度反應。因為病人或醫生通常都不可能預測支氣管痙攣何時發生，病人大多數的情況及/或全季節性發作的狀況都需要持續的治療。 /3促效劑是有效的支氣管擴張劑；它們會刺激冷2-類腎上腺素受器，增加細胞内的cAMP，可能抑制肥大細胞介體之釋放。其他有用的藥物包括茶鹼和相關的嘌呤類藥物，這些藥物經由未知的反應機轉使支氣管擴張； biscromone，色甘酸，預防介體物質的釋放並阻斷呼吸神經的反射；及皮質固醇類，主要是減少發炎和水腫。抗副本紙張尺度Ϊ用中國國家標準(CNS ) A4規格（2丨〇、〆297公釐） 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

77 五經沪部中呔*?.準而1'只_7.消贽合作扣印製 A7 ------------------—_______B7 、發明説明（2) ' ' 交感神經的藥物可由在受器阻斷擬交感神經的腎上膝激素的脈衝而減輕支氣管的痙攣。抗組織胺通常是預防或終止過敏性的氣喘情況，特別是兒童，但是它們只是對一部份的氣喘有效’因為組織胺只是許多介體之一。目前處理過敏誘發之氣喘的藥物療法有許多缺點。通常，一般藥物的作用期間較短，而且可能在抗原激發發生後投藥會部份或完全無效。而且，一些因為使用藥物，如点2_類腎上腺素促效劑和皮質固醇類的嚴重缺點，這些藥物的安全性治療界限是較狹窄的，使用這些藥物的病人需要小心的追蹤。支氣管過度反應（或AHR)是氣喘的一種特徵，和氣道發炎有密切的關係。氣喘的惡化和氣道發炎同時也伴隨著支氣管過度反應的增加，這可能是由抗原性的和非抗原性的刺激物引發的。類腎上腺素促效劑是治療支氣管痙攣有效的藥物，但是對氣道發炎或支氣管性的過度反應沒有效果。事實上’单獨長期使用石2_類腎上腺素藥物，減少冷2_受器的調節，可能使支氣管性的過度反應惡化。目前’皮質固醇類是僅有的有效藥物，它會減小支氣管性的過度反應。雖然吸入皮質固醇類對氣喘成年病人是較安全的，但是這些藥物對兒童有很大的毒性，包括抑制腎上腺和減少骨密度和骨骼生長。因此，仍然需要繼續尋求更安全和有效的減少支氣管性的過度反應的藥物。過敏性的氣喘病人，以特定抗原吸入激發後，呈現至少兩種不同型態的支氣管反應。大部份的患者只發展為急本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

、1T 585771 ^米，部中头#.苹^”只-1.消贽合作^印繁 Α7 Β7 $'、發明説明（3 ) 性支氣管收縮的反應，在1-3小時之内會自然地復元，這些患者稱為“急性反應者”，然而，少數的患者發展為早期的和晚期的反應。這些患者稱為“雙重反應者”。雙重反應者在自然恢復的急性反應4-12小時之後，發生氣道阻力的二次增加（“晚期反應”）。晚期反應和雙重反應者在臨床上是重要的，因為它們伴隨著延長的氣道過度反應或反應過度（AHR)，症狀的惡化和不好的臨床氣喘症狀，需要積極的治療。過敏性動物的藥理學研究證實了，雙重反應者不僅有支氣管的收縮反應，同時也有發炎性細胞的匯集情況，其介體釋放型態與急性反應者有很大的不同。組織胺可能是在急性狀況時支氣管收縮的介體，脂氧酶路徑之活化產物 (如白三烯）可能是晚期反應的主要介體。肥大細胞為IgE_ 介體的過敏性氣道反應的中心角色，而色甘酸鈉鹽（肥大細胞膜安定劑），理論上都可預防“急性，，和“雙重，，反應者二者的支氣管收縮反應。肥大細胞副型之雜異性在相異的反應具有有意義的角色，可能是由於信號傳遞的差異（二級訊號傳遞系統）。過去數年内曾經發現，肝素支氣管内投藥是有效的支氣管痙攣和支氣管收縮抑制劑，因此值得作為氣喘的預防藥物（參考，如，Ahmed et al.，New Rng. J, 329:90- 95，1993 ; Ahmed，Kesp· Drug Deliv” IV:55-63, 1994)。同時更發現低分子量的肝素，如，平均分子量為4,〇〇〇-5,〇〇〇道爾頓的肝素，可有效地預防抗原引發的支氣管收縮；這 ) μ 規格（21()χ 297 公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 M5771 A7 _一______________B7 五、發明説明（4 ) * ^ ' 些低分子量肝素的抗凝血活性也比一般肝素小，這特性是當這些藥物用於治療氣喘需要的（參考Ashkin et al.，Am. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R_ev，ResPf Dis” 1993 Inti. Conf· Abstracts，ρ· A660)。然而’商品化的和低分子量的肝素二者在病人暴露於抗原之後投藥，在抑制AHR方面都是無效的。在母專利申請系列第08/516,786號中，我們揭示了平均分子量大約少於3,000道爾頓的超低分子量肝素 (ULMWH)，甚至在病人以抗原激發之後投藥，也可以有效地抑制急性氣喘反應者的AHR。然而，實驗的和臨床的研究顯示，雖然吸入商品化肝素也可以減弱急性反應者抗原引發的支氣管收縮的早期症狀（雖然在抗原激發之後無效），但它對於雙重反應者的治療是無效的。所以，早期ULMWH的研究工作仍有疑點，是否這些物質在雙重反應者或晚期反應者的治療如同在急性反應者一樣有效。目前一般對雙重反應氣喘病人的治療法通常是如上面說明的’更積極的，更費時的對急性反應者的作法。然而 ’這些如前面說明的治療法並不特別有效於抑制AHR，經沪部中夾i?.準^“工消費合作^印象而且’由於它的作用時間短，而不能預防雙重反應者的晚期反應和AHR。然而，需要注意的是，氣道只是晚期反應（LPR)所影響的器官或組織原型。醫學文獻中記載了有關雙重反應氣喘病人的晚期支氣管收縮和AHR並非單一的氣喘或甚至肺部的現象。在肺部症狀之外，還有皮膚、鼻子、眼睛和全身的LPR症狀。由免疫學的反應機轉來看，這些過敏性本紙張尺度剌中國國家辟（CNS )I^Fr2iGx297公瘦） 585771 經浐部中央«.卑而卩_T消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 的LPR現象是互相有密切關係的。參考Lemanske和Kaliner 於 Allergies，Principles and Practice (Mosby Yearbook· Inc” 4th ed. 1997)之著作，“Late Phase Allergic Reactions”。依照最近對LPR反應機轉的暸解，有關過敏性的反應機轉的臨床的疾病（不論是皮膚、肺部、鼻、眼睛或其他器官），在抗原激發後發生的立即性過敏或過敏反應之後，都具有解剖學的發炎性的組成份。此反應的過程與肥大細胞介體有關，並在目標器官内的其他常駐細胞内進行，或由細胞補充入肥大細胞或嗜鹼性細胞的去顆粒作用部位的細胞進行。皮質固醇類已被證實，由於減少這些發炎性過程，於處理各種過敏性疾病和氣喘是有效的。另外，在主要的發炎性反應之外，還有非肺部的症狀，例如，發炎性腸疾病、風濕性關節炎、血管球性腎炎和發炎性皮膚病。這些情況也常用短效的抗發炎性藥物治療劑，或像類固醇和非類固醇之類的抗發炎性藥物，可能常常會引起全身性或腸胃道的不良反應。用以治療晚期過敏性反應和發炎性疾病的改良的藥物是有其需求的。發明摘要說明本發明的目標之一是提供更有效和更安全的方法和組成物，特別是用於治療晚期過敏性反應或發炎性反應的症狀。本發明的另一個目標是提供一種方法和組成物，用於治療抗原引發的晚期氣喘和支氣管過度反應，而不具本紙張尺度適用中國國^ST[CNS) Α4規格（21GX297公酱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

