PL186912B1

PL186912B1 - Zastosowanie i kompozycja do leczenia astmy

Info

Publication number: PL186912B1
Application number: PL96324970A
Authority: PL
Inventors: Tahir Ahmed; Samuel Broder; John K. Whisnant
Original assignee: Baker Norton Pharma
Priority date: 1995-08-18
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 2004-03-31
Also published as: HUP9901614A2; AR003271A1; PL324970A1; AU6694596A; SK17298A3; JPH11511196A; DE69635023T2; SK282759B6; DE69635023D1; WO1997006783A1; CA2229060A1; EP0844869A4; UA62919C2; DK0844869T3; ATE300938T1; CZ48198A3; NZ337996A; AU701691B2; PT844869E; EP0844869A1

Abstract

1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierajacej od 1,0 do 20,0 mg he- paryn o bardzo malym ciezarze czasteczkowym (ULMWH) na ml kompozycji do wytwa- rzania leku do leczenia astmy, przy czym ULMWH ma sredni ciezar czasteczkowy nie wiekszy niz 3 000. 15. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia astmy wywolywanej przez antygen, znamienna tym, ze zawiera od 1,0 do 20,0 mg ULMWH na ml kompozycji w farmaceu- tycznie dopuszczalnym nosniku do inhalacji, która to ULMWH charakteryzuje sie sred- nim ciezarem czasteczkowym nie wiekszym niz 3 000. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej od 1,0 do 20,0 mg heparyn o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym (ULMWH) na ml kompozycji do wytwarzania leku do leczenia astmy, przy czym ULMWH ma średni ciężar cząsteczkowy nie większy niż 3 000.

Korzystnie kompozycję tą stosuje się do wytwarzania leku do leczenia astmy wywołanej antygenem na drodze prowokacji tym antygenem.

Także korzystnie kompozycję stosuje się do zmniejszenia lub zahamowania nadreaktywności dróg oddechowych.

Średni ciężar cząsteczkowy ULMWH korzystnie może wynosić nie więcej niż 2 500, 1 ponadto ULMHW zasadniczo nie wykazuje działania przeciwkoagulacyjnego.

Każda z ULMWH może zawierać disacharydy, trisacharydy, tetrasacharydy lub pentasacharydy.

Kompozycja korzystnie zawiera roztwór ULMWH w wodnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku do inhalacji.

Nośnik może stanowić izotoniczny roztwór soli lub bakteriostatyczna woda.

186 912

W praktycznym wykorzystaniu, kompozycja może być rozpylana z wykorzystaniem pompki lub rozpylacza uaktywnianego przez ściskanie; a ponadto może zawierać propelent aerozolowy i może być rozpylana za pomocą inhalatora dozującego odmierzaną porcję aerozolu.

Lek może być utworzony korzystnie z udziałem kompozycji zawierającej proszkowy preparat ULMWH wymieszany z obojętnym proszkiem dopuszczalnym do podawania dooskrzelowego. Obojętny proszek korzystnie może stanowić laktoza. W tym wykonaniu, kompozycja korzystnie rozpylana jest za pomocą dozownika aerozolowego, lub może być umieszczona w pękającej kapsułce.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia astmy wywoływanej przez antygen, charakteryzująca się tym, że zawiera od 1,0 do 20,0 mg ULMWH na ml kompozycji w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku do inhalacji, która to ULMWH charakteryzuje się średnim ciężarem cząsteczkowym nie większym niż 3 000.

Korzystnie kompozycja zawiera ULMWH, której średni ciężar cząsteczkowy wynosi nie więcej niż 2 500.

Również korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera ULMWH zasadniczo nie wykazującą działania przeciwkoagulacyjnego.

Kompozycja korzystnie charakteryzuje się tym, że ULMWH, każda może zawierać disacharydy, trisacharydy. tetrasacharydy lub pentasacharydy.

Roztwór ULMWH może być sporządzony w wodnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku do inhalacji, przy czym nośnik korzystnie może być izotonicznym roztworem soli lub bakteriostatyczną wodą.

Kompozycja według wynalazku korzystnie umieszczona jest w naczyniu z pompką lub rozpylaczu uaktywnianym przez ściskanie.

Kompozycja według wynalazku może zawierać ponadto propelent aerozolowy i może być umieszczana w inhalatorze dozującym odmierzaną porcję aerozolu.

Kompozycja może korzystnie zawierać proszkowy preparat ULMWH z obojętnym proszkiem dopuszczalnym do podawania dooskrzelowego; i w takim przypadku, jako obojętny proszek może zawierać laktozę.

Kompozycja taka, korzystnie umieszczona jest w dozowniku aerozolowym lub ewentualnie, także korzystnie, w pękającej kapsułce.

Heparyny będące składnikiem kompozycji według wynalazku można podawać w ostrych przypadkach po prowokacji antygenowej, albo w sposób długotrwały w celu zmniejszenia nadwrażliwości oskrzeli.

Heparyny o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym stosowane zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się średnimi ciężarami cząsteczkowymi poniżej 3 000, tak że mogą wykazywać niski poziom działania przeciwkoagulacyjnego lub zasadniczo wcale go nie wykazywać. Nowe kompozycje do inhalacji są również dostarczane w formie nebulizatora cieczy lub proszków albo jako kompozycje aerozolowe zawierające w odpowiednich stężeniach heparyny o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym.

Wynalazek został opisany na rysunku na którym:

Figura 1 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ wstępnego podawania przez wdychanie heparyny o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym (CY222) w różnych dawkach na wywołane przez antygen ostre zwężenie oskrzeli u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako wywołaną przez antygen średnią zmianę ± błąd standardowy (SE) w SRl, bez stosowania i po wstępnym zastosowaniu CY222.

SRl = Oporność właściwa płuc + = znacząco różniący się od antygenowej próby kontrolnej (P < 0,05).

Figura 2 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ wstępnego podawania przez wdychanie heparyny o małym ciężarze cząsteczkowym (CY216) na wywołane przez antygen ostre zwężenie oskrzeli u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako wywołaną przez antygen średnią zmianę ± błąd standardowy (SE) w SRl, bez stosowania i po wstępnym zastosowaniu CY216.

