KR20040008157A

KR20040008157A - 염증을 치료하기 위한 과황산화 이당류 및 이를 이용한 방법

Info

Publication number: KR20040008157A
Application number: KR10-2003-7013560A
Authority: KR
Inventors: 아메드타히르; 스미스그레고리에이.
Original assignee: 아이박스 리서치, 인코포레이티드
Priority date: 2001-04-16
Filing date: 2002-04-16
Publication date: 2004-01-28
Also published as: WO2002083700A2; PT1381620E; NZ529036A; EP1381620A2; EP1381620B1; WO2002083700B1; US7056898B2; DK1381620T3; CA2444761A1; AR035827A1; ATE321064T1; US20030087875A1; ES2258145T3; JP2005510453A; DE60210070T2; WO2002083700A3; DE60210070D1

Abstract

본 발명은 염증, 특히 천식 및 천식 - 관련 병변을 포함하는 폐 염증을 치료하는데 유용한 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 염증이 발병하기 쉽거나 염증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

염증을 치료하기 위한 과황산화 이당류 및 이를 이용한 방법{HYPERSULFATED DISACCHARIDES AND METHODS OF USING THE SAME FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS}

발명의 분야

본 발명은 예를 들어, 천식과 같은 염증 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 화합물, 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

관련 기술의 요약

염증은 세포성 또는 혈관성 조직 손상에 대한 다-국부성(multi-focal) 숙주 반응이다. 염증 반응과 관련된 질환의 예로는 나병, 천식 또는 페렴에서부터 류마티스성 관절염이나 결핵에 이르기까지 전범위에 이른다(Trowbridge 및 Emling, “Inflammation : A Review of the Process.” Quintessence Pub. Co. 1997 참조).

최근의 비-특이적 항-염증 치료는 일련의 반응 단계내의 특정한 지점에서 염증 반응을 차단하는 것에 관한 것이었다.

발병의 특징으로는 다음을 포함한다 :

(a) 보체계 조절 ;

(b) 비만 세포 또는 그 밖의 다른 반응성 세포에 의한 가용성 매

개물질 방출 저해 ;

(c) 면역반응성 세포가 염증 부위로 유입되는 것을 저해 ;

(d) 반응성 세포가 혈관벽으로 부착되는 것을 차단 ; 및

(e) 면역반응성 세포가 손상된 영역으로의 혈관외유출(extra-

vasculariztion efflux) 방해.

(Trowbridge 및 Emling, 상기문헌 ; Ryan 및 Majno, Am. J. Pathol. 86 : 183-276, 1997 ; 및 Liles 및 Van Voohis, J. Infect. Dis. 172 : 1574-1580, 1995 참조하라).

천식은 폐의 넓고 좁은 기도의 만성 질환으로 인구의 5 % 내지 10 % 에 영향을 미친다(Plaut 및 Zimmerman, “Allergy 및 Mechanisms of Hypersensitivity ”in Fundamental Immunology, 3^rdEd., W.E.Paul(ed.), Raven Press, New York, NY 1993, pp. 1399-1425). 천식은 어린시절 중에서 가장 일반적인 만성 질환이며 이로 인해 수업을 결석하는 원인이 되기도 한다. 성인에게서의 천식은 매년마다 2700 만명의 환자가 발생되는 것으로 추정되고 600 만명이 결근하게 되며 90.5 일이 활동상 제약을 받게된다. 천식에 관한 이환율 및 사망율이 세계적으로 증가하는 추세이다. 천식에 관한 일반적인 리뷰로서 Sheffer 등의 The National Asthma Education Program : Expert panel report guidelines for the diagnosis a및 management of asthma, Med, Care 31 : MS20, 1993 참조하라. 천식 반응은 인체뿐만 아니라 몇몇 동물의 경우에도 점차적으로 문제시되고 있다(예를 들어, 경마 산업도 천식 반응으로 고통받는 말에 의해 영향을 받음).

천식의 가장 현저한 특징은 기관지경련이나 기도의 폭이 좁아지는 것이며 천식 환자에게서는 넓고 좁은 기도의 평활근의 현저한 수축, 증가된 점액 생성 및 증가된 염증이 나타난다(Plaut 및 Zimmerman 의 상기문헌 참조). Hogg 는, 천식에 있어 염증 반응은 점막으로 덮여진 조직에서 전형적이며 염증 부위에 호중구, 단핵세포, 대식세포, 림프구 및 호산구와 같은 염증 세포의 점증, 혈관확장, 혈장 삼출 및 정주(resident) 조직세포(예를 들어, 비만 세포) 또는 염증 세포 이동에 의한 염증 매개물질 방출이 특징적이라고 지적하고 있다(Hogg, “Pathology of Asthma, ”in Asthma as an Inflammatorv Disease, OByrne(ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, NY 1990, pp. 1-13).

Hargreave 등의 문헌에는 천식이 알러지 반응, 감염에 대한 2차 반응, 산업적 또는 직업적 노출, 특정 화학물질 또는 약물의 섭취, 운동 및 맥관염과 같은 다양한 원인에 의해 야기될 수 있다고 기재되어 있다(Hargreave 등의 J. Allergy Clinical Immunol. 83 : 1013-1026, 1986). 대부분의 경우에, 알러지 천식 발병에 대한 두 단계인 초기 단계와 기관지 자극 4 - 6 시간 후에 나타나는 후기 단계가 존재한다(Harrison's Principles of Internal Medicine, 14^thEd., Fauci 등의(eds.), McGraw-Hill, New York, NY 1998, pp. 1419-1426). 즉각적으로 나타나는 초기 단계는 비만 세포로부터 세포 매개물질의 방출에 의해 야기되는 반응을 포함하는 즉각적인 염증 반응을 포함한다. 후기 단계 반응은 전 기간에 걸쳐 나타나며 조직학적으로 호산구의 침윤에 의해 후에 나타나는 다형핵백혈구 및 피브린 침착의 초기 유입이 특징적이다.

많은 알러지 천식 환자들은 “이중 반응자(dual responders)”로서 초기(즉, 급성)와 후기 단계 반응 둘 다를 나타낸다. 이중 반응자에서, 급성 반응은 기도 저항에서 두 번째 증가에 의해 4 - 12 시간 후에 나타난다(“후기 단계 반응 ” 또는 LPR). 따라서, 기도 염증과 함께 후기 반응 및 이중 반응자는, 후기 단계 반응이 지속적인 기도 과민반응(AHR), 천식 악화 또는 이상반응(hyperresponsiveness), 징후 악화,및 적극적인 치료를 필요로하는 몇몇 피실험자에서 수일 부터 몇 달까지 지속될 수 있는 임상 천식의 중증 형태를 야기하므로 임상적으로 중요하다. 알러지 동물에 관한 연구에서, 기관지수축 반응 뿐만 아니라 염증 세포 유입 및 이중 반응자의 조절체 방출 패턴이 급성 반응자와는 판이하다.

기관지 반응성항진(AHR)에서의 증가, 천식의 중증 형태의 성질은 항원 및 비-항원 자극에 의해 유도될 수 있다. 후기 단계 반응 알러지유발항원 유도 천식 및 지속성 과민반응은 염증을 일으킨 폐 조직에 백혈구, 특히 호산구 보충과 연관되어 있다(Abraham 등의 Am. Rev. Respir. Dis. 138 : 1565 - 157, 1988). 호산구는 15 - HETE, 류코트리엔 C4, PAF, 양성 단백질, 호산성 퍼옥시다제를 포함한 여러 염증 매개물질을 방출한다.

그러나, 기도가 단지 후기 단계 반응(LPR'S)에 의해 영향을 받는 기관 또는 조직의 기본형임을 인지해야 한다. 이중 반응을 보이는 천식 환자에게서 관찰되는 후기 단계의 기관지 수축 및 기도 반응성 항진은 천식이나 심지어는 폐 상태에만 국한된 독립적인 현상이 아니다. 폐 증상 이외에도 LPR's 의 피부, 비측, 접안 및 전신성 징후가 있다. LPR 메카니즘에 대한 최근 이해에 따르면, 알러지성 메카니즘에 관련된것으로 인지된 임상 질환(피부, 폐, 코, 눈 또는 그밖의 다른기관)이 항원 투여시 발생하는 즉발형 알러지 반응 또는 과민증 반응을 수반하는 조직학적 염증 성분을 갖는 것으로 보여진다. 이러한 반응 결과는 비만 세포 매개물질과 연관되어 있고 표적 기관내에서 백혈구 탈과립으로 보강된 세포에 의해 전달되는 것 같다.

통상적인 항-천식 치료는 모든 알러지 유발항원의 엄밀한 회피 및 부적당한 부작용 및 최적이하의 약력학적 특성을 갖는 약리학적 제제에 근거한 치료 섭생에 근거하며 이는 선천적으로 수득하기가 곤란하다.

예를 들어, 통상적으로 사용되는 항-천식 치료제인 β₂- 아드레날린성 작동물질은 기관지경련을 치료하기 위한 효능있는 제제이지만, 기도 염증이나 기관지 반응성 항진에는 아무런 효과가 없다. 따라서, Palmer 등의 문헌에서는, 천식 관리에 있어 항-염증 치료와 수반하여 오래 지속되는 β₂- 아드레날린성 작동물질인 살메테롤(salmeterol)을 소개하고 있다(Palmer 등의 New Engl. J. Med. 331 : 1314 - 1319, 1994). 그러나, Bhagat 등의 문헌에서는, 규칙적이거나 장기간 지속되는 β₂- 아드레날린성 작동물질의 사용이 천식의 저조한 억제, 알러지 유발 항원에 대한 기도 과민 반응 증가, 및 운동, 히스타민, 메타콜린 및 알레르기 유발항원 투여에 의해 유도되는 기관지수축에 대항한 감소된 방어력과 관련되어 있다고 주장하고 있다(Bhagat 등의 Chest 108 : 1235 - 1238, 1995). 더욱이, β₂- 아드레날린성 제제 단독의 만성적 사용으로 β₂- 아드레날린성 수용체의 하향 조절이 야기됨으로써 기관지 반응성 항진이 악화되는 것으로 여겨진다.