585771 kl - —一 — —τ-, I _ 五、發明侧（6 ) " "' 往文獻記載的缺點。本發明的另一個目標是提供一種方法和組成物，用於治療氣喘雙重反應者，有效於預防和改善晚期氣喘的症狀〇本發明的另一個目標是提供一種上面說明的方法和組成物匕甚至在抗原激發後投藥予病人，也可以有效的減少特定的和非特定的支氣管過度反應。為了達到這些目標和此後會更明顯的目標，本發明是一種冶療哺乳類病人的方法，該病人罹患晚期過敏性反應的症狀，包括，如，肺部、鼻、皮膚、眼睛和全身性的LPR ，或發炎性反應，該藥學組成物經由支氣管内、口腔、局部、非腸胃道的、鼻内或眼内投藥予病人，該藥學組成物每劑量包含每公斤病人體重大約0.005至大約i 〇mg超低分子ϊ之肝素（ULMWH)。這些肝素的投藥方式，可以在氣喘病人抗原激發後立即的急性治療，或抑制發炎性反應的慢性治療’如支氣管過度反應。本發明方法有效的ULMVVH的平均分子量大約為 1，000至3,000道爾頓，且其抗凝血活性是低的，或實質完全無抗凝血活性。此新穎的藥學組成物也提供包括，如，含有適當濃度的ULMWH之吸入劑（支氣管内）組成物液體或粉末喷霧器或氣霧劑組成物。圖示簡要說明第1圖說明抗原激發對兩組過敏性羊的影響，一組為急性反應者，而另外一組為雙重反應者。各組的結果以抗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

9 經米部中央i?.^f.^h_-r.消费合作相印來 585771 A7 _________________________ B7 五、發明説明（7 ) ' 原激發的SRL(肺阻率）平均值±SE%的變化表示，顯示抗原激發前（基線），激發後立即（Ρ·Α·)，和至抗原激發後8小時的結果。 +=與基線具有有效差異（ρ<·05) * =與雙重反應者具有有效差異（Ρ<·〇5) 第2Α和2Β圖兩個圖示，說明兩組過敏性羊吸入商品化肝素，對抗原引發的支氣管收縮不同的影響，其中一組為急性反應者（η=8)，而另外一組為雙重反應者（η=13)。 +=與基線具有有效差異（Ρ<·05) *=與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 第3圖說明雙重反應之過敏性羊以吸入5 〇mg/kg FragminTM(平均分子量5,030道爾頓）作前處理，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以SRL平均值（cm H2〇/L/sec)表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後以Fragmin前處理之後數日再暴露於抗原。第4圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入5.〇mg/kg FragminTM作為前處理，對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數PD4G()平均值±SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後以Fragmin前處理之後數日，再暴露於抗原。 PD_=使SRL增加到基線上400%的碳醯膽驗累進激發劑量 +=與基線具有有效差異（Ρ<·〇5) 第5圖圖示說明雙重反應的過敏性羊吸入1.25mg/kg 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — ί丨_#τι (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 585771 A7 B7 一、-____________________________ 五、發明説明（8 ) " (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CY-216(平均分子量為4,270道爾頓）作為前處理，對抗原引發的支氣管收縮之影響。其結果以抗原引發的SRl平均值土SE%變化表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原’然後以CY_216前處理之後數日再暴露於抗原。第6圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入i.25mg/kg CY-216作為前處理，對Ahr的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數pd·平均值±SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後以CY-216前處理之後數日，再暴露於抗原。 + =與基線具有有效差異（Ρ<·〇5) 第7圖圖示說明雙重反應過敏性羊以吸入1 .〇mg/kg ULMWH CY-222(平均分子量2,355道爾頓）作為前處理，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的 SRL平均值土 SE%變化表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後以CY-222前處理之後數日，再暴露於抗原。 * =與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 經溁部中央^牟而只.T消费合作私印繁第8圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入LQmg/kg CY-222作為前處理，對AHR影響。其結果以抗原引發的SRL 平均值土SE%變化表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後以CY-222前處理之後數日，再暴露於抗原。 +=與基線具有有效差異（Ρ<·05) 第9圖圖示說明雙重反應的過敏性羊以吸入1 .〇mg/kg 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 585771 A7 B7 五、發明说明（9 ) CY-222作為抗原激發後治療，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRL平均值土SE%變化表示，表示激發前，激發後立即（時間為零），至抗原激發後8小時，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發測定SRL(箭頭處）後，立即以CY-222投藥後數曰，再暴露於抗原。 * =與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 第10圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入l.〇mg/kg CY-222作為抗原激發後治療（第9圖箭頭處）對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時PD4⑽吸入次數平均值士SE 表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發後，立即以CY-222投藥後數日，再暴露於抗原。 +=與基線具有有效差異（ρ<·〇5) 第11圖圖示說明雙重反應的過敏性羊吸入丨.Omg/kg ULMWH FRU-70(平均分子量2,500道爾頓）作為前處理，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的 sRl平均值土 SE〇/〇變化表示，該測試動物組先不用藥物處經浐部中夾e^-XJ’，只工消费合作拉卬象理而暴露於抗原，然後以FRU_7〇前處理後數日，再暴露於抗原。 * =與對照組具有有效差異（P<_35) 第12圖為條圖示，說明過敏性羊吸入1〇mg/kg FRU_7〇作為前處理對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24 小時吸入次數平均值±SE Pd4⑼表示，該測試動物組先不 12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度_ ( 210X297^ )