Figura 3 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ wstępnego podawania przez wdychanie heparyny o średnim ciężarze cząsteczkowym (Fragmina) na wywołane przez antygen

186 912 zwężenie oskrzeli u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako wywołaną przez antygen średnią zmianę ± błąd standardowy (SE) w SRl, bez stosowania i po wstępnym zastosowaniu Fragminy.

Figura 4 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ wstępnego podawania przez wdychanie heparyny o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym (CY222) na wywołaną przez antygen nadwrażliwość dróg oddechowych u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako wywołaną przez antygen średnią zmianę ± błąd standardowy (SE) w PD4, w procentach w stosunku do wielkości wyjściowej, bez stosowania i po wstępnym zastosowaniu CY222.

PD4 = skumulowana prowokująca dawka karbacholu zwiększająca SRl do 400% w stosunku do wielkości wyjściowej + = znacząca różnica w porównaniu z samym antygenem (P < 0,05).

Figura 5 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ wstępnego podawania przez wdychanie heparyny o małym ciężarze cząsteczkowym (CY216) na wywołaną przez antygen nadwrażliwość dróg oddechowych u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako wywołaną przez antygen średnią zmianę ± błąd standardowy (SE) w PD4, w procentach w stosunku do wielkości wyjściowej, bez stosowania i po wstępnym zastosowaniu CY216.

Figura 6 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ wstępnego podawania przez wdychanie heparyny o średnim ciężarze cząsteczkowym (Fragminy) na wywołaną przez antygen nadwrażliwość dróg oddechowych u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako wywołaną przez antygen średnią zmianę ± błąd standardowy (SE) w PD4, w procentach w stosunku do wielkości wyjściowej, bez stosowania i po wstępnym zastosowaniu Fragminy.

Na fig. 7 przedstawiono wykres ilustrujący porównawcze działanie ochronne przy wdychaniu CY222, CY216 i Fragminy na wywołaną przez antygen ostrą reakcję zwężenia oskrzeli (ABR) u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako średnią ochronę ± SE% po zadziałaniu antygenu przez ABR wywołanym przez antygen. Grube poziome kreski oznaczają iD 50.

+ - znacząca różnica w porównaniu z Fragminą(P < 0,05) * = znacząca różnica w porównaniu z CY216 (P < 0,05).

Na fig. 8 przedstawiono wykres ilustrujący porównawcze działanie ochronne przy wdychaniu CY222, CY216 i Fragminy na wywołaną przez antygen nadreaktywność dróg oddechowych (AHR) u alergicznej owcy. Wyniki przedstawiono jako średnią ochronę ± SE% przed wywołanymi przez antygen zmianami w PD4.

Figura 9 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ CY222 na wywołaną przez antygen nadreaktywność dróg oddechowych, przy podawaniu CY222 w postaci aerozolu bezpośrednio po prowokacji antygenowej.

+ = znacząca różnica w porównaniu z wielkością wyj ściową(P < 0,05).

Figura 10 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ handlowej heparyny na wywołaną przez antygen nadreaktywność dróg oddechowych, przy podawaniu handlowej heparyny w postaci aerozolu bezpośrednio po prowokacji antygenowej.

Figura 11 stanowi wykres słupkowy ilustrujący wpływ Fragminy na wywołaną przez antygen nadreaktywność dróg oddechowych, przy podawaniu Fragminy w postaci aerozolu bezpośrednio po prowokacji antygenowej.

Heparyna, siarczanowany mukopolisacharyd, syntetyzowana jest w komórkach tucznych jako proteoglikan i występuje szczególnie obficie w płucach różnych zwierząt. Heparyna nie jest konkretnym związkiem o ustalonym ciężarze cząsteczkowym, ale w rzeczywistości stanowi niejednorodną mieszaninę różnie siarczanowanych łańcuchów polisacharydowych składających się z merów D-glukozaminy i kwasu L-iduronowego lub D-glukuronowego. Średni ciężar cząsteczkowy heparyny wydzielonej z tkanek zwierzęcych waha się od około 6 000 do około 30 000.

Farmakologicznie heparyna jest znana przede wszystkim jako antykoagulant. Działanie to wynika ze zdolności heparyny do wiązania się z pewnymi resztami antytrombiny ID (AT-III), przyspieszania zobojętniania przez AT-III uaktywnionych czynników krzepliwości oraz zapobiegania przekształcania się protrombiny w trombinę. Większe ilości heparyny mogą zdezaktywować trombinę i wcześniejsze czynniki krzepliwości, zapobiegając przekształcaniu się fibrynogenu w fibrynę.

186 912

Działanie przeciwkoagulacyjne heparyny związane jest z ciężarem cząsteczkowym jej fragmentów polisacharydowych; składniki lub fragmenty o małym ciężarze cząsteczkowym (np. fragmenty o ciężarze cząsteczkowym poniżej 6 000 daltonów) wywierają umiarkowane do słabego działanie przeciwtrombinowe powodujące krwotok. Także heparyny o małym ciężarze cząsteczkowym wydzielone z tkanki zwierzęcej wykazują zmniejszoną zdolność przeciwkoagulacyjną gdyż zawierają one przede wszystkim fragmenty lub frakcje o niższym ciężarze cząsteczkowym.

Średni ciężar cząsteczkowy handlowej heparyny, zazwyczaj pochodzącej z płuc bydlęcych lub świńskiej śluzówki jelitowej wynosi około 15 000-17 500.

Wykazano, że heparyna działa jako swoisty bloker receptorów IP3 i hamuje uwalnianie wapnia zachodzące z udziałem IP3. Wcześniej sugerowano, że heparyna może blokować receptory IP3 w komórkach tucznych i w ten sposób zakłócając przenoszenie sygnału może modulować degranulację komórek tucznych i uwalnianie mediatora. Badania in vivo i in vitro potwierdziły to założenie i wykazały, że wdychanie heparyny może osłabić skurcz oskrzeli u owcy, zapobiec astmie wywołanej przez wysiłek, a także zahamować wywoływane przez anty IgE uwalnianie hialuronowy przez komórki tuczne. Stwierdzono, że wdychanie heparyny w dawkach do 1 000 jednostek/kg nie wpływa na cząstkowy czas trombolpastyny (PTT), co sugeruje działanie „nie-przeciwkoagulacyjne”.

