KR20200113243A - 안과용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

안과용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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유펜 자오
카이홍 후앙
양 우
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펭시앙 수
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Abstract

본 발명은 안과용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이고, 여기서 약제학적 조성물은 인간 눈에 적합한 등삼투 용액에 현탁 또는 용해된 L-알라닐-L-글루타민을 포함하고, 높은 안정성 및 우수한 안전성 프로파일과 함께 최소의 자극을 야기하는 장점을 갖고, 이는 안구 건조증(DED) 증상 완화 및/또는 DED 개선 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

안과용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 약제학적 제제, 더욱 구체적으로, 안과용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법, 및 안구건조증(dry eye disease, DED)의 증상 개선 및/또는 DED 개선 및/또는 DED 치료를 위한 안과용 제제에서의 용도의 기술 분야에 관한 것이다.
DED는 눈물막 불안성, 눈 불편함 및 시각 장애를 초래하는, 비정상적인 눈물막 또는 안구 표면 항상성에 의해 야기되는 질환의 일종을 지칭한다. 이는 안구 표면에 영구적인 손상을 일으킬 가능성을 갖는다. DED는 보통 눈의 건조함, 통증, 작열감 및 가려움뿐만 아니라 이물감, 흐린 시야, 충혈눈, 광선공포증, 눈물 등으로 나타난다. 장기 눈 불편함은 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 중증 DED 질환은 또한 각막염, 각막 혈관신생, 각막 궤양을 유발할 수 있고, 심지어 환자의 시력을 위협하고 결국 실명으로 이어질 수 있다. 현재, DED는 세계적으로 가장 흔한 안구 표면 질환이다. 역학 조사는 DED 발생률이 세계에서 5.5% 내지 33.7% 중국에서 21% 내지 30% 범위임을 나타낸다. 중국에는 3억 명 이상의 DED 환자가 있는 것으로 추정된다. 최근 몇 년 동안, 공기 오염 심화 및 비디오 단말기와 디지털 스크린의 사용 증가로 인해, DED의 유행이 급속하게 증가하고 있으며 점점 더 어린 나이에 발생하고 있다. DED는 독서, 컴퓨터 사용, TV 시청 및 운전과 같은 일상 업무 및 활동에서 환자에게 어려움을 초래할 수 있다. 따라서 DED는 사람들의 업무 효율 및 삶의 질에 상당한 부정적인 영향을 미친다.
DED의 발생과 전개에 영향을 미치는 많은 요인이 존재한다. DED를 유발하는 요인은 안구 표면 염증, 약물 남용, 장기 각막 콘택트 렌트 착용, 폐경, 장기 컴퓨터 사용 및 다른 면역 요인을 포함한다. 연구에 따르면 DED의 주요 병리학적 소견은 눈물막 항상성이 감소한 후 건조 환경 스트레스에 의해 유발되는, 각막 상피 장벽 기능의 손상, 결막 술잔세포 밀도의 감소, 안구 표면 편평상피화생 및 안구 표면 염증을 포함하는 안구 표면 상피에 대한 일련의 손상이다. 현재, DED의 주요 치료법은 인공 눈물, 코르티코스테로이드 및 면역억제제, 예컨대 사이클로포스포린 A(CsA)를 포함한다. 그러나 인공 눈물은 자연 눈물의 대체일 뿐이며 치료 효과가 없다. 코르티코스테로이드 및 CsA의 장기 사용은 안구 표면에 대한 특정한 독성 부작용을 갖는다. 지금까지, 임상 진료에서 DED의 치료를 위한 특히 효과적인 약물은 없다. 그러므로, DED의 치료를 위해 우수한 효능, 장기 사용이 가능하며 명백한 국소 및 전신 부작용이 없는 약물의 개발이 시급하게 필요하다.
요약
본 발명은 DED의 증상 개선 및/또는 DED의 개선 및/또는 치료를 위한 안과용 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 안과용 제제 제조에서의 용도를 제공한다. 본 발명의 안과용 약제학적 조성물은 높은 안정성 및 우수한 안전성 프로파일과 함께 최소한의 자극을 야기하는 장점을 갖는다.