일반적으로 처방되는 다른 항-천식 제제로서 테오필린(메틸크산틴)은 그것의 흡광도 및 클리어란스에 있어 실질적인 변수가 있는 것이 특징이다. Woolock 등의 문헌에는 후기 단계 및 기도 반응성 항진 반응을 치료하기 위해 코르티코스테로이드를 사용한다고 기재되어 있고 흡입용 코르티코스테로이드가 천식을 앓고 있는 성인 환자에게 비교적 안전하다고는 하나, 이들 약물은 부신 억제 및 골밀도와 골성장을 감소시키는 등 어린이에게 치명적인 독성을 갖는다(Woolock 등의 Am. Respir. Crit. Care Med. 153 : 1481 - 1488. 1996). Volcheck 등의 문헌에는 초기 및 후기 단계의 천식 염증 반응을 예방하기 위해 크로몰린(Cromolyn)의 사용에 관해 기재되어 있다. 그러나, 이 크로몰린은 천식에 걸리기 전에만 천식 반응의 발병을 예방하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다(Volcheck 등의 Postgrad Med. 104(3) : 127 - 136, 1998).

항히스타민제는 특히 어린아이에 있어 때때로 알러지성 천식을 예방하거나 중지시키지만, 히스타민이 단지 많은 매개물질 중의 하나이기 때문에 이들은 천식에 있어서만 부분적으로 효과적이다(Cuss, “The Pharmacology of Antiasthma Medications, “in Asthma as an Inflammatory Disease, OByne, ed.(Marcel Dekker, Inc. ; New York 1990, PP. 199 - 250) 및 OByrne, “Airway Inflammation 및 Asthma,”in Asthma as an Inflammatory Disease, OByrne(ed.),Marcel Dekker, Inc., New York, NY 1990, pp. 143-157).

Parish 등의 제 WO 88/05301 호에는 자연적으로 발생하는 황산화 이당류가 항-염증 특성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 엔도글리코실레이즈(endoglycosylase) 활성도(예를 들어, 헤파린아제)의 저해제 또는 차단제로서는 히알루론산, 콘드로이틴황산, 푸코이단 및 카라게닌 람다가 있다. 산화된 과요드산, 환원된 헤파린과 같은 헤파린 또는 헤파린 유도체 또한 유사한 활성도를 나타낸다.

히스타민, 헤파린, TNF-α, LTB₄, 프로테아제 및 활성 세포(예를 들어, 비만 세포)에 의해 방출된 다수의 시토킨류와 같은 생물활성 물질은 잠재적으로 유용한 항-염증 제제 또는 표적으로서 조사되어 왔다(Goodman & Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Hardman 등의 eds.,McGraw-Hill, 10^thed. pp. 734(2001); Buetler & Cerami., Ann. Rev. Immunol. 7:625-55;(1989).

소수에 의해 지지되는 기본적 이론은 일련의 반응 단계내에서의 중간체 화합물을 상향조절 또는 하향조절함에 의한 것이며 이는 염증 반응을 미조정하거나 억제하거나 심지어는 예방할 수 있으리라고 생각되었다. Cohen 등의 문헌(제 WO 92/19249 호 ; 미국 특허 번호 제 5,474,987 호 ; 미국 특허 번호 제 5,686,431 호 ; 및 미국 특허 번호 제 5,908,837 호)에는 TNF-α 분비를 감소시키는 저분자량의 헤파린(3kDa 내지 6kDa 의 분자량)이 나타나 있다. 그러나, Cohen 등의 문헌에는 저분자량의 헤파린의 변형에 대해 기재하거나 제시하지 않았다.

Cohen 등의 일련의 연구(제 WO 94/11006 호 ; 미국 특허 번호 제 5,861,382 호 ; 및 미국 특허 번호 제 6,020,323 호)에서 TNF-α 분비를 하향조절하는 능력을 갖기 위해 요구되며 몇몇 증상에서 항 - 염증 화합물로서 잠재적으로 유용한 특정 성분을 확인하였다. Cohen 에 의해 보고된 코어 화합물은 N - 황산화 4 - 데옥시 - 4 - 엔 - 이두로노글루코사민 또는 N - 아세틸화 4 - 데옥시 - 4 - 엔 - 이두로노글루코사민의 4 가지 변이체이다. 특히, 검토되었던 7 가지의 추가적 황산화 치환 변이 중,6 가지는 TNF-α 의 활성을 억제하는 그들의 능력으로 인해 '중성' 을 나타낸다고 발견된 반면 한가지의 황산화 치환 변이는 실제로 TNF-α 활성을 증가시켰다.

헤파린 황산화 정도와 염증간의 상호관계는 밝혀지지 않았다. 전체적으로 선행기술은 반응성 성분의 과황산화(hypersulfation)에 대하여 언급하지 않았다. Kennedy 의 문헌(미국 특허 번호 제 5,990,097 호)에는 기도 평활근 증식, 폐 염증에 관련된 증상의 효과적인 저해제인 선택적 2 - O, 3 - O - 탈황산화 헤파린에 대해 기재되어 있다. 게다가, Kilfeather 등의 문헌(Brit. J. Pharmacol., 114:1442-1446, 1995)은 소의 기관 평활근 세포의 증식을 유도하는 생체외 혈청을 저해할 수 있는 황산염 그룹이 존재하는 헤파린 또는 저분자량 헤파린으로의 변형 또는 제거를 다루지 않았다. Kennedy 및 Kilfeather 등의 문헌은 황산화의 언급 뿐만 아니라 Kilfeather 의 문헌에서 저분자량 헤파린 절편(MW > 3kDa)을 부가적으로 사용한 반면 Kennedy 는 그렇지 않음에 의해서도 서로 구분되어 진다.

선행기술은 천연 헤파린(예를 들어, Kennedy) 또는 저분자량 헤파린(Cohen)을 사용하였으며 Ahmed 의 문헌(미국 특허 번호 제 5,690,910 ; 및 미국 특허 번호 제 5,980,865 호)에는 Cohen 문헌의 분자량이 3kDa 보다 큰 헤파린 분획과 구분되는 분자량이 3kDa 보다 작은 초저분자량 헤파린의 사용이 기재되어 있다. 게다가, Cohen 은 저분자량 헤파린의 비경구, 경구 또는 국소 경로의 투여를 언급하였으나 Ahmed 는 흡입, 안내, 비강내 또는 기관지내 경로로도 투여할 수 있는 초저분자량 헤파린에 대해 기술하였다. 오직 4 가지의 활성 변이체만을 발생시키는 제한된 성과를 나타내는 N - 황산화 4 - 데옥시 - 4 - 엔 - 이두로노글루코사민 또는 N - 아세틸화 4 - 데옥시 - 4 - 엔 - 이두로노글루코사민의 오직 3 개 위치에서 황산염 치환되는 이당류 수준의 Cohen 의 연구를 제외하고는 과황산화는 다루어지지 않았다. 따라서, 본 분야에서 탈황산화를 강조하고 과황산화를 외면하는 경향이 있다.

그러므로, 천식 치료에 사용되는 현재 약물 양식은 많은 결점을 나타내게 된다. 일반적으로, 통상적인 약제는 상대적으로 짧은 작용 기간을 나타내며 항원 투여 후에 투여했을 때 부분적으로 또는 완전히 효과가 없을 것이다. 게다가, β₂- 아드레날린성 작동물질 및 코르티코스테로이드와 같은 약제의 사용과 관련된 심각한 부작용으로 인해, 이러한 약제에 대한 안전성의 치료학적 마진이 상대적으로 적으며 이 약제를 사용하는 환자는 주의깊게 관찰해야 한다(제 WO 94/06783 호, 제 WO 99/06025 호, 미국 특허 번호 제 5,690,910 호 및 미국 특허 번호 제5,980,865 호).

그러므로, 알러지 반응, 천식 및 천식 - 관련 병변을 포함할 수 있는 염증 질환의 염증 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 개선된 조성물 및 방법을 확인하고 향상시킬 필요가 있다. 이러한 방법 및 조성물은 전통적인 치료학적 접근의 단점을 제시할 수 있을 것이다.

발명의 요약

본 발명은 포유동물의 염증 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 좀더 특별하게, 본 발명은 통상적인 항 - 천식 치료의 단점을 해결하는, 알러지 반응 또는 염증 질환과 같은 천식 또는 천식 - 관련 병변을 포함하는 폐 염증의 치료에 관한 것이다. 그러므로 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 및 방법은 천식 및 천식 - 관련 병변, 특히 항원 자극에 의한 천식 환자의 후기 단계 반응의 징후를 예방하고 전환시키고/전환시키거나 완화시킨다.

본 발명의 한 양상에서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 신규한 이당류 화합물을 제공한다 :

이 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆는 SO₃ ^-, PO₃ ^-또는 H 이다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서,

(a) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(b) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 5 개 또는 그 이상이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(c) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 4 개 또는 그 이상이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(d) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 3 개 또는 그 이상이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(e) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 2 개 또는 그 이상이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.

상기 모든 실시형태 (a) - (e) 에 대하여, 다음과 같은 경우임을 알 수 있다 :

(i) R₃및 R₄가 다같이 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂, R₅및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

(ii) R₃, R₄및 R₅가 다같이 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에, ; 또는

(iii) R₁및 R₄가 다같이 SO₃ ^-이고 R₃가 SO₃ ^-가 아닐 때, R₂, R₅및 R₆는 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.

본 발명의 한 양상의 특정 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 Ⅱ - Ⅷ 을 갖는 화합물로 이루어진 그룹을 포함한다 :

본 발명의 한 양상의 다른 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 Ⅸ - XⅤ 를 갖는 화합물로 이루어진 그룹을 포함한다 :

본 발명의 한 양상의 실시형태에서, 본 발명은 다음 화학식 XⅥ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

이 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.

본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 Ⅷ 을 갖는다 :

화학식 Ⅷ

이 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 SO₃ ^-이다.

본 발명의 다른 양상에서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 포유동물의 폐 염증 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 약학적 조성물을 특징으로 한다 :

화학식 Ⅰ

상기 모든 실시형태 (a) - (e) 에 대하여, 다음과 같을 경우임을 알 수 있다 :

(ii) R₁및 R₄가 다같이 SO₃ ^-이고 R₃가 SO₃ ^-가 아닐 때, R₂, R₅및 R₆는 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 및

(iii) R₃, R₄및 R₅가 다같이 SO₃ ^-일 때만, 상기 화합물에 대하여 상기 약학적 조성물의 효능이 향상된다.

본 발명의 다른 양상의 특정 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음 화학식 Ⅱ - Ⅷ 을 갖는 화합물로 구성되는 그룹을 포함한다 :

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

본 발명의 이러한 양상의 다른 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음 화학식 Ⅸ - XⅤ 를 갖는 화합물로 구성된 그룹을 포함한다 :

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음 화학식 XⅥ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 XⅥ

본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅷ

이 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 SO₃ ^-이다.