Doniesiono ponadto, że heparyny o małym ciężarze cząsteczkowym (o średnim ciężarze cząsteczkowym około 4 500), o zmniejszonej aktywności ATPP, w badaniach na zwierzętach skutecznie zapobiegały wywołanej przez antygen ostrej reakcji skurczu oskrzeli (ABR) i nadwrażliwości oskrzeli określanej również jako nadreaktywność dróg oddechowych (AHR). Jednakże, jak to przedstawiono i zilustrowano bardziej szczegółowo poniżej, ani handlowa heparyn lub heparyny o średnim lub małym ciężarze cząsteczkowym, nawet te o bardzo małym działaniu przeciwkoagulacyjnym, nie zmniejszają skutecznie AHR po prowokacji antygenowej badanych osobników. Heparyny takie wykazują prawdopodobnie jedynie działanie profilaktyczne, zapobiegawcze, ale nie mają znaczenia w leczeniu uwolnionego przez antygen przypadku astmy.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że frakcje heparyny o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym (ULMWH) są nie tylko skutecznymi inhibitorami anafilaksji dróg oddechowych, ale bardzo skutecznie zmniejszają ARH, nawet przy podawaniu po prowokacji antygenowej. Długotrwałe, regularne używanie ULMWH powinno również zmniejszyć AHR i z tego względu ULMWH może być przydatna w leczeniu przewlekłej astmy, spowodowanej zarówno przez czynniki swoiste (czyli antygenowe) jak i nieswoiste.

W związku z tym skuteczną okazała się metoda leczenia pacjentów chorych na astmę wywoływaną przez antygen, którzy zostali sprowokowani antygenem wywołującym astmę, polegający na dooskrzelowym podawaniu pacjentowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej od około 0,05 do około 1,0 mg jednej lub więcej frakcji ULMWH/kg wagi ciała pacjenta w każdej dawce kompozycji, a korzystnie od około 0,075 do około 0,75 mg/kg na dawkę. W znaczeniu użytym w opisie ULMWH można określić jako frakcje heparyny o średnim ciężarze cząsteczkowym 3 000 lub poniżej. ULMWH o średnim ciężarze cząsteczkowym 2 500 lub poniżej może być jeszcze skuteczniejsza przy stosowaniu zgodnie ze sposobem według wynalazku. Każda frakcja ULMWH może zawierać disacharydy, trisacharydy, tetrasacharydy i/lub pentasacharydy, a także cząsteczki o dłuższym łańcuchu.

Pacjentowi cierpiącemu na wywoływaną przez antygen astmę, który w wyniku wdychania, spożycia lub w inny sposób wszedł w kontakt z antygenem (czyli został „sprowokowany” antygenem), znanym z tego, że wywołuje objawy astmy u tego pacjenta, bez względu na to, czy u pacjenta już występują objawy ABR i/lub AHR, szybko podaje się na drodze inhalacji jedną dawkę kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, zawierającej jedną lub więcej frakcji ULMWH łącznie występujących w wyżej podanych zakresach stężeń. Dodatkowe dawki można następnie podawać w razie potrzeby, do czasu aż pacjent odzyska lub utrzyma normalne poziomy oporu przepływu powietrza.

Stosuje się także z powodzeniem długotrwałe podawanie ULMWH astmatykom w celu zmniejszenia lub osłabienia AHR. W użytym znaczeniu „długotrwałe podawanie” oznacza

186 912 podawanie kompozycji zawierających ULMWH co najmniej raz dfinznin przez co najmniej 10 kolejnych dni. Długotrwałe podawanie kompozycji zawierającej około 0,05-1,0 mg/kg na dawkę, a korzystnie około 0,075-0,75 mg/kg na dawkę, można kontynuować w nieskończoność, aby zapewnić zahamowanie AHR w stopniu co najmniej porównywalnym do uzyskiwanego przy stosowaniu kertykesteueidów, ale zasadniczo bez skutków ubocznych.

Wobec znanego działania N-edsieuczenowanyzh heparyn w innych układach biologicznych, np. jako inhibitorów wzrostu komórek, stwierdzono, że frakcje ULMWH, które są aktywne i mogą być stosowane zgodnie ze sposobem według wynalazku do leczenia astmatyków, gdyż sąN-siarczrmewane; frakcje N-edsiarzzazowcze są nieskuteczne.

Kompozycie ULMWH do wdychania, stosowane zgodnie z wanalafkiem, mogą stanowić ciekłe lub sproszkowane kompozycje zawierające ULMWH, nadające się do rezpalenia i zastosowania deoskrzelewego, albo kompozycje aerozolowe podawane jako odmierzane dawki dozowane z pojemnika eerozelewego.

Odpowiednie ciekłe kompozycje zawierają ULMWH w wodnym, farmacnutyczn1n dopuszczalnym rozpuszczalniku do wdychania, np. w izotonizznam roztworze soli lub w wodzie bαkteriostαtacznnj. Roztwory podaje się z wykorzystaniem uaktywnianego za pomocą pompki lub przez ściskanie dozownika rozpylanej mgły, albo w inny dogodny sposób powodujący i umożliwiający przedostanie się wymaganej dawki ciekłej kompozycji do płuc pacjenta.

Odpowiednie kompozycje proszkowe stanowią np. sproszkowane preparaty heparyny dokładnie wymieszanej z laktozą lub innymi obojętnymi proszkami dopuszczalnymi do podawania dotzhawiczngo. Kompozycje proszkowe można podawać z dozownika aerozolowego lub umieszczać w pękającej kapsułce, którą pacjent może włożyć do aparatu, który przebija kapsułkę i wydmuchuje proszek w postaci ustalonego strumienia przydatnego do wdychania.

