UA62919C2 - Method (variants) and composition for treating asthma - Google Patents
Method (variants) and composition for treating asthma Download PDFInfo
- Publication number
- UA62919C2 UA62919C2 UA98020876A UA98020876A UA62919C2 UA 62919 C2 UA62919 C2 UA 62919C2 UA 98020876 A UA98020876 A UA 98020876A UA 98020876 A UA98020876 A UA 98020876A UA 62919 C2 UA62919 C2 UA 62919C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- heparins
- composition
- fact
- molecular weight
- antigen
- Prior art date
Links
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 51
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 82
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 71
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 71
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 71
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 14
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 13
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 4
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 abstract 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 16
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 13
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 13
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 10
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 8
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 7
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 7
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 7
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 6
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Заявка містить матеріал, включений в опис документу Мо. 377066, поданого до відомства з Патентів і
Товарних знаків 23 червня 1995 року.
Винахід стосується способів та композицій, які використовуються для запобігання та послаблення симптомів та загострень астми.
Хронічна астма може вважатися головним чином захворюванням запального характеру, яке супроводжується бронхоспазмом. Ступінь реактивності і звужування просвіту бронхів у відповідь на подразник
Є більш виразною в астматиків, ніж у здорових людей. Саме через персистентний характер запального процесу має місце підвищена бронхіальна реактивність та чутливість дихальних шляхів. Можуть спостерігатися набряк слизової, утворення слизових пробок та гіперреакція; легенева паренхіма при цьому є здоровою. Спазматичне звужування дихальних шляхів може повертатися чи зникати спонтанно або внаслідок терапії, Імунна відповідь моментальна першого типу може відігравати важливу роль в розвитку астми у дітей та багатьох дорослих; однак, якщо захворювання виникає в період статевої зрілості, алергічні фактори встановити буває дуже важко. Вплив холодного сухого повітря, тяжкі фізичні навантаження та інші загострюючі фактори також можуть викликати астму.
Найбільш поширеними симптомами астми є ядуха, відчуття стислості у грудній клітці, а також хрипи, задишка та кашель. Прояви легеневої недостатності зазвичай спостерігаються внаслідок таких хвороб дихальних шляхів, які скоріше перешкоджують легеневій функції, ніж обмежують її. Безсимптомні періоди часто чергуються з раптовими нападами.
З усіх відомих факторів, що провокують астму, найбільш вартими уваги є алергени та фізичні навантаження. Обидва чинники є потужними природними подразниками; навантаження є потенційним провокуючим фактором у повсякденному житті кожного астматика, в той час як алергени впливають лише на певний контингент хворих на астму. Однак значно більше відомо про вплив антигенів.
Головною метою медикаментозної терапії у лікуванні астми є запобігання бронхоспазму, а також тривалий контроль за бронхіальною гіперреактивністю. Через те, що ні хворий, ані лікар не в змозі спрогнозувати, коли може статися бронхоспазм, усі хворі, що страждають на астматичні напади, і, перш за все, ті, в кого напади трапляються періодично і/або в залежності від певних сезонів року, потребують постійного терапевтичного лікування.
Бета-агоністи можуть використовуватись як бронхолітичні засоби; вони стимулюють бетаг-адренергічні рецептори, підвищують внутрішньоклітинний ЦАМФ і здатні інгібувати вивільнення нейромедіаторів з тучних клітин. До інших ефективних препаратів належать теофілін і препарати групи ксантину, що створюють бронхолітичний ефект, механізм якого є досі невідомим, біскромон, кромолін, який запобігає вивільнюванню нейромедіаторних речовин та блокує нейродихальні рефлекси, а також кортикостероїди, котрі оперативно послаблюють запальну реакцію та набряк. Антихолінергічні препарати здатні послабити бронхоспазм шляхом блокування парасимпатичних холінергічних імпульсів на рецепторному рівні. Антигістаміни інколи запобігають або припиняють напади астми алергічної природи, особливо у дітей, але вони можуть справляти лише частковий ефект, оскільки гістамін є одним з багатьох медіаторів.
Сучасні засоби медикаментозного впливу, які використовуються для лікування алергенної астми, мають цілу низку недоліків. Загалом, традиційно використовувані препарати відзначаються порівняно короткочасним терміном активності і бувають частково або повністю неефективними, коли призначаються після антигенної стимуляції. Крім того, через істотні несприятливі ефекти, що пов'язуються з використанням таких агентів, як бетаг-адренергічні агоністи і кортикостероїди, терапевтичний коефіцієнт безпеки таких традиційних агентів є порівняно невеликим, внаслідок чого за хворими, яким вони призначаються, потрібно пильно стежити.
Підвищена реактивність бронхів (або підвищена реактивність дихальних шляхів) є характерною ознакою астми і тісно пов'язана зі запаленням дихальних шляхів. Загострення астми та запалення дихальних шляхів пов'язані з підвищенням бронхіальної гіперреактивності, котра буває спричиненою як антигенним, так і неантигенним подразником. Бетаг-андренергічні агоністи є потужними препаратами для лікування бронхоспазму, але не справляють жодного ефекту на запальні процеси у дихальних шляхах і на бронхіальну гіперреактивність. В реальних умовах хронічне використання лише бетаг-а/дренергічних препаратів і, водночас, нехтування регуляцією бетаг-рецепторів можуть загострити бронхіальну гіперреактивність.
Теперішнього часу єдиними доступними ефективними препаратами, які знижують бронхіальну гіперреактивність, є лише кортикостероїди. Хоча кортикостероїди, які використовують шляхом інгаляції, є порівняно безпечними для дорослих хворих на астму, вони є надзвичайно токсичними для дітей, зокрема, впливаючи на функцію надниркової залози і призводячи до зниження щільності кісток та росту. Таким чином, пошук безпечних та ефективних препаратів, які зводять до мінімуму бронхіальну гіперреактивність, триває.
За останні кілька років виявлено, що введений внутрішньобронхіальним шляхом гепарин може бути ефективним інгібітором бронхоспазму і бронхостенозу і тому має вагоме значення для профілактики астми (див., наприклад, Аптеа еї аї., Мемж/ Епд У. Мей 329:90-95, 1993, Антей, Незр. Огид Оеїїм,, ІМ:55-63, 1994).