본 발명은 다음의 기술적 계획에 의해 달성된다:
첫 번째로, 본 발명은 안과용 약제학적 조성물을 제공하고, 이는 허용 가능한 등삼투 안과 용액에 현탁 또는 용해된 L-알라닐-L-글루타민을 포함한다.
바람직하게는, L-알라닐-L-글루타민의 농도는 0.1-10% (w/v), 바람직하게는 1-10% (w/v), 더욱 바람직하게는 1-5% (w/v), 가장 바람직하게는 1% (w/v)이다.
바람직하게는, 등삼투 용액은 삼투제를 사용하여 제조된다;
바람직하게는, 삼투제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 붕산, 붕사, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 소듐 니트레이트, 포타슘 니트레이트, 소듐 아세테이트, 만니톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 2-(4-옥틸페닐에틸)-2-아미노-프로필렌 글리콜 하이드로클로라이드 및 글루코스;
바람직하게는, 삼투제는 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택된다;
바람직하게는, 삼투제는 소듐 클로라이드이다;
바람직하게는, 삼투제의 농도는 0.01-3% (w/v), 바람직하게는 0.1-1% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.4-0.8% (w/v), 가장 바람직하게는 0.5%(w/v)이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 임의로 정균제 또는 항미생물제를 함유한다;
바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 브로마이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로로부탄올, 페녹시에틸 알코올, 메틸 하이드록시벤조에이트, 에틸 하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트;
바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 벤잘코늄 브로마이드 및 에틸 하이드록시벤조에이트.
바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제는 에틸 하이드록시벤조에이트이다;
바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제의 농도는 0.003-0.5% (w/v), 바람직하게는 0.01-0.05% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.02-0.035% (w/v), 가장 바람직하게는 0.03%(w/v)이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 임의로 점도 개질제를 포함한다;
바람직하게는, 점도 개질제는 다음 중 하나로부터 선택된다: 소듐 하이알루로네이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 및 포비돈;
바람직하게는, 점도 개질제는 소듐 하이알루로네이트 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택된다;
바람직하게는, 점도 개질제는 소듐 하이알루로네이트이다.
바람직하게는, 점도 개질제의 농도는 0.01-0.5% (w/v), 바람직하게는 0.05-0.2% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.1-0.15% (w/v), 가장 바람직하게는 0.1%(w/v)이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 pH 조정제를 또한 포함한다: 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 붕산, 붕사, 아세트산, 소듐 아세테이트, 시트르산, 소듐 시트레이트, 타르타르산, 소듐 타르트레이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 염산 및 인산. pH 조정제는 pH 값을 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하고;
바람직하게는, pH 조정제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트 및 소듐 하이드록사이드.
바람직하게는, pH 조정제는 소듐 하이드록사이드이고;
바람직하게는, 소듐 하이드록사이드의 농도는 0.25 mol/L이다.
두 번째로, 본 발명은 약제학적 조성물 제조 방법을 또한 제공한다. 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: 프로피오닉 디펩타이드를 등삼투 용액에 현탁 또는 용해시키는 단계; pH 값을 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하는 단계; 및 용액을 살균하기 위해 미세다공성 여과막으로 여과하는 단계;
바람직하게는, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: 바람직하게는 80-90℃, 가장 바람직하게는 85℃에서 삼투제를 주사용수로 교반 및 용해시키는 단계; L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시키는 단계; 주사용수를 첨가하는 단계; pH 값을 pH 조정제로 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하는 단계; 살균하기 위해 100℃에서 가열하는 단계; 살균하기 위해 미세다공성 여과막으로 여과하는 단계; 및 무균 제조 환경에서 살균된 점안액 병에 채우는 단계;
바람직하게는, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: 바람직하게는 80-90℃, 가장 바람직하게는 85℃에서 삼투제 및 정균제 또는 항미생물제를 주사용수로 교반 및 용해시키는 단계; 용해 후, 임의로 교반하며 점도 개질제를 첨가하고 용해될 때까지 교반을 지속하는 단계; L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시키는 단계; 주사용수를 첨가하는 단계; 최종 pH 값을 pH 조정제로 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하는 단계; 살균하기 위해 100℃에서 가열하는 단계; 살균하기 위해 미세다공성 여과막으로 여과하는 단계; 및 무균 제조 환경에서 살균된 점안액 병에 채우는 단계;
세 번째로, 본 발명은 DED의 증상 개선 및/또는 DED 개선 및/또는 DED 치료를 위한 안과용 제제 제조에서의 상기 약제학적 조성물의 용도를 또한 제공한다.