Preparaty aerozolowe do zastosowania zgodnie z wynalazkiem powinny zazwyczaj zawierać prepnlenta w postaci flueroalkanów, środki powierzchniowo zzynzn i współrozpuszczalniki i mogą znajdować się w aluminiowych lub innych konwencjonalnych pojemnikach aerozolowych, które mogą być zamknięte odpowiednim zaworem dozującym i napełnione propnlnntnm pod ciśnieniem.

Całkowite stężenie frakcji ULMWH w dowolnym nośniku nedejązam się do stosowαnie zgodnie z wynalazkiem, musi być na tyle duże, aby zapewnić dostarczenie dawki wazoszązej około 0,05-1,0 mg ULMWH/kg. Tak np. jeśli rozpylacz podaje 4 ml roztworu/dawkę, stężenie ULMWH w roztworze w przypadku pacjenta o wadze 75 kg powinno wynosić około 1,0-20,0 mg/ml.

Jak to jest znane specjalistom w dziedzinin farmacji, dostępnych jest wiele konwencjonalnych sposobów i aparatów do podawania dokładnie odmierzonych dawek leków dooskrzelowych, umożhwiajązazh regulowanie pożądanej wielkości dawki w zależności od wagi pacjenta i ostrości stanu chorobowego pacjenta. Podobnie istniejn wiele dobrze znanych ciekłych, proszkowych i aerozolowych nośników nadających się do stosowania w dooskuznlowych kompozycjach ULMWH według wynalazku. Wanaleznk nie ogranicza się do stosowania jakichkolwiek określonych obojętnych nośników, rozpuszczalników, zarobek lub wypełniaczy, ani nie ogranicza się do wykorzystywania jakichkolwiek określonych sposobów lub aparatów do podawania dooskuf.elewngo.

Ujawnione kompozycje ULMWH zapewniają bardzo skuteczne leczenie astmy wywoływanej przez antygen, nawet po wystąpieniu prowokacji antygenowej.

W celu wykazania nieoczekiwanej skuteczności frakcji ULMWH w porównaniu z heparynami o większym ciężarze cząsteczkowym w leczeniu wywoływanej przez antygen astmy po prowokacji antygenowej, przeprowadzono doświadczenia porównujące działanie różnych typów heparyny na alergiczne owce, zarówno przed jak i po prowokacji antygenowej. Szczegółowe opisy tych doświadczeń i uzyskane wyniki podano w poniższych przykładach oraz na figurach przedstawionych na rysunkach.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek oraz wykazują jego skuteczność; nie oznacza to jednak, że tylko podane konkretne materiały, procedury i zakresy dawkowania muszą być wykorzastawaze w celu zrealizowania wynalazku.

186 912

Przykład I

Podawanie atomu wodoru przed prowokacją antygenową.

Opór przepływu powietrza przez płuca

We wszystkich badaniach wykorzystano 16 alergicznych owiec ze stwierdzoną ostrą reakcją skurczu oskrzeli na antygen Ascaris suum. Owcom wstawiano nosowo-tchawiczą rurkę z mankietem i opór przepływu powietrza przez płuca (Rl) mierzono z wykorzystaniem techniki przełykowego cewnika balonowego, natomiast objętość gazu w płucach mierzono wykonując pletyzmografię całego ciała. Wyniki wyrażano jako Rl właściwy SRl określony jako Rl pomnożony przez objętość gazu w płucach (Vtg).

Reaktywność dróg oddechowych

Aby ocenić reaktywność dróg oddechowych wyznaczano skumulowane krzywe reakcji na dawkę przy wdychaniu kabacholu, mierząc Rl przed i po inhalacji buforowanego roztworu soli oraz po każdym podaniu przez 10 wdechów karbacholu o wzrastającym stężeniu (roztwór 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 i 4,0% wagowo/objętościowych). Reaktywność dróg oddechowych mierzono oznaczając skumulowaną dawkę prowokującą (PD4) karbacholu (w jednostkach oddechowych) zwiększającą SRl do 400% powyżej wielkości wyjściowej. Jedną jednostkę oddechową określono jako 1 wdech 1% roztworu karbacholu.

Frakcje heparyny

W doświadczeniu porównującym skuteczność różnych materiałów heparynowych podawanych alergicznym owcom przed prowokacją antygenową zastosowano jedną ULmWh (CY222, Sanofi, Paryż, Francja), jedną heparynę o małym ciężarze cząsteczkowym (CY216, Sanofi) oraz jedną heparynę o średnim ciężarze cząsteczkowym (Fragmina, Kabivitrum, Sztokholm, Szwecja), ciężary cząsteczkowe i inne charakterystyki tych frakcji *heparyny podano w tabeli 1.

Tabela 1

Ciężar cząsteczkowy i inne charakterystyki frakcji heparyny

	CY222 (ULMWH)	CY216 (LMWH)	Fragmina (MMLWH)
Ciężar cząsteczkowy	2335 D	4270 D	6400 D
Działanie przeciw-Xa	70 IU/mg	112 IU/mg	158 IU/mg
Działanie przeciw-Ha	12 IU/mg	29 IU/mg	-
APTT	28 IU/mg	45 IU/mg	58 IU/mg
Stosunek przeciw-Xa/APTT	2,5	2,5	2,72
% zawartości GAG	70%	60%	65%
% łańcuchów ULMW (ciężar cząsteczkowy < 2500)	88%	27%	11%

Jak to wynika z tabeli 1, ULMWH stosowana w tym doświadczeniu nie tylko charakteryzowała się ciężarem cząsteczkowym poniżej 3 000, ale na dodatek około 88% łańcuchów heparyny w tej frakcji wykazywała ciężarem cząsteczkowym poniżej 2 500.

Procedura doświadczalna

Badanie dróg oddechowych

Dla każdego zwierzęcia wyznaczano poziom podstawowy reaktywności dróg oddechowych (PD4), a w innych dniach doświadczeń wykonywano zwierzętom prowokację dróg oddechowych antygenem Ascaris suum. SRl mierzono przed i bezpośrednio po prowokowaniu, a następnie co godzinę przez okres do 2 godzin, dopóki SRl nie powróciła do wielkości wyjściowej. Następnie wyznaczano PD4 po prowokacji. Procedurę powtarzano po upływie co najmniej 14 dni, po wstępnym podaniu w aerozolu CY222, CY216 i Fragminy w dawkach 0,62, 1,25, 2,5 i 5,0 mg/kg.