Пізніше було виявлено, що гепарини з низькою молекулярною вагою, наприклад, гепарини з молекулярною вагою 4000-5000Да, ефективно запобігають антиген-індукованому бронхостенозу; ці гепарини з низькою молекулярною вагою відрізняються також значно нижчою антикоагулянтною активністю, ніж комерційний гепарин, що є корисною властивістю у разі застосування цих препаратів з метою лікування хворих на астму (див. АвНКіп єї а!., Ат. Неу. Незр. Оів. 1993 Іпі). Сопі. Абзігасів, р. Аб6бО) .
Незважаючи на те, що різні гепарини виявилися корисними як профілактичні препарати для введення їх перед введенням антигенів, вони були описані в попередньому рівні техніки як неефективні при введенні після введення антигену, з метою коригування реакції на бронхостеноз і гіперчутливості дихальних шляхів (Антей ега!ї., у. Аррі. Рпізіої, 76:893-901,1994).
Задача цього дослідження полягає у впровадженні способу та композицій для лікування хворих на астму, яка викликана, антигеном, а також страждаючих на підвищену реактивність бронхів; згадані спосіб та композиції не мають недоліків відомого рівня техніки у цій галузі.
Інша задача цього винаходу полягає у впровадженні способу та композицій для лікування астми, які є ефективними для запобігання та припинення астматичних нападів.
Ще одна задача цього винаходу полягає у впровадженні згаданих вище способу та композицій, які відзначаються високою ефективністю щодо послаблення специфічної та неспецифічної гіперреактивності бронхів, зокрема, навіть за умов їх введення пацієнтові після введення антигену.
З урахуванням згаданих та інших задач, котрі буде висвітлено далі за текстом, слід зазначити, що цей винахід охоплює спосіб лікування хворих, що страждають на викликану антигеном астму, шляхом ендобронхіального введення пацієнтові фармакологічної композиції, що містить від близько 0,05 до близько 1,0мг ультранизькомолекулярних гепаринів на кілограм ваги його тіла в кожній дозі.
Гепарини з ультранизькою молекулярною вагою, що використовуються згідно з цим винаходом, в середньому мають молекулярну вагу меншу, ніж з00ОДа, і відзначаються низьким рівнем антикоагулянтної активності, або практично не є антикоагулянтами.
Фіг.1 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення гепарину з ультранизькою молекулярною вагою (Су222) у різних дозах - шляхом інгаляції - на спровокований антигеном бронхостеноз у алергічної вівці. Дані представлено у вигляді величини спровокованої антигеном зміни 5 ЗЕ» в 5Н;, без і після попереднього введення СУ222.
ЗВ. - (Специфічна резистентність легенів - 5ресійс Ішпод гевівіапсе) т - Значно відрізняється від контрольного введення антигену (Р«0,05)
Фіг.2 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення шляхом інгаляції гепарину з низькою молекулярною вагою (СУ216) на спровоковане антигеном загострення бронхостенозу в у алергічної вівці. Дані представлено у вигляді величини спровокованої антигеном зміни ж 5ЕЗь в 5, без і після попереднього введення СУ216.
Ффіг.3 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення шляхом інгаляції гепарину зі середньою молекулярною вагою (Фрагміну) на спровоковане антигеном загострення бронхостенозу у алергічної вівці. Дані представлено у вигляді величини спровокованої антигеном зміни ж 5ЕЗ»5 в 5Ні, без і після попереднього введення Фрагміну.
Фіг.4 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення шляхом інгаляції гепарину з ультранизькою молекулярною вагою (Фрагміну) на спровоковану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів у алергічної вівці. Дані представлено у вигляді пост-антигенового значення ж 5Е РІ», в процентах до базового рівня, без і після попереднього контрольного введення СуУг222.
РО» - Сукупна провокуюча доза карбахолу, яка підвищує
ЗВ, до 40095 від базового рівня т - Значно відрізняється лише від антигену (Р«0,05).
Фіг.5 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення шляхом інгаляції гепарину з низькою молекулярною вагою (СУ216) на спровоковану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів у алергічної вівці. Дані відображено у вигляді пост-антигенного значення, у процентах від базового рівня, без і після попереднього введення препарату з СУ216.
Фіг.б6 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення - шляхом інгаляції - гепарину зі середньою молекулярною вагою (Фрагміну) на спровоковану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів у алергічної вівці. Дані відображено у вигляді пост-антигенного значення, у процентах від базового рівня, без і після попереднього введення препарату з Фрагміном.
Фіг.7 являє собою графік, який відображає - у порівнянні - захисний вплив призначених шляхом інгаляції гепаринів СуУ222, Су216 і Фрагміну на спровоковану антигеном реакцію (асше Бгопспосопвійпсіог гезропзе (АВЕ)), яка полягає у загостренні бронхостенозу в організмі барана, який знаходиться в алергічному стані.
Дані зображено у вигляді пост-антигенного значення ж 5ЕЗ»5 захисту спровокованої антигеном АВВ. т - Значно відрізняється від Фрагміну (Р«.05) 7 є Значно відрізняється від СУ216 (Р«.05).
Фіг8 являє собою графік, на який відображає - у порівнянні - захисний вплив призначених шляхом інгаляції гепаринів СУ222, Су216 та Фрагміну на спровоковану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів (АНЕ) в організмі барана, що знаходиться в алергічному стані. Дані зображено у вигляді пост-антигенного значення 2 5Ебо захисту спровокованих антигеном змін РО». фіг.9 являє собою гістограму, яка відображає вплив СУ222 на спровоковану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів, у разі, якщо Су222 вводять у вигляді аерозолю одразу ж після введення антигену. т Е Значно відрізняється від базового рівня (Р«е0,05)
Фіг.10 являє собою гістограму, яка відображає вплив комерційного гепарину на спровоковану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів у разі, якщо згаданий комерційний гепарин вводиться у вигляді аерозолю одразу ж після введення антигену.
Фіг.11 являє собою гістограму, яка відображає вплив Фрагміну на спровоковану гепарином гіперчутливість дихальних шляхів у разі, якщо Фрагмін вводять у вигляді аерозолю одразу ж після контрольного введення антигену.
Гепарин, тобто сульфатований мукополісахарид, синтезується в тучних клітинах як протеоглікан, і в особливо великих кількостях знаходиться в легенях різних тварин. Гепарин не є конкретною композицією з фіксованою молекулярною вагою, і, фактично, являє собою сгетерогенну композицію в різній мірі сульфатованих полісахаридних ланцюжків, які складаються з блоків ЮО-глюкозаміну і І-ідуронової або О- глюкуронової кислот, що повторюються. Середня молекулярна вага виділеного з тканин тварин гепарину змінюється в діапазоні значень від близько 6000 до близько 30000Да.
