CZ292134B6 - Farmaceutický přípravek pro léčbu pacienta trpícího astmatem a použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti - Google Patents
Farmaceutický přípravek pro léčbu pacienta trpícího astmatem a použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292134B6 CZ292134B6 CZ1998481A CZ48198A CZ292134B6 CZ 292134 B6 CZ292134 B6 CZ 292134B6 CZ 1998481 A CZ1998481 A CZ 1998481A CZ 48198 A CZ48198 A CZ 48198A CZ 292134 B6 CZ292134 B6 CZ 292134B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- molecular weight
- ultra
- low molecular
- antigen
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Abstract
Farmaceutick² p° pravek pro l bu pacienta, trp c ho astmatem indukovan²m antigenem, kter² obsahuje p°inejmenÜ m jednu d vku 0,05 a 1,0 miligram heparin o ultran zk molekulov hmotnosti na kilogram t lesn hmotnosti pacienta ve farmaceuticky p°ijateln m vehikulu, p°i em uveden hepariny o ultran zk molekulov hmotnosti maj pr m rnou molekulovou hmotnost 3000 nebo menÜ . Pou it heparin o ultran zk molekulov hmotnosti, jejich pr m rn molekulov hmotnost je 3000 nebo ni Ü pro v²robu farmaceutick ho p° pravku obsahuj c ho 0,05 a 1,0 miligram heparin o ultran zk molekulov hmotnosti na ka d² kilogram t lesn hmotnosti pacienta v ka d d vce ve farmaceuticky p°ijateln m vehikulu, pro l en astma vyvolan ho antigenem.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro léčbu pacienta trpícího astmatem indukovaným antigenem a použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti pro výrobu tohoto farmaceutického přípravku. Tyto přípravky slouží k prevenci a recidivě symptomů a projevů astma.
Dosavadní stav techniky
Chronické astma lze převážně považovat za zánětové onemocnění spojené s bronchospazmem. Stupeň reaktivity a stenóza průdušek v odpovědi na podněty je u astmatiků větší než u běžných individualit. Přetrvávající zánět je způsoben zvýšenou průduškovou reaktivitou nebo hyperodezvou vzduchových cest. Rovněž se může vyskytnout mukosální edém a hypersekrece; plicní parenchyma je běžná. Zúžení vzduchových cest se může změnit spontánně nebo pomocí terapie. Imunitní odezvy typu 1 (okamžité) mohou hrát důležitou roli ve vývoji astma u dětí a mnoha dospělých; avšak pokud se náběh nemoci vyskytne v dospělosti, tak je velmi těžké identifikovat alergické faktory. Vystavení se studenému vzduchu, tělesný pohyb a další přitěžující faktory mohou též vyvolat astma.
Nejběžnějšími příznaky astma jsou dušnost a sevřenost v hrudním koši, sípavost, dyspnoe a kašel jsou též průvodní jevy. Pozorována je snížená funkce plic, projevující se spíše jako obstruktivní než jako restriktivní nemoc dýchacích cest. Asymptomatické periody se často střídají s paroxysmem.
Jako nejčastější příčiny astma jsou pozorovány alergeny a tělesný pohyb. Obě formy jsou silné a přirozeně se vyskytující stimulující faktory; tělesný pohyb je potenciální faktor v denním životě každého astmatika, zatímco alergeny ovlivňují pouze některé osoby mající astma. Nicméně je stále více a více známo o vlivu antigenů.
Obecné cíle lékové terapie astma zahrnují prevenci bronchospazmu a dlouhodobou kontrolu průduškové hyperreaktivity. Protože není obvykle možné jak pro pacienta, tak i pro lékaře předpovědět, kdy se bronchospazmus projeví, tak pacienti i s občasnými nebo i zcela sezónními záchvaty jsou podrobeny stálé terapii.
Beta agonisté jsou užitečnými bronchodilatátorovými činidly, neboť stimulují beta2-adrenergní receptory, zvyšují intracelulámí cAMp a mohou též inhibovat spouštění buněčných mediátorů. Mezi další důležitá léčiva je možno zahrnout theofyllin a příbuzný xanthin, které způsobují neznámými mechanismy bronchodilataci; biskromom, kromolyn, které zabraňují spouštění mediátorových látek a blokují respirační neuronové reakce, a konečně kortikosteroidy, které primárně snižují zánět a edém. Anticholinergní léčiva mohou zmírnit bronchospazmu blokováním parasympatických cholinergních impulzů na receptorové úrovni. Antihistaminika příležitostně znemožňují nebo zastavují alergické astmatické epizody, speciálně u dětí, ale mohou být proti astmatu účinné pouze částečně, protože histamin je pouze jedním z mnoha mediátorů.
Současné lékové prostředky používané při léčbě astmatu indukovaného alergií trpí řadou nedostatků. Obecně řečeno, konvenční prostředky mají relativně krátkou dobu účinku a mohou být částečně i zcela neefektivní, pokud jsou podávány po výskytu antigenového podnětu. Mimoto, kvůli vážným nepříznivým účinkem spojených s použitím činidel jakými jsou beta2-adrenergní agonisté a kortikosteroidy, terapeutický bezpečnostní faktor takovýchto činidel je relativně omezený a pacienti, kteří je užívají, musí být pečlivě monitorováni.
-1 CZ 292134 B6
Bronchiální hyperreaktivita (nebo hypercitlivost dýchacích cest) je charakteristickým znakem astma, přičemž tento jev je úzce spojen s fundamentálním zánětem dýchacích cest. Zhoršení astmatu a zánětu dýchacích cest je spojené se vzrůstem průduškové hyperreaktivity, která může být indukovaná jednak antigenovými a jednak neantigenovými podněty. Beta2-adrenergní agonisté jsou silnými činidly pro léčbu bronchospazmu, ale nemají žádný vliv na zánět dýchacích cest nebo bronchiální hyperreaktivitu. Ve skutečnosti může samotné chronické užití beta2adrenergních činidel zhoršit bronchiální hyperreaktivitu tím, že způsobí snižující se regulaci beta2-receptorů. V současnosti jsou kortikosteroidy jedinými účinnými dostupnými činidly, které zmenšují průduškovou hyperreaktivitu. Ačkoliv inhalované kortikosteroidy jsou relativně bezpečné v případě dospělých pacientů trpících astmatem, jsou tato činidla výrazně toxická v případě dětí, což se projevuje v potlačování adrenalinu a zmenšené kostní hustoty a růstu. Proto hledání bezpečnějších a účinnějších činidel, která zmenšují průduškovou hyperreaktivitu, pokračuje.