186 912

Analiza danych

Dane wyrażano jako (a) średnia zmiana ± SE SRl, PD4 jako procent w stosunku do wielkości wyjściowej; (c) procent ochrony przed ostrą reakcją skurczy oskrzeli (ABR) oraz (d) procent ochrony przed nadreaktywnością dróg oddechowych (AHR).

(.)^SR % »} - ^srl POprowokacjWwsiiciywaSR,. _{χ 1θ}θ wyjściowa SR_L (b) PD4 (% wielkości wyjściowej) =

PD₄ po paGwokawyś o 100 wyjściowa PD₄ (c) ABR, % ochrony = kono^nS LSR_l % - LM%HF ASR_L % x 1L% kontrolna ASR_l % (d) A.H%, % ochiony =

DMWoiF PD₄ - Dontro Ina antoaoo4wn PD₄ x W4 podstawowa PD₄ - kontr., antygen. PD₄

Porównawczy wpływ wstępnego podawania badanych materiałów na ABR i AHR przedstawiono w tabelach 2-6 i zilustrowano graficznie na fig. 1-8.

Wyniki wskazują, że wstępnie zastosowanie CY222, CY216 i Fragminy w aerozolu osłabia wywołaną przez antygen ostrą reakcję skurczu oskrzeli w sposób zależny od dawki; minimalne skuteczne dawki wyniosły odpowiednio θ,62, 1,25 i 2,5 mg/kg.

Wstępnie zastosowanie CY222, CY216 i Fragminy w aerozolu osłabia wywołaną przez antygen AHR w sposób zależny od dawki; minimalne skuteczne dawki wyniosły odpowiednio θ,62, 1,25 i 5 mg/kg.

Analiza porównania pomiędzy lekami potwierdziła, ze działanie ochronne jest odwrotnie zależne od ciężaru cząsteczkowego frakcji heparyny. Frakcja ULMWH, CY222, była najsilniejszym środkiem, o czym świadczy znaczące hamowanie wywołanego przez antygen skurczu oskrzeli i AHR przy dawce θ,6 mg/kg dawkę, podczas gdy CY216 i Fragmina nie były skuteczne w takiej dawce. Średnie wielkości w grupie ID₅t dla CY222, CY216 i Fragminy w odniesieniu do alergicznego skurczu oskrzeli wyniosły odpowiednio θ,5, 1,3 i 1,8 mg/kg. Odpowiednie średnie wielkości w grupie ID 50 dla CY222, CY216 i Fragminy w odniesieniu do AHR wyniosły θ,51, 2,5 i 4,7 mg/kg.

Tabela 2

Wpływ wstępnego podawania CY222 na skurcz oskrzeli wywołany przez antygen

Kontrolna, z antygenem	CY222
Dawka (mg/kg)	Wielkość podst.	Po prowokacji	Wielkość podst.	Po CY222	Po prowokacji
θ,31	1,15	3,27*	1,17	1,θ8	2,66*
(n=7)	(θ,θ4)	(θ,33)	(θ,θ5)	(θ,θ6)	(θ,35)
θ,62	1,15	3,27*	1,15	1,21	1,65 +
(n=7)	(θ,θ4)	(θ,33)	(θ,θ5)	(θ,θ6)	(θ,θ6)
1,25	1,16	3,43*	1,θ8	1,17	1,71 +
(n=6)	(θ,θ4)	(θ,32)	(θ,θ6)	(θ,θ5)	(θ,19)
2,5	1,13	3,31*	1,θ5	1,θ6	1,33 +
(n=6)	(θ,θ4)	(θ,39)	(θ,θ5)	(θ,1θ)	(θ,θ9)
5,θ	1,13	3,31*	1,16	1,12	1,56 +
(n=6)	(θ,θ4)	(θ,39)	(θ,θ5)	(θ,θ2)	(θ,12)

Wyniki podano jako SRL ± średni SE (oporność właściwa płuc), przed i po podaniu zwiększających się dawek wdychanego CY222 * = znacząca różnica w porównaniu z wielkością wyjściową ^^^5) + = znacząca różnica w porównaniu z próbą kontrolną z antygenem (P<O,O5).

186 912

Tabela 3

Wpływ wstępnego podawania CY216 na skurcz oskrzeli wywołany przez antygen

Kontrolna, z antygenem	CY216
Dawka (mg/kg)	Wielkość podst.	Po prowokacji	Wielkość podst.	Po CY216	Po prowokacji
0,31	0,92	2,64*	1,12	1,08	3,21*
(n=7)	(0,04)	(0,23)	(0,07)	(0,04)	(0,09)
0,62	0,92	2,64*	1,04	1,07	2,54*
(n=7)	(0,04)	(0,23)	(0,06)	(0,03)	(0,31)
1,25	112	3,24*	1,04	120	2,03 +
(n=8)	(0,04)	(0,29)	(0,07)	(0,13)	(0,36)
2,5	1,14	3,36*	1,05	1,04	176 +
(n=5)	(0,05)	(0,48)	(0,07)	(0,11)	(0,32)
5,0	1,09	3,35*	1,09	118	1,75 +
(n=6)	(0,04)	(0,14)	(0,03)	(0,08)	(0,20)

Wyniki podano jako SRl ± średni SE (oporność właściwa płuc), przed i po podaniu zwiększających się dawek wdychanego CY216 * = znacząca różnica w porównaniu z wielkością wyjściową (P<0,05) + = znacząca różnica w porównaniu z próbą kontrolną z antygenem (P<0,05).