다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 이러한 양상에 따른 약학적 조성물의 투여를 포함하는 포유동물의 염증 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 폐 염증을 치료하는데 효과적이다. 폐 염증 징조에 대한 방법은 예를 들어, 펌프, 압축식 분무기 또는 정량식 흡입기와 같은 본 분야에 널리 알려진 수단 또는 에어로졸 투약기와 같은 수단에 의한 상기에 기술한 조성물의 기관지내 수송을 포함한다.

도 1 은 항원 단독(●), 항원과 함께 A.2. + C.2. 이당류 0.25 ㎎/㎏ 의 정맥내 투여(■) 또는 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류 0.25㎎/㎏ 의 정맥내 투여 및 본 발명의 비 - 제한 화합물(▽)에 대한 양의 반응을 항원 투여(시간 = 0) 후 시간에 따른 퍼센트 변화(즉, SR_L)을 비교한 것이다. 데이터는 약물 없이 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류에 노출시킨 6 마리의 양(n = 6)의 SR_L에서의 항원 - 유도 평균 ±SE % 변화로서 나타내었다.

도 2 는 초기 단계 반응에서 본 발명에 따른 다양한 대표 화합물(B = 화합물 730 - 57, C = 화합물 730 - 96, D = 화합물 811 - 25)의 이로운 효과를 A = A.2. + C.2. 황산화 이당류와 비교하여 나타낸 막대 그래프이다. 화합물 A - D 는 같은 탄소 골격 구조를 공유하지만 SO₃ ^-기의 수는 다르다(화합물간의 황산화 정도는 A < B < C < D 로 나타낼 수 있다).

도 3 은 후기 단계 반응에서 본 발명에 따른 다양한 대표 화합물(B = 화합물 730 - 57, C = 화합물 730 - 96, D = 화합물 811 - 25)의 이로운 효과를 A = A.2. + C.2. 황산화 이당류와 비교하여 나타낸 막대 그래프이다. 화합물 A - D 는 같은 탄소 골격 구조를 공유하지만 SO₃ ^-기의 수는 다르다(화합물간의 황산화 정도는 A < B < C < D 로 나타낼 수 있다).

도 4 는 알러지성 양의 염증 반응을 감소시키는데 효과적인 최적 투여량 범위를 확정하기 위한 본 발명에 따른 다양한 대표 화합물의 첫번째 투여량 - 연구 실험을 그래프 및 막대 그래프로 나타낸 것이다. 도 4 A : 약물 없이 항원에 노출 및 에어로졸화된 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(1 ㎎ 의 총 투여량)과 함께 항원에 노출시킨 5 마리의 양(n = 5)의 SR_L에서의 항원 - 유도 평균 ±SE % 변화율을 나타낸 데이터이다. 도 4 B : 알러지성 양의 AHR 에 대한 전처리 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물 없이 첫번째 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 에어로졸화된 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(1 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리한 양의 그룹(n = 5)의 24 시간 후 - 항원 투여 및 기준선에서의 호흡 유닛의 평균 ±SE PD₄₀₀을 나타낸 것이다.

도 5 는 알러지성 양의 염증 반응을 감소시키는데 효과적인 최적 투여량 범위를 확립하기 위한 본 발명에 따른 다양한 대표 화합물의 두번째 투여량 - 연구 실험을 나타낸 그래프 및 막대 그래프이다. 도 5 A : 약물 없이 첫번째 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류(2.5 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(2.5 ㎎ 의 총 투여량)에 노출시킨 5 마리의 양(n = 5)의 SR_L에서의 ±SE % 변화율에 의한 항원 - 유도를 나타낸 데이터이다. 표준편차는 나타낸 바와 같다. 도 5 B : 알러지성 양에서의 AHR 에 대한 전처리 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물 없이 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류(2.5 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(2.5 ㎎ 의 총 투여량)에 노출시킨 양의 그룹(n = 5)의 24 시간 후 - 항원 투여 및 기준선에서의 호흡 유닛의 평균 ±SE PD₄₀₀을 나타낸 것이다.

도 6 은 알러지성 양의 염증 반응을 감소시키는데 효과적인 최적 투여량 범위를 확립하기 위한 본 발명에 따른 다양한 대표 화합물의 세번째 투여량 - 연구 실험을 나타낸 그래프 및 막대 그래프이다. 도 6 A : 약물 없이 첫번째 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류(5 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(5 ㎎ 의 총 투여량)에 노출시킨 5 마리의 양(n = 5)의 SR_L에서의 ±SE % 변화율에 의한 항원 - 유도를 나타낸 데이터이다. 표준 편차는 나타낸 바와 같다. 도 6 B : 알러지성 양에서의 AHR 에 대한 전처리 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물 없이 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류(5 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(5 ㎎ 의 총 투여량)에 노출시킨 양의 그룹(n = 5)의 24 시간 후 - 항원 투여 및 기준선에서의호흡 유닛의 평균 ±SE PD₄₀₀을 나타낸 것이다.

도 7 은 알러지성 양의 염증 반응을 감소시키는데 효과적인 최적 투여량 범위를 확립하기 위한 본 발명에 따른 다양한 대표 화합물의 두번째 투여량 - 연구 실험을 나타낸 그래프 및 막대 그래프이다. 도 7 A : 약물 없이 첫번째 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류(10 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(10 ㎎ 의 총 투여량)에 노출시킨 5 마리의 양(n = 5)의 SR_L에서의 항원 - 유도 ±SE % 변화율을 나타낸 데이터이다. 표준 편차는 나타낸 바와 같다. 도 7 B : 알러지성 양에서의 AHR 에 대한 전처리 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 데이터는 약물 없이 항원에 노출시킨 후 수일 뒤에 A.2. + C.2. 이당류(10 ㎎ 의 총 투여량)를 전처리하거나 항원과 함께 811 - 25 - 1 과황산화 이당류(10 ㎎ 의 총 투여량)에 노출시킨 양의 그룹(n = 5)의 24 시간 후 - 항원 투여 및 기준선에서의 호흡 유닛의 평균 ±SE PD₄₀₀을 나타낸 것이다.

본 발명은 포유동물의 염증 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 신규한 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 좀더 명확하게,본 발명은 통상적인 치료의 단점을 극복하는, 알러지 반응 또는 염증 질환과 같은 천식 또는 천식 - 관련 병변을 포함하는 폐 염증 치료에 관한 것이다. 그러므로 본 발명은 포유동물의 천식 또는 천식 - 관련 병변 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 천식 또는 천식 - 관련 병변의 치료를 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 천식 또는 천식 - 관련 병변 징후, 특히 항원 투여 후 천식 환자의 후기 단계 반응을 예방하고 전환하고/전환하거나 감소시키는 치료학적 도구로서 유용하다. 본 발명은 또한 부작용이 거의 없으며 치료해야 될 증상에 알맞도록 조절하고 미조정할 수 있는 방법 및 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 다른 방식으로 규정되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자들이 일반적으로 이해할 수 있는 의미로 사용된다. 참고문헌은 본 분야의 숙련자에게 알려진 다양한 방법론 및 물질에 대하여 본원에서 사용되었다. 표준 참고문헌은 Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001) 을 포함하는 약리학의 일반 원칙을 설명하고 있다. 숙련자에게 공지된 모든 적당한 물질 및/또는방법을 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있다. 그러나, 예시 물질 및 방법을 기재해 놓았다. 하기 상세한 설명 및 실시예에 기재된 참고문헌에 따른 물질, 시약 등은 다른 방법으로 언급되지 않는 한 통상적인 원으로부터 입수할 수 있다.

본원에 인용된 특허 및 과학 문헌은 본 분야의 숙련자들의 학문에 의해 확립된 것이며 참고문헌에 의해 인용된 것을 명확하고 개별적으로 적용할 수 있도록 동일한 범위로 본원에 그 전체를 참고문헌으로 인용하였다. 본원에 인용된 참고문헌과 본 명세서에 기재된 특별한 학설 사이의 모순은 후자에 이익이 되도록 해결해야 할 것이다. 마찬가지로, 단어 및 숙어의 본 분야에서 인정되는 정의 및 본 명세서에서 특별히 나타내어지는 단어 및 숙어의 정의 사이의 모순도 후자에 이익이 되도록 해결해야 할 것이다.

한 양상에서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 신규한 이당류 화합물을 제공한다 :

화학식 Ⅰ

(ii) R₃, R₄및 R₅가 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

본 발명의 한 양상의 특정 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 Ⅱ - Ⅷ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

본 발명의 이러한 양상의 다른 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 Ⅸ - XⅤ 를 갖는 화학식을 포함한다 :

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 XⅥ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 XⅥ

본 발명의 한 양상의 실시형태에서, 이당류는 다음 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅷ

이 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 SO₃ ^-이다.

본 발명의 화합물이 금속, 예를 들어, Na, K, Ca, Mg 나 Ba 또는 Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn 또는 Os 와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속, 또는 유기 염기(예를 들어, 아미노산)와 복합되거나 이를 수반하는 염을 형성할 수 있음이 본 분야의 숙련자들에게 인지될 것이다. 일반적으로 바람직한 염은 나트륨 및 칼륨 염이다.

본 발명의 방법은 본 발명의 방법으로 효과를 볼 수 있는 모든 포유동물에게 사용할 계획이다. 그러므로, 본 발명에 따라, "포유동물" 은 비 - 인체 포유동물, 특히 가축 뿐만 아니라 인체도 포함한다.

다른 양상에서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 포유동물의 폐 염증 징후를 치료하거나 완화시키는 약학적 조성물을 특징으로 한다 :

화학식 Ⅰ

본 발명의 이러한 양상의 특정 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음 화학식 Ⅱ - Ⅷ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

본 발명의 이러한 양상의 다른 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음 화학식 Ⅸ - XⅤ 를 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 화학식 XⅥ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 XⅥ

본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅷ

이 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 SO₃ ^-이다. 상기에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물에 관한 인용문헌에서, 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 화합물이 Na, K, Ca, Mg 나 Ba 또는 Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn 또는 Os 와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 등의 금속 또는 유기염기(예를 들어, 아미노산)와 혼합되거나 이를 수반하는 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 현재의 바람직한 염은 나트륨염 및 칼륨염이다.

