JPS6048486B2

JPS6048486B2 - 抗リウマチ剤

Info

Publication number: JPS6048486B2
Application number: JP51000684A
Authority: JP
Inventors: ロジヤー・ウイバーン・メイソン
Original assignee: KOBA TSUNEYOSHI
Current assignee: KOBA TSUNEYOSHI
Priority date: 1976-01-01
Filing date: 1976-01-01
Publication date: 1985-10-28
Also published as: US4073922A; JPS5283948A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はクロトリマゾールを主成分とする関節リウマチ
治療剤に関するものてある。

関節リウマチは世界的な難病の１つで、日本だけても、
その患者数は５０万とも１００方とも云われている。

この疾患は特に２０〜５寸の働き盛りの人にかかり易く
、しかも慢性の病気で、手足の機能障害を伴い、放置し
ておくと次々に廃人に等しい人を作つてしまう。しかし
ながらそれに対して、国はもちろんのこと一般社会にも
具体策はなく、更に医学の立ち遅れも大きくて、病因さ
へ未だはつきりしない。現在使用されている治療剤には
、非ステロイド性抗炎症剤のインドメサシン、フェニル
プタリン、アスビリン、フルフエナム酸、メフエナム酸
、イプフエナツクなどがあり、又ステロイド性抗炎剤に
ブレドニゾロン、コーチゾンなどがある。

これらはいずれも病状を軽快させるだけであつて、根治
療法とは程遠く、長期使用は車馬な副作用を併発させる
。又特殊治療法に金療法がある。しかしこれとて完全寛
解例が殆んどない割り５に腎障害、皮フ障害、口内炎、
造血器障害といつた副作用が強く、金塊を注射するたび
に毎回、副作用をチェックする必要がある。今一つの特
殊療法にクロロキン療法がある。このクロロキンに関し
ては有用性を認めない学者もかなりいるけれ１０ど、比
較的確実な効果が期待できる。しかし効果の発現は服用
后２〜３力月からであり、更に不可逆的な網膜障害とい
う車馬な副作用を伴う。本発明は、末だ関節リウマチ治
療剤と云える薬剤がなく、又現在使用されている対症療
法的薬剤１５が車馬な副作用を併発する現状を鑑み、ま
す関節リウマチ疾患患者の徴候、臨床検査、病因、病理
、解剖、疫学などを精査して、「リウマチ性疾患は原虫
感染に起因する」という作業仮設を最初に立て、それに
基づいて本発明を完成させた。２０その作業仮説の根拠
は、まず第一にリウマチ因子（ＲＦ）乃至自家抗体に関
するもので、それらはリウマチ疾患ては、患者の７０〜
８０％の血清中に存在する。

一方マラリヤ症、トリバノソーマ症、カラアザール症、
内臓レーシユマニア症など原虫による慢性感染症では、
リウマチ疾患と違つて調節炎を併発することなく、血中
変化も抗原虫剤による治療に伴い消失していくけれども
、リウマチ疾患と同様に、血中にはリウマチ因子が存在
し、その濃度はリウマチ罹患時と同程度であり、その上
自家抗体も含まれる。第二は、原虫惑染によるアメーバ
赤痢症に於いて、リウマチ疾患と実際に一致する関節炎
が観察される点である。第Ξは化学構造の異なる種々の
抗原虫剤、例えば４−アミノキノリン系のクロロキン、
ハイドロクロロキン、アモジアキンとか、又はピラメタ
ミン、メバクリンなどの薬剤は徐々にではあるが、他の
抗りウマチ剤と違つて活動性の強い疾患を抑え、その作
用効果はすべて同じである。第四は、リウマチ患者数の
全身性組織から、私自身、実際に自由生活アメーバを分
離したことで、その微生物はその后、ネグレリア属に属
することが判明した。第五は、最近の私の研究であるが
、免疫蛍光法を使用して、惑染組織のマグロフアージ様
細胞にアメーバ抗原の存在を証明した。以上の理由から
、関節リウマチ疾患え、抗原虫”剤を適用してみる価値
は充分あるものと思われた。