도 1은 마우스의 눈물 분비의 통계적 분석을 나타낸다. NS는 정상군을 나타내고, DS5는 DED 군을 나타내고, DS5+비히클은 용매 대조군을 나타내고, DS5+AG는 처리군을 나타냈다; *P<0.05; ** P<0.01; ***P<0.001;
도 2는 마우스의 결막 술잔세포의 수에 대한 통계를 나타낸다. NS는 정상군을 나타내고, DS5는 DED 군을 나타내고, DS5+비히클은 용매 대조 DED 군을 나타내고, DS5+AG는 안과용 제제로 처리된 DED 처리군을 나타냈다; *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001;
도 3은 마우스의 각막 상피 결함을 나타낸다. 도 3A는 마우스 각막 OGD 염색의 전형적인 이미지였다. 도 3B는 마우스 각막 OGD 염색의 형광 강도의 통계였다. NS는 정상군을 나타내고, DS5는 DED 군을 나타내고, DS5+ 비히클은 용매 대조군을 나타내고, DS5+AG는 DED 처리군을 나타냈다; *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001.
상세한 설명
본 발명의 기술적 해법은 하기 구체예의 형태로 명시될 것이지만, 다음의 실시예 또는 실험예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 다음 실시예의 구체예는 통상적인 방법이고, 다음 실시예에서 사용된 원료 및 시약 물질은 모두 상업적으로 입수 가능한 제품이다.
제조예 1
1. 약제학적 조성물
Figure pct00001
2. 제조 방법
소듐 클로라이드 및 에틸 하이드록시벤조에이트를 칭량한 다음, 800 mL (85℃)의 물을 첨가하고 교반하여 용해시킨다. 용해 후, 교반하며 소듐 하이알루로네이트를 첨가하고 용해될 때까지 교반을 지속한 다음, L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시킨다. 1000 mL의 총 부피에 도달할 때까지 물을 첨가한 다음, 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH 값을 7.0까지 조정한다. 100 ℃에서 30 분 동안 끓여서 살균한 다음, 0.22 μm 미세다공성 여과막으로 여과하고, 살균된 점안액 병에, 5 ml/병으로 무균으로 분배한다.
제조예 2
1. 약제학적 조성물
Figure pct00002
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 3
1. 약제학적 조성물
Figure pct00003
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 4
1. 약제학적 조성물
Figure pct00004
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 5
1. 약제학적 조성물
Figure pct00005
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 6
1. 약제학적 조성물
Figure pct00006
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 7
1. 약제학적 조성물
Figure pct00007
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 8
1. 약제학적 조성물
Figure pct00008
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 9
1. 약제학적 조성물
Figure pct00009
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 10
1. 약제학적 조성물
Figure pct00010
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 11
1. 약제학적 조성물
Figure pct00011
2. 제조 방법은 제조예 1과 동일하다.
제조예 12
1. 약제학적 조성물
Figure pct00012
2. 방법
포타슘 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드를 칭량한 다음, 800 mL의 주사용수를 첨가하고 (85℃) 교반하여 용해시킨다. 용해 후, 교반하며 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 첨가하고, 용해될 때까지 교반을 지속한다. L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고, 교반하여 용해시킨 다음, 1000 mL의 총 부피에 도달할 때까지 물을 첨가한다. 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 7.0까지 조정하고, 살균을 위해 100℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 0.22 μm 미세다공성 여과막으로 여과하고, 살균된 점안액 병에, 5 ml/병으로 무균으로 분배한다.
제조예 13
1. 약제학적 조성물
Figure pct00013
2. 방법
포타슘 클로라이드 및 벤잘코늄 브로마이드를 칭량한 다음, 800 mL의 물을 첨가하고 (85℃) 교반하여 용해시킨다. 용해 후, 교반하며 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 첨가하고, 용해될 때까지 교반을 지속한다. L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고, 교반하여 용해시킨 다음, 1000 mL의 총 부피에 도달할 때까지 물을 첨가한다. 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 7.0까지 조정하고, 살균을 위해 100 ℃에서 30 동안 끓인다. 0.22 μm 미세다공성 여과막으로 여과하고, 살균된 점안액 병에, 5 ml/병으로 무균으로 분배한다.
