JPH01502828A - ペンタミジンを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｒンタミジンを含有する医薬組成物 本発明は、はンタミジンを粉末形態で含有し、吸入投与に適した医薬組成物に関 する。

（技術背景） ニューモジステイス・カリニ肺炎（ｐｃｐ）は、一般に、後天性免疫不全症候群 （ＡＩＤＳ、エイズ）の患者、さらには、がんや器官移植の患者が併発するもの である。エイズ患者のうち約６５チがＰＣＰを発現すると推定されている。かか る患者の中には、その健康状態が生命をおびやかしている者もいる。

一般に、はンタミジンとして知られている１、５−ジ（４−アミジノフェノキシ ）−′？ンタンは、長い間、特にアフリカトリノξノソーマ症（「睡眠病」）の 初期段階の治療のための医薬として使用されることが知られている。またズンタ ミジンはエイズ患者におけるＰＣＰ感染の治療に有効であることも見い出されて いるが、静脈注入または筋肉注射による投与の場合この治療法は、しばしば激し い副作用、例えば低血圧症、腎疾患および低血糖症を併発する。ごく最近、ｋン タミジンまたは、その薬学的に許容される塩を含有するエアゾール噴霧剤の吸入 によるｐｃｐの予防法について報告がなされている（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ の報告は、水溶液の噴霧化によって形成されたエアゾール剤にのみ関するもので ある。

今般、本発明者らは驚くべきことに、はンタミジンが粉末形態での吸入投与の場 −合、ＰＣＰの予防または治療に有効であり、そして、このような薬剤の処方は 確かな利点を提供するものであることを見い出した。

（発明の概要） 本発明は、はンタミジンまたはその薬学的に許容される塩（以下、活性成分と称 する）を粉末形態で含有し、吸入投与に適した医薬組成物を提供する。

はンタミジンの薬学的に許容される塩としては、イセチオン酸塩、ナフトエ酸塩 およびメシル酸塩が挙げられる。

本発明は、また、０．０１〜１０ミクロンの範囲のマスメディアン径（ｍａｓｓ 　ｍｅｄｉａｎ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する微粉状のｏ　ｙタミジンを提供す る。

本発明の別の見地によれば、ＰｃＰの予防法または治療法が提供され、該方法は 、ががる病気を有する、またはこれに感染しゃすい患者に対して、治療的に有効 量のはンタミジンまたはその薬学的に許容される塩を粉末形態で投与することか ら成る。

本発明のさらに別の見地によれば、　ｐｃｐの治療に使用される薬剤の製造にお ける活性成分として、はンタミジンまたはその薬学的に許容される塩の使用が提 供され。

該薬剤は、はンタミジンを粉末形態で含有することを特徴とする。

（発明の詳細な説明） 本発明の組成物は、非圧縮粉末組成物または薬学的に許容される液化ガスエアゾ ール噴射剤を含有する圧縮エアゾール組成物である。

圧縮エアゾール組成物について、活性成分は好ましくは微粉状であり、例えば、 ｏ、ｏｉ〜１ｏミル１０ミクロンマスメディアン径を有する。該活性成分は、特 に４ミクロンより小さいとりわけ、３．０ミクロンより小さいマスメディアン径 を有するのが好ましく、そして最も好ましいのは、２．８ミクロンより小さい値 を有するものである。

また、好ましくは５重量％より多くない粒子が１０ミクロンより大きい直径を有 し、そしてより好ましくは９０重量％以上の粒子が、６ミクロンより小さい直径 を有するものである。

圧縮エアゾール組成物は、好ましくは０．５〜１２重量％、より好ましくは０５ 〜１０重量％、最も好ましくは０．５〜５重量％、例えば約１〜３．５重量％の 微粉状活性成分を含有する。

「マスメディアン径」とは、粒子群の半分は、それより小さい直径の粒子であり 、残りの半分がそれより大きい直径の粒子となるような直径を意味する。マスメ ディアン径は、本質的にストークス径であり、Ｊｏｙｃｅ　Ｌｏｅｂｌ型同筒型 型心筒型遠心沈降機、または線形始動測光モー（Ｂａｇｎｅｓｓ　Ｊａｎｄ　Ｏ ｔｔａｗａｙ　Ａ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ａｎａｌｙｔ、（ｂｅｍ。