У фармакологічному аспекті гепарин є відомим перш за все як антикоагулянт. Такий його ефект є наслідком властивості гепарину приєднуватися до залишків антитромбіну Ш (АТ-І), каталізуючи (прискорюючи) нейтралізацію антитромбіном АТ-ІШ активованих факторів згортання крові та запобігаючи перетворенню протромбіну (фактора ІІ) в тромбін. Збільшення Вмісту гепарину може інактивувати тромбін і початкові фактори згортання крові, запобігаючи перетворенню фібриногену у фібрин.
Антикоагулянтна активність гепарину залежить від молекулярної ваги його полісахаридних фрагментів; фрагменти або компоненти з низькою молекулярною вагою (наприклад, такі, що мають молекулярну вагу, нижчу за 6000Да), помірковано понижують антитромбіновий та геморагічний ефекти. Аналогічно, гепарини з низькою молекулярною вагою, що вивільнюються з тваринних тканин, мають знижені антикоагулянтні властивості, оскільки в їхньому складі є перш за все фрагменти або фракції з більш низькою молекулярною вагою.
Комерційний гепарин, який у більшості випадків одержують з коров'ячої легені чи свинячої кишкової мукози, має середню молекулярну вагу близько 15000-17500Да.
Досліджено, що гепарин діє як специфічний блокатор внутрішньочеревних рецепторів ІРз та інгібує опосередковане рецепторами ІРз вивільнювання кальцію. Авторами на базі попередніх досліджень зроблено припущення, що гепарин здатний блокувати рецептори ІРз в тучних клітинах, і, таким чином, шляхом сигнальної трансдукції може модулювати дегрануляцію тучних клітин і вивільнення (секрецію) нейромедіаторів. Дослідження іп мімо та іп міо підтвердили цю концепцію та продемонстрували, що введення гепарину пом'якшує (послаблює) алергічний бронхостеноз в організмі барана запобігає викликаній фізичними навантаженнями астмі, а також інгібує вивільнювання в тучних клітинах гістаміну, що-викликається анти-ІдеЕ.
Виявлено, що введення гепарину шляхом інгаляції у дозах до 1000 одиниць/кг не справляє впливу на парціальний час утворення тромбопластину (тромбокінази), РТТ, що, таким чином, підтверджує "антикоагулянтний" ефект.
Також повідомлялося, що гепарини з низькою молекулярною вагою (середня молекулярна вага близько 4500Да), що відзначаються пониженою АРТТ-активністю, виявилися ефективними під час дослідження запобігання спровокованому антигеном загостренню бронхостенозу (АВР) та підвищеній реактивності бронхів, яка має також назву гіперчутливості дихальних шляхів (АНЕ). Однак, згідно з більш детальним описом та ілюстраціями, що подаються нижче, ні комерційний гепарин, ані гепарини з середньою та низькою молекулярною вагою, навіть ті, що відзначаються дуже низькою антикоагулянтною активністю, не є ефективними для пониження інтенсивності АНА, яка спровокована введенням антигену в організм об'єктів дослідження.
Ці гепарини, очевидно, справляють лише профілактичний ефект запобігання, але не варті уваги як засоби лікування збуджуваної антигенами хронічної астми.
Як це не дивно, останнім часом виявлено, що фракції гепаринів з ультранизькою молекулярною вагою (шга-м тоїІесціаг меїдні перагп - ОСМУУН) є не лише ефективними інгібіторами анафілаксії, але є також високоефективними для пониження АНН, якщо їх призначають навіть після введення антигену. Постійне та регулярне використання ШЇ/ММУУН також має понижувати АНЕ, і таким чином, ОСМУУН може застосовуватись для лікування хронічної астми, спричиненої як специфічними (тобто антигенними), так і неспецифічними факторами.
Отже, цим винаходом передбачається спосіб лікування хворих, що страждають на спровоковану антигеном астму, в організм яких потрапив антиген, що викликає таку астму; цей спосіб полягає у ендобронхіальному призначенні хворому фармацевтичної композиції, що містить від близько 0,005 до близько 1,0мг однієї чи більшого числа фракцій ШІ МУУН на один кілограм ваги тіла хворого в кожній дозі згаданої композиції; оптимальним є вміст від близько 0,075 до близько 0,75мг/кг згаданих фракцій в кожній дозі.
З погляду на задачу, поставлену у заявці цього винаходу, абревіатура ОІГММУ/Н розкривається як "фракції гепарину, що мають середню молекулярну вагу не більш як 3000Да". ОСММ/Н з молекулярною вагою не більш як 2500Да є навіть ефективнішими для використання згідно зі способом цим винаходом. Кожна з фракцій
ОСМУУН містить дисахариди, трисахариди, тетрасахариди і/або пентасахариди, а також молекули з більш довгими ланцюжками.
Згідно з винаходом, пацієнтові, який страждає на викликану антигеном астму і вдихнув, ковтнув чи іншим шляхом контактував з антигеном (наприклад, якщо було здійснено "контрольне введення" антигену) такого типу, який провокує напади астми, незважаючи на те, чи вже виявлялися в організмі пацієнта симптоми АВА і/або АНРВ, чи ні, негайно вводиться шляхом інгаляції одна доза фармацевтичної композиції, що містить одну чи більше фракцій ОЇ ММ/Н, сумарно присутніх в межах наведеного вище діапазону значень концентрації. Далі - за потребою - можуть призначатися додаткові дози, доти, поки опір потокові повітря з боку дихальних шляхів пацієнта не стане нормальним або не зберігатиметься на нормальному рівні.
Цей винахід також охоплює введення ШІ ММУН пацієнтам з хронічною астмою з метою послаблення та повного лікування АННА. "Хронічне введення" в контексті цього опису означає введення ШОЇ ММ/Н-вміщуючих композицій принаймні один раз на добу протягом принаймні десяти діб поспіль.
Хронічне введення композиції, що містить близько 0,005-1,Омг/кг в одній дозі, оптимально близько 0,075- 0,75мг/кг в одній дозі, може продовжуватися протягом невизначеного часу, з метою запровадження АНВ- понижуючого терапевтичного лікування, яке за своєю ефективністю співставляється принаймні з лікуванням кортикостероїдами, але практично не справляє побічних ефектів.