특히 고려되는 염증의 유형은 다음과 같은 호흡성질환을 포함한다 : 계절성 또는 연속적인 재채기, 콧물, 비강 출혈의 특성을 나타내는 알러지성비염 및 종종 결막염과 인두염. 이 외에도 비강 점막의 부종, 비강의 발염 및 폐색의 특성을 나타내는 급성비염을 포함한다. 대부분의 경우는 일반적인 바이러스에 의해 발생한다. 내인성 또는 외인성 기관지천식, 다른 염증성폐질환, 급성만성기관지염, 만성기관지염에 대한 속발성 폐염증성반응, 만성폐색성폐질환, 폐섬유증 및 굿파스튜어증후군과 같은 폐질환 뿐만 아니라 이 외의 폐증상을 포함하는데, 이 질환에서 백혈구는 특발성 폐섬유증 및 다른 자가면역 폐질환을 일으킬 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한 급성외이염, 푸룽클증 및 외이의 이진균증과 같은 귀, 코 및 인후두 장애도 포함한다. 본 발명은 외상성 및 감염성 고막염, 유스타키오의 급성이관염, 급성장액성중이염 및 급성 및 만성 정맥동염과 같은 호흡성질환을 포함한다. "폐 염증" 은 다른 염증성폐질환, 급성만성기관지염, 만성기관지염에 대한 속발성 폐염증성반응, 만성폐색성폐질환, 폐섬유증, 굿파스튜어증후군 및 다른 폐증상을 포함하며, 이 질환에서 백혈구는 특발성 폐섬유증 및 다른 자가면역 폐질환을 유발시키지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용하는 "천식" 은 천명을 수반하는 연속성 또는 발작성의 힘든 호흡, 가슴내 협착의 지각 및 종종 발병하는 기침이나 가쁜 호흡을 포함하는 징후를 나타내는 알러지성 기원의 증상을 의미한다. "천식 - 관련 병변" 은 질환의 징후가 사실상 기관지경련과 연관된 우세한 염증인 증상을 의미한다. 따라서, 천식 및 천식 - 관련 병변은 기도의 협착, 자발적으로 또는 처리의 결과로서 단기간에 걸친 변이를 포함하는 징후를 특징으로 하며, 이는 평활근의 수축(경련), 점막의 부종 및 기관지와 세기관지의 내강 내의 점액에 대한 변이 정도에 기인한다. 일반적으로, 이러한 징후는 알러지 반응 과정에서 경련원물질 및 혈관작용성 기질(예를 들어, 히스타민 또는 특정의 류코트라이인 또는 프로스타글란딘)의 국소적 방출에 의해 나타난다. "천식 - 관련 병변" 의 비 - 제한적 전형적인 예는 기도 과민반응(예를 들어, 만성기관지염, 폐기종 및 낭종성 섬유증)의 특징을 나타내는 비 - 천식성 증상을 포함한다.

또한, 과황산화 이당류의 효능을 고려한 본 발명의 관점에서, 본 발명은 다음의 증상을 치료하는데 유용하다 : (1) 외측 - 폐 부위에서의 후기 단계 반응 및 염증성 반응 : (a) 알러지성비염 ; (b) 알러지성피부염 ; 및 (c) 알러지성결막염 ; (2) 염증성 반응에 의해 유발되는 외측 - 폐질환 : (i) 염증성장질환 ; (ii) 류마티스성관절염 및 다른 콜라겐혈관질환 ; (iii) 사구체신염 ; (iv) 염증성피부질환 ; 및 (v) 사르코이드증.

본원에서 사용하는 "징후의 치료 또는 완화" 는 본 발명의 화합물을 투여하지 않은 개체의 징후에 비해 본 발명의 화합물을 투여한 개체의 징후가 감소, 예방 및/또는 회복됨을 의미한다. 따라서, 천식 또는 천식 - 관련 병변의 징후를 치료하거나 완화시키는 본 발명의 화합물은각각의 이중 반응자에서의 항원 투여에 대한 초기 단계 천식 반응을 감소, 예방 및/또는 회복시키며, 더 바람직하게 이중 반응자에서의 항원 투여에 대한 후기 단계 천식 반응을 감소, 예방 및/또는 회복시키며, 더 바람직하게는 각각의 이중 반응자에서의 항원 투여에 대한 초기 단계 및 후기 단계 천식 반응 둘 다를 감소, 예방 및/또는 회복시킨다. 일반적인 숙련자들은 본원에 기재되어 있는 방법론을 사용하여 천식 또는 천식 - 관련 병변이 발병하기 쉬운 경향이 있거나 상기 질환을 앓고 있는 환자의 징후에 대한 본 발명의 화합물의 효과적인 효능을 결정할 수 있을 것이다. 개업의사는 본원에 기재되어 있는 화합물, 조성물 및 방법을 직후 단계를 확인하기 위해 숙련된 개업의사(의사 또는 수의사)에 의해 연속적인 임상적 평가에 따라 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 치료 후에 개업의사들은 표준의 방법론에 따라 폐 염증을 치료하는데 있어 개선점을 평가할 것이다. 이러한 평가는 직후 단계를 촉진하고 확인할 것이며, 적합하다면 본 발명에 따라 투여한 약학적 조성물의 투여량의 적절한 증가 또는 감소를 확인할 것이다.

"항원" 및 "알러지 유발항원" 이라는 용어는 알러지 반응을 유도하거나 및/또는 천식을 앓고 있는 개체의 천식성 징후를 유도할 수 있는 먼지 또는 꽃가루와 같은 분자를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용한다. 따라서 천식을 앓고 있는 개체에 알러지 유발항원 또는 항원을 "항원 투여" 하는 것은 천식 반응을 유도하는 유효량의 알러지 유발항원 또는 항원에 노출시킴을 의미한다.

특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 (a) 항원 - 유도성 급성 기관지수축 반응(ABR) 및 기도 - 과민반응(AHR)으로 언급된 기관지 활동 항진상태를 예방 및 (b) 치료받은 포유동물에게 항원 투여한 후의 결과로서 나타나는 AHR 을 개선하는데 효과적임을 동물 연구를 통해 알아냈다.

본 발명의 화합물은 하기 실시예 1 및 그 이하에 기재되어 있는 바와 같이 헤파린으로부터 제조할 수 있다. 하기에 기재한 과정에서는 돼지로부터 수득한 헤파린을 사용하였으나, 특정의 포유동물로부터 수득한 헤파린도 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하는 황산화 이당류는 자연발생적인 헤파린으로부터 유도되지만, 또한 본 발명은 황산헤파란, 더마탄황산, 콘드로이틴황산, 펜토산 폴리설페이트 및/또는 다른 글리코사미노글리칸 및 뮤코다당류로부터 유도되는 황산화 다당류도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 표준의 유기화학 기술로 합성하여 제조할 수 있다.

특정의 화합물이 효능이 어느 정도 향상되지 않은 제제 내의 공지된 양보다 더 많이 존재한다면, 본 발명의 특정 화합물에 대해 약학적조성물의 효능이 향상된다. 예를 들어, 제제가 특정의 화합물의 10 % 미만을 포함함이 공지되었더라도 조성물 내의 이같은 화합물의 양을 10 % 이상으로 증가시키면 화합물에 대하여 "효능이 향상된" 조성물이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 희석제 및 보형약을 포함하면서 공지되어 있는 약학적으로 용인가능한 담체를 수반하는 "약학적으로 용인가능한 부형제" 로 선택적으로 제형화된다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^thEd., Gennaro, Mack Publishing Co., PA 1990 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams 및 Wilkins, 1995 를 참조하라). 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용하는 약학적으로 용인가능한 담체/부형제의 유형은 포유동물에게 조성물을 투여하는 방법에 따라 다양할 것이지만 일반적으로 "약학적으로 용인가능한 담체" 는 생리학적으로 불활성이고 비 - 독성이다. 본 발명의 조성물의 제형은 하나 이상의 유형을 갖는 본 발명의 화합물(예를 들어, 5 개의 SO₃ ^-를 갖는 이당류 및 6 개의 SO₃ ^-를 갖는 이당류) 뿐만 아니라 이외의 약리학적인 유효성분(예를 들어, 헤파린)을 포함한다.

본 발명의 화합물은 본 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 제제화 방법으로 약학적으로 용인가능한 매체 형태로 제공할 수 있다. 본발명의 조성물은 흡입 경로로 투여하는 것이 바람직하나, 표준 경로로 투여할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 흡입, 직장, 눈(정맥내 또는 전방내 경로 포함), 비강, 국부(구강 및 설하 경로 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 기관내 경로 포함)에 적합한 조성물도 포함한다. 또한, 주어진 화합물의 서방성을 위해 본 분야의 표준 방법론에 따라 중합체를 가할 수 있다.

흡입 투여용으로서, 본 발명의 화합물은 식염수 또는 물과 같은 약학적으로 용인가능한 담체를 갖는 조성물과 혼합할 수 있으며, 본 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 흡입 방법으로 투여할 수 있다. 이같은 흡입 방법 및 장치는 약리학적 및 환경적으로 용인가능한 CFC 나 HFA 또는 추진제와 같은 에어로졸 추진제를 갖는 정량식 흡입기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이외에도 호흡식 흡입기(breath operated inhaler), 다중 용량 건조분말 흡입기 및 에어로졸 분무기를 포함한다.

실시형태에서, 본 발명의 모든 양상에서의 조성물은 펌프 또는 압축식 분무기로 흡입 투여한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서는 정량식 흡입기("MDI") 또는 에어로졸 투약기로 투여한다.

본 발명의 조성물의 제형은 편리하게 단위 투여량 형태로 존재하며 상기에 기재한 바와 같은 통상적인 약학적 기술로 제조할 수 있다. 이같은 기술은 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 보형약과 같은 약학적으로 용인가능한 담체(류)를 화합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 유효성분과 액상 담체 또는 미세하게 나누어진 고형 담체를 균일하고 직접적으로 화합하여 제조한 다음 필요에 따라 산물을 형성한다.

흡입 투여에 적합한 제형은 본 분야에 공지되어 있는 흡입 장치로 투여할 수 있는 제형을 포함한다. 이같은 제형은 분말 및 에어로졸과 같은 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하는 흡입용 조성물은 분무 및 기관지용으로 적합한 유효성분을 함유하는 액상 또는 분말 조성물 또는 에어로졸 조성물은 정량으로 분산되는 에어로졸 유닛으로 투여한다.

본 발명의 적합한 액상 조성물은 예를 들어, 등장 식염수나 정균수 및 본 분야에 공지되어 있는 다른 유형의 부형제를 함유한다. 용액은 "펌프" 또는 "압축식 분무 스프레이 투약기" 로 투여하거나 필요한 투여량의 액상 조성물이 환자의 폐로 흡입될 수 있는 통상적인 수단으로 투여할 수 있다.

