CN108430496A - 用于治疗角膜病症的蛋白酶体调节 - Google Patents

用于治疗角膜病症的蛋白酶体调节 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于预防或减少由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起的角膜混浊或角膜浑浊的方法和组合物。本发明包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。本发明还包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。另外，本发明包括向患有角膜浑浊的个体施用足量的蛋白酶体调节剂从而引起该个体角膜中的角蛋白减少的方法。

Description

用于治疗角膜病症的蛋白酶体调节
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年11月13日提交的第62/255,338号美国临时申请的权益，其公开并入本文引作参考。
技术领域
由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起的角膜浑浊导致角膜中蛋白质聚集体的异常积聚。角蛋白是在上皮细胞中形成中间纤维的一组蛋白质。它们分为两个组别：I型角蛋白(小型，酸性，包括K9-K20)和II型角蛋白(大型，中性至碱性，包括K1-K8)。它们通常成对发现，包括I型和II型，并且是高度组织特异性的。角膜上皮细胞的特征在于角蛋白K3/K12的表达，结膜上皮细胞的特征在于角蛋白K13/K4的表达(Lin等，2010)。在LSCD的情况下，角膜上皮角蛋白表达从K12/K3阳性细胞转变为K13/K4阳性细胞，这表明中央角膜的结膜化(Bardag-Gorce等，2015和Poli等，2015)。
背景技术
目前，除了角膜手术或角膜移植之外，对于角膜浑浊的治疗很少。已经表明泛素26S组成型蛋白酶体(CPR)的功能障碍引起角蛋白聚集和积聚(Bardag-Gorce等，2004)，表明CPR在调节上皮细胞角蛋白清除中的重要作用。在本领域中尚未描述蛋白酶体抑制剂或蛋白酶体调节剂用于预防或治疗角膜浑浊的用途，或蛋白酶体抑制剂或蛋白酶体调节剂用于减少角膜中的角蛋白的用途。
发明内容
本文公开了用于预防或减少角膜混浊或角膜浑浊的方法和组合物。在某些实施方案中，角膜浑浊由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起。本发明的一个实施方案包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。本发明的一个实施方案包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。本发明的一个实施方案包括向患有角膜浑浊的个体施用足量的蛋白酶体调节剂从而引起所述个体角膜中角蛋白减少的方法。本发明的一个实施方案包括向患有角膜浑浊的个体施用足量的蛋白酶体调节剂从而引起所述个体角膜中的角蛋白13减少的方法。在一个实施方案中，所述施用引起所述个体角膜中的角蛋白4的减少。
在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的结膜蛋白减少。在另一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的结膜蛋白Muc5ac减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜上的杯状细胞减少。在一个实施方案中，所述方法引起在治疗后超过72小时的CPR的活性提高。在一个实施方案中，与治疗前CPR的活性相比，CPR的活性提高超过20％。在一个实施方案中，与治疗前CPR的活性相比，CPR的活性提高超过30％。在一个实施方案中，与治疗前CPR的活性相比，CPR的活性提高超过50％。在一个实施方案中，所述方法引起IPR的活性降低。本发明的一个实施方案引起所述个体角膜炎症的降低。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的坏死因子κB(NFκB)活性降低。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的干扰素γ减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的肿瘤坏死因子α减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中白细胞介素减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的浑浊减少。在一个实施例中，所述方法引起所述个体的视力改善。本发明的某些实施方案包括用于预防和治疗眼睛刺激、眼部组织或眼睑的发红、眼部组织或眼睑的肿胀、眼分泌物、由于角膜浑浊导致的视力模糊和视力丧失的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明的组合物和方法预防或减少角膜营养不良，包括Fuchs氏营养不良、圆锥角膜、颗粒状营养不良、格子状营养不良和地图-点状-指纹状营养不良。