クロトリマゾールは化学名１−（０−クロルーα，α−
ジフェニルベンジル）−イミダゾールで、下記（１）の
化学構造を有し、下記の方法（Ａｒｚｎｅｌｍ−ＦＯｒ
ｓｃｈ．２２（８）、１２６０〜１２７２（１９７２）
）から製造されている。

このクロトリマゾールは、すでにバイエル社か２ら市販
されている抗真菌剤で、広範囲な抗真菌スペクトラムに
加え、トリコモナスに対しても有効とされることから、
皮フや腟の真菌症などに対する局所治療剤として、クリ
ーム、液、腟錠の剤型で適用されている。

その用法用量は、１００グラム３中クロトリマゾール１
グラムを含むクリーム乃至液剤にあつては１日２〜３回
、患部に塗布する。又１錠中クロトリマゾール１００ミ
リグラムを含む腟錠にあつたは１日１錠を就寝前に腟深
部に挿入する。一般には６日間継続使用するが、必要に
応じ使用期間を延長する。本発明を完成するに当つて、
クロトリマゾールを使用したのは、前記ネグレリア属ア
メーバをこの薬剤が殺虫するということを知つたからで
ある。

このクロトリマゾールの経口投与時の急性毒性は表１の
如くで、径口投与が安全であることが確められた。

本臨床試験に先立ち、動物実験及び予備臨床試験の結果
から、用法用量は原則として１日１００ｍｇ／Ｋ９経口
投与し、３分服により食后直ちにミルクと共に服用させ
ることとした。

剤型は公知技術に従いシロツプ剤、粉末剤、丸剤、顆粒
剤、錠ｂ剤、コーティング錠剤、トローチ剤、バツカル
剤、舌下錠、カプセル錠などの種々の経口投与剤として
製剤化される。３０症例の活発なリユーマチ疾患につい
て二重盲検法を実施した。

これらの患者はすべて入院させｊられていたが、ベッド
に寝かされてはおらず、すべての抗リユーマチ治療は停
止され、ステロイド投与中の者は次第に投与停止にした
。患者へのクロトリマゾール投与量は約１００ｍ９／Ｋ
９（体重）とした。３魅例をル症例すつ２群に分け、一
般にク・口トリマゾールを、他の群にクロトリマゾール
と色と形状がそつくりの偽薬を投与した。

投与開始時、各患者がどちらの処置を受けたかは観察者
には知らされていなかつた。しかし、３〜４日のうちに
どの患者がクロトリマゾールを投与されたか．明白とな
つた。というのは、投与後吐気や嘔吐を訴えた患者は痛
み、腫脹、熱感および関節のこわばりが急速に改善され
、一方偽薬を投与された患者には何の作用も表われなか
つた。このように、第一回の投与後数日以内にクロトリ
マゾールと偽薬の差は歴然と表われてしまう。もつと低
い投与量のクロトリマゾール、例えば２ダ／日を使用し
ても、吐気と嘔吐は歴然として、２〜３日のうちに関節
の通みと腫脹は急速に改善され、投与量が多くなるにつ
れ効果は劇的に奏効する。

このようにクロトリマゾールは急速にかつ劇的に奏効す
るため、どの患者がクロトリマゾールを投与されたかは
観察者（主治医）にとつて（あるいは患者にとつても）
一目瞭然となり、二重盲検法が意味を成さなくなる。こ
のような理由からクロトリマゾールに関しては二重盲検
法を放棄せざるを得なかつた。本臨床試験に供した患者
は男性４例、女性８例のト症例で、年令は４６〜７球、
発症后２力月〜２３年間を経過した症例である。