Незважаючи на відому активність М-десульфатованих гепаринів в інших біологічних системах, наприклад, як інгібіторів росту клітини, виявлено, що всі типи фракцій ШІ ММУ/Н, які є активними і можуть застосовуватись згідно цим винаходжу лікуванні хворих на астму, є М-сульфатованими; М-десульфатовані фракції для розв'язання задач цього винаходу є неефективними.
Інгаляційні ШІ ММУУ/Н-композиції, що використовуються згідно з цим винаходом, можуть являти собою рідкі або порошкоподібні композиції, котрі містять ОЇ ММУН і є придатними для розпилювання та ендобронхіального введення, або композиції у вигляді аерозолю, які призначаються з використанням спеціального пристрою для введення аерозолей дозованими порціями.
Відповідні рідкі композиції містять ШІ МУУН в водному розчині з фармацевтично прийнятним інгаляційним розчинником, наприклад, в ізотонічному розчині або бактеріостатичній воді. Розчини вводяться за допомогою розпилювачів точно спрямованої дії, яка базується на використанні помпоподібних пристроїв чи натискувачів,
або за допомогою інших пристроїв, які дозволяють забезпечити надходження певного необхідного точно дозованого об'єму рідкої композиції до легеней хворого.
Відповідні порошкоподібні композиції включають, згідно винаходу, порошкові гепаринові препарати, добре перемішані з лактозою чи іншими інертними порошками, прийнятними для ендобронхіального введення.
Порошкоподібні композиції вводяться за допомогою аерозольного розпилювача з дозатором, або упаковуються в крихку капсулу, котра вставляється пацієнтом в пристрій, який пробиває згадану капсулу та створює стійкий рівномірний потік насиченого згаданим порошковим препаратом повітря, придатний для інгаляції.
Фармацевтичні прописи аерозолю для застосування згідно з цим способом зазвичай включають фторовані алканові пропелянти, поверхнево-активні речовини та співрозчинники, і можуть бути поміщеними в алюмінієві та інші традиційні резервуари, які зачиняються відповідним дозуючим клапаном і герметизуються з пропелянтом.
Сумарна концентрація фракцій ОГМУУО у будь-якому транспортуючому агенті (носії), придатному для виконання задач цього винаходу, має бути достатньо високою для того, щоб забезпечити необхідну дозу лікувального препарату в межах від близько 0,05 до близько 1,0мг 0 МУУ0 на кілограм ваги тіла пацієнта.
Отже, наприклад, якщо розпилювач дозволяє вводити 4 мл розчину в одній дозі, концентрація ОЇ МУМИО в розчині для лікування хворого з вагою тіла 75кг повинна становити близько 1,0-20,Омг/мл.
Як відомо фахівцям-фармацевтам, існує багато стандартних способів та пристроїв, придатних для введення точно визначених доз ендобронхіальних препаратів та для регулювання потрібного об'єму дозування в залежності від ваги тіла пацієнта та серйозності стану його здоров'я. Крім того, існує багато визнаних фахівцями рідких, порошкоподібних та аерозольних транспортуючих агентів, придатних для ендобронхіального введення композицій з ШІ МУМІН, що розкриваються у цьому винаході. Об'єм винаходу не обмежує застосування будь-яких окремих інертних транспортуючих агентів (носіїв), розчинників чи наповнювачів, а також не лімітує використання будь-яких окремих способів, чи пристроїв, чи способів ендобронхіального введення препаратів.
Застосування композицій з ШІ МУУН, опис яких наведено в цьому документі, забезпечує високу ефективність лікування хворих на спровоковану антигеном астму навіть після того, як антиген потрапив в організм шляхом контрольного введення.
З метою демонстрування несподіваних переваг фракцій ОСММУН - у порівнянні з високомолекулярними гепаринами - для лікування спровокованої антигеном астми після контрольного введення антигену було запроваджено кілька експериментів, метою яких було саме порівняння впливу різних типів гепарину на організм барана, що знаходився в алергічному стані, як перед, так і після контрольного введення антигену.
Детальний опис цих експериментів та одержаних результатів надається у прикладах нижче за текстом, а також відображається на фігурах, які ілюструють ці приклади.
Наступні приклади, які ілюструють спосіб застосування препарату згідно З цим винаходом і демонструють його ефективність, не стосуються згаданих специфічних речовин, процедур або схем приймання лікарських засобів, які повинні використовуватися виключно з метою реалізації винаходу.
ПРИКЛАД
Введення гепаринів перед у'введенням антигену
Методика
Легеневий, опір ясшжу повітря
Для всіх дослідів використовували шістнадцять алергічних овець, лише з попередньо задокументованим загостренням бронхостенозної реакції на антиген у вигляді кишкових нематод виду Азсапе .ашпсі Вівцям вводили закріплену манжеткою назотрахеальну трубку і вимірювали легеневий опір потоку (А,) повітря за допомогою езофагеального катетер-балону, в той час як об'єм грудного (торакального) газу вимірювали за допомогою плетизмографа, який, загалом, використовують для визначення зміни об'єму всього тіла. Дані було відображено у вигляді конкретних величин ПН. (5Ві:, визначених як В. разів об'єму торакального газу (Мою).
Чутливість, дихальних шляхів
Для оцінки чутливості дихальних шляхів складалися кумулятивні криві залежності доза-реакція на інгальований карбахол, за допомогою вимірювання 5. до і після інгаляції буферного розчину солей, а також після 10 вдихів карбахолу, концентрація якого поступово збільшувалася (0.25, 0.5, 1.0, 2.0 і 4.095 ваги/об'єм розчину). Чутливість дихальних шляхів вимірювали шляхом визначення сукупної провокуючої дози (РО) карбахолу (в одиницях вдихання), що підвищувала ЗНА до 40095 від базового рівня значень. За одиницю вдихання приймалося один вдих 195-го розчину карбахолу.
Фракції гепарину
У експерименті, що порівнює ефективність різних препаратів гепарину при введенні алергічним вівцям до введення антигену, використовували: один гепарин із ультранизькою молекулярною вагою, або ШІ М/Н (Су222, виробництва "Санофі", Париж, Франція), один гепарин із низькою молекулярною вагою (СУ216, "Санофі") і один гепарин із середньою молекулярною вагою (Фрагмін, "Кабівітрум",
Стокгольм, Швеція). Молекулярна вага та інші характеристики цих фракцій гепарину представлені у
Таблиці 1.