在一个实施方案中，所述个体已经患有角膜损伤。在一个实施方案中，所述个体由于眼睛创伤而已经具有角膜损伤。在一个实施方案中，所述个体产生更少或更低质量的泪液。在一个实施方案中，所述个体患有斯耶格伦氏综合征。在一个实施方案中，所述个体已经患有包括结膜炎、带状疱疹或眼疱疹的眼部感染。在一个实施方案中，所述个体已经或正在患有角膜炎。在某些实施方案中，所述个体已经具有眼部的炎症。在某些实施方案中，所述个体由于磨损、损伤角膜组织的物体、隐形眼镜的使用、紫外线、烧伤疤痕或化学刺激而具有受伤的角膜组织。
本发明的一个实施方案包括治疗或预防角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体抑制剂PS-341(硼替佐米/)。本发明的某些实施方案包括治疗或预防角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂，其中所述蛋白酶体调节剂是：MG-132、硼替佐米(PS-341)、二氢依波尼霉素、奥普佐米(ONX-0912)、MLN2238、环氧酶素、卡非佐米(PR-171)、ONX-0914(PR-957)、PSI、MG-115、MG-262、AM 114、PI-1840、胰凝乳蛋白酶样(CT-L)抑制剂、MLN9708、CEP-18770、胶霉毒素、Salinosporamide A(NPI-0052，Marizomib)、Clasto-乳胞素β-内酯、乳胞素、 橄榄苦苷或其衍生物或类似物。
在一个实施方案中，将PS-341施用24至72小时。在一个实施方案中，将PS-341施用48小时。在一个实施方案中，将PS-341施用短于72小时。在一个实施方案中，将PS-341施用短于24小时。在一个实施方案中，将PS-341以其中PS-341的浓度在2.5nM至10nM之间的制剂施用。在一个实施方案中，将PS-341以其中PS-341的浓度为2.5nM的制剂施用。在一个实施方案中，将PS-341以其中PS-341的浓度为10nM的制剂施用。在一个实施方案中，将PS-341以其中PS-341的浓度在10nM至1μM之间的制剂施用。在一个实施方案中，以每kg个体体重0.00125mg/mL至0.125mg/mL的剂量施用PS-341。在一个实施方案中，与治疗前相比，以足够的剂量施用PS-341从而将在治疗72小时后个体中的CPR活性提高超过20％。在一个实施方案中，与治疗前相比，以足够的剂量施用PS-341从而将在治疗72小时后个体的CPR活性提高超过30％。在一个实施方案中，与治疗前的CPR活性相比，以足够的剂量施用PS-341从而将治疗72小时后个体的CPR活性提高超过60％。
在一个实施方案中，所述蛋白酶体调节剂是口服给药的。在一个实施方案中，所述蛋白酶体调节剂是局部给药的。在一个实施方案中，所述蛋白酶体调节剂作为眼用溶液、眼用悬浮液、眼用软膏、眼用乳剂或眼用凝胶给药。在一个实施方案中，所述蛋白酶体调节剂是眼内给药的。
附图说明
关于以下描述和附图，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：
图1描述了LSCD诱导的模型浑浊和将PS-341应用于中央角膜以确保只有中央角膜暴露于PS-341的局部应用。
图2A显示正常角膜上皮(NE)中的K13染色。
图2B显示在角膜损伤后3个月的LSCD诱导的浑浊化(DE)模型中的中央角膜被角蛋白13覆盖。
图3A显示K13水平在角膜损伤后3个月提高。
图3B显示K4水平在角膜损伤后3个月提高。
图3C显示角膜损伤后3个月的GAPDH水平。
图4显示角膜患病上皮中CPR活性显著降低。
图5A显示用高剂量PS-341处理的口腔粘膜上皮细胞中CPR活性显著降低。
图5B显示用高剂量PS-341处理的口腔粘膜上皮细胞中K4水平提高。
图5C显示用高剂量PS-341处理的口腔粘膜上皮细胞中K13水平提高。
图5D显示用高剂量PS-341处理的口腔粘膜上皮细胞中的β-肌动蛋白水平。
图6显示用低剂量的蛋白酶体调节剂PS-341处理细胞导致在用PS-341处理后72小时蛋白酶体活性反弹。
图7A显示用2.5nM的PS-341处理口腔粘膜上皮细胞(OMECS)后72小时抑制剂κB的表达水平降低。
图7B显示用2.5nM的PS-341处理OMECS后72小时K13表达水平降低。
图7C显示用2.5nM的PS-341处理OMECS后72小时K4表达水平降低。
图7D显示用2.5nM的PS-341处理OMECS后72小时聚泛素化蛋白的水平。