본 발명의 모든 양상에서의 화합물을 포함하는 적합한 분말 조성물은 설명한 바와 같이 기관지내 투여에 적합한 락토스 또는 다른 불활성 분말과 완전하게 혼합한 유효성분의 약학적으로 용인가능한 분말 제제를 포함한다. 분말 조성물은 투약기로 투여할 수 있는데, 이는 에어로졸 투약기를 포함하나 이에 한정되지 않고, 조성물은 캡슐에 구멍을 내어 흡입하기에 적합하도록 분말이 고르게 분산되도록 하는 장치에 환자가 삽입할 수 있는 구멍이 뚫릴 수 있는 캡슐에 싸여있다.

주가 되는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 모든 양상의 화합물을 함유하는 조성물의 에어로졸 제형은 전형적으로 추진제, 계면활성제 및 공 - 가용화제를 포함하며 적합한 정량밸브로 밀폐할 수 있는 통상적인 에어로졸 용기에 충전될 수 있다.

폐 염증을 치료하는데 유용한 본 발명의 모든 양상의 화합물을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물은 각각 분말 또는 미립자 ; 용액 또는 수용액이나 비 - 수용액 내의 현탁액 ; 또는 물속기름에멀젼이나 기름속물에멀젼 및 환괴 등으로서 미리 정해진 양의 유효성분을 함유하는 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 카세제, 환약 또는 정제와 같은 이산유닛으로 나타낸다. 선택적으로, 본 발명의 모든 양상의 조성물은 액상 용액, 현탁액 또는 일릭서제, 분말, 함당정제, 미세 입자 및 삼투압적 수송계로 투여할 수있다.

정제는 압축 또는 성형하여 제조할 수 있으며, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 보조성분을 수반한다. 압축 정제는 분말 또는 미립자와 같은 자유유동성 형태의 유효성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있으며, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 축축하게 한 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅하거나 표면에 홈을 낼 수 있으며 정제 내의 유효성분이 천천히 조절되면서 방출되도록 제형화할 수 있다.

국부적인 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물의 제형은 함당정제(일반적으로 수크로스, 아카시아 및 트라가칸트와 같은 가향 주제로서의 성분 함유) ; 향정(겔라틴과 글리세린 또는 당과 아카시아와 같은 불활성 주성분으로 유효성분 함유) ; 및 함수제(적합한 액상 담체로 투여되는 성분 함유)를 포함한다.

국부적으로 피부 투여에 적합한 본 발명의 조성물 제형은 약학적으로 용인가능한 담체로 투여하는 성분을 함유하는 연고, 크림, 겔, 로션및 이고와 같이 나타낼 수 있다. 고려되는 국부적인 수송계는 투여되는 성분을 함유하는 경피성 패치이다.

본 발명의 직장 투여용 조성물의 제형은 예를 들어, 코코아버터 등을 함유하는 적합한 염을 갖는 좌약으로 제조될 수 있다.

비강으로 투여하기에 적합한 본 발명의 조성물의 제형은 후제가 투여되는 방법으로 투여하는 즉, 용기에 충전되어 있는 분말이 비강 경로를 통해 용기로부터 비강으로 빠르게 흡입되는 20 내지 500 마이크로 크기의 입자 크기를 갖는 조분말을 포함하며, 여기에서 담체는 고체이다. 예를 들어, 비강 스프레이, 에어로졸 또는 점비액으로 투여하기에 적합한 제형은 본 발명의 화합물의 수성용액 또는 유성용액을 포함한다.

본 발명의 양상에 따른 질 투여에 적합한 조성물의 제형은 본 발명의 화합물에 더하여 본 분야에 공지되어 있는 약학적으로 용인가능한 담체를 함유하는 질좌제, 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 이고, 포말 또는 스프레이 제형일 수 있다.

본 발명의 양상에 따른 비경구 투여에 적합한 조성물의 제형은 환자의 혈액과 등장의 제형이 되게 하는 산화방지제, 안정제, 완충용액, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비 - 수성 멸균주사용 용액 ; 및 현탁화제 및 농조화제를 함유할 수 있는 수성 및 비 - 수성 멸균현탁액을 포함한다. 제형은 예를 들어, 밀폐앰플 및 작은병과 같은 단위 - 용량 용기 또는 다중 - 용량 용기 내에 존재할 수 있으며 예를 들어, 주사용 물로 사용하기 직전에 멸균 액상 담체의 부가가 필요한 냉동 - 건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 상기에 기재되어 있는 바와 같이 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 포함하고 포유동물의 염증 징후를 치료하거나 완화시키는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 폐 염증을 치료하는데 매우 유용하다. 폐 염증 징조에 관한 방법은 예를 들어, 펌프, 압축식 분무기 및 정량식 흡입기와 같이 본 분야에 공지되어 있는 수단이나 에어로졸 투약기로 본원에 기재되어 있는 조성물을 기관지 내로 투여함을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 조성물은 본 발명의 첫번째의 두 양상에 대하여 기재한 바와 같다.

본 발명의 양상은 포유동물의 폐 염증의 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 방법을 특징으로 하며, 이는 다음의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 투여함을 포함한다 :

화학식 Ⅰ

(e) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 적어도 2 개 또는 그 이상이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.

(ii) R₁및 R₄가 다같이 SO₃ ^-이고 R₃가 SO₃ ^-가 아닐 때, R₂, R₅및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

(iii) R₃, R₄및 R₅가 다같이 SO₃ ^-일 때만, 상기 화합물에 대하여 상기 약학적 화합물의 효능이 향상된다.

본 발명의 이러한 양상에서의 특정 실시형태에서, 포유동물의 폐 염증의 징후를 치료하거나 완화시키기 위한 방법을 특징으로 하며, 이는 다음의 화학식 Ⅱ - Ⅷ 을 갖는 화합물에서 유도되는 약학적 조성물의 이당류, 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다 :

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

본 발명의 이러한 양상에서의 다른 실시형태에서, 다음의 화학식 Ⅸ - XⅤ 를 갖는 화합물에서 유도되는 이당류, 치료학적 유효량의 약학적 조성물의 투여를 필요로 하는 포유동물의 폐 염증의 징후를 치료하거나 완화시키는 방법을 특징으로 한다 :

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

본 발명의 이러한 양상에서의 실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음의 화학식 XⅥ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 XⅥ

실시형태에서, 약학적 조성물의 이당류는 다음의 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물을 포함한다 :

화학식 Ⅷ

이 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 SO₃ ^-이다. 숙련자들은 본 발명의 이당류가 약학적으로 용인가능한 형태임을 이해할 것이다.따라서, 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 방법이 Na, K, Ca, Mg 나 Ba 또는 Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn 또는 Os 와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 등의 금속 또는 유기염기(예를 들어, 아미노산)를 수반하는 염을 형성하거나 이와 혼합될 수 있음을 이해할 것이다. 현재의 바람직한 염은 나트륨염 및 칼륨염이다.

본 발명의 이러한 양상에서의 화합물을 적용(예를 들어, 천식 치료용)할 경우, 화합물은 포유동물을 항원에 노출시키기 전, 동시에 또는 노출시킨 후에 투여할 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 화합물의 투여 및 항원에 대한 노출의 순서는 선택된 특정 화합물 및 항원에 따라 다양할 것임을 이해할 것이다. 또한, 항원 노출에 연관된 본 발명의 화합물을 투여하는 시간도 특별한 상황에 따라 포유동물마다 다양할 것이라는 것을 이해할 것이다. 숙련된 개업의사들은 본 발명의 화합물을 투여하는 시간 및/또는 순서를 교대로 바꾸어 주면서 환자를 주의깊게 관찰하여 최적의 투여를 할 것이다. 본 발명에 따라 치료의 치료학적 효과에 관련된 임상적 변화는 천식 및 관련 병변(예를 들어, 호흡곤란, 천명, 기침, 기관지 과민반응)의 특징적인 징후 및 신호의 감소 및 폐 기능 검사의 향상을 포함한다. 이는 환자의 징후 및 의사의 관찰에 의존한다.

투여는 치료되는 증상, 투여되는 본 발명의 특정 화합물과 나이, 무게 및 포유동물의 증상과 같은 이외의 임상적 인자 및 투여 경로에 기인할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 5 개 또는 6 개의 황산화기를 포함하는 경우에, 저투여량의 화합물은 항원 투여로 인한 유용한 효능을 수득하기 위해 사용할 수 있다. 반대로, 본 발명의 화합물이 단지 3 개 또는 4 개의 황산화기를 갖는 경우에는, 고투여량의 화합물이 유용한 효능(즉, 항원 투여에 대한 초기 단계 및/또는 후기 단계 반응 감소와 동일 수준)을 달성하는데 필요하다.

본 발명의 화합물을 투여한 포유동물은 천식 또는 천식 - 관련 병변을 앓지 않음을 이해할 것이다. 실제로, 징후가 나타나기 전에 천식 및/또는 천식 - 관련 병변이 발병되기 쉬운 개체에게 예방학적으로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 예를 들어, 개체가 꽃가루가 날리는 시기가 천식 징후를 악화시키는 시기임을 인지한다면, 개체는 꽃가루가 많은 지역(예를 들어, 정원)에 가기 전에 및/또는 일일 기준에 본 발명의 화합물을 투여(예를 들어, 경구 투여)받을 수 있다. 마찬가지로, 천식이 발병되지 않았던 개체이지만 그의 가족 중 다수가 천식을 앓았음을 인지한 경우에, 본 발명의 화합물을 천식 발병을 예방하기 위해 개체에게 예방학적으로 투여할 수 있다.

"치료학적 유효량" 이라는 용어는 치료학적 결과를 달성하기 위해 처리되는 효과적인 투여량을 나타내는데 사용한다. 또한, 숙련자들은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 미조정 및/또는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여 또는 다른 항 - 천식성 화합물(예를 들어, 코르티코스테로이드)을 수반하는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 본 발명은 특정 포유동물의 특정한 상황에 대한 투여/치료에 적당한 방법을 제공한다. 하기의 실시예에 기재한 바와 같이, 치료학적 유효량은 예를 들어, 상대적으로 낮은 양으로 시작해서 단계적으로 증가시키면서 동시에 유용한 효과(즉, 항원에 노출시킨 후의 초기 단계 및/또는 후기 단계 반응의 감소)도 상승시키도록 결정할 수 있다.

본 발명의 또다른 양상에서, 효과적인 화합물 - 함유 조성물은 항원 투여에 노출되기에 앞서 항원 - 유도 후기 단계 천식을 앓고 있는 이중 반응자인 포유동물 환자에게 경구적으로 또는 비경구(예를 들어, IV 또는 IM)로 투여한다.

본 분야의 숙련자들은 본 발명의 화합물의 투여 회수가 주어진 특정의 시간에 환자의 의학적 상황에 기인하여 환자마다 다양하게 이루어짐을 이해할 것이다. 일일 투여 회수를 특정한 수로 제한할 의도가아니라면, 일반적으로 일일 투여 회수를 2 회 내지 4 회로 계획한다.