Таблиця 1
Молекулярна вага і характеристики фракцій гепарину ше 2301 ще | м 1 МК
ОСМУн МУ ММУН
Анти-Маактивність//////77777777777777 71711 2Юмо | 7777 гемо | 7-25 5юк (
Фо ланцюжків з ультранизькою мол. вагою о о о (Прим, перекл.: (І ММУН) - гепарин із низькою молекулярною вагою, (МММУН) - гепарин із середньою молекулярною вагою, 1.0. - міжнародна одиниця).
Як видно з таблиці, фракція ШІ ММУ/Н, що її використовували для цього експерименту, відзначається не лише молекулярною вагою нижче від З00ОДа, але іще і тим, що близько 8895 гепаринових ланцюжків мають молекулярну вагу, нижчу від 2500Да.
Протокол експерименту
Дослідження дихальних шляхів
Був визначений базовий рівень чутливості кожної піддослідної тварини (РО4), після чого в різні дні проведення експерименту баранам через дихальні шляхи вводили антиген Авсагіз зиит. Вимірювали ЗВ, перед і одразу ж після згаданого контрольного введення антигену, і далі щогодини протягом 2 годин, доки ЗНА не повернулася до базового рівня. Після цього вимірювали пост-антигенний Рол. Дослід повторювали через 14 діб, після попереднього введення СУ222, Су216 і Фрагміну в дозах 0,31, 0,62, 1,25, 2,5 і 5,Омг/кг.
Аналіз даних;
Дані було відображено таким чином: (а) значення 5 5Е95 зміни 5В.; (б) РО» у 95 від базового рівня; (в) до захисту реакції бронхостенозного загострення (АВЕ) і (г) Уо захисту гіперчутливості (АНВ). (а) ЗА. (95 зміни) - пост-антиген 5В..- базов, 5НІх100 базов. ЗВ. (б) РО» (95 від баз. рівня) - пост-антиген РО«х100 базов. РО4 (в) 95 захисту АВА « контр.АЗНІ о» ЗВІ 90.х100 контр. АЗНІ Фо (г) 9о захисту АНА - І ММУНЕ - РОг КОНТР. АНТИГЕН. РОаххХ100 базов. РО» - контр, антиген РО
Порівняння впливу попереднього введення досліджуваних фракцій гепарину на АВЕ та АНЕ відображенно в Таблицях 2-6 та графічно проілюстровано на Фігурах 1-8.
Дані свідчать про те, що попереднє введення - у вигляді аерозолей - фракцій СуУ222, Су216 і Фрагміну послаблювало спровоковану антигеном реакцію загострення бронхостенозу в залежності від дозування; мінімальні ефективні дози становили 0,62мг/кг, 1,25мг/кг та 2,5мг/кг, відповідно.
Попереднє введення Су222, Су216 і Фрагміну також послаблювало спровоковану антигеном АНВ в залежності від дозування; мінімальні ефективні дози становили 0,62мг/кг, 1,25мг/кг та 5,Омг/кг, відповідно.
Аналіз порівняння препаратів виявив, що захисні ефекти є обернено пропорційними молекулярній вазі фракцій гепарину. Фракція ОСММУ/Н (Су222) виявилася найпотужнішим агентом, про що свідчить значне інгібування спровокованих антигеном бронхостенозу та АНА у дозі 0,6 мг/кг, причому СУ216 та Фрагмін виявилися неефективними у таких дозах. Групові середні значення 1.О.5о для СУ222, СУ216 та Фрагміну щодо алергічного бронхостенозу становили 0,5, 1,3 і 1,8мг/кг, відповідно. Групові середні значення 1.О.5о для СУ222,
Су216 та Фрагміну щодо АНВ становили 0,51, 2,5 і 4,7мг/кг, відповідно.
Таблиця 2
Ефект впливу попереднього введення препарату з СУу222 на спровокований антигеном бронхостеноз
І введення І Су222 введення о (п-7) ЇЇ 771717171710с07717117177171717111с33)77 77717110) | со6 | сб) о л-7) 77717111 с047771Ї7717111с33) 1777111 с05) | (065 | (05 о -6) 77171717 (00)777171717177171717111 32) 71717110 | со5) | (9 о (п-63 | ..ЮюЮЙ0053)77777171771717171711с39377 77171710) | сло 17 со
Дані відображено у вигляді -5Е ЗНА (специфічна легенева резистентність), без і після попереднього інгаляційного введення дозами, що підвищуються, препарату СУ222. х Значно відрізняється від базового рівня (Р«.05) т Значно відрізняється від антигену-контролю (Р«.05)
Таблиця З
Ефект впливу попереднього введення препарату з СУ216 на спровокований антигеном бронхостеноз
(п:65) | (0 | с23у | ((07 | МБ сою | (09 1-7) |. .(05 | (233 | (со | (03 | с 01711105053 | (435 | 07 | 09 | (32 17710051 сю с0337771Ї7771717171711со8)71 1711 (20)
Дані відображено у вигляді -5Е ЗНА (специфічна легенева резистентність), без і після попереднього інгаляційного введення дозами, що підвищуються, препарату СУ216. х Значно відрізняється від базового рівня (Р«.05) т Значно відрізняється від антигену-контролю (Р«.05)
Таблиця 4
Ефект практичного введення препарату з фрагміном на викликаний антигеном бронхостеноз
Ф-7) 71006311 032) с05)3 7771711 с08) 17717142) | ..0962Ю1ЮБихюрКрсС з 771117107 | 116177 1565 (пеб) | (04777777 04300711 17111008) 77111102)
Дані відображено у вигляді -5Е 5 (специфічна легенева резистентність), без і після попереднього інгаляційного введення препарату з Фрагміном.
Значно відрізняється від базового рівня (Р«.05) т Значно відрізняється від антигену-контролю (Р«.05).
Таблиця 5
Ефект впливу попереднього інгаляційного введення препарату з Су222, Суг216 і фрагміном на викликану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів (мг/кг)
Баз. Баз. Баз. двено| Конт |Пречав) рень | Конт. | Поелар. | двень| Конт Препар, 0311 15.3 | "67 (| 84019) 7194 | 73 | 1050285| - | - - (п-7). (07) | (06) | | (26 | п4 | | - | - 1 - 062 15.7 | "65 | 13.04 | 7192 | 83 | їз | - | - ( - (п-6). (0.7) | (07 | (5) | (22) | (053 | (29 | ЇЇ її (п-7). (0.65 | (06) | (6) | (07) | (06) | (3) | (п85| 075
Дані відображено у вигляді величини 5Е РОл карбахолу в одиницях вдихання, для базового рівня та рівня після введення, без (контр.) і після попереднього введення (препар.), з різними фракціями гепарину.