全症例とも、発熱、 ι疼痛、腫脹、熱感、関節運動制
限、浮腫、朝のこわばり、血沈値充進、発汗など活動性
の強い疾患者で、アメリカリウマチ協会で決められた関
節リウマチ診断基準の「定型的」乃至「確実な」に属す
る。また患者はすべて、以前種々の薬剤で時には数年間
、何ら疾患の活動性が抑えられないままに治療を受けて
きた症例であり、その薬剤にはアスピリン、フエニルブ
タゾン、インドメサシン、イブプロフエン、ケトプロフ
ェン乃至コルチコステロイドなどが含まれ、主に併用下
で適用されてきた。疾患は入院させる必要はあつたが、
ペットへの拘束はしなかつた。いままで使用されてかた
薬剤はすべて中止した。ステロイド剤にあつては徐々に
減量し、完全に中止した。そのため患者の症状が悪化し
、時には重症となつた例もあつた。一連の検査は治療前
、中、后に行つた。治療前、７例の患者血清中にＲＦが
、また４例に甲状線乃至胃実質細胞に対する自家抗体が
存在していた。治療中、副作用として、悪心、嘔吐及び
下剤が発生したが、前者に対しては制吐剤の使用により
本剤の全量を投与することができたし、又下痢の予防に
はカオリン混合物が有効であつた。しかし、ト症例中２
例は胃腸関係の副作用が重篤てあるため、２〜３日以上
の治療を続けることはできなかつた。結局のところ、継
続的治療を受けたのはｍ症例で、以下全般的な治療経過
を説明する。クロトリマゾールの効果は劇的と云える程
に奏効し、投与后２４時間以内には浮腫、疼痛、関節腫
脹、朝のこわはり、運動制限などが収まり始め、体温も
正常に戻つた。１例では僅か３日間で活動性疾患の臨床
的症状がすべて消失した。

他の症例では、本剤の用量並びに疾患の重症度と期間に
もよるけれど、２〜４週間后には完全にその活動性が抑
えられた。また１例の両側肘粘液嚢炎は３週間で完全寛
解した。尚、症状の再燃予防には本剤投与を８〜１２週
間続ける必要があるものと思われた。治療前、多くの症
例ては赤沈（ＥＳＲ）の上昇５が見られ、そのうち７例
では貧血及び血中アルプメンーグロプリン比の逆転が観
察された。

また電気泳動ではα２でーグロブリンの過剰が認められ
た。本剤投与后７〜１０日間で、全症例にＥＳＲ７ｔ進
が起り、赤血球数及び血中グロブリン量が減少し、時に
は、７，５００白血球数／Ｃｃの１０％範囲内の一過性
好酸球増多症を伴うことがあつた。好酸球増多時、２例
に軽い一過性の疼痛性リンパ線症が発性し、３例に凡そ
１週間持続する紅斑性痒疹が出た。しかし６週間后には
、ＥＳＲ及ひ血球数は正常に戻り、４〜６力月后にアル
ブミン−グロブリン比は正常となり、電気泳動も何ら異
常を示さなかつた。電解后１２〜１５力月間、経過は良
好で再燃例はなく、この時期にはもう血中のＲＦも自家
抗体も存在しない。このように他の抗リウマチ夕剤、
とりわけ既知抗リウマチ剤のうち最も有効と云われるコ
ルチコステロイドでさえ疾患を抑えることの出来なかつ
た疾例に対してでも、完壁な効果を発揮した。上記説明
したようにクロトリマゾールは世界最初の関節リウマチ
根治療法剤と云えるだろう。

またクロトリマゾールを公知技術から種々の塩、例えば
アルミニウム塩などに変え、あるいは腸溶性などの腸剤
化により、副作用を軽減させる事も出来る。以下個々の
症例に関して説明する。

症例１年令５汀、体重７０ｋ９の男性。

発症后２力月を経過し、肘、手首、指、膝、足首、背の
各関節が次々に犯された慢性関節リウマチ患者て、足首
は重度に腫脹し殆んど動かすことがどきなかつた。

クロトリマゾール１００ｍｇ／Ｋ９／Ｄａｙ内服后１週
間目に活動性症状は消失し、２週間目には足首運動も正
常に戻つた。その后４週間、再燃予防のための治療を行
つた、すでに１６力月を経過したが、無症状が続いてい
る。症例２年令５寸、体重５２ｋ９の女性。手首関節
に発病してから２力月を経過した疼痛、腫脹、熱惑の強
い関節リウマチ患者であつた。