V několika minulých letech bylo objeveno, že heparin podávaný intrabronchiálně může být účinný inhibitor bronchospazmu a bronchokonstrikce a proto je ve svém důsledku vhodným a účinným činidlem pro prevenci astmatu (viz např. Ahmed a kol., New Eng. J. Med., 329: 90-95, 1993; Ahmed, Resp. Drug. Deliv., IV: 55-63, 1994). Dále bylo též objeveno, že hepariny o nízké molekulové hmotnosti, například hepariny se střední molekulovou hmotností 4000 až 5000 účinně zamezují bronchokonstrikci způsobené antigeny; tyto hepariny s malou molekulovou hmotností též vykazují podstatně menší antikoagulační aktivitu ve srovnání s komerčním heparinem, což je velmi žádoucí vlastnost, pokud jsou tato činidla používána při léčbě astmatu (viz například publikace Ashkin a kol., Am. Rev. Resp. Dis., 1993 Intl. Conf. Absracts, p. A660).
Zatímco různé hepariny se ukázaly užitečnými jako profylaktická činidla, pokud jsou podány před působením antigenu, je ze zveřejněných publikací známo, že jsou neúčinné, pokud se podávají po působení antigenu v modifikující odezvě na bronchokonstrikci a hypercitlivost dýchacích cest (viz Ahmed a kol., J. Appl. Physiol., 76: 893-901, 1994).
Podstata vynálezu
Cílem předmětného vynálezu je vyvinout přípravek pro léčení antigenem vyvolaného astma a bronchiální hyperreaktivity, který by neměl nedostatky dosavadního stavu techniky.
Dalším cílem je poskytnutí přípravku pro léčení astma, který by byl účinný při prevenci a recidivě astmatických projevů.
Dalším cílem předmětného vynálezu je poskytnutí přípravku, který by byl vysoce účinný při zmenšování specifické a ne-specifické bronchiální hyperreaktivity i při podání pacientovi po vystavení působení antigenu.
Vynález se tedy týká farmaceutického přípravku pro léčbu pacienta, trpícího astmatem, indukovaným antigenem, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje přinejmenším jednu dávku 0,05 až 1,0 miligram heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na kilogram tělesné hmotnosti pacienta ve farmaceuticky přijatelném vehikulu, přičemž uvedené hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti mají průměrnou molekulovou hmotnost 3000 nebo menší.
Výhodný je podle vynálezu farmaceutický přípravek obsahující hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti, které mají průměrnou molekulovou hmotnost 2500 nebo menší.
Tento farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje ve výhodném provedení v každé dávce 0,075 až 0,75 miligramu heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na kilogram tělesné hmotnosti.
-2CZ 292134 B6
Podle dalšího výhodného provedení obsahuje tento farmaceutický přípravek podle vynálezu 1,0 až 20,0 miligramů heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na každý mililitr přípravku.
Podle dalšího výhodného provedení se pro farmaceutický přípravek podle vynálezu použijí hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti, které nemají antikoagulační účinnost.
Podle dalšího výhodného provedení každý z uvedených heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti obsahuje disacharidy, trisacharidy, tetrasacharidy nebo pentasacharidy.
Výhodný je podle předmětného vynálezu farmaceutický přípravek, který obsahuje roztok heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti ve vodném, farmaceuticky přijatelném vehikulu. Tímto vehikulem je výhodně izotonický fyziologický roztok nebo bakteriostatická voda. Výhodně je tento farmaceutický přípravek, který obsahuje výše uvedený roztok heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti, ve formě vhodné pro podávání pomocí pumpičky nebo stlačitelného rozprašovače. Rovněž může být tento farmaceutický přípravek ve formě vhodné pro podávání pomocí odměřovacího aerosolového dávkovacího inhalátoru, přičemž obsahuje tento přípravek aerosolový nosič.
Podle dalšího výhodného provedení, kdy tento farmaceutický přípravek podle vynálezu je ve formě roztoku, obsahuje práškové hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti vzájemně promíchané s inertním práškem jako farmaceuticky přijatelným vehikulem ve formě vhodné pro intrabronchiální podávání. Podle tohoto provedení je výhodné, jestliže tento přípravek obsahuje jako inertní prášek laktózu. Rovněž je výhodné jestliže je tento farmaceutický přípravek ve formě vhodné pro podávání pomocí aerosolové nádobky. Podle dalšího výhodného provedení je tento farmaceutický přípravek ve formě vhodné pro podávání z rozbitelné kapsle.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti, jejichž průměrná molekulová hmotnost je 3000 nebo nižší pro výrobu farmaceutického přípravku obsahujícího 0,05 až 1,0 miligram heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na každý kilogram tělesné hmotnosti pacienta v každé dávce ve farmaceuticky přijatelném vehikulu, pro léčení astma vyvolaného antigenem.
Výhodné jsou podle vynálezu všechny formy použití, které byly již zmíněny výše v souvislosti s farmaceutickým přípravkem.
Podávání těchto výše specifikovaných heparinů je možno uskutečnit v akutní fázi, jako důsledek působení antigenu, nebo v chronických případech za účelem potlačení průduškové hyperreaktivity.
Hepariny s ultranízkou molekulovou hmotností použité v předkládaném vynálezu mají střední molekulovou hmotnost menší než 3000 a vykazují nízkou úroveň antikoagulační aktivity nebo v podstatě žádnou antikoagulační aktivitu. Podle vynálezu byly rovněž vyvinuty nové farmaceutické přípravky pro inhalaci, a sice ve formě kapalin nebo práškových rozprašovačů či aerosolových prostředků obsahujících vhodné koncentrace heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje sloupcový diagram, který znázorňuje vliv předběžné léčby pomocí inhalovaného heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti (CY222) při měnících se dávkovačích hodnotách na akutní, antigenem indukované bronchokonstrikci u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány jako antigenem indukovaná střední změna (±SE%) v SRL, bez a s předběžnou léčbou pomocí CY222.
-3CZ 292134 B6
SRl = specifická plicní rezistence, + = významně odchylka od kontrolního pokusu s antigenem (P > 0,05).
Obr. 2 představuje sloupcový diagram, který znázorňuje vliv předběžný léčby pomocí inhalovaného heparinu o ultranízké molekulové hmotnosti (CY216) na akutní, antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány jako antigenem indukovaná střední změna (± SE%) v SRL, bez a s předběžnou léčbou pomocí CY216.
ío Obr. 3 představuje sloupcový diagram, který znázorňuje vliv předběžné léčby pomocí inhalovaného heparinu o molekulové hmotnosti středního stupně (fragmin) na akutní, antigenem indukovanou bronchokonstrikci u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány jako antigenem indukovaná střední změna (± SE%) v SRl, bez a s léčbou pomocí fragminu.