图7E显示用2.5nM的PS-341处理后72小时OMECS中磷酸化ERK水平降低。
发明详述
简言之，并且如下文更详细描述的，本文描述的是用于减少由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起的角膜浑浊的方法和组合物。造成角膜混浊或角膜浑浊的LSC缺乏导致全球数百万人失明。角膜问题是在青光眼、白内障和年龄相关性黄斑变性后第四大造成失明的原因。
应该注意当前方法的几个特征。该方法包括施用蛋白酶体调节剂以预防或治疗具有角膜损伤和/或患有角膜浑浊的个体中的角膜浑浊。该方法包括施用蛋白酶体调节剂，例如PS-341(硼替佐米或)。该方法还包括在制剂中作为眼用溶液施用PS-341，其中PS-341的浓度是无毒的并引起CPR的活化。该方法还包括施用PS-341，其中该施用引起角膜中炎症的减轻，角蛋白特别是角蛋白13和角蛋白4的积聚减少。
该方法的优点很多。本发明的一个重要优点是改善具有角膜浑浊风险或患有角膜浑浊的患者的视力。另一个优点是本发明提供了治疗角膜浑浊的无创性的替代方法。
定义
除非另有说明，权利要求书和说明书中使用的术语定义如下。
术语“蛋白酶体调节剂”是指导致改变的蛋白酶体功能(包括个体中改变的蛋白酶体活性或蛋白酶体丰度)的任何化学或药物组合物或物质。
术语“角膜浑浊”包括结膜化、角膜疤痕和导致角膜混浊的角膜病况、角膜透明度降低、角膜中杯状细胞增加、角膜中结膜蛋白增加、角膜中Muc5ac蛋白增加或角膜中的角蛋白增加。
术语“治疗”是指用于试图引起疾病状态改善的医学方法，包括其预防、减轻其严重性或进展、缓解或治愈。
术语“体内”是指在活生物体中发生的过程。
本文使用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。
术语“给药”是指将本公开的试剂引入宿主中。药剂的一种给药途径是口服给药。另一种途径是静脉给药。然而，可以使用任何给药途径，例如局部、皮下、腹膜、动脉内、吸入、阴道、直肠、鼻腔、引入脑脊液或滴入身体隔室。
术语“载体对照”广泛地指其中施用活性成分的任何惰性介质，包括但不限于活性成分的溶剂、载体或粘合剂。
术语“有效量”是足以产生所需效果的量，例如改善病况或疾病症状的量。
术语“制剂”包括含有药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂，药学上可接受的稀释剂，药学上可接受的载体或药学上可接受的佐剂的药物制剂。
本申请中使用的缩写包括以下：
CPR＝26S组成型蛋白酶体
IPR＝免疫蛋白酶体
LSCD＝角膜缘干细胞缺乏症
K13＝角蛋白13
K4＝角蛋白4
CEC＝角膜上皮细胞
CjEC＝结膜上皮细胞
必须注意，如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物。
发明的方法
本文描述了通过本发明治疗角膜浑浊的方法。本发明的所述方法包括施用治疗有效量的蛋白酶体调节剂，例如PS-341(硼替佐米或Millennium)。
在本发明的方法中使用的化合物
用于本发明方法中的化合物包含可商购的蛋白酶体调节剂。本发明的可商购的蛋白酶体调节剂包括但不限于MG-132、硼替佐米(PS-341)、二氢依波尼霉素、奥普佐米(ONX-0912)、MLN2238、环氧酶素、卡非佐米(PR-171)、ONX-0914(PR-957)、PSI、MG-115、MG-262、AM114、PI-1840、胰凝乳蛋白酶样(CT-L)抑制剂、MLN9708、CEP-18770、胶霉毒素、Salinosporamide A(NPI-0052，Marizomib)、Clasto-乳胞素β-内酯、乳胞素、伊沙佐米TM、橄榄苦苷或其衍生物或类似物。
本发明的方法中使用的药物组合物
用于本发明方法中的蛋白酶体调节剂可以以药物组合物配制。除了一种或多种蛋白酶体调节剂之外，这些组合物可以包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其它材料。这种材料应该是无毒的，并且不应该干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质可取决于给药途径，例如局部、口服、静脉内、皮肤或皮下、鼻腔、肌肉内、腹膜内途径。
用于局部给药的药物组合物可以是眼用溶液、眼用凝胶形成的溶液、眼用悬浮液、眼用软膏、眼用乳剂。
用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可以包含固体载体，例如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体，例如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