하기의 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위함이지 이에 한정하려는 의도는 아니다. 본 분야의 숙련자들은 일상적인 실험을 하지 않고 본원에 기재되어 있는 특정 기질에 대한 다수의 등가물 및 과정을 확인할 수 있거나 인지할 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에서 고려되며 하기의 청구의 범위에서 보호된다.

실시예 1

헤파린 나트륨의 중합해체반응

본 발명에 따른 대표적인 과황산화 화합물의 제조를 위해 초기 물질로서 사용될 뿐만 아니라 대조시료로서 사용되는 황산화 이당류 분획의 제조를 설명하기 위해서(실시예 2 및 3 의 하부 참조) 다음 프로토콜을 사용했다. 다음 과정은 헤파린 나트륨의 국부적인 분해에 응용 가능한 많은 방법 중 하나를 설명한 것이다. 실온에서, 상업적으로 이용가능한 헤파린 - Na(돼지에서 유래) 250 g 을(위스콘신 와우나키에 소재하는 SRL 로부터 획득) 3 ℓ 의 H₂O 을 함유한 비커에 첨가하고 헤파린 나트륨을 완전히 용해시키기 위해 다시 교반하였다.

그 다음 헤파린 용액의 pH 를 5.98 로 맞추었다. 헤파린의 조절된 아질산 중합해체반응을 달성하기 위해 17.25 g 의 NaNO₂을 이 용액에 첨가했다(0.25 mmol, J.T.Baker, ACS 등급). pH 를 3.00 으로 맞추기 위해서 23 ℃ 의 온도에서 대략 35.1 ㎖ 의 37 % HCl 을 서서히 첨가하는 10 분 동안 계속 교반하였다. 방출된 NO₂는 거품이 일기 시작했으며 용액의 색이 황록색으로 변했다. pH 및 온도의 변화를 시간 = 0 에서부터 120 분까지 기록하였으며 이는 다음과 같다 :

그 다음 용액을 pH = 6.75 로 맞추기 위해서 대략 22.5 ㎖ 의 50 % NaOH 를 서서히 가하여 퀸칭(quenching)하였다.

실시예 2

중합해체된 헤파린 제제의 한외여과

다음 프로토콜은 본 발명에 따른 대표적인 이당류 투과물(0<3000 Da) 및 투석유물(>3000 Da)을 모으기 위한 가능한 방법 중 하나를 설명한 것이다. 대체 방법론이 본 분야에 잘 공지되어 있으며 대체될 수 있다. 크기가 3 kDa(3000 달톤) 미만인 헤파린 올리고당을 수집하고 풍부하게하기 위해서(3 kDa 의 분획분자량)(즉, 3000 달톤 미만의 이러한 올리고뉴클레오티드가 함유된 투과물), 실시예 1 에 기술된 것처럼 수득된 중합해체된 헤타린 용액을 dH₂O 로 최종 부피가 8 ℓ 가 되도록 희석하였으며 0.5 ㎡ 의 영역을 갖는 펠리콘 2, 3K, PLBC - C(카세트 : Cat# P2 PLBCC 05)로 여과(밀리포아 (매사추세츠 베드퍼드))하였다.

투석유물(즉, 3 kDa 보다 큰 아질산 처리 헤파린)에 헤파린의 분해를 일으키기 위해 추가로 20 M 용액을 사용한 아질산의 2 차 중합해체반응 처리를 하였다. 동일한 종류의 여과기(즉, 3 kDa 의 분획분자량)를 사용하여 2 차 - 처리된 이 올리고당 제제를 한외여과한 후 결과적으로 얻어진 투과물(3 kD 미만의 분자량을 갖음)을 1 차 한외여과로부터 얻은 투석유물에 첨가하였으며 최종 부피를 2.5 ℓ로 줄이기 위해 역삼투에 의해 농축된 후 동결 - 건조된다.

실시예 3

NaBH ₄ 에 의한 올리고당 제제의 환원

정제한 H₂O 1L 에 용해된 동결 - 건조된 올리고당 제제(50 g) 을 얼음 용기에서 2 - 10 ℃ 로 냉각하였다. NaHCO₃(21 g)을 냉각된 올리고당 용액에 첨가하여 제제가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 0.01 M 의 NaOH 용액 400 mL 에서 0.5 M 의 NaBH₄용액이 제조되었으며 냉각된 올리고당/NaHCO₃용액에 60 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 0.5 M NaBH₄용액의 처리는 올리고믹스 - CHO 를 올리고믹스 - CH₂OH 로 환원하기 위한 것이다. 반응 제제를 3 시간 동안 2- 10 ℃ 에서 교반한 다음 농축된HCl 로 pH 4.0 까지 퀸칭하였다. 그 다음 NaOH 로 용액의 pH 를 6.75 로 맞추었으며 마지막으로 역삼투에 의해 최종 부피까지 농축되고 후에 환원된 올리고당을 제공하기 위해서 동결 - 건조된다. 크기가 3 kDa 미만인 환원된 올리고당 제제는 후에 올리고믹스의 분류 및 사당류 NH₄- 염을 모으기 위해서 비오 - 래드 비오겔 P6(Bio - Rad Biogel P6) 수지(0.2 M NH₄HCO₃로 용출)를 사용한 크기별배제크로마토그래피(Size Exclusion Chromatograph : SEC) 에 의해 분류된다. 수집된 분획들은 카르바졸 검정에 의해 분석되며, Abs₅₃₀대 분획번호의 평면도는 수집된 분획들의 윤곽을 제공했다. 윤곽상 유사한 분획들은 NH₄ ⁺염으로서 분리된 분획을 제공하고 NH₄HCO₃을 제거하기 위해 합쳐지며 후에 동결건조된다. 앰벌리트 IR 120 플러스(Amberlite IR 120 Plus) 이온 교환 수지(시그마 - 알드리치)를 사용한 양이온 교환은 염을 Na⁺형태로 전환했다.

마지막으로, 동결 - 건조된 분획들은 암모늄(NH₄ ⁺)염을 나트륨(Na⁺)염 형태로 전환하기 위해서 제조자의 지시에 따라, 앰벌리트 IR 120 플러스 양이온 교환 수지(시그마 - 알드리치로부터 상업적으로 이용가능)로 처리되었다.

분획으로부터 A.2. + C.2. 을 수득하였다.

NMR 에 의한 이당류 분획 분석은 그 분획에서 올리고당의 대략 85 % 가 다음 화학식을 갖음을 증명하였다 :

그러므로 A.2. + C.2. 분획에서 분자의 대략 3 - 5 % 가 다음 화학식을 갖는 화합물이다 :

실시예 4

대표적인 과황산화 이당류 제제

본 발명 따른 대표적인 생성 과황산화 이당류를 제조하기 위해 이용가능한 방법 중 하나를 설명하기 위해서, 2 가지 방법을 사용했다.

방법 1

H₂O 50 mL 에 이당류 나트륨염(2.5 g)의 A.2. + C.2. 분획 용액을 제조자의 지시에 따라 시그마 - 알드리치로부터 상업적으로 이용가능한 도웩스 500WX200(Dowex 500WX200) 산성 수지와의 반응을 통해서 양성화된 형태로 변환한다. 그 산성 여과액을 테트라부틸암모늄 수산화물로 중화하였으며 양모상 고체로서 테트라부틸암모늄(Bu₄N⁺)염을 수득하기 위해서 그 용액을 동결 - 건조하였다. 그 다음 아르곤 하에서 무수의 DMF(50 mL)을 이당류 Bu₄N⁺염 및(CH₃)₃NSO₃(5.22 g)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 50 ℃ 에서 가열했다. 그 다음 용액을 실온에서 냉각하였다. 일단 냉각되면, 에탄올에 포화된 용액의 아세트산나트륨(NaOAc) 100 mL 을 첨가했고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였으며 H₂0 2.5 L 로 희석한 다음 500 달톤(즉, 0.5 kDa)막에 여과하였다. 투석유물(즉, 0.5 kDa 보다 큼)을 동결 - 건조하였다. 동결 - 건조한 다음, 투석유물을 0.2 M NH₄HCO₃용액에서 재현탁하였으며 제조자의 지시에따라 비오 - 래드 - 비오겔 P6 수지(캘리포니아 헤르클레스, 비오 - 래드)상에서 크로마토그램하였고 과황산화 이당류(3.5 g)의 NH₄ ⁺염을 수득하기 위해서 0.2 M NH₄HCO₃로 용출하였다. 최종 Na⁺염을 백색 고체(2.31 g)로서 수득하기 위해서, 제조자의 지시에 따라 시그마 - 알브리치로부터 상업적으로 이용가능한 앰벌리트 IR 120 플러스 양이온 교환 수지와의 반응을 통하여 NH₄ ⁺염의 한 부분을 Na⁺형태로 전환하였다.

방법 2

아르곤하의 15 mL DMF 에서 이당류 Na⁺염 0.5 g(실시예 3 으로부터 수득된 A.2. + C.2. 분획) 및 (CH₃)₃NSO₃3 g 의 혼합물을 60 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각한 다음 10 % 수용성 아세트산나트륨(NaOAc) 20 mL 로 희석하였으며, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 에탄올 100 mL 을 첨가하였으며 고체 잔류물을 수득하기 위해 고진공 하에서 반응혼합물을 농축하였다. 그 잔류물을 H₂0 500 mL 에 용해시켰으며 500 달톤 막(H₂O 50 mL 로 3 번 세척)으로 여과했다.생산물을 비 - 백색 고체로서 수득하기 위해서 Na⁺투석유물(크기가 500 달톤보다 큰 분자)을 동결 - 건조하였다.

상기 - 방법들을 사용하여, 과황산화 이당류를 수득하였다. 811 - 25 - 1 로 명명된 이러한 분획 하나는 NMR 분석에 의해 확인된 것처럼 다음 화학식으로 유도된다(데이터는 나타나 있지 않음) :

실시예 5

치료된 양의 폐 평가

염증을 치료/완화하기 위한 본 발명에 따른 대표적인 이당류의 유효성을 설명하기 위해서, 돼지회충항원(Ascaris suum antigen)에 대해 오직 급성기관지수축을 보이는 6 마리 양을 모든 연구에 대한 모델로서 이용하였다.

폐기류저항 (R_L)을 측정하기 위해서, 양들을 커프 비기관 튜브로 배양하였으며 폐기류저항(R_L)을 식도풍선카테터 기술로 측정하였으나, 흉부가스부피는 체적변동기록법으로 측정하였다. 이러한 방법들은 받아들여져 잘 공지된 방법들이 문헌에서 발견된다. 데이터를 특정 R_L로서 나타냈다("SR_L", 흉부가스부피(V_tg)의 R_L배로서 정의함).