Obr. 4 představuje sloupcový diagram, který znázorňuje vliv předběžné léčby pomocí inhalovaného heparinu o ultranízké molekulové hmotnosti (CY222) na akutní, antigenem indukovanou hypercitlivost dýchacích cest u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány ve formě střední hodnoty ±SE PD4 po působení antigenu, jako procento základní hodnoty, bez a s předběžnou léčbou pomocí CY222. PD4 = kumulativní dráždivá dávka karbacholu, zvyšující hodnotu SRl na 20 400 % nad základní hodnotu, + = významná odchylka vzhledem k antigenu samotnému (P<0,05).
Obr. 5 představuje sloupcový diagram, který znázorňuje vliv předběžné léčby pomocí inhalovaného heparinu o ultranízké molekulové hmotnosti (CY126) na akutní, antigenem indukovanou 25 hypercitlivost dýchacích cest u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány ve formě střední hodnoty ±SE PD4 po působení antigenu, jako procento základní hodnoty, bez a s předběžnou léčbou pomocí CY216.
Obr. 6 představuje sloupcový diagram, který znázorňuje vliv předběžné léčby pomocí inhalo30 váného heparinu o střední molekulové hmotnosti střední (fragmin) na akutní, antigenem indukovanou hypercitlivost dýchacích cest u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány ve formě střední hodnoty ±SE PD4 po působení antigenu, jako procento základní hodnoty, bez a s předběžnou léčbou pomocí fragminu.
Obr. 7 znázorňuje porovnání ochranných vlivů inhalovaných CY222, CY216 a fragminu na antigenem indukovanou akutní bronchokonstrikci (ABR) u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány ve formě střední hodnoty ochrany (±SE%) antigenem indukované ABR, po působení antigenu. Silné horizontální čáry představují hodnotu ID50.
+ = významný rozdíl vzhledem k fragminu (P < 0,05), * = významný rozdíl vzhledem k CY216(P<0,05).
Obr. 8 znázorňuje porovnání ochranných vlivů inhalovaných CY222, CY216 a fragminu na antigenem indukovanou hypercitlivost dýchacích cest (AHR) u alergických ovcí. Údaje jsou prezentovány ve formě střední hodnoty ochrany (±SE%) antigenem indukované změny PD4, po působení antigenu.
Obr. 9 představuje sloupcový diagram znázorňující vliv CY222 na antigenem indukovanou 50 hypercitlivost dýchacích cest, přičemž C222 byl podáván ve formě aerosolu ihned po vystavení se vlivu antigenu.
+ = významný rozdíl vzhledem k základní hodnotě (P < 0,05).
-4CZ 292134 B6
Obr. 10 představuje sloupcový diagram znázorňující vliv komerčního heparinu na antigenem indukovanou hypercitlivost dýchacích cest, přičemž byl tento komerční heparin podáván ve formě aerosolu ihned po vystavení se vlivu antigenu.
Obr. 11 představuje sloupcový diagram znázorňující vliv fragminu na antigenem indukovanou hypercitlivost dýchacích cest, přičemž byl tento fragmin podáván ve formě aerosolu ihned po vystavení se vlivu antigenu.
Heparin, sulfonovaný mukopolysacharid, je syntetizován v žímých buňkách jako proteoglykan a specielně se hojně vyskytuje v plicích různých zvířat. Heparin není specifická sloučenina s pevnou molekulovou hmotností, ale ve skutečnosti je to heterogenní směs různě sulfatovaných polysacharidových řetězců složených z opakujících se D-glukosaminových jednotek a jednak jednotek kyseliny L-iduronikové a jednak jednotek kyseliny D-glukuronikové. Střední molekulová hmotnost heparinu izolovaného ze zvířecích tkání se pohybuje v intervalu asi 6000 až asi 30 000.
Farmakologicky je heparin známý jako antikoagulant. Tato aktivita je důsledkem schopnosti heparinu vázat se na některé zbytky antitrombinu ΙΠ (ΑΤ-ΙΠ), urychlující neutralizaci aktivovaných srážecích faktorů pomocí AT-ΠΙ, a zabraňující tak konverzi protrombinu na trombin. Větší množství heparinu mohou inaktivovat trombin a dřívější srážecí faktory, čímž se zamezí konverzi fibrinogenu na fibrin.
Antikoagulační aktivita heparinu souvisí s molekulovou hmotností jako polysacharidových jednotek; komponenty nebo fragmenty o nízké molekulové hmotnosti (například fragmenty mající molekulovou hmotnost menší než 6000) mají mírné až nízké antitrombinové a hemoragické účinky. Podobně, hepariny o nízké molekulové hmotnosti izolované z tkáně zvířat mají snížené antikoagulační vlastnosti, protože se primárně skládají z nízkomolekulámích fragmentů a frakcí.
Komerční heparin, který je obecně získáván z hovězích plic nebo ze střevní mukózy vepřů, má střední molekulovou hmotnost asi 15 000 až 17 500.
V případě heparinu bylo prokázáno, že hraje roli jako specifická blokující látka receptorů IP3 a inhibuje uvolňování vápníku zprostředkované IP3. Již dříve bylo autory předmětného vynálezu navrženo, že heparin může blokovat receptory IP3 v žímých buňkách a proto tím, že interferuje se signální transdukcí, může modulovat degranulaci žímých buněk a uvolňování mediátoru. Studie in vivo a in vitro tento koncept podporují, přičemž bylo rovněž prokázáno, že inhalovaný heparin může zmenšit alergickou bronchokonstrikci u ovcí, zamezit astmatu vyvolanému tělesným pohybem a též inhibovat uvolňování histaminu indukované pomocí anti IgE v žímých buňkách.
V případě inhalování heparinu v dávkách do 1000 jednotek/kg bylo zjištěno, že nemá žádný vliv na tromboplastinový čas (PTT) a tento fakt tak napovídá o „nekoagulačním“ vlivu.
Z dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že hepariny o nízké molekulové hmotnosti (střední molekulová hmotnost okolo 4500), které mají sníženou aktivitu APTT, jsou účinné při testech na zvířatech v prevenci reakce na akutní, antigenem indikovanou bronchokonstrikci a bronchiální hyperreaktivity, která je též nazývána hypercitlivost dýchacích cest (AHR). Avšak jak je detailně diskutováno a ilustrováno níže, ani komerční heparin, ani hepariny o střední či nízké molekulové hmotnosti, dokonce i ty s velmi nízkou antikoagulační aktivitou, nejsou účinné ve zlepšování AHR, která následuje po vystavení se vlivu antigenu testovaných subjektů. Tyto hepariny zjevně poskytují pouze profylaktický, preventivní účinek a nevykazují žádný přínos při léčbě astmatických příhod vyvolaných antigenem.
Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě objeveno, že heparinové frakce o ultranízké molekulové hmotnosti (ULMWH) nejsou pouze účinnými inhibitory anafylaxe dýchacích cest, ale jsou vysoce účinnými látkami při snižování AHR, i v případech, kdy jsou podány po vystave
-5CZ 292134 B6 ní se vlivu antigenu. Chronické, pravidelné použití ULMWH snižuje AHR a ULMWH tedy mohou být použity při chronické terapii astmatu způsobeného specifickými (to znamená antigenními) nebo nespecifické faktory.
Vzhledem kvýše uvedenému je předmětný vynález zaměřen na léčení pacientů trpících antigenem indukovaným astma, kteří byli vystaveni působení antigenu vyvolávajícího astma, při které se podává intrabronchiálně farmaceutický přípravek obsahující přibližně 0,05 až asi 1,0 miligram jedné nebo více frakcí ULMWH na kilogram tělesné hmotnosti pacienta v každé dávce daného složení, přičemž ve výhodném provedení je podávána dávka asi 0,075 až 0,75 mg/kg na jednu dávku. Pro účely tohoto vynálezu lze ULMWH definovat jako heparinovou frakci mající střední molekulovou hmotnost 3500 nebo méně. ULMWH mající střední molekulovou hmotnost 2500 nebo méně mohou být dokonce účinnější, pokud jsou použity způsobem podle vynálezu. Každá frakce ULMWH se může skládat z disacharidů, trisacharidů, tetrasacharidů a/nebo pentasacharidů, a rovněž tak i z molekul delšího řetězce.
Podle předmětného vynálezu se pacientovi trpícímu astmatem indukovaným antigenem, který inhaloval, vstřebal nebo přišel do kontaktu s antigenem jakoukoliv jinou cestu (to znamená byl vystaven vlivu antigenu) známého typu, který vyprovokuje u pacienta astmatickou příhodu, ať již tento pacient vykazuje nebo nevykazuje symptomy ABR a/nebo AHR, bezprostředně podává jedna dávka farmaceutického přípravku obsahujícího jednu nebo více frakcí ULMWH, kumulativně přítomných, ve výše popsaných koncentračních intervalech. Dodatečné dávky mohou být, pokud je to nutné, podány následně, až do té doby, dokud pacient znovu získá nebo udržuje běžnou rezistenční hladinu proudění vzduchu.
Vynález též zahrnuje chronické podávání ULMWH astmatickým pacientům za účelem snížení nebo potlačení AHR. „Chronické podávání“, tak, jak je tento termín použit v tomto popisu, se vztahuje k podávání přípravku obsahujícího ULMWH přinejmenším jednou denně po dobu alespoň deseti následujících dnů. Chronické podávání přípravku obsahujícího asi 0,05 až 1,0 mg uvedených heparinů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta v jedné dávce, výhodně však asi 0,075 až 0,75 mg/kg v jedné dávce, může pokračovat po neurčitou dobu, čímž se docílí potlačení v průběhu léčby přinejmenším srovnatelné s kortikosteroidy, ale co je důležité, bez vedlejších účinků.
Na rozdíl od známých účinků N-desulfatovaných heparinů v jiných biologických systémech, například jako inhibitorů buněčného růstu, bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že frakce ULMWH, které jsou aktivní a mohou být použity v předkládaném vynálezu pro léčbu astmatických pacientů, jsou všechny N-sulfatované, přičemž N-desulfatované frakce jsou neúčinné.
Inhalační ULMWH přípravky použité podle předmětného vynálezu mohou obsahovat kapalinu nebo práškové přípravky obsahující ULMWH vhodné pro rozprašování a intrabronchiální aplikaci nebo aerosolové přípravky podávaná pomocí aerosolové jednotky uvolňující odměřené dávky.
Vhodné kapalné přípravky obsahují ULMWH ve vodném farmaceuticky přijatelném inhalačním rozpouštědle, například v izotonickém fyziologickém roztoku nebo bakteriostatické vodě. Tyto roztoky jsou podávány pomocí pumpy nebo sprejového rozprašovače, nebo pomocí jiných dalších běžně používaných prostředků, který umožňují, aby bylo žádané dávkové množství kapalného složení inhalováno do pacientových plic.
Mezi vhodné práškové prostředky je možno zařadit pro ilustraci práškové prostředky na bázi heparinů řádně promíchaného s laktózou nebo s jiným inertním práškem vhodným pro intrabronchiální aplikaci. Práškové přípravky mohou být podávány pomocí aerosolového rozprašovače nebo obalené v rozbitelné kapsli, která může být vpravena pacientem do prostředku, které protrhne kapsli a prášek uniká ven při stálém proudu vhodném pro inhalaci.
-6CZ 292134 B6
Aerosolová přípravky použité při této metodě typicky obsahují hnací látky na bázi fluorovaných alkanů, povrchově aktivní látky a přídavná rozpouštědla, které jsou naplněny do hliníkových nebo jiných běžných aerosolových zásobníků, které jsou potom uzavřeny vhodným odměřovacím ventilem a natlakovány hnací látkou.
Celková koncentrace frakcí ULMWH v kterémkoliv nosičovém materiálu vhodném pro použití podle předmětného vynálezu musí být dostatečně velká, aby se dosáhlo žádané dávky asi 0,05 až 1,0 mg ULMWH/kg tělesné hmotnosti pacienta. Tak napříldad, pokud se rozprašovačem aplikuje dávka 4 mililitry roztoku, potom by koncentrace ULMWH v tomto roztoku v případě pacienta vážícího 75 kilogramů měla přibližně být 1,0 až 20,0 mg/ml.
Pro odborníky pracující v oboru farmacie je známo mnoho konvenčních metod a přístrojů pro aplikování přesně odměřených dávek intrabronchiálních léčiv a kontrolování žádoucí dávky v závislosti na hmotnosti pacienta a vážnosti pacientova stavu. Mimoto existuje mnoho velmi vhodných kapalných, práškových a aerosolových nosičových látek (vehikulum) vhodných pro přípravu intrabronchiálních ULMWH přípravku podle předmětného vynálezu. Vynález není omezen na nějaké speciální inertní vehikula, rozpouštědla nebo excipienty a též není omezen na nějakou speciální metodu nebo přístroj nebo intrabronchiální aplikaci.
ULMWH přípravky podle předmětného vynálezu poskytují účinnou léčbu astma indukovaného antigenem, i když došlo k vystavení vlivu antigenu.