제조예 14
1. 약제학적 조성물
Figure pct00014
2. 방법
소듐 클로라이드 및 에틸 하이드록시벤조에이트를 칭량한 다음, 800 mL의 주사용수를 첨가하고 (85℃) 교반하여 용해시킨다. 용해 후, L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음, 0.22 μm 미세다공성 여과막으로 여과하고, 살균된 점안액 병에, 5 ml/병으로 무균으로 분배한다.
제조예 15
1. 약제학적 조성물
Figure pct00015
2. 방법
소듐 클로라이드를 칭량한 다음, 800 mL의 물을 첨가하고 (85℃) 교반하여 용해시킨다. 용해 후, 교반하며 소듐 하이알루로네이트를 첨가하고 용해될 때까지 교반을 지속한 다음, L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시킨다. pH를 7.0까지 조정하고, 살균을 위해 100 ℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 0.22 μm 미세다공성 여과막으로 여과하고, 살균된 점안액 병에, 5 ml/병으로 무균으로 분배한다.
제조예 16
1. 약제학적 조성물
Figure pct00016
2. 방법
소듐 클로라이드를 칭량한 다음, 800 mL의 주사용수를 첨가하고 (85℃) 교반하여 용해시킨다. 용해 후, L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시킨 다음, 0.22 μm 미세다공성 여과막으로 여과하고, 살균된 점안액 병에, 5 ml/병으로 무균으로 분배한다.
실험예
동물 실험 방법:
(1) 마우스의 DED 모델 확립 및 이의 군별 치료
10-12 주령의 건강한 암컷 C57/BL 마우스를 4 군으로 무작위로 나누었다: 정상군 (NS), DED 군 (DS5), 안구 건조 비히클 대조군 (DS5+비히클) 및 안구 건조 처리군 (DS5 +AG).
마우스 DED 모델의 확립: 마우스를 건조 환경(상대 습도: <40%, 온도: 21-23℃)에 두고 스코폴라민 하이드로브로마이드 (0.5 mg/0.2 ml, 각각 200 μl, 5 일 연속으로 하루에 4 회)를 피하 주사하여, DED 마우스가 성공적으로 유도되었다.
정상군(NS)의 마우스: NS 군은 정상 마우스를 포함했다. 이 군의 마우스를 점안액으로 처리하지 않고 21-23℃의 온도 및 50-60%의 상대 습도의 표준 환경에 두었다.
DED 군(DS5)의 마우스: DED 군의 DED 마우스는 점안액 처리를 받지 않았고, 이들을 21-23℃의 온도 및 40% 미만의 상대 습도의 환경에 두고 스코폴라민 하이드로브로마이드로 피하 주사했다 (0.5 mg /0.2 ml, 매회 200 μl, 5일 연속으로 하루에 4 회).
안구 건조 비히클 대조군 (용매 유일 대조군) 군 (DS5 + 비히클)의 마우스: 이 군의 DED 마우스의 눈에 비히클 대조군 점안액을 투여했다 (매회 1 방울, 하루에 4 회, 5 일 동안 매회 4 시간의 간격). 마우스를 건조 환경(상대 습도: <40%, 온도: 21-23℃)에 두었다.
안구 건조 처리군(DS5+AG)의 마우스: DED 마우스의 눈을 제조예 1-16에서 제조된 안과용 제제로 처리했다 (매회 1 방울, 하루에 4 회, 매회 4 시간 간격, 및 5 일 동안 지속 처리). 마우스를 건조 환경(상대 습도: <40%, 온도: 21-23℃)에 두었다.
실험 동안 동물의 취급은 과학기술부에 의해 발행된 "실험 동물 처리에 대한 지침 의견"에 따랐다.
(2) 관련 지표의 결정
각 군의 마우스를 처리한 후, 마우스를 검사했다. 각 검사는 동일한 사람이 수행했으며 각 검사의 시간, 장소, 조명 및 온도는 동일했다.
눈물 분비, 각막 오레곤-덱스트란(Oregongreen-dextran, OGD) 염색 및 결막 술잔세포의 수를 각 군의 마우스로 분석했다.
