JP2021512172A - 眼科的薬学的組成物、その調製方法、およびその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
好ましくは、等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、酢酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、2-(4-オクチルフェニルエチル)-2-アミノ-プロピレングリコールハイドロクロライド、およびグルコースのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、等張化剤は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのいずれかまたは両方から選択され;
好ましくは、等張化剤は、塩化ナトリウムであり;
好ましくは、等張化剤の濃度は0.01〜3%(w/v)であり、好ましくは0.1〜1%(w/v)であり、より好ましくは0.4〜0.8%(w/v)であり、最も好ましくは0.5%(w/v)である。
好ましくは、静菌剤または抗菌剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェノキシエチルアルコール、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、およびヒドロキシ安息香酸エチルのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤は、ヒドロキシ安息香酸エチルであり;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤の濃度は0.003〜0.5%(w/v)であり、好ましくは0.01〜0.05%(w/v)であり、より好ましくは0.02〜0.035%(w/v)であり、最も好ましくは0.03%(w/v)である。
好ましくは、増粘剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポビドンのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、増粘剤は、ヒアルロン酸ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのいずれかまたは両方から選択され;
好ましくは、増粘剤は、ヒアルロン酸ナトリウムであり;
好ましくは、増粘剤の濃度は0.01〜0.5%(w/v)であり、好ましくは0.05〜0.2%(w/v)であり、より好ましくは0.1〜0.15%(w/v)であり、最も好ましくは0.1%(w/v)である。
該pH調整剤は、pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整し;
好ましくは、pH調整剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムのうちの1つまたは複数から選択される。
好ましくは、水酸化ナトリウムの濃度は0.25 mol/Lである。
L-アラニル-L-グルタミンを、等張液中に懸濁または溶解する段階;pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;および、得られた溶液を、微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階
を含み;
好ましくは、方法は、
等張化剤を、注射用水において、好ましくは80〜90度で、最も好ましくは85度で、撹拌して溶解させる段階;L-アラニル-L-グルタミンを加える段階;撹拌して溶解させる段階;注射用水を加える段階;pH調整剤を加えて、pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;100度で煮沸して滅菌する段階;微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階;および、無菌的な製造環境下で、滅菌された点眼瓶へと分注する段階
を含み;
好ましくは、方法は、
等張化剤、および静菌剤または抗菌剤を、注射用水において、好ましくは80〜90度で、最も好ましくは85度で、順次撹拌して溶解させる段階;任意で、溶解後に撹拌しながら増粘剤を加え、そして溶解するまで撹拌し続ける段階;L-アラニル-L-グルタミンを加える段階;撹拌して溶解させる段階;注射用水を加える段階;pH調整剤を加えて、最終的なpHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;100度で煮沸して滅菌する段階;微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階;ならびに、無菌的な製造環境下で、滅菌された点眼瓶へと分注する段階
を含む。
本発明の技術的解決法は、以下において、実施例の形で詳述されるが、しかしながら、以下の実施例も調製例も、本発明の範囲を制限するものではない。
塩化ナトリウムおよびヒドロキシ安息香酸エチルを計量し、次に800 mLの注射用水(85度)を加え、そして撹拌して溶解させる。溶解後、撹拌しながらヒアルロン酸ナトリウムを加え、そして溶解するまで撹拌し続け、次にL-アラニル-L-グルタミンを加え、そして撹拌して溶解させる。全量が1000 mLとなるまで注射用水を加え、次に水酸化ナトリウムを加えてpHの値を7.0に調整する。100度で30分間煮沸して滅菌し、次に0.22μmの微孔ろ過膜を用いてろ過し、そして滅菌された点眼瓶へと、5 ml/瓶として無菌的に分注する。