Aby se prokázala neočekávatelná přednost frakcí ULMWH ve srovnání shepariny o vyšší molekulové hmotnosti při léčbě astma indukovaného antigenem, byly provedeny experimenty porovnávající vlivy rozdílných heparinových typů na alergických ovcích, jednak před a jednak po vystavení vlivu antigenu. Podrobné popisy těchto experimentů a získané výsledky jsou předmětem následujících příkladů a hodnot prezentovaných v obrázcích.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení je blíže vysvětlena podstata řešení podle předmětného vynálezu, farmaceutického přípravku pro léčbu pacienta trpícího astmatem vyvolaným antigenem a použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti pro výrobu tohoto farmaceutického přípravku pro léčení astma vyvolaného antigenem, přičemž jsou zde demonstrovány účinky tohoto řešení podle vynálezu v porovnání s dosavadním stavem techniky, specificky použité látky a režimy dávkování. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Přikladl
Podávání heparinů před vystavením se vlivu antigenu.
Rezistence proti průtoku vzduchu plícemi
Pro všechny studie bylo použito šestnáct alergických ovcí s již dokumentovanou pouze odezvou na akutní bronchokonstrikci způsobenou antigenem Ascaris suum. Ovce byly intubovány nosoprůdušnicovou trubicí opatřenou manžetou, přičemž byla měřena rezistence proti průtoku vzduchu plícemi (Ri) metodou používají jícnového balónkového katétru, zatímco objem hrudního plynu byl měřen tělesnou pletysmografií. Údaje byly vyjádřeny jako specifická hodnota Rl (SRl), definované jako Rl krát objem hrudního plynu (Vtg).
-7CZ 292134 B6
Citlivost dýchacích cest
K vyhodnocení citlivosti dýchacích cest byly zjišťovány křivky závislosti kumulativní dávka/odpověď na inhalovaný kabachol, přičemž byly měřeny SRl hodnoty před a po inhalaci pufrovaného fyziologického roztoku a po každé aplikaci 10 vdechů zvyšujících se koncentrací kabacholu (0,25; 0,5; 1,0; 2,0 a 4,0% hmotn./obj. roztoku). Citlivost dýchacích cest byla měřena určením kumulativní dráždivou dávky (PD4) karbacholu (v dechových jednotkách), která zvýšila hodnotu SRl a 400 % nad základní hodnotou. Jedna dechová jednotka byla definována jako jeden vdech 1% karbacholového roztoku.
Heparinové frakce
V experimentu porovnávajícího účinnost různých heparinových materiálů podávaných alergickým ovcím před jejich vystavení vlivu antigenu byl podáván jeden ULMWH (CY222, Sanofi, Paris, France), jeden nízkomolekulámí heparin (CY216, Sanofi) a jeden heparin o střední molekulové hmotnosti (fragmin, Kabivitrum, Stockholm, Švédsko). Molekulová hmotnost a další charakteristiky těchto heparinových frakcí jsou prezentovány v tabulce 1.
Tabulka 1
Molekulová hmotnost a charakteristiky heparinových frakcí
CY222 (ULMWH) | CY216 (LMWH) | FRAGMIN (MMWH) | |
Molekulová hmotnost | 2355 | 4270 | 6400 |
Anti-Xa aktivita | 701.U./mg | 1121.U./mg | 158I.U./mg |
Anti-Ha-aktivita | 121.U./mg | 29I.U./mg | — |
APTT | 281.U./mg | 45 I.U./mg | 581.U./mg |
Poměr | |||
Anti-Xa/APTT | 2,5 | 2,5 | 2,72 |
Obsah GAG(%) | 70 | 60 | 65 |
% řetězců | |||
ULMW | |||
(m. hmota. < 2500) | 88 | 27 | 11 |
Jak je naznačeno v tabulce, ULMWH použitý v tomto experimentu nemá pouze molekulovou hmotnost 3000, ale kromě toho 88 % heparinových řetězců použitých v této frakci má molekulovou hmotnost menší než 2500.
Experimentální protokol
Studie dýchacích cest
U každého zvířete byla určena základní hodnota citlivosti vzduchových cest (PD4) a poté se ovce nechaly vystavit vlivu antigenu Ascaria suum v rozdílných experimentálních dnech. Byla změřena hodnota SRl před a ihned po vystavení vlivu antigenu, potom každou hodinu, dokud se hodnota SRl nevrátila na základní hodnotu. Poté byla měřena hodnota PD4 po podráždění. Protokol byl opakován přinejmenším ještě 14 dní, po předběžné léčbě s aerosolizovaným CY222, CY216 a fragminem, a sice v dávkách 0,31; 0,62; 1,25; 2,5 a 5,0 mg/kg.
-8CZ 292134 B6
Analýza hodnot
Hodnoty byly vyjádřeny (a) jako střední změna ±SE% SRL; (b) PD4 jako procento základní hodnoty; (c) jako procentuální ochrana před odezvou na akutní bronchokonstriktor (ABR) a (d) procentuální ochrana před odezvou na hypercitlivost dýchacích cest (AHR).
hodnota SRl po podráždění základní hodnota SRl x 100 (a) SRl (změna, %) = -------------------------- základní hodnota SRL
PD4 po podráždění x 100 (b) PD4 (% základní hodnoty) =------------------------- základní hodnota PD4 kontrolní ÁSRl% - LMWHF ASRl% x 100 (c) ABR ochrana, % = ------------------------------------ kontrolní Δ SRl%
LMWHF PD4 - kontrolní antigen PD4 x 100 (d) AHR ochrana, % = ----------------------------------- základní hodnota PD4 - kontrolní antigen PD4
Porovnávací vlivy předběžné léčby ABR a AHR s testovanými materiály jsou prezentovány v tabulkách 2 až 6 a jsou ilustrovány graficky na obrázcích 1 až 8.
Údaje ukazují, že předběžná léčba s aerosoly CY222, CY216 a fragminu zmírnila akutní, antigenem indukovanou, odezvu na bronchokonstriktor v závislosti na podávané dávce; minimální účinné dávky byly 0,62 mg/kg, 1,25 mg/kg a 2,5 mg/kg.
Předběžná léčba s aerosoly CY222, CY216 a fragminu zmírnila antigenem indukovanou AHR v závislosti na podávané dávce; minimální účinné dávky byly 0,62 mg/kg, 1,25 mg/kg a 5,0 mg/kg.
Analýza porovnání jednotlivých léků ukázala, že ochranné účinky jsou nepřímo úměrné molekulové hmotnosti heparinové frakce. Frakce ULMWH a CY222 byly nejsilnějšími činidly, což bylo prokázáno významnou inhibicí antigenem indukované bronchokonstrikce a AHR při dávce 0,6 mg/kg, zatímco CY216 a fragmin byly při této dávce zcela neúčinné. Průměrné hodnoty ID50 této skupiny pro CY222, CY216 a fragmin v případě alergické bronchokonstrikci byly 0,5, 1,3 a 1,8 mg/kg. Průměrné hodnoty ID50 této skupiny pro CY222, CY216 a fragmin v případě AHR byly 0,51, 2,5 a 4,7 mg/kg.