РО« - Сукупна провокуюча доза карбахолу, яка підвищувала ЗНАНІ до 40095 від базового рівня. Одна одиниця вдихання являє собою один вдих 1мг/мл карбахолу. х Значно відрізняється від базового рівня (Р«.05) т Значно відрізняється від антигену-контролю (Р«.05)
ТАБЛИЦЯ 6
ПОРІВНЯННЯ,ЗАХИСНОГО ВПЛИВУ ВВЕДЕНИХ ШЛЯХОМ ІНГАЛЯЦІЇ СуУг222 (УЛЬТРАНИЗЬКА
МОЛЕКУЛЯРНА ВАГА), СУ2Ж(ІНИЗЬКА "МОЛЕКУЛЯРНА ВАГА) ІФ РАГМІНУ (СЕРЕДНЯ МОЛЕКУЛЯРНА
ВАГАХНА СП РОВОКОВАНІЇ АНТИГЕНОМ БРОНХОСТЕНОЗ І ППЕРЧУТЛИВІСТЬ ДИХАЛЬНИХ "ШЛЯХІВ (Мі/кг) (мг/кг) 031 | 1196(219)| бо | 7-77 771031 | 896 | Зав ни по ГЕ ЕТО ОХ ПОН КОНОНКО 062| 75 256 | 7777-1771 17711062 | ббове | ЗО) 1-1 (вж) | (п593 | 77777771 (пав (89) | (20953 | (20993 | .ЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮ | (2695) | (1295) | (1295) (899) | (1195 | (899) щї| --ЄЙМР | (3595) | (1295) | (1195) (395) | (695 | (799 | (є. | (8995 | (1593 | (169)
Дані відображено у вигляді значення 5ЕЗ»о захисту для кожної дози. Для кожної групи також подається розрахована групова середня
І.О.5о (доза інгібування, яка забезпечує 5-95 захисту). ж- Значний захист (Р«.05) т Значно відрізняється від Фрагміну (Р«.05) т Значно відрізняється від СУ216 (Р«.05)
ПРИКЛАД ІІ
Введення гепаринів після введення ,.антигену
Протокол проведення експерименту був аналогічним Прикладу І, за винятком: (а) три гепаринові композиції, які було призначено піддослідним тваринам, являли собою СуУг22, комерційний гепарин (молекулярна вага близько 15000Да), і Фрагмін, (б) гепарини вводилося в організм тварин у вигляді аерозолю одразу ж після введення антигену.
Дані експерименту представлені в Таблиці 7 і графічно проілюстровані на Фігурах 9-11.
Таблиця 7
Порівняння-ефективності впливу введених шляхом інгаляції комерційного гепарину (8мг/кг), фракції гепарину із середньою молекулярною вагою (фрагмін, 5мг/кг) і фракції гепарину з ультранизькомолекулярною вагою (СУ222, 0,бмг/кг) на викликану антигеном гіперчутливість дихальних шляхів. 11111111 Базов.рівень | ОПост-введ.(контрол) | Паст-введ. (гепаримю)
Дані відображено у вигляді значення 5 5Е РОзгоо карбахолу в одиницях вдихання (одна одиниця вдихання являє собою один вдих 1мг/мл карбахолу). Всі агенти було розпилено одразу ж "після" введення антигену. х Значно відрізняється від базового рівня (ре,05) т, Значно відрізняється від антигену-контролю (р«.05)
Лише застосування СуУ222 забезпечує істотний захист. Як видно з Таблиці 7 та Фігур 9-11, інгаляційне введення СУ222 після контрольного введення антигену суттєво впливає на АНЕ, відновлюючи його рівні в організмі піддослідних тварин до базових або більш високих значень. Цей ефект не досліджували для комерційного гепарину та Фрагміну, оскільки покращення рівнів АНЕ внаслідок постконтрольного введення цих гепаринів не відбувалося.
Таким чином, у цьому описі розкрито способи і композиції, які розроблено з метою виконання задач винаходу і які є добре адаптованими для того, щоб задовольняти умовам практичного використання.
Оскільки можуть існувати різноманітні варіанти реалізації розкритого вище винаходу, а також є можливими різні зміни у згаданих варіантах реалізації, слід усвідомлювати, що всі описані вище речовини розглянуто як ілюстративні приклади, і суть винаходу ними не обмежується.
Інформація, що формулюється як нова і потребує захисту згідно з патентною грамотою, надається у
Формулі винаходу.
ФІГ. 1 т Контроль 2504 расу 202 200
І
БЕ, (95 змін) 00
І ! 4 ' 0 0 062 125 2.5 540
Доза (мг/кг) отг.2 . І Контроль 250 др СУ 216 200 Й
ЗА, (95 змін) Й ;
ЩО й й , 90 Й і 0 / /Й // Д /Й
ОЗ 0.62 125 2.5 90 . Доза (мг/кг)
шо !
ШИ ши шИ ще що п Ш
Ї
ФІГ.7 7 ля 96 захисту р ш- --- 50 яко Г ра ра ----01 222
Й на --5- 02 216
Й І. --4д-- Фрагмін
Ї
/ / / 0 0 | 2 3 4 З
Доза (мг/кг)
ФІГ. 8 --0ї222 -0-00 216 ж 150 -А-- Фрагмін и Ді
ЮЮ 2-7 96 захисту т 5о До ей шин: 0 0 | 2 3 4 )
Доза (мг/кг)
РО, (одиниці дихання) 295.05-1.10 25 їх 2040-10 . ФІГ.9 20 плиту ть - с ю НІ СХ Й 0 7 й : НЕ й Й х
Базова лінія Пост-антиген Су 222
РО, (одиниці дихання) 9 Іво пилу ї ФІГ.10 5 Пт пл Ще пит 052/-0.2 й і м й ш С Й 89-22 5 ШІ г .
Базова лінія Пост-антиген Гепарин
РО, (одиниці дихання) сла. ФІГлЛ1 зв. п.