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經米部中戎榀牟^Μ.τ消贽合作昶印製五、發明説明（10) 用藥物處理而暴露於抗原，然後以FRU-70前處理後數曰 ’再暴露於抗原。 +=與基線具有有效差異（Ρ<·05) 第13圖圖示，說明雙重反應的過敏性羊吸入〇 jmg/kg FRU-70作為抗原激發後治療，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRL平均值土 SE%變化表示，表示激發前，激發後立即（時間為零），至抗原激發後8小時’該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發測定SRL(箭頭處）後，立即以FRU-70投藥後數曰 ’再暴露於抗原。 *==與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 第14圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入〇.5mg/kg FRU-70作為抗原激發後（第13圖箭頭處）治療，對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數PD·平均值± SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原’然後於抗原激發後，立即以FRU-70投藥後數日，再暴露於抗原。 +==與基線具有有效差異（P<_〇5) 第15圖圖示說明雙重反應的過敏性羊以吸入〇.5mg/kg 六醣混合物（平均分子量為1，930道爾頓）作為抗原激發後治療’對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRL平均值±SE%變化表示，表示激發前，激發後立即 (時間為零），和至抗原激發後8小時，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發測定SRL(箭頭本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公麓） 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

585771 A7 B7 五、發明説明（11 ) 處）後，立即以六醣混合物投藥後數日，再暴露於抗原。 * =與對照組具有有效差異（Ρ<·05) 第16圖為條圖示’說明過敏性羊以吸入〇.5mg/kg六醋混合物作為抗原激發後治療（第15圖箭頭處），對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數PD4G0平均值土SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發後，立即以六醣混合物投藥後數曰，再暴露於抗原。 +=與基線具有有效差異（Ρ<·〇5) 第17圖圖示說明雙重反應的過敏性羊以吸入 0.062mg/kg純化六醣（平均分子量為1998道爾頓）作為抗原激發後治療，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRL平均值±SE°/〇變化表示，表示激發前，激發後立即（時間為零），和至抗原激發後8小時，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發測定 SRL(箭頭處）後，立即以純化六醣投藥後數曰，再暴露於抗原。 * =與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 第18圖為條圖示’說明過敏性羊以吸入〇〇62mg/kg純化六醣作為抗原激發後治療（第17圖箭頭處），對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數PD4()(^ 均值士SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原’然後於抗原激發後，立即以純化六醣投藥後數日，再暴露於抗原。 14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 585771 A7 B7 五、發明説明（12 ) +=與基線具有有效差異（Ρ<·05) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 第19圖圖示說明雙重反應的過敏性羊以吸入 0.062mg/kg純化四醣（平均分子量1290道爾頓）治療後·抗原激對抗原-引發的支氣管收縮的影響。作為抗原激發後治療，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRL平均值土SE%變化表示，表示激發前，激發後立即（時間為零）’和至抗原激發後8小時，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發測定SRL(箭頭處）後，立即以純化四醣投藥後數日，再暴露於抗原。 * =與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 第20圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入0.062mg/kg純化四醣作為抗原激發後治療（第19圖箭頭處）對AHR之影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數PD4G()平均值土SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發後，立即以純化四醣投藥後數日，再暴露於抗原。 +=與基線具有有效差異（Ρ<·05) 經浐部中夾^^-^hJ·-消費合作私印f 第21圖圖示說明雙重反應的過敏性羊以吸入 0.25mg/kg八醣（平均分子量2,480道爾頓）作為抗原激發後治療對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRL平均值土SE%變化表示，表示激發前，激發後立即（時間為零），和至抗原激發後8小時，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發測定SRL(箭頭處) 後，立即以八醣投藥後數日，再暴露於抗原。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）冰5771 A7 B7 五、發明説明（13 ) * =與對照組具有有效差異（Ρ<·〇5) 第22圖為條圖示，說明過敏性羊以吸入〇 25mg/kg八 _作為抗原激發後治療（第21圖箭頭處），對aHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數ρ〇4⑽平均值土SE表示，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後於抗原激發後，立即以八醣投藥後數日，再暴露於抗原。 +=與基線具有有效差異（Ρ<·〇5) 第23圖為圖示說明雙重反應的過敏性羊以吸入 l.〇mg/kg雙醣（平均分子量660道爾頓）作為前處理，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的SRl平均值土SE%變化表示，表示激發前，激發後立即（時間為零） ’和至抗原激發後8小時，該測試動物組先不用藥物處理而暴露於抗原，然後以雙醣投藥前處理後數日，再暴露於抗原。經浐部中夹i?.^-^u_T.消费合作相卬製第24圖圖示說明雙重反應的過敏性羊以口服投藥 2.0mg/kg純化六醣（平均分子量i ·998道爾頓）作為前處理，對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的 SRL平均值土SE%變化表示，一測試羊隻先不用藥物處理而暴露於抗原，然後在以六醣前處理之後數日，再暴露於抗原。第25圖為條圖示，說明過敏性羊以口服投藥2.〇mg/kg 純化六醣作為前處理，對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數ρ〇4⑼平均值士SE表示，一測試