塩化カリウムおよび塩化ベンザルコニウムを計量し、次に800 mLの注射用水(85度)を加え、そして撹拌して溶解させる。溶解後、撹拌しながらカルボキシメチルセルロースナトリウムを加え、そして溶解するまで撹拌し続け、次にL-アラニル-L-グルタミンを加え、そして撹拌して溶解させる。全量が1000 mLとなるまで注射用水を加え、次に水酸化ナトリウムを加えてpHの値を7.0に調整する。100度で30分間煮沸して滅菌し、次に0.22μmの微孔ろ過膜を用いてろ過し、そして滅菌された点眼瓶へと、5 ml/瓶として無菌的に分注する。
塩化カリウムおよび臭化ベンザルコニウムを計量し、次に800 mLの注射用水(85度)を加え、そして撹拌して溶解させる。溶解後、撹拌しながらカルボキシメチルセルロースナトリウムを加え、そして溶解するまで撹拌し続け、次にL-アラニル-L-グルタミンを加え、そして撹拌して溶解させる。全量が1000 mLとなるまで注射用水を加え、次に水酸化ナトリウムを加えてpHの値を7.0に調整する。100度で30分間煮沸して滅菌し、次に0.22μmの微孔ろ過膜を用いてろ過し、そして滅菌された点眼瓶へと、5 ml/瓶として無菌的に分注する。
塩化ナトリウムおよびヒドロキシ安息香酸エチルを計量し、次に800 mLの注射用水(85度)を加え、そして撹拌して溶解させる。溶解後、L-アラニル-L-グルタミンを加え、そして撹拌して溶解させる。全量が1000 mLとなるまで注射用水を加え、次に水酸化ナトリウムを加えてpHの値を7.0に調整する。100度で30分間煮沸して滅菌し、次に0.22μmの微孔ろ過膜を用いてろ過し、そして滅菌された点眼瓶へと、5 ml/瓶として無菌的に分注する。
塩化ナトリウムを計量し、次に800 mLの注射用水(85度)を加え、そして撹拌して溶解させる。溶解後、撹拌しながらヒアルロン酸ナトリウムを加え、そして溶解するまで撹拌し続け、次にL-アラニル-L-グルタミンを加え、そして撹拌して溶解させる。全量が1000 mLとなるまで注射用水を加え、次に水酸化ナトリウムを加えてpHの値を7.0に調整する。100度で30分間煮沸して滅菌し、次に0.22μmの微孔ろ過膜を用いてろ過し、そして滅菌された点眼瓶へと、5ml/瓶として無菌的に分注する。
塩化ナトリウムを計量し、次に800 mLの注射用水(85度)を加え、そして撹拌して溶解させる。溶解後、L-アラニル-L-グルタミンを加え、そして撹拌して溶解させる。全量が1000 mLとなるまで注射用水を加え、次に水酸化ナトリウムを加えてpHの値を7.0に調整する。100度で30分間煮沸して滅菌し、次に0.22μmの微孔ろ過膜を用いてろ過し、そして滅菌された点眼瓶へと、5 ml/瓶として無菌的に分注する。
動物実験方法:
(1) マウスにおけるドライアイ疾患モデルの確立、および群に分けられたその処置
10〜12週齢の健康な雌のC57/BLマウスは、4つの群に無作為に分割された:正常群(NS)、ドライアイ群(DS5)、溶媒対照群(DS5 + ビヒクル)、および治療群(DS5 + AG)。
各群におけるマウスの処置後、マウスは検査された。各検査は、同一人物によって実施され、かつ時間、場所、照明、および温度は、各検査で同一であった。
マウスの涙液分泌量は、フェノールレッド綿(Zone-Quick; Lacrimedics, Eastsound, WA)によって計測された。スリットランプのもとで、フェノールレッド綿糸を、眼科用鉗子を用いて、マウスの外眼角の下結膜円蓋に置いた。15秒後、フェノールレッド綿糸の染色の長さを、ミリメートル定規で測定して、記録した。結果は、表1に示される。
0.5μlのオレゴングリーン-デキストラン(OGD、50 mg/ml、分子量70,000;Invitrogen)をマウスの下結膜嚢に適用し、マウスを屠殺し、結膜を、1 mLの生理的食塩水を用いて洗浄し、その後、実体蛍光顕微鏡(AZ100, Nikon)のもとで、角膜上皮の蛍光染色を観察して、写真撮影した。角膜染色の蛍光強度を、NIS-elementソフトウェアを用いて、測定し、記録した。結果は、表2に示される。
目の組織標本を、10%ホルマリンを用いて固定して、パラフィン中に包埋し、そして薄切した。切片は、過ヨウ素酸シッフ(PAS)試薬を用いて染色された。Nikon Eclipse 50iを使用して画像を収集して、結膜杯細胞の数を計数した。結果は、表3に示される。
加えて、上述の実験に関し、この発明はまた、図1〜3に示されるように、以下のように調製例1、9〜11のデータを分析する:
[本発明1001]
眼科的に許容可能な等張液中に懸濁または溶解されたL-アラニル-L-グルタミンを含む、眼科的薬学的組成物。
[本発明1002]
L-アラニル-L-グルタミンの濃度が0.1〜10%(w/v)であり、好ましくは1〜10%(w/v)であり、より好ましくは1〜5%(w/v)であり、最も好ましくは1%(w/v)である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
等張液が、等張化剤を用いて調製され;
好ましくは、等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、酢酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、2-(4-オクチルフェニルエチル)-2-アミノ-プロピレングリコールハイドロクロライド、およびグルコースのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、等張化剤が、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのいずれかまたは両方から選択され;
好ましくは、等張化剤が、塩化ナトリウムであり;
好ましくは、等張化剤の濃度が0.01〜3%(w/v)であり、好ましくは0.1〜1%(w/v)であり、より好ましくは0.4〜0.8%(w/v)であり、最も好ましくは0.5%(w/v)である、