Ｐａｒｔ　４，９．８５〜８６（１９７２）参照）。

４ミクロンより小さいマスメディアン径を有する活性成分を、エアゾールユニッ トとして処方し、該ユニットを一段の液体インビンジャー（Ｓｉｎｇｌｅ　ｓｔ ａｇｅ　ｌｉｑｕｉｄｉｍｐｉｎｇｅｒ　；　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍ ａｃ、　１９７３＊　２５　ｒ　５ｕｐｐ１゜３２〜３６に記載のものの改造） を用いて試験すると、より大きなマスメディアン径を有する活性成分を含有する 、全く同様のユニットよりも大きな分散を示す。一段液体インピンジャーはエア ゾール剤から噴出されるすべての霧を標本化し、それを慣性衝撃によって２つの 画分に分離する。より細かい粒子サイズの画分は、１０ミクロンより細かい空気 動力学的直径を有する物質であり人間の気管（ａｉｒｗａｙ）のより深い部位ま で浸透しゃすい。

活性成分の微粒子を大きい割合で供給することにより、本発明は、より少ない投 与量の薬剤で、モして／または当量の薬剤について、より大きなまたはより長い 持続性を有する効果を生じさせることが可能である。

微粉状の活性成分は、摩砕または粉砕することにより得られ、好ましくは、液化 噴射剤媒体に混合する前に十分に乾燥する。

液化噴射剤媒体および実際の全組成物は、好ましくは活性成分がその中で実質的 ないかなる程度も溶解しないのがよい。

液化噴射剤は、好ましくは室温（２０℃）および大気圧でガスであり、すなわち 大気圧で２０℃以下の沸点のものであるべきである。液化噴射剤はまた無毒性で なければならない。好適な液化噴射剤としては、ジメチルエーテルおよび炭素原 子を５個まで含有するアルカン、例えばブタンまたははンタン、そして低級アル キルクロライド、例えばメチル、エチルまたはプロピルクロライドが用いられる 。最も好適な液化噴射剤は「フレオン」という登録商標名で市販されている、フ ッ素化およびフッ化塩素化低級アルカンである。上記の噴射剤の混合物を好適に 用いることも可能である。

これらの噴射剤の例としては。

ジクロロジフルオロメタン（「噴射剤１２」）、１．２−ジクロロテトラフルオ ロエタン（［噴射剤１１４Ｊ）、トリクロロモノフルオロメタン（「噴射剤１１ 」）、ジクロロモノフルオロメタン（「噴射剤２１Ｊ）、モノクロロジフルオロ メタン（「噴射剤２２」）、トリクロロトリフルオロエタン（「噴射剤１１３Ｊ ）、およびモノクロロトリフルオロメタン（「噴射剤１３」）が挙げられる。

蒸気圧特性を改良した噴射剤は、これらの化合物の、例えば「噴射剤１１」と「 噴射剤１２」の、または「噴射剤１２」と「噴射剤１１４」の一定の混合物を用 いることにより得られる。例えば、２０℃で約５７０　ｋＰａ　（絶対圧）の蒸 気圧を有する「噴射剤１２」と、２０℃で約を種々の割合で混合して、所望の中 間蒸気圧を有する噴射剤となすことが出来る。好ましくは、該組成物はトリクロ ロモノフルオロメタンを含有しない方がよい。。

使用される噴射剤の蒸気圧は２０℃で３８０〜５００、好ましくは４１０〜４７ ０　ｋＰａ　（絶対圧）が望ましい。かかる噴射剤混合物は、金属容器中で安全 に使用することができる。

「噴射剤１２」と「噴射剤１１４」の、または「噴射剤１２」と「噴射剤１１」 の、または「噴射剤１２」と「噴射剤１１」および２０℃で２３０〜３８０　ｋ Ｐａの絶対蒸気圧を有する「噴射剤１１４」との混合物は、特殊強化ガラス容器 で、安全に使用することができる。

圧縮エアゾール組成物は、また、界面活性剤を含有してもよい。界面活性剤は、 液状のもしくは固形状の非イオン性、または固形状のアニオン性界面活性剤であ ってもよい。固形状のアニオン性界面活性剤は、ナトリウム塩の形態で使用する ことが好ましい。

好ましい固形状のアニオン性界面活性剤はスルホコハク酸ジオクチルナトリウム である。

必要とする界面活性剤の量は、組成物の固形物含有量および固形物の粒子サイズ と関連がある。一般に、組成物の固形物含有量に対して５〜１５重量％、好まし くは５〜８重量％の固形状のアニオン性界面活性剤の必要量を使用するだけでよ い。本発明者らは、ある条件の下で、液状の非イオン性界面活性剤よりも、固形 状のアニオン性界面活性剤を使用する方が、組成物を加圧容器から放出させる時 、薬剤の分散性が良いことを見い出した。