对于静脉内、皮肤或皮下注射或眼内注射，活性成分将为肠胃外可接受的水溶液形式，其为无热原的且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域的相关技术人员能够使用例如等渗载体(诸如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液)来制备合适的溶液。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
待给予个体的本发明的药学上有用的化合物，施用优选为以“治疗有效量”或“预防有效量”，这足以对个体显示出益处。实际给药量、给药速率和给药时间过程将取决于所治疗的蛋白质聚集疾病的性质和严重程度。治疗的处方，例如决定剂量等，由全科医生和其他医生负责，并且通常考虑待治疗的疾病、个体对象的病况、递送部位、给药方法和医生已知的其他因素。上述技术和方案的实例可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol，A.(编辑)，1980中找到。
组合物可以单独施用或与其他治疗(或同时或相继，依赖于待治疗的病况)组合施用。
实施例
以下是用于实施本发明的具体实施方式的实施例。这些实施例仅用于说明的目的，并不意图以任何方式限制本发明的范围。已经努力确保所用数字(例如数量、温度等)的准确性，但是当然应该允许一些实验误差和偏差。
除非另有说明，本发明的实施将采用本领域技术人员熟知的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。这些技术在文献中有充分的解释。参见例如T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W.H.Freeman andCompany,1993)；A.L.Lehninger,Biochemistry(Worth Publishers,Inc.,currentaddition)；Sambrook等.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,1989)；Methods In Enzymology(S.Colowick和N.Kaplan编辑,Academic Press,Inc.)；Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(伊斯顿,宾夕法尼亚州:MackPublishing Company,1990)；Carey和Sundberg Advanced Organic Chemistry第3版(Plenum Press)卷A和卷B(1992)。
方法
LSCD的兔模型
使用重2.5-3kg的新西兰白兔。按照美国国家科学院的描述，由国家生命科学研究委员会实验室动物资源委员会研究所出版的“动物护理指南”对其进行维护。在兔中手术诱导LSCD(参见实施例1)。简言之，将兔镇静，进行360°层状角膜缘切除术，并且3个月中跟进，直到LSCD被眼科医生证实为稳定。
印迹细胞学
将具有混合纤维素膜的12mm直径、0.4μm孔径的培养插入皿(Millipore,比尔里卡,马萨诸塞州)用于对角膜上皮细胞进行取样。将插入皿放在角膜上几秒钟，然后慢慢取出。然后使插入皿在室温下干燥1小时。然后将插入皿在10％中性缓冲福尔马林中固定过夜，并在免疫组织化学染色分析之前保存在70％乙醇中。在免疫荧光分析中将膜用K13染色。
角膜上皮细胞(CEC)和维管血管翳组织(PT)取样
使兔轻度镇静并且通过将角膜暴露于20％异丙醇中1分钟来使角膜上皮松动从而对角膜上皮细胞进行取样。然后用盐水洗涤角膜3次，从角膜表面收获CEC，并且由眼科医生使用2mm斜角双斜式的月牙形刀(Katena products,Inc；登维尔,新泽西州)切除PT并移除。将CEC悬浮于PBS中，离心，然后再悬浮于裂解缓冲液中，所述裂解缓冲液含有：20mM Tris-HCl pH＝7.5、甘油10％EGTA 1mM、DTT 1mM、蛋白酶和磷酸酶抑制剂鸡尾酒(按照供应商(Sigma,圣路易斯,密苏里州)的指示)。通过超声处理5秒破坏细胞膜。然后将样品冷冻于-80℃直至收集所有样品—健康的上皮细胞和LSCD的上皮细胞—用于生化分析。
蛋白印迹分析
使用Bio-Rad蛋白质分析测量蛋白质浓度。通过使用124％-20％梯度聚丙烯酰胺凝胶的SDS-PAGE电泳分离来自溶解的角膜上皮细胞样品和来自收获的口腔粘膜上皮细胞样品的2μg总蛋白。然后将蛋白转移到25mM的Tris-HCl(pH＝8.3)、192mM甘氨酸和20％甲醇中的PVDF膜(Bio-Rad，赫拉克勒斯，加利福尼亚州)中1h。用抗角蛋白K4和角蛋白K13的第一抗体(Santa Cruz Biotechnology,圣克鲁兹,加利福尼亚州)来对膜进行探针杂交。使用山羊抗小鼠抗体和绵羊抗山羊抗体(Bio-Rad,赫拉克勒斯,加利福尼亚州)作为第二抗体。使用ECL plus(Amersham Bioscience Corp.,皮斯卡塔韦，新泽西州)完成免疫检测。使用GS-800图象光密度仪(Bio-Rad，赫拉克勒斯，加利福尼亚州)进行带光密度测量。