585771 585771 ^沪部中戎«.率而h-T消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（14 ) 羊隻先不用藥物處理而暴露於抗原，然後在以六醣前處理之後數日，再暴露於抗原。第26圖圖示說明雙重反應的過敏性羊靜脈内投藥〇.25mg/kg純化六醣（平均分子量丨，998道爾頓）作為前處理 ’對抗原引發的支氣管收縮的影響。其結果以抗原引發的 SRL平均值土 SE%變化表示，一測試羊隻先不用藥物處理而暴露於抗原，然後在以六醣前處理之後數日，再暴露於抗原。第27圖為條圖示，說明過敏性羊靜脈内投藥〇.25mg/kg 純化六醣作為前處理，對AHR的影響。其結果以基線和抗原激發後24小時吸入次數PD4⑽平均值±8丑表，一測試羊隻先不用藥物處理而暴露於抗原，然後在以六醣前處理之後數日，再暴露於抗原。第2 8圖為條圖示’說明三組老鼠分別吸入，口服和腹腔内投藥純化六醣，預防支氣管與肺泡的灌洗液抗原引發的嗜伊紅性血球匯集的對照活性。發明詳細說明本發明是有關於哺乳類動物病人罹患，或可能發展為晚期過敏性反應及/或由發炎性反應特有的病狀的治療方法，及新穎的藥學組成物，該組成物包含適用於該方法之超低分子量肝素。肝素，一種硫酸化黏多醣，於肥大細胞内合成為蛋白聚醣，而特別大量存在於動物的肺中。肝素並不是固定分子量的特定化合物，而實際上是多種硫酸化多醋鏈的雜混本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 ---：---^----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 訂經浐部中决榀卒而卩Τ,消贽合作拍印4.-J水 585771 A7 B7 五、發明説明（15 ) — 合物，該多酷鏈由重複的D-葡醣胺和L-艾杜醣酸酸或D_ 葡醣醛酸單元之一組成。由動物組織中分離的肝素平均分子量約為6,000到30,000道爾頓。在藥理學上，肝素被認為主要是抗凝血劑。此活性是由於肝素與抗凝血酵素ΙΙΙ(ΑΤ-ΙΠ)之一些片段結合的能力而來，它加速由活化凝結因素ΑΤ-ΙΙΙ的中和作用，並預防凝血酵素原轉化為凝血酵素。較大量的肝素可使凝血酵素，和早期凝結因素不活化，預防纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。肝素的出血活性與其多醣片段的分子量有關；低分子量的成份或片段（例如，分子量少於6,〇〇〇道爾頓的片段）具有中級至低級的抗凝血酵素和出血效應。同樣地，由動物組織分離的低分子量肝素的溶血性質通常較商品化肝素者低，但仍具有相當的抗凝血劑的活性。商品化的肝素，通常衍生自牛肺或豬腸黏膜，其平均分子量大約為15,000-17,500道爾頓。肝素曾被證實可作為π>3受器之特定阻斷劑，可抑制11>3 媒介之鈣釋放作用。我們以前曾經推斷肝素可能阻斷肥大細胞内之IP3受器，而干擾可調控肥大細胞之去粒子作用和介體釋放訊號之傳遞。在體内和體外的研究支持這個論點，而且已證實吸入肝素可減弱羊隻的過敏性支氣管收縮，預防運動引發的氣喘，及抑制抗IgE引發的肥大細胞組織胺釋放。吸入高達^00單元/4劑量的肝素沒有影響其部份凝血激素時間（PTT),因此，推斷它是“非抗凝血劑” 本紙張尺細--ΤΤΓ： ---^---rt--—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 585771 A7 —-----〜______—______B7 五、發明説明（16) — — ' 效應。也曾有報導，低分子量肝素（平均分子量約為4,5〇〇道爾頓）’會減少APTT活性’在動物實驗中，對預防抗原引發的支氣管收縮反應（ABR)和支氣管過度反應是有效的，該報導也提及氣道反應過度（AHR)。然而，如下面更詳細的討論和說明，商品化的肝素和中或低分子量的肝素，雖然具有很低抗凝血劑活性者，都不能有效地改善抗原激發測試動物的AHR，這些肝素顯然只提供預防性的預防效果’但沒有用於治療抗原引發的氣喘症狀的價值。我們發現，並報導於第08/516,786號母申請案件中，超低分子量肝素（ULMWH)部份不僅是氣道過敏性反應有效的抑制劑’而且甚至在抗原激發之後投藥，對減少AHR 也是極有效的。長期的，規則地使用ULMWH也可減少AHR ，因此，ULMWH可用於不論是特定（如抗原）或非特定的因素引起的氣喘的慢性治療。我們以前的申請案件只是屬於，及揭示測試的結果，證明ULMWH在急性反應者早期氣喘治療的效果，並非在治療“雙重反應者”早期和晚期的支氣管收縮和延伸的AHR 。如上面的討論’我們早期的研究沒有預期，不論在抗原激發之前或之後投藥，ULMWH都可有效地抑制雙重反應者的支氣管收縮（早期的和晚期的）和AHR。這種缺乏預估性是因為商品化肝素和中或低分子量肝素（分子量大於 3,000)在抗原激發前投藥，可抑制急性反應者之AHR，但在抑制雙重反應者晚期反應和AHR沒有有意義的影響。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） 19 HI —ϋ 1 —^1 - - - ~ —.1 n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 585771 A7 B7

經浐部中央榀準^Β_τ,消費合作私印象、發明説明（17) ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在進行以ULMWH控制的研究之後，仙驚舒地發現，當雙重反應者抗原激發之前或甚至之後吸入平均分子量約為1，000至3,000的肝素部份是有效的，可抑制早^和晚期支氣管收縮和AHR。甚至更令人驚訝的，我們發現在抗原激發之前，口服和靜脈内（或其他非腸胃道方式）ULMWH給藥，可有效地抑制雙重反應者的支氣管收縮和AHR。因此’本發明一方面是一種治療雙重反應者，並罹患抗原引發的晚期氣喘之哺乳類動物病人的方法，該方法包含在抗原激發前或後，支氣管内投藥予病人一種藥學組成物’該組成物各劑量含有病人每公斤體重約〇〇〇5至約 l.Omg—種或更多種有效ULMWH部份，較佳的是每劑量約0.075至約0.75mg/kg。在此申請案件中，“有效ULMWH” 可定義為平均分子量約為1，000-3,000道爾頓之肝素部份。當使用於本發明方法時，平均分子量約為1，〇〇〇_2,500道爾頓之ULMWH是特別有效的。各ULMWH部份可包含四醣、五醣、六醣、七醣、八醣和十醣及較長鏈之分子。用於本發明之ULMWH部份為硫酸化醣單元之寡聚合物，可具有，如，下面的化學式結構通式：