液状の非イオン性界面活性剤を用いる場合、その親水性−親油性バランス（ＨＬ Ｂ　）価は１０より小さくなければならない。ＨＬＢ価は、界面活性剤の界面活 性特性を表わす実験数である。ＨＬＢ価が小さい程、界面活性剤の親油性が大き く、逆に、ＨＬＢ価が大きい程、その親水性が大きい。）ＩＬＢ価はよく知られ ており、コロイド化学により理解され、そしてその測定法は、ｗ　ｃ　（）ｒｉ ｆｆｉｎ（７）ｒＪｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｏｓ ｍｅｔｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ、　Ｖｏｌ　１．４５　＊３１１〜３２６（１９ ４９）Ｊに記載されている。好ましくは、用いられる界面活性剤は１〜５のＨＬ Ｂ価を有する。指定範囲内のＨＬＢ価を有する混合物である界面活性剤の混合物 を用いることができる。

噴射剤に可溶性の、または分散可能な界面活性剤が有効である。噴射剤により可 溶性である界面活性剤が最も有効である。

好ましくは、液状の非イオン性界面活性剤は、全組成物に対して、０．１〜２重 量％の、そしてより好ましくは０．２〜１重量％の量からなる。かかる組成物は 、貯蔵に際してより物理的に安定な傾向を示す。

用いられる液状の非イオン性界面活性剤としては、６〜２２個の炭素原子を有す る脂肪酸、例えば、カプロンよびオレイン酸と、脂肪族多価アルコールまたはそ の環状無水物、例えばエチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、ア ラビトール、マンニトール、ソルビトール、ソルビトールから誘導されたヘキシ トール無水物（「スパン」の登録商標名で販売されたソルビタンエステル）との エステル、または部分エステル、そしてこれらのエステルのポリオキシエチレン およびポリオキシプロピレン誘導体が挙げられる。混合された、または天然グリ セリドのような混合エステルを用いてもよい。好ましい液状の非イオン性表面活 性剤は、ソルビタンのオレエート（ｏｌｅａｔｅｓ）、例えば「アルラセルＣ」 （ソルビタンセスキオレエート）、［スノモン８０Ｊ（ソルビタンモノオレエー ））および「スパン８５ｊ（ソルビタントリオレエート）という登録商標名で市 販されているものである。

用いられる他の液状の非イオン性表面活性剤の特殊な例としては、ソルビタンモ ノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエート、ポリオキシ エチレンソルビトールにンタオレエート、そしてポリオキシプロピレンマンニト ールジオレエートが挙げられる。固形状の非イオン性表面活性剤としては、レシ チン、例えば大豆レシチン、すなわち大豆から抽出された植物レシチンが挙げら れるが、しかしレシチンは好ましいものではない。

特に好ましい加圧エアゾール組成物は、噴射剤１２および１１４の混合物中に、 ソルビタンまたはソルビトールエステル、例えばソルビタントリオレエートを含 有する。噴射剤１２および１１４の重量比は、２〜１：１の範囲内、好ましくは 約１．５　：　１、すなわち噴射剤１２は、噴射剤１１４よりも過剰量が好まし い。

また、組成物の水の全含有量は、好ましくは、５００〜３，５００　ｐｐｍの範 囲内である。組成物は、製造された当初１．この範囲の下端値の水含有量を有す るのが好ましいが、しかし貯蔵の間、水含有量は上がる傾向を示す。

容器は、好ましくは約８〜３０−の組成物、例えば慣用のエアゾール加圧容器は １０ｄを含有する。該容器は、０、０２５〜０．２５−の、好ましくは０．０５ またはα１−の組成物の放出単位量に適合したバルブを有するのが好ましい。１ ．２．３．４または５報の活性成分を放出するバルブを有するのが好ましくこれ らの量の薬剤投与単位量が供給される。

本発明の加圧エアゾール組成物は、噴射剤が液相にあり活性成分が固相にあるよ うな温度および圧力で各種成分を混合することにより得られる。

本発明の加圧エアゾール組成物および容器の製造において、バルブを備えた容器 に微粉状の活性成分を懸濁液中に含有する噴射剤を充填する。容器は、最初に計 量゛した量の予定の粒子サイズに粉砕した乾燥活性成分、または冷却された液状 の噴射剤中の粉末のスラリーを充填すより高い沸点を有する噴射剤の該成分中の 粉末のスラリーを容器に導入し、バルブを適切に密閉し、そしてバルブノズルを 通して充填される圧力により噴射剤のバランスが保たれる。さらに、別法として 、全組成物のバルクを製造し、このバルク組成物を少量ずつバルブを通して容器 中に充填してもよい。水分の吸収を最小にするために、望ましくは、製品の製造 の間注意を払う必要がある。