① 눈물 분비의 양을 검출하기 위한 페놀 레드 면사 테스트
눈물 분비의 양은 페놀아민 코튼(Zone-Quick; Lacrimedics, Eastsound, WA)에 의해 검출되었다. 세극등 아래에서, 페놀 면사를 안과용 집게를 사용하여 마우스의 측면 안각의 아래 결막 구석에 두었다. 15 초 후, 페놀 면사 염색의 길이를 밀리미터 눈금자로 측정하고 기록했다. 결과가 표 1에 나타난다.
표 1 눈물 분비 (mm)
제조예 정상군(NS) DED 군(DS5) 용매 대조군
(DS5+비히클)		 처리군
(DS5+AG)
1 4 0.86 1.85 3.04
2 1.71 2.66
3 1.75 2.57
4 1.73 2.90
5 1.58 2.45
6 1.64 2.80
7 1.54 2.40
8 1.55 2.35
9 1.85 2.53
10 1.85 2.58
11 1.85 2.54
12 1.53 2.70
13 1.52 2.68
14 1.45 2.40
15 1.76 2.83
16 1.47 2.33
② 각막 상피 장벽 기능을 밝히기 위한 OGD 염색:
0.5 μl의 OGD(50 mg/ml, 70,000 분자량; Invitrogen)를 마우스의 하부 결막낭에 투여하고, 마우스를 희생시키고 결막을 1 mL의 식염수로 헹군 다음, 생체 내 형광 현미경(AZ100, Nikon) 하에서 각막 상피의 형광 염색을 분석하고 사진을 찍었다. 각막 염색의 형광 강도는 NIS-요소 소프트웨어를 사용하여 측정 및 기록되었다. 결과가 표 2에 나타난다.
표 2 염색 형광 강도 (a.u.)
제조예 정상군(NS) DED 군(DS5) 용매 대조군
(DS5+비히클)		 처리군
(DS5+AG)
1 6.87 19.09 16.49 10.76
2 16.58 11.23
3 16.73 11.53
4 16.64 10.88
5 16.89 11.81
6 16.90 11.05
7 17.11 11.93
8 17.24 12.03
9 16.49 11.70
10 16.49 11.40
11 16.49 11.74
12 17.45 11.20
13 17.50 11.17
14 17.62 12.23
15 17.20 11.15
16 17.70 12.34
③ 술잔 세포의 수 측정:
눈 조직 표본을 10% 포르말린으로 고정하고 파라핀에 매립하고 절단했다. 절편을 과아이오딘산-쉬프(periodic acid-Schiff, PAS) 시약으로 염색했다. Nikon Nikon eclipse 50i를 사용하여 이미지를 수집하고 결막 술잔세포의 수를 계수했다. 결과가 표 3에 나타난다.
표 3 결막의 술잔 세포의 수
제조예 정상군(NS) DED
군(DS5)		 용매 대조군
(DS5+비히클)		 처리군
(DS5+AG)
1 103.6 68.19 82.48 103.5
2 80.73 97.44
3 80.52 97.26
4 79.23 101.8
5 77.34 93.3
6 76.90 99.5
7 75.12 92.7
8 75.46 93.02
9 82.48 96
10 82.48 97.4
11 82.48 96.5
12 75.00 97.82
13 74.16 98.24
14 72.64 92.8
15 76.80 98.38
16 71.50 91.57
실험 결과의 분석:
또한, 상기 실험에 대해, 본 발명은 또한 도 1-3에 나타나는 바와 같이 제조예 1, 9-11의 데이터를 분석하고, 여기서:
도 1의 결과는 DED 군(DS5)의 마우스의 눈물 분비가 DED 유도 후 현저하게 감소했고, 세 처리군(DS5+AG)의 눈물 분비가 비히클 대조군(DS5+비히클)보다 현저하게 높았으며, 1%의 L-알라닐-L-글루타민으로 처리된 DED 처리군(DS5+1%AG)에서 가장 유의한 효과가 있었음을 나타냈다, ***P<0.001.
도 2의 결과는 DED 군(DS5)의 마우스의 결막 술잔세포가 DED 유도 후 감소했으며, 효과가 1% L-알라닐-L-글루타민 군(제조 사례 1)에서 가장 유의했음을 나타냈다, *P<0.05.