20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 五經浐部中戎i?.率^Jh.T消费合作妇印取 A7 ——____________ B 7 發明説明（18) — '' 不論N-去硫酸化肝素在其他生物系統是否有已知的活性，例如作為細胞生長抑制劑，我們發現用於本發明有效ULMWH部份的醣單元都是硫酸化的；N_去硫酸化部份是無效的。 ▲硫酸化多醣用於本發明方法和組成物時，它通常是超低分子量的肝素，如衍生自天然肝素（或合成的ULmwh) 超低分子量部份，本發明也可包含使用衍生自聚肝醣硫酸酯、硫酸軟骨素、軟骨素硫酸酯、戊聚醣聚硫酸酯及/或其他葡胺基聚醣和黏多醣之硫酸化多醣。然而，所用的硫酸化多醣部份的平均分子量必須約為1，〇〇〇-3 〇〇〇道爾頓。上述有效ULMWH或任何其他的硫酸化多醣之藥學上可接受鹽類必須使用，如，鈉、鈣或卸鹽。如本發明第一方面，人類或其他哺乳類動物雙重反應病人吸入、服入或其他方式接觸（如以抗原“激發，，）已知會誘導病人氣喘之抗原，或將會暴露於抗原激發的病人，由吸入投藥至少一劑量含有一種或更多種上述濃度範圍内有效ULMWH之藥學組成物。依照需要，可再於抗原激發之後投予另外的劑量，直到病人恢復或維持正常的氣流抗力的程度。本發明第二方面也是對雙重反應氣喘病人長期投予有效ULMWH，以減少和抑制早期和晚期AHr。此處所謂“ 長期給藥”是指包含有效ULMWH的藥學組成物，一天一次，至少連續十天的投藥方法。本組成物長期給藥的方法 ’包含每劑量約0.005-1 .Omg/kg，較佳的是每劑量約本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羡） ---^——.--.——·曹II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 21 585771 A7 _____________________ B7 五、發明説明（l9) 〇.〇〇75-〇.75mg/kg，可持續提供至少相當於皮質固醇類的 AHR-抑制治療，但實質上沒有它的副作用。用於本發明治療晚期氣喘和其他肺部症狀的吸入劑（支氣管内）的ULMWH組成物，可以是含有效ULMWH部份的液體或粉末組成物，而適用於氣化和支氣管内投藥，或經由氣霧劑單元分散定量劑量投藥的氣霧劑組成物。適當的液體組成物包含，例如，有效ULMWH溶於水性的，藥學上可接受的吸入劑溶劑，如，等壓食鹽水或滅菌水。該溶液以幫浦或擠壓-機動霧化喷霧分散器投藥，或任何其他可以使得所需劑量液體組成物吸入哺乳類動物病人肺部的一般方法。適當的粉末組成物包括，說明性的，完全與乳糖或其他支氣管内投藥方法可接受的惰性粉末混合之肝素粉末製品。粉末緻成物的投藥方式，可經由氣霧分散器，或可由哺乳類動物病人裝入可刺破膠囊的裝置而吹出適於吸入之穩定氣流粉末的可破膠囊。用於此方法之氣霧劑配方通常包括氟化烴類推進劑，介面活性劑和共溶劑，可填充入鋁容器或其他一般的氣霧劑容器’然後以適當的定量閥和推進劑加壓封閉，得到定量劑量吸入器（MDI)。有效ULMWH在任何適用於加壓氣霧分散器，如MDI ，之推進劑載劑的總濃度，每次投藥必須要足以提供每公斤病人體重約0.005-0.1mg(5-100e g)有效ULMWH劑量。因此，例如，如果MDI每吸入輸送約85//1含藥物之推進 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

M5771 A7 ^__________________________ B7_ 五、發明説明（20) — ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 劑載劑，有效ULMWH在載劑中的濃度，如重為750的哺乳類動物病人需要大約〇.〇〇45-〇.〇88mg//z l(4.5-88g//z 1)，如果需要在單一吸入輸送全部劑量，每次吸入要送出〇 375 至7.511^(375-7500 /^)的1；1^冒11。如果需要二次吸入的劑量’相對的濃度範圍是大約〇 0022-0.〇44mg/ // 1(2.2-44 /^///1)，每次吸入要輸送0.188至3.7511^(188-3,750 /^) ULMWH 〇任何液體喷霧器溶液的有效ULMWH總濃度必須足以提供每次投藥每公斤病人體重約〇 05-丨〇rng(5〇-i〇〇〇 β g) 有效ULMWH的劑量。因此，例如，如果使用的喷霧器每次吸入輸送5ml溶液，體重為75kg哺乳類動物病人有效 ULMWH濃度是大約 0.75-15.Omg/ml。本發明另一方面是，包含有效ULMWH之組成物以口服或非腸胃道的方式（如，IV或IM)投予罹患抗原引發的晚期氣喘，如，雙重反應哺乳類動物病人，於病人暴露於抗原激發之前投藥。口服或非腸胃道的組成物各劑量包含每公斤病人體重約0_005至約l.Omg有效ULMWH。口服的或非腸胃道的組成物可於抗原激發前8小時投藥（但較佳的是不超過4小時），可有效減輕早期和晚期支氣管收縮，並抑制 AHR。所有熟悉藥學文獻者都喜歡，許多一般的方法和可用於精確劑量的支氣管内醫療法投藥儀器，以依照病人體重和病人病情的嚴重性調控所需要的劑量。而且，有許多文獻已知的適用於本發明支氣管内ULMWH組成物的液體，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 23 585771 A7 B7 五、發明説明（21 ) —-- 粉末和氣霧劑載劑，和許多藥學上求甲上j接文的口服的和非腸胃道的載劑可用於口服的和非腸胃道的含職·的組成物。本發明並不限於任何特別的純載劑，溶劑，載劑賦型劑或劑型，也不限練何特別的方法或支氣管内投藥的裝置。本藥學組成物的劑型也可以將有效沉贿_成為活性成分，包含於任何藥學上可接受的口服，注射或以劑型載劑内，或局部應用的或眼内用的載劑。各劑型含有平均病人體重約0.005-1.0mg/kg有效ULMWH(—種或數種 ULMWH的組合），和藥學上可接受的惰性成分，如，一般的賦型劑、載劑、填充劑、黏著劑、離型劑、溶劑、助 /谷劑、甜味劑、著色劑，和任何其他經常包含於口服投藥藥學劑型非活性成分。適當的口服劑型包括錠劑、膠囊、小膠囊、明膠膠囊、藥丸、液體溶液、懸濁劑或酏劑、粉末、舌下錠、微顆粒和壓力輸送系統。可注射的和Iv劑型包括專壓食鹽水溶液或葡萄醣溶液，包含適當的緩衝液和組成份，這些都是已知於文獻，且作為標準教科書的，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th edition (1985) 經浐部中夾i?.準^h_T消贽合作拍印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o 此處之ULMWH組成物，甚至在抗原激發之後，也可以提供極有效治療早期和晚期抗原引發的氣喘，及其他晚期過敏性反應特有的症狀。為證實有效ULMWH與較高分子量肝素治療氣喘雙重反應者有意料之外的優點，以實驗比較不同的肝素類型對本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 經沪部中夾榀率而u-τ消f合作私印f π)/71 A7 --------— B7 五、發明説明（22 ) — 一抗原激發前和後雙重反應過敏性羊的影響。這些實驗和得到的結果都詳細說明於下面的實施例，及顯示於圖示的圖表中。下面的實施例，說明本發明方法和組成物，並證實其效果，並不試圖設定於本發明專用的特定組成物、材料、方法或劑型療法。實施例1 雙的過敏性羊吸入ULMWH之投藥方法實施方法肺氣流阻力: 所有研究工作都使用前述對Ascaris suum抗原雙重支氣管收縮反應之過敏性羊。羊隻以固定的鼻氣管培養，以食道氣球導管技術測定肺氣流阻力，而以身體體積變化描記器測定胸腔氣體體積。其結果以心比（SRl，其定義為RL乘於胸腔氣體體積（Vtg))表示。氣道反應唐：以吸入碳醯膽鹼的累進劑量-反應曲線，評估氣道反應度，其方法是於吸入緩衝食鹽水前和後，及漸增的碳醢膽驗濃度（0.25，05，1.0，2.0和4.0%wt/vol溶液），每吸入 10次為一次投藥劑量之後測定SRL。氣道反應度是以測定碳醯膽鹼漸進的刺激劑量（PD_)(以吸入次數表示），使SRl 增加至高於基線上400%。一次吸入的定義為一次吸入1 % 碳醯膽鹼溶液。肝素部份：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 25 A7 〜、--------------- - B7__ 五、發明説明（23) ~〜此處報告之研究工作是在抗原激發前及/或後，對雙 4反應過敏性羊投藥予不同的肝素材料。其中有些肝素是平均分子量在1，000和3,000道爾頓之間的ULMWH部份，有些是較兩的平均分子量，有一個是較低分子量的。測定的肝素部份列於下面表1。赖淤部中央榀率而以工消贽合作私印繁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 585771 A7 B7 五、發明説明（24) 表1