バルブの操作と同時に、粉末は、噴射剤の気流中に分配され、それが気化して乾 燥粉末のエアゾール剤となる。

非加圧粉末組成物において、微粉状の活性成分は、例えば４００ミクロン径まで の粒子から成る大きなサイズの担体との混合物として用いられる。好ましくは、 少なくとも活性成分粒子の９０重量％が１０ミクロン以下（そして好ましくは０ ．０１〜１０ミクロン）の有効粒子サイズを有し、そして少なくとも担体粒子の ９０重量％が４００ミクロン以下の有効粒子サイズを有し、少なくとも担体粒子 の５０重量％が３０ミクロン以上の有効粒子サイズを有する。３０ミクロン以下 の粒子に関する有効粒子サイズは、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターによって測定でき る。５０ミクロン以上の粒子に関する有効粒子サイズはＡｌｐｉｎｅエアージェ ットシーブによって測定できる。

望ましくは、活性成分粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０ミクロンの 範囲の有効粒子サイズを有する。

好ましくは少なくともその９０重量％が、より望ましくは少なくとも９５重量％ が１〜１０ミクロンの範囲の有効粒子サイズを有する。好適には活性成分粒子の 少なくとも５０重量％が２〜６ミクロンの範囲の有効粒子サイズを有する。

担体の粒子サイズ範囲は、該処方剤が分散される特定の吸入装置に依存する。し かしながら、１０ミクロンより小さな粒子サイズの担体は除外するのが望ましい 。すなわち、肺の中まで深く浸透する非薬剤粒子の数を最小とするためである。

非常に大きな粒子を多く含んだものはユーザーの口の中で砂のような感覚を引き 起こし、そのためあまり好ましくない。大きな粒子サイズの担体の使用は、また 、上から粉体層中に降下させることにより、粉末を掬い出すｄｏｓａｔｏｒを備 えた充填機を用いた時、充填に問題が生じるかもしれない。しかしながら、大き い粒子サイズの担体を使用すると、上から充填される型を有する機械を用いた時 、充填は容易になるが、しかし、組成物は輸送または貯蔵の間、分離する傾向が ある。従って望ましくは、少なくとも担体の粒子の９５重量％が４００ミクロン 以下の有効粒子サイズを有すること、そして、担体粒子の５０重量％、より望ま しくは少なくと１も７０重量％が３０〜１５０、特に３０〜８０ミクロンの範囲 の有効粒子サイズを有することである。

非加圧粉末組成物は、好ましくは２〜５０重量％、特に５〜２５重量％、とりわ け１０〜１５重量％の活性成分と、５０〜９８重量％、特に７５〜９５重量％、 とりわけ８５〜微粉状の活性成分は、例えば、ボールミル、流体エネルギーミル な用い、沈殿またはスプレー乾燥により、所望の粒子サイズ範囲に製造できる。

担体は、スプレー乾燥または粉砕を行ない、次いで例えば空気分級および／また はふるいにより、所望の画分に分離することにより製造できる。

非加圧粉末組成物は、各成分を一緒に混合機例えば遊星型の、または他の攪拌混 合機中、−または好ましくはそれ以上（例えば二）の工程で混合することにより 製造できる。

担体は、活性成分に対して化学的に不活性で、そして吸入に耐えられる毒性の無 い物質ならどれでもよい。用いられる担体の例としては、無機塩例えば塩化ナト リウムまたは炭酸カルシウム；有機塩、例えば酒石酸ナトリウムまたは乳酸カル シウム；有機化合物１例えば尿素またはプロピリドン；単糖類、例えばラクトー ス、マンニトール、アラビノースまたはデキストロース−水和物；二糖類、例え ばマルトースまたはスクロース；多糖類、例えば殿粉、デキストリンまたはデキ ストランが挙げられる。特に好ましい担体はラクトース、例えば結晶性ラクトー スである。

非加圧粉末組成物は、一般に、密閉したゼラチン、プラスチックまたは他のカプ セル中に包装する。容器に対して好ましくは、粉末組成物は約８０容量チ、好ま しくは約５０容量チより少ない量にゆるく充填される。

別法として、活性成分は、ベレットでまたは顆粒形態で用いることができ、ここ ではレットまたは顆粒は柔らかく、１０〜ｉ、　ＯＯＯ１好ましくは３０〜５０ ０ミクロン径であり、そして少なくとも９０重量％が１０ミクロンより小さい径 を有する個々の薬剤粒子の塊りから成る。