도 3의 결과는 모델링 후 안구 건조 군(DS5)의 각막에 분명한 OGD 염색이 있으며, 세 처리군(DS5+AG)의 OGD 염색이 비히클 대조군(DS5+비히클)보다 현저히 덜 가시적이고, 효과가 1% L-알라닐-L-글루타민 군(제조 사례 1)에서 가장 유의했음을 나타냈다, * P<0.001.
본원에 기재된 본 발명은 특정 방법론, 프로토콜, 또는 시약으로 제한되지 않으며, 이들은 변경 가능함을 이해해야 한다. 본원에 제공된 논의 및 실시예는 특정 구체예를 설명하기 위해 제시된 것이며 청구범위에 의해서만 제한되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

Claims (9)

  1. 눈에 적합한 등삼투 용액에 현탁 또는 용해된 L-알라닐-L-글루타민을 포함하는 안과용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, L-알라닐-L-글루타민의 농도는 0.1-10% (w/v) 범위, 바람직하게는 1-10% (w/v) 범위, 더욱 바람직하게는 1-5% (w/v) 범위, 가장 바람직하게는 1% (w/v)인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 등삼투 용액은 삼투제를 사용하여 제조되고;
    바람직하게는, 삼투제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택되고: 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 붕산, 붕사, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 소듐 니트레이트, 포타슘 니트레이트, 소듐 아세테이트, 만니톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 2-(4-옥틸페닐에틸)-2-아미노-프로필렌 글리콜 하이드로클로라이드 및 글루코스;
    바람직하게는, 삼투제는 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택되고;
    바람직하게는, 삼투제는 소듐 클로라이드이고;
    바람직하게는, 삼투제의 농도는 0.01-3% (w/v), 바람직하게는 0.1-1% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.4-0.8% (w/v), 가장 바람직하게는 0.5%(w/v)인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 임의로 정균제 또는 항미생물제를 함유하고;
    바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택되고: 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 브로마이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로로부탄올, 페녹시에틸 알코올, 메틸 하이드록시벤조에이트, 에틸 하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트;
    바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택되고: 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 브로마이드 및 에틸 하이드록시벤조에이트;
    바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제는 에틸 하이드록시벤조에이트이고;
    바람직하게는, 정균제 또는 항미생물제의 농도는 0.003 - 0.5% (w/v), 바람직하게는 0.01 - 0.05% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.02 - 0.035% (w/v), 가장 바람직하게는 0.03 %(w/v)인 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 임의로 점도 개질제를 포함하고;
    바람직하게는, 점도 개질제는 다음 중 하나로부터 선택되고: 소듐 하이알루로네이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 및 포비돈;
    바람직하게는, 점도 증가제는 소듐 하이알루로네이트 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택되고;
    바람직하게는, 점도 개질제는 소듐 하이알루로네이트이고;
    바람직하게는, 점도 개질제의 농도는 0.01-0.5% (w/v), 바람직하게는 0.05-0.2% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.1-0.15% (w/v), 가장 바람직하게는 0.1 %(w/v)인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 pH 조정제를 포함하고: 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 붕산, 붕사, 아세트산, 소듐 아세테이트, 시트르산, 소듐 시트레이트, 타르타르산, 소듐 타르트레이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 염산 및 인산; pH 조정제는 pH 값을 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하고;
    바람직하게는, pH 조정제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택되고: 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트 및 소듐 하이드록사이드.