М й пи Е ІЗ 35-22
ІЙ Сг их 9.5326 ня до їх
Базова лінія Пост-антиген Фрагмін
Claims (34)
1. Спосіб лікування пацієнтів, що страждають на викликану антигеном астму, і в організм яких потрапив провокуючий астму антиген, який відрізняється тим, що передбачає ендобронхіальне введення пацієнтові фармацевтичної композиції, яка містить від близько 0,05 до близько 1,0 мг гепаринів з ультранизькою молекулярною вагою на кілограм ваги тіла пацієнта в кожній дозі, причому згаданий гепарин має середню молекулярну вагу 3000 Да або менше.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані гепарини мають середню молекулярну вагу, не більшу від 2500 Да.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана композиція містить від близько 0,075 до близько 0,75 мг гепаринів на кілограм ваги тіла пацієнта в одній дозі.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана композиція містить від близько 1,0 до близько 20,0 мг гепаринів на мл композиції.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані гепарини практично не мають антикоагулянтної активності.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що кожний із згаданих гепаринів включає дисахариди, трисахариди, тетрасахариди або пентасахариди.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана композиція містить в собі розчин гепаринів в водному, фармацевтично прийнятному носії.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що згаданий носій являє собою ізотонічний розчин або бактеріостатичну воду.
9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що згадана композиція вводиться за допомогою розпилювача, принцип дії якого базується на точно спрямованому помпуванні або витисканні носія з препаратом.
10. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що згадана композиція додатково має аерозольний пропелянт і вводиться за допомогою інгалятора, конструкція якого передбачає дозування аерозолю.
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана композиція містить в собі порошкоподібний препарат гепаринів, перемішаний з інертним порошком, прийнятним для ендобронхіального введення.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що згаданий інертний порошок є лактозою.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що згадана композиція вводиться за допомогою пристрою для дозування аерозолю.
14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що згадана композиція вводиться з крихкої капсули, призначеної для пробивання.
15. Спосіб лікування пацієнта, що страждає на астму, з метою послаблення та загашення гіперчутливості дихальних шляхів, який відрізняється тим, що передбачає регулярне ендобронхіальне введення пацієнтові фармацевтичної композиції, яка містить від близько 0,05 до близько 1,0 мг гепаринів з ультранизькою молекулярною вагою на кілограм ваги пацієнта в кожній дозі, причому даний гепарин має середню молекулярну вагу не більше від 3000 Да.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що згадані гепарини мають середню молекулярну вагу, не більшу від 2500 Да.
17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що згадана композиція містить від близько 0,075 до близько 0,75 мг гепаринів на кілограм в одній дозі.
18. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що згадана композиція містить від близько 1,0 до близько 20,0 мг гепаринів на мл композиції.
19. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що згадані гепарини практично не мають антикоагулянтної активності.
20. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що кожний із згаданих гепаринів включає дисахариди, трисахариди, тетрасахариди або пентасахариди.
21. Фармацевтична композиція для лікування пацієнта, що страждає на викликану антигеном астму, яка відрізняється тим, що містить в своєму складі від близько 0,05 до близько 1,0 мг гепаринів на кілограм ваги пацієнта в кожній дозі в фармацевтично прийнятному летючому носії, причому даний гепарин має середню молекулярну вагу, не більшу за 3000 Да.
22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що дані гепарини мають середню молекулярну вагу, не більшу за 2500 Да.
23. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що містить від близько 0,075 до близько 0,75 мг гепаринів на кілограм на одну дозу.
24. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що містить від близько 1,0 до близько 20,00 гепаринів на мл композиції.
25. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що згадані гепарини практично не мають антикоагулянтної активності.
26. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що кожний із згаданих гепаринів включає дисахариди, трисахариди, тетрасахариди або пентасахариди.
217. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що містить розчин гепаринів у фармацевтично прийнятному носії на водній основі.
28. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згаданий носій являє собою ізотонічний розчин або бактеріостатичну воду.
29. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що є придатною для введення за допомогою розпилювача, принцип якого базується на використанні пристрою для точно спрямованого помпування або витискання лікувальної композиції.
30. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що додатково має аерозольний пропелянт і вводиться за допомогою інгалятора, конструкція якого передбачає дозування аерозолю.
31. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана композиція містить в собі порошкоподібний препарат гепаринів, перемішаний з інертним порошком, прийнятним для ендобронхіального введення.
32. Композиція за п. 31, яка відрізняється тим, що згаданий інертний порошок є лактозою.
33. Композиція за п. 31, яка відрізняється тим, що вводиться за допомогою пристрою для дозування аерозолей.