Tabela 4

Wpływ wstępnego podawania Fragminy na skurcz oskrzeli wywołany przez antygen

Kontrolna, z antygenem	Fragmina
Dawka (mg/kg)	Wielkość podst.	Po prowokacji	Wielkość podst.	Po CY16	Po prowokacji
1,25	1,04	3,37*	1,11	1,07	2,71*
(n=7)	(0,06)	(0,32)	(0,05)	(0,08)	(0,42)
2,5	0,96	3,19*	1,07	1,16	156 +
(n=6)	(0,04)	(0,30)	(0,08)	(0,12)	(0,25)
5,0	1,00	3,39*	0,98	0,98	1,47 +
(n=7)	(0,01)	(0,09)	0,03	0,03	(0,21)

Wyniki podano jako SRL ± średni SE (oporność właściwa płuc), przed i po podaniu zwiększających się dawek wdychanej Fragminy * = znacząca różnica w porównaniu z wielkością wyjściową (P<0,05) + = znacząca różnica w porównaniu z próbą kontrolną z antygenem (P<0,05).

Tabela 5

Wpływ wstępnego podawania przez inhalację CY222, CY216 i Fragminy na wywołaną przez antygen nadreaktywność dróg oddechowych

	CY222	CY216	Fragmina
Dawka (mg/kg	Wielkość wyjść.	Kontrolna	Lek	Wielkość wyjść.	Kontrolna	Lek	Wielkość wyjść.	Kontrolna	Lek
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
0,31 (n=7)	15,3 (0,7)	*6,7 (0,6)	*8,4 (1,9)	19,4 (2,6)	*7,3 (1,4)	10,3 (2,8)	-	-	-

186 912

c.d. tabeli 5

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
0,62 (n=6)	15,7 (0,7)	*6,5 (0,7)	13,0 + (1,5)	19,2 (2,2)	*8,3 (1,5)	*11,3 (2,1)	-	-	-
1,25	15,4	*6,7	15,6 +	15,3	*6,7	*10,6+	16,7	*6,4	*8,7
(n=7)	(0,6)	(0,6)	(1,6)	(0,7)	(0,6)	(1,3)	(1,8)	(0,7)	(1,8)
2,5	15,7	*6,5	18,1 +	15,4	*6,1	*10,7+	19,3	*7,8	*11,0
(n=6)	(0,7)	(0,7)	(2,5)	(0,7)	(0,7)	(1,7)	(3,0)	(1,6)	(1,2)
5,0	15,7	*6,5	15,9	15,7	*8,5	16,4 +	19,4	*10,5	16,6 +
(n=6)	(0,7)	(0,7)	(0,5)	(1,0)	(0,7)	(1,4)	(2,7)	(2,1)	(2,9)

Wyniki podano jako średnia PD4 ± SE karbacholu w jednostkach oddechowych, dla wielkości wyjściowej i po antygenie, bez (próba kontrolna) i po wstępnym podaniu (leku) z różnymi frakcjami heparyny. PD4 = skumulowana prowokująca dawka karbacholu zwiększająca SRl do 400% w stosunku do wielkości podstawowej

Jednąjednostkę oddechową określono jako 1 wdech 1%o roztworu karbacholu.

* = znacząca różnica w porównaniu z wielkością wyjściową (P<0,05) + = znacząca różnica w porównaniu z próbą kontrolną z antygenem (P<0,05)

Tabela 6

Porównanie działania ochronnego przy wdychaniu CY222 (o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym), CY216 (o małym cięzarze cząsteczkowym) i Fragminy (średnim ciężarze cząsteczkowym) na wywołany przez antygen skurcz oskrzeli i nadreaktywność dróg oddechowych.

	Alergiczny skurcz oskrzeli	Nadwrażliwość dróg oddechowych
Dawka (mg/kg)	CY222	CY216	Fragmina	Dawka (mg/kg)	CY222	CY216	Fragmina
0,31	11% (21%)	-16% (14%)		0,31	18% (21%)	32% (17%)
0,62	75%#*	25% (15%)		0,62	68%# (18%)	30% (11%)
1,25	78%#* (8%)	50%# (20%)	24% (20%)	1,25	*107%#+(26%)	48% (12%)	21% (12%)
2,5	79%# (9%)	60%# (11%)	84%# (9%)	2,50	*131%#+ (35%)	49%# (12%)	30% (11%)
5,0	79%# (3%)	79%# (6%)	82%# (7%)	5,00	102%#+ (8%)	108%#+(15%)	53%# (16%)
LD50	0,5 mg /kg	1,3 mg /kg	1,8 mg/kg	LD50	0,5 mg /kg	2,5 mg /kg	4,7 mg/ kg

Wyniki podano jako średnią ochronę w % ± SE. Dla każdej grupy podano również wyliczoną wielkość średnią dla grupy ID50 (dawka hamująca zapewniająca 50% ochrony) # znacząca ochrona (P < 0,05) + znacząco w porównaniu z Fragmina* (P < 0,05); znacząco w porównaniu z CY216 (P < 0,05).

Przykład II.

Podawanie heparyny po prowokacji antygenowej

Zastosowano tą samą procedurę doświadczalną, co w przykładzie I, z tym że (a) jako 3 materiały heparynowe zastosowano CY222, handlową heparynę (o ciężarze cząsteczkowym około 15 000 daltonów) i Fragminę, oraz (b) heparyny podawano zwierzętom w postaci aerozolu bezpośrednio po prowokacji antygenem.

Wyniki testu podano w tabeli 7 oraz zilustrowano graficznie na fig. 9-11.

186 912

Tabela 7

Porównanie wpływu wdychanej handlowej heparyny (8 mg/kg), frakcji heparyny o średnim ciężarze cząsteczkowym (Fragminy, 5 mg/kg) i frakcji heparyny o bardzo małym ciężarze cząsteczkowym (CY222, 0,6 mg/kg) w przypadku wywołanej przez antygen nadreaktywności

	Wielkość wyjściowa	Po antygenie (kontrolna)	Po antygenie (heparyna)
Heparyna	18,9 ±2,1	10,5 ±0,2*	8,9 ± 2,2*
Fragmina	22,7 ± 3,2	13,3 ± 2,0*	9,5 ± 2,6*
CY222	20,4 ± 1,7	11,7 ± 2,1*	25, 1 ± 1,1 +

Wyniki przedstawiono jako wielkość średnią PD400 ± SE dla karbacholu w jednostkach oddechowych (jedną jednostkę oddechową określono jako 1 wdech roztworu karbacholu 1 mg/ml). Wszystkie reagenty rozpylano bezpośrednio „po” prowokowaniu antygenem.