本発明1001または1002の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記薬学的組成物が、任意で静菌剤または抗菌剤を含み;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェノキシエチルアルコール、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、およびヒドロキシ安息香酸エチルのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤が、ヒドロキシ安息香酸エチルであり;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤の濃度が0.003〜0.5%(w/v)であり、好ましくは0.01〜0.05%(w/v)であり、より好ましくは0.02〜0.035%(w/v)であり、最も好ましくは0.03%(w/v)である、
本発明1001〜1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1005]
前記薬学的組成物が、任意で増粘剤を含み;
好ましくは、増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポビドンのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのいずれかまたは両方から選択され;
好ましくは、増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウムであり;
好ましくは、増粘剤の濃度が0.01〜0.5%(w/v)であり、好ましくは0.05〜0.2%(w/v)であり、より好ましくは0.1〜0.15%(w/v)であり、最も好ましくは0.1%(w/v)である、
本発明1001〜1004のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1006]
前記薬学的組成物が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、およびリン酸から選択される1つまたは複数のpH調整剤を含み、
該pH調整剤が、pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整し;
好ましくは、pH調整剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、pH調整剤が、水酸化ナトリウムであり;
好ましくは、水酸化ナトリウムの濃度が0.25 mol/Lである、
本発明1001〜1005のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1007]
本発明1001〜1006のいずれかの薬学的組成物を調製する方法であって、
該方法は、
L-アラニル-L-グルタミンを、等張液中に懸濁または溶解する段階;pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;および、得られた溶液を、微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階
を含み;
好ましくは、該方法が、
等張化剤を、注射用水において、好ましくは80〜90度で、最も好ましくは85度で、撹拌して溶解させる段階;L-アラニル-L-グルタミンを加える段階;撹拌して溶解させる段階;注射用水を加える段階;pH調整剤を加えて、pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;100度で煮沸して滅菌する段階;微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階;および、無菌的な製造環境下で、滅菌された点眼瓶へと分注する段階
を含み;
好ましくは、該方法が、
等張化剤、および静菌剤または抗菌剤を、注射用水において、好ましくは80〜90度で、最も好ましくは85度で、順次撹拌して溶解させる段階;任意で、溶解後に撹拌しながら増粘剤を加え、そして溶解するまで撹拌し続ける段階;L-アラニル-L-グルタミンを加える段階;撹拌して溶解させる段階;注射用水を加える段階;pH調整剤を加えて、最終的なpHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;100度で煮沸して滅菌する段階;微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階;ならびに、無菌的な製造環境下で、滅菌された点眼瓶へと分注する段階
を含み;
好ましくは、微孔ろ過膜が、0.22μmの微孔ろ過膜である、
方法。
[本発明1008]
ドライアイ疾患の症状を緩和および/もしくは改善するための、ならびに/またはドライアイ疾患を治療するための眼科的製剤の調製における、本発明1001〜1006のいずれかの薬学的組成物のいずれかの適用。
[本発明1009]
ドライアイ疾患に罹患した患者において、ドライアイ疾患の症状を緩和および/もしくは改善するための、ならびに/またはドライアイ疾患を治療するための方法であって、本発明1001〜1006のいずれかの眼科的製剤を、前記患者に投与する段階を含む、方法。
Claims (9)
- 眼科的に許容可能な等張液中に懸濁または溶解されたL-アラニル-L-グルタミンを含む、眼科的薬学的組成物。
- L-アラニル-L-グルタミンの濃度が0.1〜10%(w/v)であり、好ましくは1〜10%(w/v)であり、より好ましくは1〜5%(w/v)であり、最も好ましくは1%(w/v)である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 等張液が、等張化剤を用いて調製され;