肝素部份與其分子量部份平均分子量類別商品化肝素 15,000d 肝素 Fragmin™ 5,030d 低分子量肝素 CY-216 4,270d 低分子量肝素 CY-2221 (Sanofi) 2,355d ULMWH FRU-702 (Kabivitrum) 2,500d ULMWH 六醣混合物3 1.930d ULMWH 八醣4 2,480d ULMWH 純化的六醣5 l，998d ULMWH 純化的四醣6 l，290d ULMWH 雙醣7 660d Sub-ULMWH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 抗凝血劑八醣混合物· 2非抗凝血劑八醣混合物· 3衍生自商品化豬肝素之寡聚醣，主要包含四醣，六酷，八膽和十餹部份。 4六醣混合物經過矽膠管柱層析法而得，包含約70% 八醣和30%十醣部份。 5六醣混合物經過矽膠管柱層析法而得。 6六醣混合物經過矽膠管柱層析法而得。 7此雙醣為三硫酸化產物，但其分子量很低而不能被當作與肝素類似性質的ULMWH部份。經沪部中决«.卑而h_T消贽合作ii印象 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 585771 A7 B7 —____________________— 發明説明（25) 實驗部份氣道測試測定各動物之基線氣道反應性（PD4⑽），然後羊隻在不同的實驗日以Ascaris swmn^/L原氣道激發，測定激發前和激發後立即，激發後每小時一次，共8小時之SRL。抗原激發後24小時，發生AHR時，測定激發後PD4GQ。本實驗重複至少到14日後，但各動物在抗原激發前約3〇分鐘，或激發後測定SRL後立即投予一劑量的一種測試的肝素部份結果分析結果以下面式子表示 ⑷SRL (%變化） (b) PD4GG (以吸入次數表示） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 激發後SRL-基線SRL X 100 結果經於部中呔i?.準而U.T.消費合作拉印f 第1圖說明兩組過敏性羊對抗原激發的不同反應，一組為急性反應者’另外一組為雙重反應者。急性反應者之 SRL在抗原激發後大約三小時回至基線水平，而維持於該處。然而，雙重反應者，其SRL在大約六小時處有晚期峰，到此研究終點的八小時仍然顯著的高於基線。此晚期峰為雙重反應者的特點。第2A和2B圖說明急性反應者（第2A圖）和雙重反應者（第2B圖）以吸入商品化肝素作為激發前處理，對srl的影響。急性反應者在抗原激發後，其SRL仍然維持於近基線本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 77 A7 五〜---------------- B7 發明説明（26) ——~ 的程度，雙重反應者甚至在投藥高達每公斤2〇〇〇單位之後 ’其早期的和晚期的SRL都不因肝素前處理而減緩。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第3-6圖說明雙重反應者在抗原激發前投藥，低分子量肝素部份，Fragmin和C Y_216，對改善支氣管收縮或AHR 都是無效的。第7-10圖顯示雙重反應者以吸入ulmwh CY-222 (平均分子量為2355d，在本發明ULMWH的有效範圍内），作為前處理和抗原激發後治療，都顯著有效的改善早期和晚期抗原引發的支氣管收縮和AHR。第11-14圖說明以ULMWH FRU-70(平均分子量2500d) 作為前處理和抗原激發後治療，對早期和晚期氣喘的治療效果。第15-22圖證實各種有效ULMWH部份，甚至在抗原激發後投藥’也顯著有效的減少雙重反應者的支氣管收縮和 AHR。第23圖顯示雙醣部份，其平均分子量約為86〇d(實質上低於有效ULMWH部份需要的分子量），對改善雙重反應的過敏性羊抗原引發的支氣管收縮是無效的。顯示於第7-14和17-22圖實驗的結果，為投藥予過敏性羊的有效ULMWH劑量各ULMWH部份的最低有效劑量（以劑量-範圍試驗測定方式）。可觀察到不同的ULMWH對治療雙重反應者具有不同的最低有效劑量。CY_222和 FRU-70在抗原激發前投藥最低有效劑量約為1 〇mg/kg，但在抗原激發後投予FRU-70 ’和吸入六醣混合物約為本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 585771 A7 B7 五、發明説明（27) 0.5mg/kg。純化四醣，測試之有效ULMWH中平均分子量最低者，如純化六醣，於抗原激發後投藥，其最低有效劑量為0.062mg/kg。這些數據似乎可推斷，至少在治療雙重反應者的情況，平均分子量接近最低限度約l,000d之純化部份，可能是最有效的ULMWH。由抗過敏性及/或抗發炎活性知道，最佳的構造範圍及/或序列似乎是四酷。實施例2 雙重反應的過敏性羊ULMWH 口服投藥方法以實施例1測試動物和評估方法的步驟進行下面的實驗。一隻雙重反應的過敏性羊在以Ascaris Suum抗原激發前90分鐘口服投藥2mg/kg的純化六醣（平均分子量1998道爾頓）。第24圖顯示以六醣前處理，對SRL由基線（六醣投藥的時間）到抗原激發後8小時的影響。第24圖也顯示相同的雙重反應羊隻（提早數日進行），以抗原激發，但不用 ULMWH前處理，比較其SRL改變的百分比。第25圖表示分別以六醣投藥作為抗原激發前處理，和沒有前處理（對照組）的羊隻，在基線和抗原激發後測定之 PD400 值。實施例3 雙重反應的過敏性羊靜脈内ULMWH投藥方法以另一隻雙重反應的過敏性羊進行實施例2方法，其中一實驗是在抗原激發前一小時靜脈内投藥純化六醣 0.25mg/kg，而第二個實驗是沒有前處理而只有給予抗原（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