    바람직하게는, pH 조정제는 소듐 하이드록사이드이고;
    바람직하게는, 소듐 하이드록사이드의 농도는 0.25 mol/L인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 제조 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하고: L-알라닐-L-글루타민을 등삼투 용액에 현탁 또는 용해시키는 단계; pH를 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하는 단계; 및 살균을 위해 생성된 용액을 미세다공성 여과막으로 여과하는 단계;
    바람직하게는, 다음 단계를 포함하고: 바람직하게는 80-90℃, 가장 바람직하게는 85℃에서 등삼투제 주사용수에 교반 및 용해시키는 단계; L-알라닐-L-글루타민을 첨가하는 단계; 교반하여 용해시키고, 주사용수를 첨가하는 단계; pH 조정제를 첨가하여 pH 값을 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하는 단계; 살균을 위해 100℃에서 끓이는 단계; 살균을 위해 미세다공성 여과막으로 여과하는 단계; 및 무균 제조 환경에서 살균된 점안액 병에 패키징하는 단계;
    바람직하게는, 다음 단계를 포함하고: 바람직하게는 80-90℃, 가장 바람직하게는 85℃에서 순차적으로 등삼투제, 정균제를 주사용수에서 교반하여 용해시키는 단계; 용해 후, 임의로 교반하며 점도 조정제를 첨가하고 용해될 때까지 교반을 지속하는 단계; L-알라닐-L-글루타민을 첨가하고 교반하여 용해시키는 단계; 주사용수를 첨가하는 단계, pH 조정제를 첨가하여 최종 pH 값을 5.0-9.0, 바람직하게는 6.0-8.0, 더욱 바람직하게는 6.5-7.5, 가장 바람직하게는 7.0까지 조정하는 단계; 살균을 위해 100℃에서 가열하는 단계; 살균을 위해 미세다공성 여과막으로 여과하는 단계; 및 무균 제조 환경에서 살균된 점안액 병에 패키징하는 단계;
    바람직하게는, 미세다공성 여과막은 0.22 μm 미세다공성 여과막인 방법.
  8. DED 증상 완화 및/또는 DED 개선 및/또는 DED 치료를 위한 안과용 제제의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  9. DED를 앓고 있는 환자의 DED 증상 완화 및/또는 DED 개선 및/또는 DED 치료 방법에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 제조된 안과용 제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108785251B (zh) * 2018-01-23 2020-11-24 盛元医药广州有限公司 一种眼用药物组合物及其制备方法和应用
CN109771370B (zh) * 2019-02-28 2021-03-30 厦门大学 一种眼内手术用前房灌注液及其用途
CN113171340B (zh) * 2021-05-07 2022-12-06 四川科伦药业股份有限公司 一种丙氨酰谷氨酰胺注射液及其生产工艺
WO2023098537A1 (zh) * 2021-12-01 2023-06-08 盛元医药广州有限公司 丙谷二肽的新用途和包含丙谷二肽的眼用组合物
CN114869873A (zh) * 2022-05-05 2022-08-09 陈小鸟 谷氨酰胺在制备治疗干眼症的药物中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59103389D1 (de) * 1990-05-04 1994-12-08 Ciba Geigy Ag Substituierte Indole.
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
GB9419011D0 (en) * 1994-09-21 1994-11-09 Peptech Uk Ltd Use of muramyl peptide compounds
WO2002090380A1 (en) * 2001-04-17 2002-11-14 Sankt-Peterburgskaya Obschestvennaya Organizatsiya 'institut Bioregulyatsii I Gerontologii Czo Ramn' Tetrapeptide stimulating the retinal function and the method of its application
WO2004028536A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment
US20050089547A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-28 Josef Neu Arginyl-glutamine dipeptide for treatment of pathological vascular proliferation
US8629099B2 (en) * 2008-03-25 2014-01-14 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions comprising a dipeptide
WO2010107069A1 (ja) * 2009-03-17 2010-09-23 千寿製薬株式会社 アミノ酸含有眼科用組成物
WO2011034207A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Partial peptide of lacritin
EP3431489B1 (en) 2010-11-15 2020-12-23 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation
US20130225684A1 (en) * 2012-02-28 2013-08-29 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Methods and compositions for enhancement of vision performance
RU2498570C1 (ru) * 2012-05-03 2013-11-20 Государственное бюджетное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан" Раствор для хранения роговицы
US10307456B2 (en) * 2015-02-25 2019-06-04 Mackay Memorial Hospital Use of short synthetic peptide for the treatment and/or prophylaxis of dry eye disease
CN107049938B (zh) * 2017-05-11 2021-01-05 艾迈德(厦门)生物科技有限公司 一种用于治疗干眼的滴眼液
CN108785251B (zh) * 2018-01-23 2020-11-24 盛元医药广州有限公司 一种眼用药物组合物及其制备方法和应用

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Publication number Publication date
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SI3744316T1 (sl) 2024-01-31
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JP7418351B2 (ja) 2024-01-19
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