* znacząco różny w porównaniu z wielkością wyjściową (p < 0,05) + znacząco różny w porównaniu z próbą kontrolną z antygenem (p < 0,05).

Tylko CY222 zapewnia znaczącą ochronę

Jak to wynika z tabeli 7 i fig. 9-11, wdychanie CY222 podawanego po prowokowaniu antygenowym znacząco modyfikuje AHR po antygenie przywracając poziomy AHR u badanych zwierząt do wielkości wyjściowych lub powyżej. Działania takiego nie zaobserwowano w przypadku heparyny handlowej i Fragminy, gdyż po podaniu tych heparyn po prowokowaniu nie spowodowało poprawy AHR.

186 912

SRL

FIG.2 □ Kontrolna

Dawka (mg/kg)

186 912 q Kontrolna

FRAGMIN

F/G.3

186 912

FIG.4

PD4 (% w stosunku do wielkości wyjściowej)

Dawka (mg/kg)

186 912

FIG. 5

Dawka (mg/kg)

186 912

PD4 (% w stosunku do wielkości wyjściowej)

FIG.6

186 912

FIG 7

186 912

FIG 8

CY222 % ochrony

3 4

Dawka (mg/kg)

186 912 (jednostki oddechowe)

186 912

wyjściowa antygenie

186 912

SRL

FIGJ □ Kontrolna

Dawka (mg/kg)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej od 1,0 do 20,0 mg heparyn o bardzo małym cięzarze cząsteczkowym (ULMWH) na ml kompozycji do wytwarzania leku do leczenia astmy, przy czym ULMWH ma średni ciężar cząsteczkowy nie większy niż 3 000.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję stosuje się do wytwarzania leku do leczenia astmy wywołanej antygenem na drodze prowokacji tym antygenem.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję stosuje się do zmniejszenia lub zahamowania nadreaktywności dróg oddechowych.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że średni ciężar cząsteczkowy ULMWH wynosi nie więcej niż 2 500.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ULMHW zasadniczo nie wykazuje działania przeciwkoagulacyjnego.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ze każda z ULMWH zawiera disacharydy, trisacharydy, tetrasacharydy lub pentasacharydy.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera roztwór ULMWH w wodnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku do inhalacji.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że nośnik stanowi izotoniczny roztwór soli lub bakteriostatyczna woda.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że kompozycja rozpylana jest z wykorzystaniem pompki lub rozpylacza uaktywnianego przez ściskanie.
10. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że kompozycja zawiera ponadto propelent aerozolowy i rozpylana jest za pomocą inhalatora dozującego odmierzaną porcję aerozolu.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera proszkowy preparat ULMWH wymieszany z obojętnym proszkiem dopuszczalnym do podawania dooskrzelowego.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że obojętny proszek stanowi laktoza.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że kompozycja rozpylana jest za pomocą dozownika aerozolowego.
14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że kompozycję umieszcza się w pękającej kapsułce.
15. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia astmy wywoływanej przez antygen, znamienna tym, że zawiera od 1,0 do 20,0 mg ULMWH na ml kompozycji w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku do inhalacji, która to ULMWH charakteryzuje się średnim ciężarem cząsteczkowym nie większym niż 3 000.
16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera ULMWH, której średni ciężar cząsteczkowy wynosi nie więcej niż 2 500.
17. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera ULMWH zasadniczo nie wykazującą działania przeciwkoagulacyjnego.
18. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że każda z ULMWH zawiera disacharydy, trisacharydy, tetrasacharydy lub pentasacharydy.
19. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera roztwór ULMWH w wodnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku do inhalacji.
20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że nośnik stanowi izotoniczny roztwór soli lub bakteriostatyczna woda.
21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że umieszczona jest w naczyniu z pompką lub rozpylaczu uaktywnianym przez ściskanie.
22. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto propelent aerozolowy i umieszczana jest w inhalatorze dozującym odmierzaną porcję aerozolu.

186 912
23. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera proszkowy preparat ULMWH wymieszanej z obojętnym proszkiem dopuszczalnym do podawania dooskrzelowego.
24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że jako obojętny proszek zawiera laktozę.
25. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że umieszczona jest w z dozowniku aerozolowym.
26. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że umieszczona jest w pękającej kapsułce.

Wynalazek dotyczy zastosowania i kompozycji do leczenia astmy oraz do zapobiegania i odwracania symptomów i objawów astmy.

Astmę przewlekłą można uważać przede wszystkim za chorobę zapalną związaną ze skurczem oskrzeli. Stopień reagowania i zwężania się oskrzeli w odpowiedzi na bodziec jest większy u astmatyków niż u zdrowych osobników. Utrzymujący się stan zapalny jest odpowiedzialny za nadwrażliwość oskrzeli lub nadreaktywność dróg oddechowych. Występować może obrzęk błon śluzowych oraz czopy śluzowe i nadmierne wydzielanie; miąższ płucny jest normalny. Zwężenie dróg oddechowych może cofnąć się samorzutnie lub w wyniku terapii. Reakcje odpornościowe typu 1 (natychmiastowe) mogą odgrywać istotną rolę w pojawianiu się astmy u dzieci i wielu osób dorosłych; jednakże gdy choroba pojawi się w wieku dorosłym, czynniki alergiczne mogą być trudne do zidentyfikowania. Działanie zimnego i suchego powietrza, ćwiczenia i inne czynniki ujemne mogą również wywołać astmę.

Do najpowszechniejszych objawów astmy należą duszności i duszenie w klatce piersiowej; często do istotnych objawów należy sapanie, duszności i kaszel. Zwykle obserwuje się zmniejszenie działania płuc typowe raczej dla czopującej niżeli dla restrykcyjnej choroby dróg oddechowych. Okresy bezobjawowe często przeplatają się z napadami.