585771 A7 B7 性五、發明説明（28 對照組）。前處理和對照組實驗的SRl變化百分比顯示於第 26圖’這些實驗的基線和抗原激發後ρε>4⑽值顯示於第27 圖。實施例4 老鼠抗原引發的嗜伊红性血玻匯隼之褚防四組敏化的實驗室老鼠（各組n=3)在抗原激發後24小時進行支氣管與肺泡的灌洗術，測定各組嗜伊紅性血球匯集值。老鼠以氣霧化食鹽水（對照組）或純化六醣分別以下面的途徑和下面的劑量投藥：吸入式氣霧劑8 , 口服（1〇〇 // g)，和腹内（40 e g)。比較六醣與食鹽水投藥方法者之嗜伊紅性血球灌洗液匯集程度，測定各處理組影響抑制嗜伊紅性血球匯集的百分率。第28圖顯示三治療組老鼠抑制值之平均百分率。吸入和口服六醣之老鼠顯示減少4〇-50%嗜伊紅性血球的匯集，而腹内投藥六醣之老鼠顯示減少約2〇%匯集。由商品化肝素對急性反應者和雙重反應者（顯示於第 2A和2B圖）觀察到不同的影響，可能表示氣道過敏性反應有不同的訊號途徑。由此可推斷，在氣道免疫性媒介巨大細胞反應期間，IPS是“急性反應者，，主要的活性途徑，而“ 雙重反應者”可能經由非_π>3途徑（如二醯_甘油/蛋白活酵素C或其他途徑）。 8 l〇mg六醣溶於9 ml滅菌注射用水，於一將老鼠㈣）置於其内。老鼠吸人職霧制3^以 “氏張尺度適標準（CNS) A4規格（210x297/j^y ^ϋϋ «nil —1 ϋ^ϋ —ϋϋ ϋϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 31 585771 A7 B7 五、發明説明（29 ) 晚期反應和AHR伴隨著明顯的氣道發炎。氣道黏膜和支氣管與肺泡的灌洗術（BAL)的病理學研究，顯示此階段有嗜伊紅性血球，嗜中性白血球和活性丁_淋巴球的匯集。晚期反應可觀察到，血漿中嗜伊紅性血球衍生的發炎性介體和BAL的含量增加，包括嗜伊紅性血球陽離子蛋白質和主要為鹼性的蛋白質。在過敏原激發後，晚期也可以觀察到TH2·型組織介素（il4和il5)的向上調節。因此，細胞性的發炎性反應，和釋放的前發炎性介體（如白三烯，pAF ，嗜伊紅性血球蛋白質等），和支氣管黏膜局部產生組織介素，扮演著晚期過敏性發炎和支氣管收縮的重要角色。經M',部中央樣枣而卩,τ消贽合作私印製 (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 以“抗過敏性藥物”(如色甘酸鈉鹽）預防巨大細胞介體的釋放，或以“抗發炎性”藥物，如葡醣皮質固醇類的作用可改善AHR和這種氣道發炎❶“抗過敏性藥物，，只能作為預防性的藥物，預防介體釋放和AHR。因為這些藥物沒有抗發炎性活性，他們在暴露至抗原後投藥通常是無效的。相反的’不論是在暴露至抗原之前或之後投予“抗發炎性” 桌物’可減緩抗原激發後的AHR和氣道發炎。由我們的結果推斷ULMWH的作用類似於葡醋皮質固醇類的抗發炎性作用。因為甚至在抗原激發之後投藥，有效ULMWH也可以改善AHR症狀，它們應該也可用於治療伴隨AHR的非氣喘病況，如慢性支氣管炎，肺氣腫和囊狀纖維病變。另外，由於看到關於一些ULMWH，以類似抗發炎性影響皮質固醇類的方式，抑制氣喘性的LPR效果的發現，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 32 ⑹771 A7 B7 五經浐部中呔樣率^’h.T消贽合作私卬f 、發明説明（3〇) 有效ULMWH應該可用於治療下面的病況，和以下面的方式投藥： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·肺部以外之晚期反應和發炎性反應： (a) 過敏性鼻炎 (b) 過敏性皮膚炎 (c) 過敏性關節炎 2.肺部以外，發炎性反應為主的疾病： (i) 發炎性腸疾 (ii) 風濕性關節炎和其他膠原血管疾病 (iii) 血管球性腎炎 (iv) 發炎性皮膚病 (v) 肉狀瘤病 3·投藥方式 (i) 支氣管内 (ii) 鼻内 (iii) 眼内 (iv) 皮膚局部 (v) 口服 (vi) 非腸胃道（IM或IV) 然而’必須強調的是，本發明並未以任何方式侷限或限制於任何理論的或實際的生理或生化反應機轉或途徑，而是治療晚期過敏性反應病況的方法，或治療哺乳類動物病人雙重反應者的方法，及用於該上述方法的組成物，雖然也包括了實際的作用反應機轉。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 585771 A7 _________ B7 , _________________ - _ 五、發明説明（Μ ) 因此，它也提供達到本發明各種目標的方法和組成物，很適合實際應用的情況。因為本發明可以有很多可能可作成各種實例，並且在各實例中可有各種的變化，所以，所有此處說明的事物都是說明性而不是限制性的。下面申請專利範圍的内容是新穎的，而受專利證書％保護。 ------·--^w! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁、=口經沪部中夾«.^-而“工消費合作ii印製準標家國國 |? 適度尺一 S β |本祕 |讀 34