34. Композиція за п. 31, яка відрізняється тим, що вводиться з крихкої капсули, пристосованої для пробиття.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/516,786 US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Method for treating asthma |
| PCT/US1996/013133 WO1997006783A1 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-13 | Method and composition for treating asthma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA62919C2 true UA62919C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=24057086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98020876A UA62919C2 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-13 | Method (variants) and composition for treating asthma |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5690910A (uk) |
| EP (1) | EP0844869B1 (uk) |
| JP (1) | JP3263723B2 (uk) |
| KR (1) | KR100451901B1 (uk) |
| AR (1) | AR003271A1 (uk) |
| AT (1) | ATE300938T1 (uk) |
| AU (1) | AU701691B2 (uk) |
| CA (1) | CA2229060A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292134B6 (uk) |
| DE (1) | DE69635023T2 (uk) |
| DK (1) | DK0844869T3 (uk) |
| ES (1) | ES2244974T3 (uk) |
| HK (1) | HK1007060A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9901614A3 (uk) |
| IL (1) | IL123166A (uk) |
| NZ (2) | NZ315275A (uk) |
| PL (1) | PL186912B1 (uk) |
| PT (1) | PT844869E (uk) |
| SK (1) | SK282759B6 (uk) |
| UA (1) | UA62919C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997006783A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966838B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2528093C2 (ru) * | 2010-07-21 | 2014-09-10 | Олег Ильич Эпштейн | Фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5980865A (en) * | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
| US7056504B1 (en) | 1998-08-27 | 2006-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed heparinases derived from heparinase I and II |
| SI1124563T1 (en) * | 1998-10-30 | 2005-02-28 | Ivax Research, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to bronchodilators |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| ES2527853T3 (es) | 2000-03-08 | 2015-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Heparinasa III y sus usos |
| EP1292314A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-03-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans |
| US7083937B2 (en) | 2000-09-12 | 2006-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to the analysis of polysaccarides |
| CA2423469A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
| AU2005282065B2 (en) * | 2004-09-10 | 2013-02-07 | Pharmaorigin Aps | Methods for treating local tracheal, bronchial or alveolar bleeding or hemoptysis |
| AU2006290870B2 (en) | 2005-09-14 | 2013-02-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| EP2497484A3 (en) | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US8592393B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-11-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
| EP2205642B1 (en) * | 2007-11-02 | 2016-01-27 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Non-anticoagulant polysaccharide compositions |
| US8569262B2 (en) * | 2007-11-02 | 2013-10-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| DK2570147T3 (da) | 2008-06-13 | 2018-01-29 | Mannkind Corp | Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2781923C (en) * | 2009-12-03 | 2018-08-14 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated disaccharide formulations |
| WO2011130697A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Tissue targeting |
| CN103096870B (zh) | 2010-06-17 | 2017-04-19 | 动量制药公司 | 调节毛发生长的方法和组合物 |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| JP2014500863A (ja) * | 2010-10-29 | 2014-01-16 | オプコ ヘルス インコーポレイテッド | エラスターゼ関連障害を治療するための高硫酸化二糖 |
| MY180552A (en) | 2011-04-01 | 2020-12-02 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| CA2910837A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3500583A1 (en) | 2016-08-16 | 2019-06-26 | OPKO Pharmaceuticals, LLC | Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE134509T1 (de) * | 1991-06-10 | 1996-03-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
| WO1993019734A1 (en) * | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma |
-
1995
- 1995-08-18 US US08/516,786 patent/US5690910A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-13 WO PCT/US1996/013133 patent/WO1997006783A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-13 HU HU9901614A patent/HUP9901614A3/hu unknown
- 1996-08-13 JP JP50942897A patent/JP3263723B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 CA CA002229060A patent/CA2229060A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-13 DE DE69635023T patent/DE69635023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 NZ NZ315275A patent/NZ315275A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 EP EP96926952A patent/EP0844869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 ES ES96926952T patent/ES2244974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 PL PL96324970A patent/PL186912B1/pl unknown
- 1996-08-13 IL IL12316696A patent/IL123166A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 SK SK172-98A patent/SK282759B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 KR KR10-1998-0701167A patent/KR100451901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 CZ CZ1998481A patent/CZ292134B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 PT PT96926952T patent/PT844869E/pt unknown
- 1996-08-13 DK DK96926952T patent/DK0844869T3/da active
- 1996-08-13 AU AU66945/96A patent/AU701691B2/en not_active Expired
- 1996-08-13 AT AT96926952T patent/ATE300938T1/de active
- 1996-08-13 UA UA98020876A patent/UA62919C2/uk unknown
- 1996-08-13 ZA ZA9606838A patent/ZA966838B/xx unknown
- 1996-08-15 AR ARP960103997A patent/AR003271A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-24 HK HK98106409A patent/HK1007060A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-23 NZ NZ337996A patent/NZ337996A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2528093C2 (ru) * | 2010-07-21 | 2014-09-10 | Олег Ильич Эпштейн | Фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901614A2 (hu) | 1999-09-28 |
| AR003271A1 (es) | 1998-07-08 |
| PL324970A1 (en) | 1998-06-22 |
| AU6694596A (en) | 1997-03-12 |
| SK17298A3 (en) | 1998-09-09 |
| JPH11511196A (ja) | 1999-09-28 |
| DE69635023T2 (de) | 2006-05-24 |
| SK282759B6 (sk) | 2002-12-03 |
| DE69635023D1 (de) | 2005-09-08 |
| WO1997006783A1 (en) | 1997-02-27 |
| CA2229060A1 (en) | 1997-02-27 |
| EP0844869A4 (en) | 2003-04-09 |
| DK0844869T3 (da) | 2005-12-12 |
| ATE300938T1 (de) | 2005-08-15 |
| CZ48198A3 (cs) | 1998-11-11 |
| NZ337996A (en) | 2001-04-27 |
| AU701691B2 (en) | 1999-02-04 |
| PT844869E (pt) | 2005-10-31 |
| EP0844869A1 (en) | 1998-06-03 |
| JP3263723B2 (ja) | 2002-03-11 |
| KR19990037688A (ko) | 1999-05-25 |
| PL186912B1 (pl) | 2004-03-31 |
| EP0844869B1 (en) | 2005-08-03 |
| US5690910A (en) | 1997-11-25 |
| ZA966838B (en) | 1997-02-19 |
| MX9801165A (es) | 1998-07-31 |
| CZ292134B6 (cs) | 2003-08-13 |
| IL123166A0 (en) | 1998-09-24 |
| IL123166A (en) | 2002-07-25 |
| HUP9901614A3 (en) | 2000-04-28 |
| KR100451901B1 (ko) | 2005-09-12 |
| ES2244974T3 (es) | 2005-12-16 |
| HK1007060A1 (en) | 1999-04-01 |
| NZ315275A (en) | 2000-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA62919C2 (en) | Method (variants) and composition for treating asthma | |
| KR100551773B1 (ko) | 후기 알러지 반응 및 염증 질환 치료방법 및 조성물 | |
| CA2359813C (en) | Nicotine mucosal spray | |
| US5783188A (en) | Method of treating rheumatoid arthritis with type collagen peptide fragments containing repeating sequences | |
| IL107050A (en) | Use of an active section or active analog of collagen for the preparation of a drug for the treatment of rheumatoid arthritis | |
| AU2018253538B2 (en) | Levodopa formulations for rapid relief of parkinson's disease | |
| WO2022009081A1 (en) | Drug for use against the novel coronavirus disease, covid-19 | |
| Bleecker et al. | Acute bronchodilating effects of ipratropium bromide and theophylline in chronic obstructive pulmonary disease | |
| WO1993019734A1 (en) | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma | |
| RU2179445C2 (ru) | Способ и композиция для лечения астмы | |
| JPH01228912A (ja) | エアロゾル形態のペンタミジンを用いるニユーモシスチス・カリニ肺炎の予防方法 | |
| MXPA98001165A (en) | Method and composition for the treatment of the | |
| KR20150101993A (ko) | 레보도파 혈장 농도의 환자간 변산도의 감소 | |
| Hyde et al. | POSTER/DISCUSSION SESSION 7: DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF AEROSOLS | |
| AU4588202A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| MXPA00000992A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| MXPA00009704A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |