JPH01228912A - エアロゾル形態のペンタミジンを用いるニユーモシスチス・カリニ肺炎の予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペンタミジンのエアロゾル投与ニよるニュー
モシスチス寺カリニ肺炎（Ｐｎｅｕｍｏｃｙ−ｓｔｉｓ
　ｃａｒｉｎｉｉ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（以下ＰＣＰ
と呼ぶ）の予防および治療、およびこのための組成物に
関する。

ＰＣＰは後天性免疫不全症候群（エイズ）患者において
最も通有的な生命を脅す日和見感染症である。ペンタミ
ジンを静脈内（ｉｖ）注入または筋肉内（ｉｎ）注射に
より投与することによってＰＣＰを治療できることは知
られているが、かかる治療はしばしば血圧低下、腎不全
および血糖低下を含む重篤な毒性反応を引き起こす。

今般、エアロゾルスプレーの粒度および／または用量レ
ベルを後述のようにするときは、ペンタミジンをエアロ
ゾル投与することにより、著しい毒性反応を伴うことな
くＰＣＰの予防および治療を達成できることを見出した
。

すなわち、本発明の一態様は、ペンタミジンまたはその
薬学的に許容し得る塩のエアロゾルスプレーであって、
０．５〜８ミクロンの範囲の空気力学的直径を有する粒
子を有意量含むものより成り、そして好ましくは質量メ
ジアン（ｍａｓｓ　ｎ＋ｅｄｉａｎ）空気力学的直径が
１〜６ミクロンの範囲にある、ＰＣＰの予防または治療
用組成物である。好ましい態様においては、エアロゾル
スプレーは少くとも５５％が０．５〜８ミクロンの範囲
の空気力学的直径を有し、質量メジアン空気力学的直径
が１〜６ミクロンの範囲、好ましくは１〜４ミクロンの
範囲にある微粒子より成る。

更に本発明は、ＰＣＰの予防および／または治療のため
にエアロゾルの形態で投与するための１〜３００ＩＩｇ
のペンタミジンまたはその薬学的に許容し得る塩より成
る組成物に関する。好ましい態様において、ＰＣＰの予
防のための組成物は、１０〜２００暑９、適切には３０
−１２０１１９、好ましくは４５〜７５ｍｇ、のペンタ
ミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する。

この組成物は、１〜３００１９、好ましくは１０〜２０
０ｍｇ、のペンタミジンまｔ；は易水溶性の形の薬学的
に許容し得る塩を含む、例えばアンプルまたはバイアル
など単位用量表示の形態としその巣位用量を霧化（ネブ
ライゼーション）用の水または食塩水に溶解するように
するか、または、更に希釈を施しまたは施さないで霧化
に適する、１−３００１１９、好ましくは１０〜２００
１１ｇのペンタミジンまたはその薬学的に許容し得る塩
を含む安定溶液の単位用量表示の形態としてもよい。

本発明によれば、ニユーモシスチス・カリニによる感染
を受けやすい患者に対し、有効成分として有効量のペン
タミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を帆５〜８．
０ミクロンの範囲の空気力学的直径を有するエアロゾル
スプレートシて投与してニユーモシスチス・カリニによ
る感染を予防し、以ってニユーモシスチス・カリニ肺炎
を予防することより成る前記患者におけるニユーモシス
チス・カリニ肺炎の予防方法が提供される。

本発明によれば、更に、患者に対し、有効成分としてペ
ンタミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、０．５
〜８．０ミクロンの空気力学的直径を有するエアロゾル
スプレーとして、ニユーモシスチス・カリニ肺炎の治療
に有効な量をもって投与することより成る、患者のニユ
ーモシスチス・カリニ肺炎の治療方法が提供される。

本発明者等は、更に有効成分としてのペンタミジンまた
はその薬学的に許容し得る塩のエアロゾルスプレーであ
って０．５〜８．０ミクロンの範囲の空気力学的直径を
有する有意量の粒子を含むものを、ニユーモシスチス・
カリニ肺炎に罹患しやすいまたは罹患している患者に投
与することにより成る、ニユーモシスチス・カリニ肺炎
の予防または治療へのペンタミジンまたはその薬学的に
許容し得る塩の使用方法を提供する。

本発明は、更に、１〜２００ｍｇ、適切には３０〜１２
０１１ｇ、のペンタミジンまたはその薬学的に許容し得
る塩の用量レベルを用いることを特徴とするペンタミジ
ンまたはその薬学的に許容し得る塩のエアロゾル投与に
よるＰＣＰの予防方法を提供する。使用用量レベルは約
４５〜７５ｍ９である。特に好ましい用量レベルは６０
＋＊ｇである。

既に感染済みのＰＣＰの治療には、より高い用量レベル
が必要となることもありそして初期用量レベルとして３
００ｍｙのペンタミジンまたはその薬学的に許容し得る
塩が必要となることもある。

ニユーモシスチス・カリニは、しばしば肺に存在するが
、ＰＣＰは免疫系に欠陥があるところにのみ発症する。

ＰＣＰの予防は、肺のニユーモシスチス・カリニの抑制
により達成される。

これを達成するには、ペンタミジンまたは薬学的に許容
し得る塩の吸入エアロゾルスプレーを、感染を受けやす
い肺の部分に到達する小粒度のものとする必要がある。

８ミクロンを超え、または約０．５ミクロンを下回る粒
度は極めて価値が低い。８ミクロンより大きい粒子は肺
に到達せず、また約０．５ミクロンより小さい粒子は単
に吐き出され（ｅｘｈａｌｅ）てしまう。至適粒度は１
〜６ミクロンの範囲（好ましくは平均粒度が１〜４ミク
ロン）にあ呑ことを見出した。

従って、本発明は、ペンタミジンまたはその薬学的に許
容し得る塩を含有するエアロゾルの吸入によるＰＣＰの
予防方法であって、そのエアロゾルスプレーが、少なく
とも５５％が０．５〜８ミクロンの範囲の空気力学的直
径を有し、質量メジアン空気力学的直径が１〜６ミクロ
ン、好ましくは１〜４ミクロンの範囲にある微粒子より
成ることを特徴とする前記方法をも包含する。

ペンタミジンは、ｐ、ｐ’−（ペンタメチレンジオキン
）ジベンザミジンという化合物で、それは通常薬学的に
許容し得る塩の形で用いられる。

最も普通に入手できる塩は、式 で示されるイセチオン酸塩である。

その他の塩、例えば塩酸塩またはナフトエ酸塩などを用
いてもよい。好ましい態様では、ペンタミジンはイセチ
オン酸ペンタミジンの形で用いられる。

本明細書に用いられるエアロゾルスプレーという用語は
、ペンタミジンまたはその塩の水性溶液の霧化により得
られるスプレーを意味するニューマチック・ネプライザ
ーおよび超音波ネプライザーを含む様々なタイプのネプ
ライザーが知られ、使用されている。使用されるネプラ
イザーは、０．５〜８ミクロン、好ましくは１〜６ミク
ロン、の範囲の粒度を有する有意量の溶液粒子（または
液滴）のデリバリ−を行うものとすべきである。平均粒
度は１〜４ミクロンとするのが適切である。極めて適切
な超音波ネプライザーは、ＦＩＳＯＮＥＢネプライザー
またはＭｅｄｉｘＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｎｅｂｕｌｉ
ｓｅｒである。他の適切な超音波ネプライザーにはＤｅ
Ｖｉｌｂｉｓｓ　　ＰｕｌｍｏｓｏｎｉｃＮｅｂｌｉｓ
ｅｒが含まれる。適切なニューマチック・ネプライザー
としては例えばＷｒｉｇｈｔ、　Ｅａｓｙ−Ａｉｒ。

Ｃａｄｅｍａ、　Ｒｅｓｐｉｇａｒｄ　ＩＩおよび）Ｊ
ｅｄｉｘ　Ｔｒａｖｅｌｌｅｒネプライザーなどが挙げ
られる。一般に、投与時間が短くて済むので超音波ネプ
ライザーを用いた方が好ましい。すなわちニューマチッ
ク・ネプライザーを用いるときは、微細なスプレーは得
られるかもしれないがデリバリ−時間が長くなる。

エアロゾルスプレーは、通常、経口吸入により投与され
るが鼻孔内吸入によって投与してもよい。

霧化に用いられるペンタミジンおよびその塩の溶液は、
適切には、これをパイロジエン不合滅菌水または食塩水
に溶解することにより調製される水性溶液である。しか
しながら、その他の水性の薬学的に許容し得る担体を用
いることもできる。

霧化に用いられるペンタミジンおよびその塩の溶液の濃
度は、ｌ〜１００＋ｉｇ／　ｙｒＱ、適切にはｌＯ〜６
０ｍｇ／ｍ＆、好ましくは１５−２０１Ｒ９／　ｍＱ、
の範囲で変えてもよい。

ＰＣＰの予防目的に１回の処置あたり被投与者に対し投
与されるエアロゾル中に含まれるペンタミジンおよびそ
の塩の量は、典型的には、１０〜］００ｍ９、適切には
４５〜７５１１９、特に約６０肩９である。１回の処置
だけでニユーモシスチス・カリニによる感染を防ぐのに
有効なこともあるが、−収約には、規則的に投与を続け
て感染を防ぐのが好ましい。処置は、１週間置き、３日
または４日置き、またはそれ以外のそれよりも長期また
は短期にわたり行ってもよい。処置を開始したら、可及
的速かに十分な組織レベルに到らしめた後、そのペンタ
ミジン組織レベルを維持するのが極めて望ましい。すな
わち、各々２４〜７２時間を置いた５回の投与をもって
ペンタミジンによる処置を開始した後、１週間置きに１
回投与する（各投与における用量は、適切には、６０Ｉ
１１９のイセチオン酸ペンタミジンである）。

本発明の組成物は常法により調製することができる。

最も簡単な形態の本組成物は、易溶性形態のペンタミジ
ンまたはその薬学的に許容し得る塩をｌ〜３００肩９、
適切には１０〜２００１９、好ましくは３０〜１２０１
１９、の量をもって含み、ネプライザーに用いるための
指示書と共に包装されるアンプルまたはバイアルである
。本組成物は、更に、霧化用溶液の調製を容易にするた
め、滅菌水または食塩水を含むアンプルまたはバイアル
より成っていてもよい。ペンタミジンは適切には、イセ
チオン酸ペンタミジンの凍結乾燥粉末の形態をとる。

本組成物は、更に、ペンタミジンまたはその薬学的に許
容し得る塩、適切にはイセチオン酸ペンタミジン、の安
定滅菌溶液（かかる溶液は１〜６重量％のペンタミジン
またはその塩を含有する）を、１−１−１Ｏ好ましくは
３ｍＱより成る量をもって含有するアンプルまたはバイ
アルより成っていてもよい。本組成物は、好ましくは、
イセチオン酸ペンタミジンの安定滅菌溶液（かかる溶液
は２重量％のイセチオン酸ペンタミジンを含有する）を
含有するアンプルより成る。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例　１ 手持ち式超音波ネプライザー（Ｓｉｅ＋ｓａｎｓＭｉｃ
ｒｏ−１ｎｈａｌａｔｏｒ　８、型式番号ｒｖ　７００
０）を用いて、ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｅｒｓ　ｆｏｒ　［）
ｉｓｅａｓｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌにより定義されたエイズ
またはＡＲＣ（エイズ［１併症）の患者（すなわち基本
的細胞性免疫不全症を示す、信頼性をもって診断された
患者である）に対しイセチオン酸ペンタミジンを投与し
ｔこ。

以下に記載するとおり、各エアロゾル処置を２０〜６０
分間施して、３０〜６０講９のイセチオン酸ペンタミジ
ンを含有する溶液３．０ｒａＱのデリバリ−を行った。

第一の試験では、１２名の患者を、２週間に１回、３０
Ｉ１ｇのエアロゾルペンタミジンの用量をもって処置し
た。処置期間は３ケ月間とし、各処置の前および後に患
者を検査し、そして１回目の処置の前、および第１１第
２、第４および第６回目の処置後に肺機能検査、および
生化学および血液学的検査を受けさせた。副作用は全く
認められず、すべての患者は安定したまたは向上する肺
機能を有し、また証明されたまたは可能性としてのＰＣ
Ｐのエピソード（ａｐｉｓｏ−ｄｅｓ）を示す患者は全
くいなかった。

第二の試験では、全部で６０名の患者に用量３０頂９の
エアロゾルペンタミジンを２週間に１回投与した。全部
で６５０回の処置を施した。処置期間の幅は１−１２ケ
月間とした。証明される副作用は全く認められなかった
。１人の患者は、重篤な皮膚発疹を５回目の用量投与後
に生じた。彼は最初の４回の用量投与後は全く反応を示
さず、そして発疹が生じた時点では他のいくつかの施薬
を受けていた。彼の発疹は以来消失しｊ二。

２週間に１回、用量３０ｍｇを投与した患者の中では、
証明されたＰＣＰエピソードが５例生じ、またこの用量
で処置はされたが１回以上、計画された用量をのがした
患者の中では、証明されたＰＣＰエピソードが６例生じ
た。

第三の試験では、患者に用量４５または６０ｒａｇのエ
アロゾルペンタミジンをランダムに与えた。最初の４週
間は１週間に１回、その後は２週間に１回処置を施した
。この新しい施薬計画は、ペンタミジンの保護レベルを
より速やかに確立するために設計された。全部で７３名
の患者を処置し、そして各用量レベルについての患者数
は略同数とした。今日まで、４５ｍｙの投与を受けた２
名の患者が証明されたＰＣＰエピソードを示した。いず
れも極めて穏やかなエピソードであった。

第四の試験では、１１５名の患者に１週間に１回、４週
間、次いで２週間に１回（全部で５９０人月の治療）投
与した。これらの患者のうち９名が証明されたＰＣＰエ
ピソードを示した。