口トリマゾール１００ｍｇ／Ｋ９／Ｄａｙ内服后、僅か
３日目に活動性症状はすべて消失し、１０日目に一は完
全寛解した。その后再燃予防に７週間治療したが、１８
力月を経過した現在も正常である。症例３年令６５才
、体重８０ｋ９の男性。肩、肘、手首、指、膝、足首の
各関節が次々に犯され、すでに４力月を経過した慢性関
節リウマ？チ患者数で、特に左膝の腫脹が強く屈曲が殆
んど不可能であつた。口トリマゾール１００ｍ９／Ｋ９
／Ｄａｙ内服后９日目に活動性症状は殆んど消え、左膝
も自由に屈曲ができるようになり、１４日目には完全寛
解例した。その后再燃予防に６週間治療し４た、現在す
でに１５力月を経過したが、無症状が続いている。症例
４年令６７ｔＮ体重５１ｋ９の女性。

発病后ｌ師を経過した慢性関節リウマチ患者数で、肘、
手首、指の各関節が犯されていた。しかし、クロトリマ
ゾール１００ｍ９／Ｋ９／Ｄａｙ内服を続けて７日目に
は、すべての活動性症状が消え、完全寛解した。その后
再燃予防のために５週間治療丁を続けた。すでに１５
力月経過したが再燃はない。症例５年令４ＴＫ体重７
９ｋ９の男性。発病后９力月を経過、肘、手首、指、足
首、足指の各関節が次々に犯された慢性関節リウマチ患
者で、特に右手の腫脹が強く、こふしを作ることクがで
きなかつた。

クロトリマゾール１００ｍ９／Ｋ９／Ｄａｙ内服后２週
間目に活動性症状は殆んど消え、右手の指運動は正常化
し、３週間目には完全寛解した、再燃予防に５週間、治
療を継続した現在、無症状が続いている。．症例６年
令７貯、体重６６ｋ９の女性。

指、手首の関節に発病してから６力月を経過した腫脹の
強い慢性関節リウマチ患者であつた。クロトリマゾール
４５ｍ９／Ｋ９／Ｄａｙの内服后２週間目に、活動性症
状はすべて消失し、完全寛解した、再燃予防のため６週
間治療を続けたが、すでに１５力月経過した現在、再燃
はない。症例７年令柘才、体重６２ｋ９の女性。

発病后１８力月を経過し、指、手首の各関節が強く犯さ
れた慢性関節リウマチ患者であつた。

クロトリマゾール２５ｍｇ／Ｋ９／Ｄａｙ内服を始めて
ｌ週間目で、すべての活動性症状は消え、完全寛解した
。その后７週間、再燃予防の治療を続け、すでに１５力
月を経過したが、無症状が続いている。症例８年令ｎ
才、体重４５ｋ９の女性。発病后すでに２奔を経過した
慢性関節リウマチ患者で、肩、肘、手指、指、膝、足首
、背の各関節が次々に犯されていた。

クロトリマゾール６７ｍｇ／Ｋ９／Ｄａｙ内服を始めて
３週間目で完全寛解し、活動性症状はすべて消失した、
再燃予防に続いて５週間の治療をしたが、その后の１５
力月間、無症状が続いている。症例９年令６詩゛、体
重７０ｋ９の男性。

発病后６力月の慢性関節リウマチ患者で肩、手首、足首
の各関節に強い腫脹が認められ、こぶしは殆んど作れな
かつた。クロトリマゾール８６ｍｇ／Ｋｇ／Ｄａｙ内服
后２週間目で、腫脹は消失し、関節運動は正常化した。
その后ｍ週間、再燃を予防するために治療を続けた、現
在、治療后１８力月を経眉するが再燃はない。症例１０
年令６７ｆ’Ｎ体重７２ｋ９の女性。

発病后すでに１７年を経過した慢性関節リウマチ患者で
肩、手首、指、膝、足指の各関節が犯され、脛の浮腫は
重度であつた。クロトリマゾール６３ｍｇ／Ｋ９／Ｄａ
ｙ内服し始めて２辿向目に、浮腫はすつかりとれ、関節
運動も自由となり、４週間目に完全寛解した。その后再
燃予防のため８週間治療を行つた、すでに１５力月経過
しているが無症状が続いている。上記継続治療を受けた
慢性関節リウマチ患者１０Ｊ症例は、すべて完全寛解し
た。

Claims

【特許請求の範囲】

１クロトリマゾールを主成分とする抗リウマチ剤。