-9CZ 292134 B6
Tabulka 2
Účinek předběžné léčby za použití CY222 na antigenem vyvolanou bronchokonstrikci
Kontrola-Antigen
Dávka (mg/kg) | Základní hodnota |
0,31 (n=7) | 1,15 (0,04) |
0,62 (n=7) | 1,15 (0,04) |
1,25 (n=6) | 1,16 (0,04) |
2,5 (n=6) | 1,13 (0,04) |
5,0 (n=6) | 1,13 (0,04) |
Po vystavení vlivu | Základní hodnota |
3,27* | 1,17 |
(0,33) | (0,05 |
3,27* | 1,15 |
(0,33) | (0,05) |
3,43* | 1,08 |
(0,32) | (0,06) |
3,31* | 1,04 |
(0,39) | (0,05) |
3,31* | 1,16 |
(0,39) | (0,05) |
CY 222
Po aplikaci CY222 | Po vystavení vlivu |
1,08 | 2,66* |
(0,06) | (0,35) |
1,21 | 1,65+ |
(0,06) | (0,06) |
1,17 | 1,71+ |
(0,05) | (0,19) |
1,06 | 1,33+ |
(0,10) | (0,09) |
1,12 | 1,56+ |
(0,02) | (0,12) |
a po předběžné
Údaje jsou prezentovány jako střední ±SE SRL (specifická plicní rezistence) bez léčbě v závislosti na vzrůstajících dávkách CY222.
* Významně odlišné od základní hodnoty (P < 0,05) + Významně odlišné od kontroly antigenem (P < 0,05)
Tabulka 3
Účinek předběžné léčby za použití CY216 na antigenem vyvolanou bronchokonstrikci
Kontrolar-Antigen
CY216
Dávka (mg/kg) | Základní hodnota |
0,31 (n=7) | 0,92 (0,04) |
0,62 (n=7) | 0,92 (0,04) |
1,25 (n=8) | 1,12 (0,04) |
2,5 (n=5) | 1,14 (0,05) |
5,0 (n=6) | 1,09 (0,04) |
Po vystavení vlivu | Základní hodnota |
2,64* | 1,12 |
(0,23) | (0,07) |
2,64* | 1,04 |
(0,23) | (0,06) |
3,24* | 1,04 |
(0,29) | (0,07) |
3,36* | 1,05 |
(0,48) | (0,07) |
3,35* | 1,09 |
(0,14) | (0,03) |
Po aplikaci CY216 | Po vystavení vlivu |
1,08 | 3,21* |
(0,04) | (0,09) |
1,07 | 2,54+ |
(0,03) | (0,31) |
1,20 | 2,03+ |
(0,13) | (0,36) |
1,04 | 1,76+ |
(0,11) | (0,32) |
1,18 | 1,75+ |
(0,08) | (0,20) |
-10CZ 292134 B6
Údaje jsou prezentovány jako střední ±SE SRL (specifická plicní rezistence) bez a po předběžné léčbě v závislosti na vzrůstajících dávkách CY216 * Významně odlišné od základní hodnoty (P < 0,05) + Významně odlišné od kontroly antigenem (P < 0,05)
Tabulka 4
Účinek předběžné léčby za použití fragminu na antigenem vyvolanou bronchokonstrikci
Kontrola-Antigen | Fragmin |
Dávka (mg/kg) | Základní hodnota | Po vystavení vlivu | Základní hodnota | Po aplikaci fragminu | Po vystavení vlivu |
1,25 | 1,04 | 3,37* | 1,11 | 1,07 | 2,71* |
(n=7) | (0,06) | (0,32) | (0,05) | (0,08) | (0,42) |
2,5 | 0,96 | 3,19* | 1,07 | 1,16 | 1,56+ |
(n=6) | (0,04) | (0,30) | (0,08) | (0,12) | (0,25) |
5,0 | 1,00 | 3,39* | 0,98 | 0,98 | 1,47+ |
(n-7) | (0,01) | (0,39) | (0,03) | (0,03) | (0,21) |
Údaje jsou prezentovány jako střední ±SE SRL (specifická plicní rezistence) bez a po předběžné léčbě v závislosti na vzrůstajících dávkách fragminu.
* Významně odlišné od základní hodnoty (P < 0,05) + Významně odlišné od kontroly antigenem (P < 0,05)
-11CZ 292134 B6
Tabulka 5
Účinek předběžné léčby za použití inhalovaného CY222, CY216 a fragminu na antigenem vyvolanou hypercitlivost dýchacích cest
.+’ z*< \Q CY | ||
«Γ | • | <r n a* < |
P cT ♦ | /—X 00 'C A ·» * | /—X <n *-M; cř rf r-« • |
X o© | en í? | •sr |
*© j-í | CxA rn | sTd |
Xoí^ A A O F.r-·. | ·+ z*\ r- r> A A o »“ » | Ό. »- — |
- .*“x r*. xo A ' A Φ • | o | z~\ 00 O. • S—' |
x“s cn o | t> G | |
wT O W4 | yí © r-r | wT JbJ |
*+ xs | + /-S i-*· W | + ?“S |
yT .w—i * | 00 rí f-K | ir> o —< '—' |
x * o | <n r* o* | <n G \o“ q“ |
* · | ♦ **✓ |
(© G
Ό. Ě: °- £
Tabulka 6
Porovnání ochranných účinků inhalovaného CY222 (ultranízká molekulová hmotnost), CY216 (nízká molekulová hmotnost) a fragminu (střední molekulová hmotnost) na antigenem vyvolanou 5 bronchokonstrikci a hypercitlivost dýchacích cest
£ * | X® y© | -h | ©s> | |
n | i | O —< | óe oj | o 2! |
m | o | rr o |
Příklad 2
Podávání heparinů po vystavení vlivu antigenu
V tomto případě byl aplikován stejný postup jako v případě příkladu 1, s tím rozdílem, že:
(a) tři heparinové preparáty podávané testovaným zvířatům byly CY222, komerční heparin (molekulová hmotnost přibližně 15 000) a fragmin a (b) hepariny byly zvířatům podávány ve formě aerosolu ihned po vystavení vlivu antigenu.
Údaje z těchto testů jsou udány v tabulce 7, přičemž jsou graficky znázorněny na obrázcích 9ažll.