기도반응을 평가하기 위한 흡입된 카르바콜에 대한 누적투여량 - 반응곡선은 완충식염수의 흡입 전과 후 및 카르바콜의 농도를 증가하여(0.25, 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0 % wt/vol 용액) 10 호홉의 각 투여 후에 SR_L을 측정함으로써 달성되었다. 기도반응은 SR_L을 기준선 위로 400 % 까지 증가시킨 카르바콜의 축적유발투여량(PD₄₀₀)(호흡 유닛 내)을 결정함으로써 측정되었다. 하나의 호흡 유닛을 1 % 카르바콜 용액의 한번 호흡으로서 정의했다.

기도 연구를 위해서, 각 동물의 기도반응기준선(PD₄₀₀)을 결정했으며, 그 다음 다른 실험 날짜에 돼지회충항원을 시험양에게 기도투여하였다. 항원 투여 후 즉시 SR_L을 측정하였으며 그 다음 8 시간 동안 시간마다측정하였다. 후 - 투여 PD₄₀₀을 항원 투여 후 24 시간 측정하였다. 데이터를 (a) SR_L의 평군 +- SE 변화율 % ; (b) 기준선의 % 로서 PD₄₀₀; 및 (c) 급성 기관지 수축제 반응(ABR)의 보호 % 및 ; (d) 기도 과민 반응(AHR)의 보호 % 로서 나타냈다.

실시예 6

이중 반응자 알레르기성 양에게 과항산화 이당류의 정맥내투여

기도반응을 평가하기 위해서, 흡입된 카르바콜(C₆H₁₅ClN₂O₂)에 대한 누적투여량 - 반응곡선을 완충식염수의 흡입 전과 후 및 카르바콜의 농도를 증가시켜(0.25%, 0.5%, 1.0%, 2.0% 및 4.0 % wt/vol. 용액) 10 호흡의 각 투여 후에 SR_L을 측정함으로써 달성했다. 기도반응은 SR_L을 기준선 위로 400% 까지 증가시킨 카르바콜의 누적 유발 투여량(PD₄₀₀)(호흡 유닛 내)을 결정함으로써 측정되었다. 하나의 호흡 유닛은 1 % 카르보콜 용액의 한번 호흡으로서 정의된다. 프로토콜을 적어도 14 일 후에 반복하였으나, 각 동물은 항원 투여 한 시간 전에 시험 황산화 이당류 또는 과황산화 이당류 중 하나의 투여량으로 정맥내주사에 의해 투여되었다(대조동물에게는 항원투여 전에 정맥내주사를 투여하지 않음).

첫번째 연구에 있어서, 천식성 이중 반응자 양에게 항원 반응시 황산화 이당류의 A.2. + C.2. 분획으로 전 - 처리(즉, 항원 투여 1 시간 전 정맥내주사) 효과를 측정했다. 첫번째 군인 6 마리 양에게는 시간 = 0 에서 오직 항원만을 투여하였으나 반면에 두번째 군인 6 마리 양에게는 시간 = -1(즉 항원 투여 전 1 시간)에서, 및 시간 = 0 에서 항원을 정맥내주사함으로써 0.25 ㎎/㎏ A.2. + C.2. 을 투여했다. 황산화 이당류의 A.2. + C.2. 분획 0.25 ㎎/㎏ 으로 정맥내주사된 양에서는 반응 초기 기간 동안(후 - 항원 투여 3 시간 미만) 항원 투여에 반응하여 약간 감소하였으나 ; 그러나, A.2. + C.2. 전 - 처리는 후기 단계 반응(후 - 항원 투여 3 - 8 시간)에서는 효과를 나타내지 않았다(데이터는 나타나 있지 않음). 그러나, 항원 자극에 대한 양의 반응에 있어 과황산화 이당류에 의한 전 - 처리 효과는 현저하게 향상되었다. 항원 투여 전에 정맥내 주사에 의해 과황산화 811 - 25 - 1 이당류 0.25 ㎎/㎏ 으로 시간 = -1 에서 전 - 처리된 6 마리의 양은 시간 = 0 에서 오직 항원만이 투여된 6 마리의 대조양과 비교하여 매우 낮은 반응을 나타냈다. 대조군과 비교하여 과황산화 이당류로 처리된 동물의 항원 - 유도 반응에 있어서, 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응 둘 다에서 뚜렷히 하강했다.

대조동물군 뿐만 아니라 A.2. + C.2.(즉, 실시예 3 에 기술된것 처럼 수득됨) 및 811 - 25 - 1(즉, 실시예 4 에 기술된것 처럼 수득된 과황산화 이당류)로 전처리된 양 동물군으로부터의 결과를 도 1 상에 나타냈으며, 이는 이중반응자 양에게 항원 투여시 초기 및 후기 반응 둘다의 완화/치료에 있어서 811 - 25 - 1 에 의한 전 - 처리의 놀랄 정도로 유익한 효과를 설명한다. 오직 항원만을 투여한 대조동물군과 비교해서, 811 - 25 - 1 의 좀 더 높은 투여량 또한 이중반응자 양에게 항원 투여에 대한 초기 및 후기 반응 둘다에서 유익한 효과가 있음을 발견했다. 항원 투여 전 정맥내주사에 의해 과황산화 811 - 25 - 1 이당류 0.5 ㎎/㎏ 으로 시간 = -1 에서 전 - 처리된 6 마리의 양은 0 시에서 오직 항원만을 투여한 6 마리의 대조군 양들과 비교하여 매우 낮은 반응을 나타냈다.

오직 항원만으로 처리된 대조군과 비교해서, 항원 투여에 대한 이중 반응자 양의 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응에서 A.2. + C.2. 이당류이거나 또는 811 - 25 - 1 과황산화 이당류에 의한 전 - 처리 효과를 또한 연구했다. 초기 단계 및 후기 단계에 있어서, 오직 항원만으로 처리된 동물군(대조동물군) 또는 시간 = -1 에서 정맥내주사에 의해 A.2. + C.2. 0.25 ㎎ 으로 전처리된 동물군과 비교해서, 시간 = -1 에서 정맥내주사에 의한 811 - 25 - 1 0.25 ㎎ 으로의 전처리가 항원 투여에 대한 반응을 감소시키는데 매우 유익한 효과를 나타낸다(데이터는 나타나 있지 않음).

그러므로, 본 실시예에 기술된 결과들은 대조군과 비교해서 본 발명의 과황산화 이당류의 정맥내 투여에 의해 전 - 처리된 동물에 있어서, 항원 - 유도 반응이 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응 둘 다에 있어 뚜렷히 하강하였음을 나타낸다.

실시예 7

이중 반응자 알러지성 양에 대한 황산화 이당류의 흡입 투여

상기 실시예에 기술된 과정들을 경구 투여의 경우에 있어서, 본 발명에 따른 대표적인 화합물 및 방법의 유효성을 시험하기 위해서 계속수행하였다. 기도 연구를 제외하고, 프로토콜을 기도반응기준선(PD₄₀₀)이 결정된 후에 적어도 14 일 뒤에 반복할 경우, 각 동물은 후 - 투여 SR_L측정 후에 시간 = 0 또는 즉시 돼지회충항원을 투여하기 전 약 30분전에(즉, 시간 = -0.5) 시험 황산화 이당류 또는 과황산화 이당류 중 하나의 투여량이 흡입투여되었다.

연구의 첫 번째 세트에 있어서, 물에서 부유되며 흡입에 의해 투여된 과황산화 이당류의 효과를 분석하였다. 도 4 - 7 은 H₂O 에서 용해된, 811 - 25 -1, 각기 1, 2.5, 5.0 및 10.0 인 과황산화 이당류의 총 투여량을 시간 = 0 에서 항원이 투여되기 전 시간 = -0.5 에서 흡입투여된 경우의 각 투여량 분석 연구 결과를 나타낸다. 도 5 - 7 에서 볼 수 있었던것 처럼, 25 g(총 투여량)의 811 - 25 - 1 로 전 - 처리한 모든 동물군은 오직 항원만을 투여한 대조동물군과 비교하여 항원 투여에 대한 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응이 감소되었다.

더욱이 물에서 부유되고 흡입에 의해 AHB 상에 투여된 811 - 25 - 1 의 다양한 투여 효과를 도 4A - 7A 에 도시했다.

일괄하여 고려해보면, 이러한 데이터는, 개업의사가 초기 단계 반응 또는 후기 단계 반응의 더 현저한 감소가 요구되는지에 따라 본 발명의 과황산화 이당류의 투여량 범위를 결정하여 각 환자를 치료할 것임을 나타낸다.

본 발명의 두 번째 세트에 있어서, 인산완충식염수(PBS : phosphate buffered saline)에서 과황산화 이당류를 용해시켜 항원 투여 전에 흡입투여했다. PBS 에서 부유된 811 - 25 - 1 0.25 ㎎ 을 이중 반응자인 양에게 흡입 투여한 전 - 처리는 오직 항원만을 투여한 대조 동물군과 비교하여 항원에 대한 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응 둘 다에서 감소를 일으켰다(데이터는 나타나 있지 않음).

실시예 8

이중 반응자 알러지성 양에 대한 황산화 이당류의 경구 투여

기도 연구를 제외한 시험동물 및 평가 방법에 관한 실시예 3 의 과정은, 본 실시예에서 기도 반응의 기준선(PD₄₀₀)이 결정된 후 프로토콜을 적어도 14 일 후에 계속해서 반복실행하며, 각 동물은 시간 = 0 에서 돼지회충항원으로 투여하기 전 약 90 분 전에(즉, 시간 = - 1.5) 0.5 ㎎/㎏ 의과황산화 이당류, 811 - 25 - 1 을 경구투여하였다(대조동물군에는 항원 투여 전에 이당류를 경구 투여하지 않았음).

백분율은 대조동물군과 비교하여 0.5 ㎎/㎏ 의 811 - 25 - 1 로 경구투여하여 전 - 처리한 동물의 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응 둘다에 대한 SRL 에서 변화한다. 항원 투여하기 90 분 전에 0.5 ㎎/㎏ 의 811 - 25 -1 의 경구투여는 항원 투여에 대한 이중 반응자 양의 초기 단계 반응 및 후기 단계 반응 둘 다에 감소를 일으켰다(오직 항원만을 투여한 대조동물군과 비교했을 경우)(데이터는 나타나 있지 않음).