Claims

585771 AS B8 C8 D8 止 π 六、申請專利範圍弟87112755號專利申靖安由二主 T明木申❺專利範圍修正本修正曰期：92年8月 1 ·種藥學組成物，其用於治療晚期過敏性反應引起支氣管㈣或氣道過度反應或相關肺部疾病，該組成物每一劑量含有每公斤病患體重0.005至l.Orng之超低分子量肝素（ULMWH)，該ULMWH具有一自1〇〇〇至3，_道爾頓之平均分子量。如申μ專利範圍第1項之組成物，其中該ULMWH具有一 l’OOO至2,500道爾頓之平均分子量。如申明專利範圍第丨項之組成物，其中該包含肝素部份，該肝素部份選自於下列者所組成之群中··四醣、五醣、六醣、七醣、八醣和十醣以及其等藥學可接受的鹽類。 4·如申凊專利範圍第！項之組成物，其中該被硫酸化。 5·如申請專利範圍第丨項之組成物，其每一劑量含有每公斤約0.075至約〇·75毫克的該ULMWH。 6·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該ULMWH非抗凝血》劑。 7.如申请專利範圍第1項之組成物，其係藉由口服、腸胃外、局部的、支氣管内、鼻内或眼睛内之途徑投藥。 8·如申請專利範圍第7項之組成物，其中該腸胃外投藥方式是於靜脈内或肌肉内。本纸張尺度(CNS) A侧各⑵0X297公笼） ~ --— 補充月日 I I I I I I I

I I I I 1

裝訂線

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9·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該病徵係為晚期過敏性反應，該晚期過敏性反應選自於由下列者所組成之群中：肺晚期反應、鼻晚期反應、皮膚晚期反應、眼睛晚期反應以及全身性晚期反應。 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該晚期反應為肺晚期反應。 11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該病況係為晚期氣喘。 !2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該病況係為一非氣喘性病況，其特徵在於氣道過度反應。 13.如申請專利範圍第12項之組成物，其中該病況係選自於下列者所組成之群組：慢性支氣管炎、肺氣腫及囊狀纖維病變。 Η·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該病徵係為發炎反應。 15 ·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該病況係選自於由下列者所組成之群中：過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、、過敏性結膜炎、發炎性腸疾、類風濕性關節炎、膠原血官疾病、小球性腎炎、發炎性皮膚炎及肉狀瘤病。 16.如申請專利範圍第1項之組成物，其包含一在一水性、某學上可接受的、液體的吸入性載劑中之ULMWH的溶，液或懸浮液。 17·如申請專利範圍第16項之組成物，其中該載劑為等張生理食鹽水或滅菌水。

-36 一

申請專利範圍如申凊專利Ιέ IS第16項之組成物，其係藉由幫浦或播塵 -驅動噴霧器投藥。汝申明專利範圍第16項之組成物，其中一有效量之該組成物係被投藥该病患，以提供一劑量〇〇5_1〇毫克/公斤之 ULMWH。如申明專利範圍第16項之組成物，其含有〇·75_ ΐ5·〇毫克 /毫升之ULMWH。 •如申明專利範圍第1項之組成物，其係為一喷霧組成物，包含一種氣霧劑推進劑。 22. 如申請專利範圍第21項之組成物，其係經由定量劑量吸入器配藥。 23. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中一有效量之該組成物係被投予一病患以提供一劑量〇〇〇5-〇1毫克/公斤之 ULMWH。 24·如申請專利範圍第21項之組成物，其含有2.2-88微克/ 微升之ULMWH。 25·如申請專利範圍第丨項之組成物，該組成物包含一由該 ULMWH與一適供支氣管内投藥的惰性粉末相混合所構成的粉末製劑。 26·如申請專利範圍第25項之組成物，其中該惰性粉末為乳糖0 27·如申請專利範圍第25項之組成物，該組成物係經由一氣霧劑分散器來投藥。 28·如申請專利範圍第25項之組成物，其從可打破之膠囊來本U尺度適用中@國家#準（CNS ) 胁（2]GX2975^ ) ~~ -37 - 585771 A B CD \ / \ 圍々巳 1UJ 主d 、=ρ Φ* 投藥。 •如申％專利範圍第1項之組成物，其係在引發過敏反應抗原攻擊前，被投予給該病患。 3〇·如申請專利範圍第1項之組成物，其係在引發過敏反應抗原攻擊後，被投予給該病患。 31. —種藥學組成物，其用於治療晚期過敏性反應引起支氣官收縮或氣道過度反應或相關肺部疾病性，該組成物每劑量含有每公斤病患體重0.005至1 .Onig的琉酸化多聽類，該硫酸化多醣具有一 1，〇〇〇至3,000道爾頓之平均分子量。 32. 如申請專利範圍第3 1項之組成物，其中該硫酸化多醣類係衍生自葡胺基聚醣或黏多醣。 33·如申請專利範圍第32項之組成物，其中該硫酸化多醣類係衍生自肝素、聚肝醣硫酸酯、硫酸軟骨素、軟骨素硫酸酯或聚五醣多硫酸酯。 34.如申請專利範圍第31項之組成物，其中該硫酸化多醣包含四釀、五聽、六酶、七聽、八酷和十聽及其荨樂學上可接受的鹽類。 35·如申請專利範圍第34項之組成物，其中該硫酸化多醣包含四醣。本紙張尺度適用中國國家標準(CKJS) (2]〇Χ297^Τ 38