Tabulka 7
Porovnání účinků inhalovaného komerčního heparinů (dávka 8 mg/kg), heparinové frakce o střední molekulové hmotnosti (fragmin, dávka 5 mg/kg) a heparinové frakce o ultranízké molekulové hmotnosti (CY222, dávka 0,6 mg/kg) na antigenem vyvolanou hypercitlivost dýchacích cest.
Základní hodnota | Po výstavem vlivu antigenu (kontrola) | Po vystavení vlivu antigenu (heparin) | |
Heparin | 18,9±2,1 | 10,5±0,2* | 8,9±2,2* |
Fragmin | 22,7±3,2 | 13,3±2,0* | 9,5±2,6* |
CY222 | 20,4±l,7 | 11,7±2,1* | 25,lil,1* |
Údaje jsou prezentovány jako střední hodnota ±SE PD40 karbacholu v dechových jednotkách (jedna dechová jednotka se rovná jednomu vdechu 1 mg/ml karbacholu). Všechna činidla byla ihned rozptýlena po vystavení vlivu antigenu.
* Významně rozdílné vzhledem k základní hodnotě (P < 0,05) + Významně rozdílné vzhledem k antigenové kontrole (P < 0,05)
Pouze CY222 poskytla významnou ochranu
Jak je naznačeno v tabulce 7 a na obrázcích 9 až 11, inhalovaný CY222 podaný po vystavení vlivu antigenu podstatně modifikoval AHR, tím, že znovu nastavil hladiny AHR v testovaných objektech na zkladní hodnoty nebo hodnoty vyšší. Tento vliv nebyl pozorován za použití komerčního heparinů nebo fragminu, žádné zlepšení nevyplývalo po podání těchto heparinů po vystavení vlivu antigenu.
Takto bylo prokázáno, že existují metody a přípravky, pomocí kterých je možno dosáhnout stanovených cílů, přičemž je možno tyto metody a přípravky přizpůsobit podmínkám praktického použití.
-14CZ 292134 B6
V rámci řešení podle vynálezu je možno provádět různé úpravy a změny v rozsahu výše popsaných postupů a přípravků, přičemž je třeba zdůraznit, že všechna popsaná provedení jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek pro léčbu pacienta, trpícího astmatem indukovaným antigenem, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jednu dávku 0,05 až 1,0 miligram heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na kilogram tělesné hmotnosti pacienta ve farmaceuticky přijatelném vehikulu, přičemž uvedené hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti mají průměrnou molekulovou hmotnost 3000 nebo menší.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti mají průměrnou molekulovou hmotnost 2500 nebo menší.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje v každé dávce 0,075 až 0,75 miligramu heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na kilogram tělesné hmotnosti.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 1,0 až 20,0 miligramů heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na každý mililitr přípravku.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti nemají antikoagulační účinnost.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že každý z heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti obsahuje disacharidy, trisacharidy, tetrasacharidy nebo pentasacharidy.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje roztok heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti ve vodném, farmaceuticky přijatelném vehikulu.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku7, vyznačující se tím, že vehikulem je izotonický fyziologický roztok nebo bakteriostatická voda.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku7, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro podávání pomocí pumpičky nebo stlačitelného rozprašovače.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje aerosolovým nosič a je ve formě vhodné pro podávání pomocí odměřovacího aerosolového dávkovacího inhalátoru.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje práškové hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti vzájemně promíchané s inertním práškem jako farmaceuticky přijatelným vehikulem ve formě vhodné pro intrabronchiální podávání.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11,vyznačující se tím, že obsahuje jako inertní prášek laktózu.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro podávání pomocí aerosolové nádobky.-15CZ 292134 B6
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro podávání z rozbitelné kapsle.
- 15. Použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti, jejichž průměrná molekulová hmotnost je 3000 nebo nižší pro výrobu farmaceutického přípravku obsahujícího 0,05 až 1,0 miligram heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na každý kilogram tělesné hmotnosti pacienta v každé dávce ve farmaceuticky přijatelném vehikulu, pro léčení astma vyvolaného antigenem.
- 16. Použití podle nároku 15, kde hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti mají průměrnou molekulovou hmotnost 2500 nebo menší.
- 17. Použití podle nároku 15, kde přípravek obsahuje v každé dávce od 0,075 do 0,75 miligramu heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na kilogram tělesné hmotnosti.
- 18. Použití podle nároku 15, kde připadá 1,0 až 20,0 miligramů heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti na každý mililitr přípravku.
- 19. Použití podle nároku 15, kde hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti nemají antikoagulační účinnost.
- 20. Použití podle nároku 15, kde každý z heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti obsahuje disacharidy, trisacharidy, tetrasacharidy nebo pentasacharidy.
- 21. Použití podle nároku 15, kde přípravek obsahuje roztok heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti ve vodném, farmaceuticky přijatelném vehikulu.
- 22. Použití podle nároku 21, kde vehikulem je izotonický fyziologický roztok nebo bakteriostatická voda.
- 23. Použití podle nároku 21, kde přípravek je ve formě vhodné pro podávání pomocí pumpičky nebo stlačitelného rozprašovače.
- 24. Použití podle nároku 21, kde přípravek obsahuje aerosolový nosič a je ve formě vhodné pro podávání pomocí odměřovacího aerosolového dávkovacího inhalátoru.
- 25. Použití podle nároku 21, kde přípravek obsahuje práškové hepariny o ultranízké molekulové hmotnosti dobře promíchané s inertním práškem ve formě vhodné pro intrabronchiální podávání.
- 26. Použití podle nároku 25, kde přípravek obsahuje jako inertní prášek laktózu.
- 27. Použití podle nároku 25, kde přípravek je ve formě vhodné pro podávání pomocí aerosolové nádobky.