실시예 9

양의 천식 초기 단계에서의 과황산화 이당류의 효과

동일한 탄소 골격 구조를 공유하나(화합물 A 내지 D) SO₃ ^-기의 수가 다른 이당류(이러한 화합물 사이에서 황산화 범위는 A<B<C<D 로 표현됨)를 정맥내투여에 의한 투여를 기술한 상기 실시예에서 설명된 프로토콜에 따라 알러지성 양에서 시험했다. 본 실험은 염증을 억제하기 위한 본 발명의 과황산화 이당류의 효율을 설명하기 위해 설계되었다(천식의 후기 단계에서 좀 더 명확함). 도 2 는 A = A.2. + C.2. 와 비교하여 동일한 탄소 구조를 공유하는(B = 화합물 730 - 57, C = 화합물 730 - 96, D = 화합물 811 - 25) 이당류의 저황산화와 비교하여 초기 단계 반응의 처리시 과황산화 이당류의 유익한 효과를 막대그래프로 도시하였다.

실시예 10

양의 천식 후기 단계에서 과황산화 이당류의 효과

동일한 탄소 골격 구조를 공유하나(화합물 A 내지 D) SO₃ ^-기의 수가 다른 이당류(이러한 화합물 사이의 황산화 범위는 A<B<C<D 로 표현됨)를 정맥내투여에 의한 투여를 기술한 상기 실시예에 설명된 프로토콜에 따라 알러지성 양에서 시험했다. 본 실험은 염증을 억제하기 위한 본 발명의 과황산화 이당류의 효율을 설명하기 위해 설계되었다(천식의 후기 단계에서 좀 더 명확함). 도 3 은 A = A.2. + C.2. 와 비교하여 동일한 탄소 골결 구조를 공유하는(B = 화합물 730 - 57, C = 화합물 730 - 96, D = 화합물 811 - 25) 이당류의 저황산화와 비교하여 후기 단계 반응의 처리시 이당류 과황산화의 유익한 효과를 막대그래프로 도시하였다.

등가물

청구된 본 발명은 이의 특정 실시형태에 관해 상세히 기술되어 있으나, 청구된 본 발명의 정신 및 범주에 벗어남이 없이 다양한 변화 및 변형이 일어날 수 있음이 본 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 그러므로, 예를 들어 본 분야의 숙련자들은 일상적인 실험없이도 상기 기술된 특정 물질 및 과정에 대한 수 많은 등가물을 확인할 수 있을 것이다.

Claims

다음 화학식 Ｉ을 포함하는 화합물

화학식Ｉ

이 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 SO₃ ^-, PO₃ ^-또는 H 이고 ; 또한

(i) R₃와 R₄가 다같이 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂,R₅및 R₆중 하나 또는

그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

(ii) R₃, R₄, R₅가 다같이 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂및 R₆중 하나 또는

그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

(iii)R₁과 R₄가 다같이 SO₃ ^-이고 R₃가 SO₃ ^-가아닐 때, R₂, R₅

및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에

;

(a) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이

고 ;

(b) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 5 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(c) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 4 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(d) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 3 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(e)R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 2 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
제 1 항에 있어서, 화합물은 다음 화학식 Ⅱ - Ⅷ 을 갖는 화합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

.
제 1 항에 있어서, 화합물은 다음 화학식 Ⅸ - XⅤ 를 갖는 화합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

.
다음 화학식 XⅥ 를 포함하는 화합물

화학식 XVI

이 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
다음 화학식 Ⅷ 을 포함하는 화합물

화학식 Ⅷ

이 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
제 1 항에 있어서, 화학식 I 을 갖는 상기 화합물은 헤파린, 황산헤파란, 더마탄황산, 콘드로이틴황산, 펜토산 폴리설페이트, 뮤코다당류 및 글리코사미노글리칸 중에서 유도된 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 화학식 I을 갖는 상기 화합물은 합성적으로 유도된 것임을 특징으로 하는 화합물.
약학적으로 용인가능한 부형제에 다음 화학식 I의 화합물의 치료학적유효량을 포함하는, 포유동물 환자에게서 염증 반응의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 약학적 조성물

화학식I

이 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 SO₃ ^-, PO₃ ^-또는 H 이고 ; 또한

(i) R₃과 R₄가 다같이 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂, R₅및 R₆중 하나

또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

(ii) R₁과 R₄가 다같이 SO₃ ^-이고 R₃가SO₃ ^-가 아닐 때, R₂, R₅

및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ;

추가로, R₃, R₄, R₅가 다같이SO₃ ^-일 때만, 상기 화합물에 대하여

상기 약학적 조성물의 효능이 좋아지는 경우에 ;

(a) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이

고 ;

(b) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 5 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(c) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 4 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(d) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 3 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(e)R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 2 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
제 8 항에 있어서, 다음 화학식 Ⅱ-Ⅷ 를 갖는 화합물 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

.
제 8 항에 있어서, 다음 화학식 Ⅸ-XⅤ 를 갖는 화합물 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

.
다음 화학식 XVI 의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 포유동물 환자에게서 염증 반응의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 약학적 조성물

화학식 XVI

이 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
다음 화학식 Ⅷ 의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 포유동물 환자에게서 염증 반응의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 약학적 조성물

화학식 Ⅷ

이 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆은 SO₃ ^-이다.
제 8 항에 있어서, 염증 반응은 염증 폐질환, 급성만성기관지염 및 만성폐색폐질환 중에서 선택한 폐 염증임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 폐 염증은 천식 또는 천식-관련 병변임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 각 투여량에 있어 화학식 I을 갖는 상기 화합물을 환자 체중(Kg) 당 약 0.005 mg 내지 약 1.0 mg 을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 각 투여량에 있어 화학식 I을 갖는 상기 화합물을 환자 체중(Kg) 당 약 0.075 mg 내지 약 0.75 mg 을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 화학식 I을 갖는 상기 화합물이 약학적으로 용인가능한 수용성의 흡입성 매체(Vehicle) 형태임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 15 항에 있어서, 약학적 조성물은 펌프 또는 압축식 분무기를 통해 투여하기에 적합함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 15 항에 있어서, 약학적 조성물은 에어로졸 추진제를 더 포함하고 정량식 흡입기를 통해 투여하기에 적합함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6 항에 있어서, 기관지내로 투여하기에 적합한 화학식 I을 갖는 상기 화합물의 약학적으로 용인가능한 분말 제제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 20 항에 있어서, 약학적 조성물은 에어로졸 투약기를 통해 투여하기에 적합함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 정맥내 투여하기에 적합한 화학식 I을 갖는 상기 화합물의 약학적으로 용인가능한 수용성 제제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 근육내 투여하기에 적합한 화학식 I을 갖는 상기 화합물의 약학적으로 용인가능한 수용성 제제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 경구 투여하기에 적합한 화학식 I을 갖는 상기 화합물의 약학적으로 용인가능한 경구 투여용 제제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 24 항에 있어서, 약학적 조성물은 투여하기 적합한 형태로 캡슐, 캐플릿, 겔캡(gelcap), 카세제, 환약 및 정제 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
약학적으로 용인가능한 부형제에 다음 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물 환자에게서 염증 반응의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 화학식 I의 화합물의 용도

화학식 I

이 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 SO₃ ^-, PO₃ ^-또는 H 이고 ; 또한

(iii) R₃와 R₄가 다같이 SO₃ ^-일 때, R₁, R₂, R₅및 R₆중 하나

또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ; 또는

(iv) R₁과 R₄가 다같이 SO₃ ^-이고 R₃가 SO₃ ^-가 아닐 때, R₂, R₅

및 R₆중 하나 또는 그 이상이 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-인 경우에 ;

추가로 R₃, R₄, R₅가 SO₃ ^-일 때만, 상기 화합물에 대하여 상기 약

학적 조성물이 효능이 좋아지는 경우에 ;

(f) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆이 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이

고 ;

(g) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 5 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(h) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 4 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(i) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 3 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이고 ; 또는

(j)R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆중 2 개 또는 그 이상이 각각 독립적

으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
제 26 항에 있어서, 약학적 조성물은 다음 화학식 Ⅱ-Ⅷ 를 갖는 화합물 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 용도

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ

.
제 22 항에 있어서, 약학적 조성물은 다음 화학식 IX-XV 를 갖는 화합물 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 용도

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅹ

화학식 XI

화학식 XⅡ

화학식 XⅢ

화학식 XⅣ

화학식 XⅤ

.
제 26 항에 있어서, 약학적 조성물이 화학식 XVI를 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물 중 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 용도

화학식 XVI

이 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 SO₃ ^-또는 PO₃ ^-이다.
다음 화학식 Ⅷ의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물 환자에게서 염증 반응의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 화학식 Ⅷ의 화합물의 용도

화학식 Ⅷ

이 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆은 SO₃ ^-이다.
제 26 항에 있어서, 염증 반응은 염증 폐질환, 급성만성기관지염 및 만성폐색폐질환 중에서 선택한 폐 염증임을 특징으로 하는 용도.
제 31 항에 있어서, 폐 염증은 천식 또는 천식- 관련 병변임을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 각 투여량에 있어 화학식 Ｉ을 갖는 상기 화합물을 환자 체중(Kg) 당 약 0.005 mg 내지 약 1.0 mg 을 포함함을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 각 투여량에 있어 화학식 Ｉ을 갖는 상기 화합물을 환자 체중(Kg) 당 약 0.075 mg 내지 약 0.75 mg 을 포함함을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 화학식 Ｉ을 갖는 상기 화합물이 약학적으로 용인가능한 수용성의 흡입성 매체 형태임을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 펌프 또는 압축식 분무기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 정량식 흡입기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 기관지내로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 에어로졸 투약기를 통해 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 정맥내로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 근육내로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 화학식 Ｉ을 갖는 상기 화합물이 약학적으로 용인가능한 경구 투여용 매체 형태임을 특징으로 하는 용도.
제 42 항에 있어서, 경구 투여하기에 적합한 형태로 캡슐, 캐플릿, 겔캡(gelcap), 카세제, 환약 및 정제 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 염증 반응이 외측(extra)-폐 부위에서의 후기 단계 반응 및 염증 반응임을 특징으로 하는 용도.
제 44 항에 있어서, 외측-폐 부위는 알러지성비염, 알러지성피부염 및 알러지성결막염 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 용도.
제 26 항에 있어서, 염증 반응이 염증 외측-폐질환임을 특징으로 하는 용도.
제 46 항에 있어서, 염증 외측-폐질환은 염증성장질환, 사구체신염, 염증성피부질환, 사르코이드증, 류마티스성관절염 및 그밖의 다른 콜라겐혈관질환 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 용도.