実施例　２ 大部分が０．５〜８．０ミクロンの空気力学的直径を有
し質量メジアン空気力学的直径が４．７ミクロンである
粒子のデリバリ−を行う特徴を有する手持ち式超音波ネ
プライザー（ＦＩＳＯＮＥＢ−ＭｅｄｉｘＬｔｄ社製）
を用いて、ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒｅｓ　ｆｏｒ　Ｄｉｓｅ
ａｓｅＣｏｎｔｒｏｌによって定義されるエイズまたは
ＡＲＣの患者に対しエアロゾルイセチオン酸ペンタミジ
ンを投与した。各エアロゾル処置は２０〜３０分間施し
、そして６０１１１７のイセチオン酸ペンタミジンを含
有する溶液３．０ｍ（ｌのデリバリ−を行った。

全部で１６２名の患者をｌ〜８ケ月（平均７．１ケ月）
の範囲の期間処置した（患者の９７％はエイズ患者であ
り；８８％はＰＣＰを経験し：６６％はＡＺＴを投与さ
れた）。用量６０ｍ９のイセチオン酸ペンタミジンを毎
週１回４週間投与後２週間に１回投与した。

肺拡散能は患者の２５％において向上し、６９％におい
て安定に保たれ、そして６％において低下した。全部で
患者の１４．７％が気管支拡散剤による予備処置を要し
た。その他に有意な副作用は認められなかった。４例の
穏やかなＰＣＰ症例が生じた。このレジメンで処置され
た患者においては、１００患者人数・月あたりのＰＣＰ
率は０．３５であり一同じ用量およびより低効率のネプ
ライザーを用いたそれ以前に実験では、１００患者人数
・月あたりの率は３．４であり、またＰＣＰ予防を行わ
ず、Ａ　Ｚ　Ｔで処置された第１のＰＣＰエピソード後
の患者では４．６であった。

特許出願人　　スローンーケタリング・インステイテユ
ート・フォア・キャンサー・リ サーチ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ニユーモシスチス・カリニによる感染を受けやすい
   患者に対し、有効成分として有効量のペンタミジンまた
   はその薬学的に許容し得る塩を０．５〜８．０ミクロン
   の範囲の空気力学的直径を有するエアロゾルスプレーと
   して投与してニユーモシスチス・カリニによる感染を予
   防し、以ってニユーモシスチス・カリニ肺炎を予防する
   ことより成る前記患者におけるニユーモシスチス・カリ
   ニ肺炎の予防方法。 ２）患者に対し、有効成分として、ペンタミジンまたは
   その薬学的に許容し得る塩を０．５〜８．０ミクロンの
   空気力学的直径を有するエアロゾルスプレーとして、ニ
   ユーモシスチス・カリニ肺炎の治療に有効な量をもって
   投与することより成る、患者のニユーモシスチス・カリ
   ニ肺炎の治療方法。 ３）有効成分がイセチオン酸ペンタミジンである請求項
   １または２記載の方法。 ４）有効成分が鼻孔内吸入により投与される請求項１ま
   たは２記載の方法。 ５）有効成分が経口吸入により投与される請求項１また
   は２記載の方法。 ６）エアロゾルスプレーが１〜６ミクロンの範囲の空気
   力学的直径を有する請求項１または２記載の方法。 ７）エアロゾルスプレーが超音波ネプライザーにより生
   成される請求項１または２記載の方法。 ８）有効成分の用量あたりの量が１ｍｇ〜３００ｍｇで
   ある請求項１または２記載の方法。 ９）有効成分が１〜６週間の間に４〜６回投与され、次
   いで毎週１回、または２週間に１回投与される請求項１
   記載の方法。 １０）有効成分が１週間に２回、３週間にわたって投与
   され、次いで毎週１回または２週間に１回投与される請
   求項１記載の方法。 １１）有効成分が毎日１〜８回投与される請求項２記載
   の方法。 １２）有効成分が７〜２１日間投与される請求項２に記
   載される請求項２記載の方法。 １３）ペンタミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の
   エアロゾルスプレーより成り、そしてそのエアロゾルス
   プレーに含まれる有意量の粒子が０．５〜８．０ミクロ
   ンの範囲の空気力学的直径を有する、ニユーモシスチス
   ・カリニ肺炎の予防または治療用組成物。 １４）スプレーが、少くとも５５％が０．５〜８．０ミ
   クロンの範囲の空気力学的直径を有する微粒子より成る
   請求項１３記載の組成物。 １５）エアロゾルスプレーが、有効成分の滅菌水または
   食塩水溶液中の溶液である請求項１３記載の組成物。 １６）１ｍｇ〜３００ｍｇの有効成分より成る請求項１
   ３記載の組成物。