Spośród znanych czynników wyzwalających astmę najwięcej uwagi poświęcono alergenom i wysiłkowi. Obydwa czynniki są silnymi, naturalnymi bodźcami; wysiłek stanowi potencjalny czynnik występujący w codziennym życiu każdego astmatyka, natomiast alergeny oddziaływują jedynie na pewne osoby chore na astmę. Mimo to wiedza odnośnie wpływu antygenów jest większa.

Głównym celem terapii lekowej w przypadku astmy jest zapobieganie skurczowi oskrzeli i długookresowe regulowanie nadwrażliwości oskrzeli. W związku z tym, że zwykle pacjent lub lekarz nie może przewidzieć, kiedy może wystąpić skurcz oskrzeli, pacjenci z przede wszystkim przypadkowymi i/lub wyłącznie okresowymi atakami mogą wymagać ciągłej terapii.

β-agoniści są stosowani jako środki rozkurczające oskrzela; pobudzają one receptory p2-adrenergiczne, zwiększają wewnątrzkomórkowy poziom cAMP oraz mogą hamować uwalnianie mediatorów komórek tucznych. Do innych przydatnych leków należy teofilina i zbliżone do niej leki ksantynowe, które powodują rozszerzanie się oskrzeli w oparciu o nieznany mechanizm; biskromon, kromolina, które zapobiegają uwalnianiu się substancji będących mediatorami i blokują oddechowe odruchy neuronowe, a także kortykosteroidy, które przede wszystkim likwidują stan zapalny i obrzęk. Leki przeciwcholinergiczne mogą łagodzić skurcz oskrzeli blokując parasympatetyczne impulsy cholinergiczne na poziomie receptorów. Leki przeciwhistaminowe czasami zapobiegają lub likwidują alergiczne przypadki astmy, zwłaszcza u dzieci, ale mogą być one jedynie częściowo skutecznymi środkami w przypadku astmy, gdyż histamina jest tylko jednym z mediatorów.

Leki stosowane obecnie w leczeniu astmy wywoływanej przez alergię wykazują szereg wad. Zazwyczaj konwencjonalne środki charakteryzują się stosunkowo krótkim czasem działania oraz mogą być częściowo lub całkowicie nieskuteczne przy podawaniu po wystąpieniu prowokacji antygenowej. Ponadto z uwagi na poważne niekorzystne skutki związane z zastosowaniem środków takich jak agoniści (32-adregergiczni i kortykosteroidy, terapeutyczny mar4

186 912 gines bezpieczeństwa dla takich środków jest stosunkowo wąski, tak że stosujących je pacjentów często trzeba dokładnie monitorować.

Nadwrażliwość oskrzeli (lub nadreaktywność dróg oddechowych) jest oznaką astmy i jest ściśle związana z leżącym u jej podstaw zapaleniem dróg oddechowych. Pogorszenie astmy i stanu zapalnego dróg oddechowych związane jest ze wzrostem nadwrażliwości oskrzeli, która może być wywołana zarówno przez bodźce antygenowe jak i nieantygenowe. Agoniści P2-adrenergiczni są silnymi środkami w leczeniu skurczu oskrzeli, ale nie wywierają wpływu na stan zapalny oskrzeli lub ich nadwrażliwość. W rzeczywistości długotrwałe zażywanie wyłącznie środków P2-adrenergicznych może spowodować, na skutek rozregulowywania P2-receptorów, nawet pogorszenie nadwrażliwości oskrzeli. Obecnie kortykosteroidy stanowią jedyne dostępne skuteczne środki, które zmniejszają nadwrażliwość oskrzeli. Jakkolwiek wdychanie kortykosteroidów jest stosunkowo bezpieczne w przypadku dorosłych pacjentów z astmą, środki te są wyjątkowo toksyczne w przypadku dzieci, powodując zahamowanie działania nadnerczy oraz zmniejszenie gęstości kości i spowolnienie wzrostu. Z tego względu w dalszym ciągu poszukuje się bezpieczniejszych i skutecznych środków, które zmniejszają nadwrażliwość oskrzeli.

W ciągu ostatnich kilku lat stwierdzono, że heparyna podawana dooskrzelowo może stanowić skuteczny inhibitor skurczu i zwężenia oskrzeli, w związku z czym ma znaczenie w zapobieganiu astmie (patrz np. Ahmed i inni, New Eng. J. Med. 329: 90-95, 1993; Ahmed, Resp. Drug Deliv., IV: 55-63, 1994). Stwierdzono ponadto, że heparyny o małym ciężarze cząsteczkowym, np. heparyny o średnim ciężarze cząsteczkowym 4 000-5 000 daltonów, skutecznie zapobiegają zwęzeniu oskrzeli powodowanemu przez antygen; takie heparyny 0 małym ciężarze cząsteczkowym wykazują ponadto znacznie mniejsze działanie przeciwkoagulacyjne niż heparyna dostępna w handlu, co jest właściwością pożądaną w przypadku środków stosowanych w leczeniu astmy (patrz Ashkin i inni, Am. Rev. Resp. Dis., 1993, Int, Conf. Abstracts, str. A660).

Jakkolwiek stwierdzono, że różne heparyny są przydatne jako środki zapobiegawcze przy podawaniu przed prowokacją antygenową, to jednak w przeszłości podawano, że są one nieskuteczne po prowokacji antygenowej w modyfikowaniu reakcji zwężenia oskrzeli i nadreaktywności dróg oddechowych (Ahmed i inni, J. Appl. Physiol., 76: 893-901, 1994).

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji do leczenia astmy a także zastowanie tej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia astmy wywoływanej przez antygen oraz nadwrażliwości oskrzeli, nie wykazujących znanych wad.

Celem wynalazku jest także dostarczenie kompozycji do leczenia astmy, skutecznych w zapobieganiu i odwracaniu objawów przypadku astmy.

Jeszcze innym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji, które byłyby wysoce skuteczne w osłabianiu swoistej i nieswoistej nadwrażliwości oskrzeli, nawet przy podawaniu po antygenowej prowokacji pacjenta.