好ましくは、等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、酢酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、2-(4-オクチルフェニルエチル)-2-アミノ-プロピレングリコールハイドロクロライド、およびグルコースのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、等張化剤が、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのいずれかまたは両方から選択され;
好ましくは、等張化剤が、塩化ナトリウムであり;
好ましくは、等張化剤の濃度が0.01〜3%(w/v)であり、好ましくは0.1〜1%(w/v)であり、より好ましくは0.4〜0.8%(w/v)であり、最も好ましくは0.5%(w/v)である、
請求項1または2に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、任意で静菌剤または抗菌剤を含み;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェノキシエチルアルコール、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、およびヒドロキシ安息香酸エチルのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤が、ヒドロキシ安息香酸エチルであり;
好ましくは、静菌剤または抗菌剤の濃度が0.003〜0.5%(w/v)であり、好ましくは0.01〜0.05%(w/v)であり、より好ましくは0.02〜0.035%(w/v)であり、最も好ましくは0.03%(w/v)である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、任意で増粘剤を含み;
好ましくは、増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポビドンのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのいずれかまたは両方から選択され;
好ましくは、増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウムであり;
好ましくは、増粘剤の濃度が0.01〜0.5%(w/v)であり、好ましくは0.05〜0.2%(w/v)であり、より好ましくは0.1〜0.15%(w/v)であり、最も好ましくは0.1%(w/v)である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、およびリン酸から選択される1つまたは複数のpH調整剤を含み、
該pH調整剤が、pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整し;
好ましくは、pH調整剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムのうちの1つまたは複数から選択され;
好ましくは、pH調整剤が、水酸化ナトリウムであり;
好ましくは、水酸化ナトリウムの濃度が0.25 mol/Lである、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、
該方法は、
L-アラニル-L-グルタミンを、等張液中に懸濁または溶解する段階;pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;および、得られた溶液を、微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階
を含み;
好ましくは、該方法が、
等張化剤を、注射用水において、好ましくは80〜90度で、最も好ましくは85度で、撹拌して溶解させる段階;L-アラニル-L-グルタミンを加える段階;撹拌して溶解させる段階;注射用水を加える段階;pH調整剤を加えて、pHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;100度で煮沸して滅菌する段階;微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階;および、無菌的な製造環境下で、滅菌された点眼瓶へと分注する段階
を含み;
好ましくは、該方法が、
等張化剤、および静菌剤または抗菌剤を、注射用水において、好ましくは80〜90度で、最も好ましくは85度で、順次撹拌して溶解させる段階;任意で、溶解後に撹拌しながら増粘剤を加え、そして溶解するまで撹拌し続ける段階;L-アラニル-L-グルタミンを加える段階;撹拌して溶解させる段階;注射用水を加える段階;pH調整剤を加えて、最終的なpHの値を5.0〜9.0に、好ましくは6.0〜8.0に、より好ましくは6.5〜7.5に、最も好ましくは7.0に、調整する段階;100度で煮沸して滅菌する段階;微孔ろ過膜を用いてろ過して滅菌する段階;ならびに、無菌的な製造環境下で、滅菌された点眼瓶へと分注する段階
を含み;
好ましくは、微孔ろ過膜が、0.22μmの微孔ろ過膜である、
方法。 - ドライアイ疾患の症状を緩和および/もしくは改善するための、ならびに/またはドライアイ疾患を治療するための眼科的製剤の調製における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物のいずれかの適用。
- ドライアイ疾患に罹患した患者において、ドライアイ疾患の症状を緩和および/もしくは改善するための、ならびに/またはドライアイ疾患を治療するための方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の眼科的製剤を、前記患者に投与する段階を含む、方法。
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