柔らかいはレットまたは顆粒は、内部結合力を有し、これらが輸送および貯蔵の 条件下、自動のまたは半自動の充填機を用いて、容器、例えばカプセル中に充填 される時このにレットまたは顆粒は損われてはならず、また装置中のコンテナー の中で流動化されそこからそのベレットと顆粒を調剤しようとする時も損われて はならず、しかもそれが容器から排出される時容器の外側で治療上有効なサイズ の粒子に粉砕することができるのが好ましい。

本発明者らは、ヒトの吸入によって作動される、英国特許Ａｔ、１８２，７７９ に記載のタイプの吸入器（ｒｓｐｉｎｈａｌｅｒ　Ｊという登録商標名で、商業 的に入手できる）の中での使用に満足いくような柔らかいはレットまたは顆粒は 、５０〜２５０ミクロン、好ましくは１２０〜１６０ミクロン、そして最も好ま しくは約１４０ミクロンの平均サイズを有することを見い出した。

本発明の組成物は、特に、予防上のまたは治療上の処置、例えば後天性免疫不全 症候群（エイズ）の患者がしの治療は口又は鼻により吸入されヒトの治療に好ま しい。

本発明の組成物は、他の既知の活性成分の処方に比較した場合、患者に対してよ り簡便に使用でき、より安定であり、そして用いられる活性成分の投与量が少な い（従って、起こりうる副作用を減少し、または実質的に除外する）という点で 有利である。

所定の投与量は、患者およびその症状によって、はっきりと変化する。しかしな がら、肺炎に感染している患者に対しては、１〜３週毎に２０〜５０ｊ＃の投与 量を用い−ることかできる。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、粉 末組成物をより頻繁に、低い投与量で、例えば１日に１〜５１ｇの活性成分を投 与することは、また特に予防的な使用として有効であることを見い出した。

特に、頻繁に、例えば毎日低い投与量、例えば１〜５　Ｈの活性成分を加圧エア ゾール組成物として投与するという治療方法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｒｅｇｆｍ ｅ）が好ましい。

本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明を限定するものではない 。

実施例　１ 加圧エアゾール製剤 ソルビタントリオレエート　０．０９１噴　射　剤１１４　７．０９９ 噴射剤１２　１０．６４９ １８．１０９ 方法 ソルビタンエステルを、高分散ミキサーを用いて攪拌しながら、−４０°で噴射 剤１２に対して半分までの量で分散する。その結果、得られる分散物に活性成分 を加え、そしてそれを直ちに分散する。次いで、噴射剤１２の平衡物（ｂａｌａ ｎｃｅ）を−５０℃で加え、引き続き噴射剤１１４もまた一５０℃に冷却する。

次にその結果得られる混合物をガラス瓶に充填し、その後その上のパルプ例えば 計量バルブを閉める。

実施例　２ 非加圧粉末製剤 ラクトース（粒子サイズ３０〜８０ミクロン）　２０Ｑ方法 ペンタミジンイセチオネートおよびラクトースを密接に混合し、次いで硬いゼラ ー７−／カプセルに充填する。

国際調査報告 １＋＋＋ｅｌＩｌａ＋４＋ｔｊｌ＾ｌｌＴｈ丑４＃−口ｐｃτノＧＢ８Ｂ１００ ２７７

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分として、ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩を粉末形態 で含有し、吸入投与に適した医薬組成物。
2. ２．薬学的に許容される液化ガスエアゾール噴射剤を含有する、請求項１記載の 組成物。
3. ３．０．５〜１２重量％の活性成分を含有する請求項２記載の組成物。
4. ４．活性成分が０．０１〜１０ミクロンのマスメディアン径を有する請求項２記 載の組成物。
5. ５．加圧されてない請求項１記載の組成物。
6. ６．活性成分は薬学的に許容される担体と混合される、請求項５記載の組成物。
7. ７．２〜５０重量％の活性成分を含有する請求項５記載の組成物。
8. ８．活性成分粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０ミクロンの有効粒子 サイズを有する、請求項５記載の組成物。
9. ９．０．０１〜１０ミクロンのマスメデイアン径を有する、微粉末状のペンタミ ジン。
10. １０．ニユーモシステイス・カリニ肺炎の、またはこれに感染しやすい患者に対 して、治療上有効量のペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩を粉末形態 で吸入投与することから成る、該疾患の予防または治療のための方法。