- 28. Použití podle nároku 25, kde přípravek je ve formě vhodné pro podávání z rozbitelné kapsle.11 výkresů-16CZ 292134 B6 □ KONTROLA
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/516,786 US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Method for treating asthma |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ48198A3 CZ48198A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ292134B6 true CZ292134B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=24057086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1998481A CZ292134B6 (cs) | 1995-08-18 | 1996-08-13 | Farmaceutický přípravek pro léčbu pacienta trpícího astmatem a použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5690910A (cs) |
EP (1) | EP0844869B1 (cs) |
JP (1) | JP3263723B2 (cs) |
KR (1) | KR100451901B1 (cs) |
AR (1) | AR003271A1 (cs) |
AT (1) | ATE300938T1 (cs) |
AU (1) | AU701691B2 (cs) |
CA (1) | CA2229060A1 (cs) |
CZ (1) | CZ292134B6 (cs) |
DE (1) | DE69635023T2 (cs) |
DK (1) | DK0844869T3 (cs) |
ES (1) | ES2244974T3 (cs) |
HK (1) | HK1007060A1 (cs) |
HU (1) | HUP9901614A3 (cs) |
IL (1) | IL123166A (cs) |
NZ (2) | NZ315275A (cs) |
PL (1) | PL186912B1 (cs) |
PT (1) | PT844869E (cs) |
SK (1) | SK282759B6 (cs) |
UA (1) | UA62919C2 (cs) |
WO (1) | WO1997006783A1 (cs) |
ZA (1) | ZA966838B (cs) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5980865A (en) * | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
US7056504B1 (en) | 1998-08-27 | 2006-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed heparinases derived from heparinase I and II |
SI1124563T1 (en) * | 1998-10-30 | 2005-02-28 | Ivax Research, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to bronchodilators |
US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
ES2527853T3 (es) | 2000-03-08 | 2015-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Heparinasa III y sus usos |
EP1292314A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-03-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans |
US7083937B2 (en) | 2000-09-12 | 2006-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to the analysis of polysaccarides |
CA2423469A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
AU2005282065B2 (en) * | 2004-09-10 | 2013-02-07 | Pharmaorigin Aps | Methods for treating local tracheal, bronchial or alveolar bleeding or hemoptysis |
AU2006290870B2 (en) | 2005-09-14 | 2013-02-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
EP2497484A3 (en) | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
US8592393B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-11-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
EP2205642B1 (en) * | 2007-11-02 | 2016-01-27 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Non-anticoagulant polysaccharide compositions |
US8569262B2 (en) * | 2007-11-02 | 2013-10-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
DK2570147T3 (da) | 2008-06-13 | 2018-01-29 | Mannkind Corp | Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse |
KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
CA2781923C (en) * | 2009-12-03 | 2018-08-14 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated disaccharide formulations |
WO2011130697A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Tissue targeting |
CN103096870B (zh) | 2010-06-17 | 2017-04-19 | 动量制药公司 | 调节毛发生长的方法和组合物 |
RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
RU2528093C2 (ru) * | 2010-07-21 | 2014-09-10 | Олег Ильич Эпштейн | Фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля |
JP2014500863A (ja) * | 2010-10-29 | 2014-01-16 | オプコ ヘルス インコーポレイテッド | エラスターゼ関連障害を治療するための高硫酸化二糖 |
MY180552A (en) | 2011-04-01 | 2020-12-02 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
CA2910837A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3500583A1 (en) | 2016-08-16 | 2019-06-26 | OPKO Pharmaceuticals, LLC | Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE134509T1 (de) * | 1991-06-10 | 1996-03-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
WO1993019734A1 (en) * | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma |
-
1995
- 1995-08-18 US US08/516,786 patent/US5690910A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-13 WO PCT/US1996/013133 patent/WO1997006783A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-13 HU HU9901614A patent/HUP9901614A3/hu unknown
- 1996-08-13 JP JP50942897A patent/JP3263723B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 CA CA002229060A patent/CA2229060A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-13 DE DE69635023T patent/DE69635023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 NZ NZ315275A patent/NZ315275A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 EP EP96926952A patent/EP0844869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 ES ES96926952T patent/ES2244974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 PL PL96324970A patent/PL186912B1/pl unknown
- 1996-08-13 IL IL12316696A patent/IL123166A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 SK SK172-98A patent/SK282759B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 KR KR10-1998-0701167A patent/KR100451901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 CZ CZ1998481A patent/CZ292134B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 PT PT96926952T patent/PT844869E/pt unknown
- 1996-08-13 DK DK96926952T patent/DK0844869T3/da active
- 1996-08-13 AU AU66945/96A patent/AU701691B2/en not_active Expired
- 1996-08-13 AT AT96926952T patent/ATE300938T1/de active
- 1996-08-13 UA UA98020876A patent/UA62919C2/uk unknown
- 1996-08-13 ZA ZA9606838A patent/ZA966838B/xx unknown
- 1996-08-15 AR ARP960103997A patent/AR003271A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-24 HK HK98106409A patent/HK1007060A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-23 NZ NZ337996A patent/NZ337996A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9901614A2 (hu) | 1999-09-28 |
AR003271A1 (es) | 1998-07-08 |
PL324970A1 (en) | 1998-06-22 |
AU6694596A (en) | 1997-03-12 |
SK17298A3 (en) | 1998-09-09 |
JPH11511196A (ja) | 1999-09-28 |
DE69635023T2 (de) | 2006-05-24 |
SK282759B6 (sk) | 2002-12-03 |
DE69635023D1 (de) | 2005-09-08 |
WO1997006783A1 (en) | 1997-02-27 |
CA2229060A1 (en) | 1997-02-27 |
EP0844869A4 (en) | 2003-04-09 |
UA62919C2 (en) | 2004-01-15 |
DK0844869T3 (da) | 2005-12-12 |
ATE300938T1 (de) | 2005-08-15 |
CZ48198A3 (cs) | 1998-11-11 |
NZ337996A (en) | 2001-04-27 |
AU701691B2 (en) | 1999-02-04 |
PT844869E (pt) | 2005-10-31 |
EP0844869A1 (en) | 1998-06-03 |
JP3263723B2 (ja) | 2002-03-11 |
KR19990037688A (ko) | 1999-05-25 |
PL186912B1 (pl) | 2004-03-31 |
EP0844869B1 (en) | 2005-08-03 |
US5690910A (en) | 1997-11-25 |
ZA966838B (en) | 1997-02-19 |
MX9801165A (es) | 1998-07-31 |
IL123166A0 (en) | 1998-09-24 |
IL123166A (en) | 2002-07-25 |
HUP9901614A3 (en) | 2000-04-28 |
KR100451901B1 (ko) | 2005-09-12 |
ES2244974T3 (es) | 2005-12-16 |
HK1007060A1 (en) | 1999-04-01 |
NZ315275A (en) | 2000-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ292134B6 (cs) | Farmaceutický přípravek pro léčbu pacienta trpícího astmatem a použití heparinů o ultranízké molekulové hmotnosti | |
KR100551773B1 (ko) | 후기 알러지 반응 및 염증 질환 치료방법 및 조성물 | |
JP4585121B2 (ja) | 薬剤療法に対する寛容を予防するための方法と組成物 | |
WO1993019734A1 (en) | Method and composition for treating antigen-induced and exercise-induced asthma | |
RU2179445C2 (ru) | Способ и композиция для лечения астмы | |
AU775161B2 (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
MXPA98001165A (en) | Method and composition for the treatment of the | |
CZ2000426A3 (cs) | Farmaceutický přípravek k léčení pozdní fáze alergické reakce a zánětlivé nemoci | |
MXPA00000992A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
UA73726C2 (cs) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160813 |