免疫组织化学
将正常角膜上皮细胞和LSCD患病角膜上皮细胞和口腔粘膜上皮细胞试样固定在10％中性缓冲福尔马林中。将处理的组织进行切片，并将切片用免疫荧光染色进行染色。在单染色和双染色中使用抗角蛋白K4和角蛋白K13的小鼠单克隆抗体(Santa CruzBiotechnology加利福尼亚州)、抗泛素的山羊多克隆(Santa Cruz Biotechnology)。用缀合至Alexa488的第二抗体检测K4和K13。用缀合至Alexa568驴抗山羊的第二抗体检测泛素。4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(Thermo Scientific,沃尔瑟姆,马萨诸塞州)用于核染色。使用具有FITC滤光块(cube)和三带滤光块(cube)的Nikon400荧光显微镜检测FITC、Texas Rex和DAPI从而检查蛋白表达水平。使用Adobe Photoshop CS5进行图片处理和分析。
口腔黏膜上皮细胞分离、细胞培养和蛋白酶体抑制剂治疗
使用6mm直径的一次性穿孔活检仪器(Biopunch HealthLink,杰克逊维尔,佛罗里达州)在镇静的动物上进行口腔粘膜活组织检查。将活检试样在无菌盐水中洗涤，在聚维酮碘中消毒，再次在无菌盐水中洗涤，然后在DMEM细胞培养基中洗涤。如前所述[21]，之后试样用于分离口腔粘膜上皮细胞。简而言之，将试样切碎并在37℃下与分散酶I一起孵育1小时(Roche Diagnostics GmbH,曼海姆,德国)，将上皮与固有层分离并进行胰蛋白酶消化以分离上皮细胞。然后将分离的原代上皮细胞以5×105的密度接种于Transwell小室(Corning Inc.)中，并与丝裂霉素C(MMC)处理的NIH/3T3饲养细胞共培养。细胞培养4天后，更换培养基并以10ng/mL的终浓度添加EGF。细胞培养基每两天更换一次。细胞培养两周后，当细胞生长形成多层组织样时，将蛋白酶体抑制剂(PS-341,(硼替佐米/MillenniumPharmaceutical，一种高度特异性蛋白酶体抑制剂)以2.5nM、5nM、10nM、20nM和50nM加入细胞培养基中24h和72h，从而分别达到蛋白酶体抑制或蛋白酶体活化。
蛋白酶体活性
使用1μg来自样品匀浆的总蛋白。反应混合物含有50mM的Tris-HCl pH＝8、1mMDTT和40μM Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC(Sigma Aldrich)底物用于胰凝乳蛋白酶样活性或40μM的Boc-Leu-Ser-Thr-Arg-AMC用于胰蛋白酶样活性或100uM的Ac-Gly-Pro-Leu-Asp-AMC(Sigma Aldrich)用于半胱天冬酶样活性。将5mM ATP添加到反应混合物中以将26S蛋白酶体活性与20S蛋白酶体活性区分。然后将混合物在37℃下孵育30分钟，然后通过加入100μM一氯乙酸盐和30mM乙酸钠pH＝4.3来终止。使用Perkin Elmer LS 30荧光分光光度计通过测量AMC的释放(λ激发：370nm，λ发射：410nm)来测定荧光。
统计
从至少三个独立实验中获得数据。条代表平均值±SEM。对于多组比较，通过单因素方差分析和Student-Newman Keuls确定P值(Sigma-Stat softdish,圣弗朗西斯科,加利福尼亚州)。统计学显著性设定为p＝0.05或p<0.05。条形图表示为平均值±SEM，n＝3-4。
实施例1：LSCD诱导的浑浊模型
我们的LSCD诱导的浑浊模型实现了角膜缘干细胞的完全去除并获得了稳定的LSCD。实验方案按照以下时间表进行：1)麻醉给药；2)进行层状角膜缘切除术以产生LSCD；3)跟进3个月，直到病理学稳定；4)通过每72小时预定最佳剂量的PS-341的局部给药(图1)来施用PS-341治疗并持续一个月。基于我们的体外研究，每72小时施用一滴PS-341最佳剂量并持续一个月。定期跟进时常规检查角膜。5)基于虹膜细节的可见性进行角膜浑浊分级，并评分为：0级：清晰的角膜，具有可见虹膜细节；1级：轻度浑浊，虹膜细节较不明显；2级：如果虹膜很难看见，则中度浑浊；3级：如果虹膜不可见并且角膜完全不透明，则严重浑浊。6)将兔处死，收集包括角膜上皮细胞和维管血管翳组织的角膜组织用于组织学分析并对PS-341(K4/K13染色)的作用进行评分。通过将角膜暴露于PS 341的局部应用来进行中央角膜的PS341处理。使用环钻来限制PS 341仅暴露于中央角膜，使得仅改性的K13和/或K4被清除而对内源性K13和结膜上皮完整性没有任何影响(图1)。
实施例2：在LSCD诱导的浑浊模型中中央角膜被角蛋白13和角蛋白4覆盖
LSCD诱导的浑浊模型的组织病理学检查结果表明，虽然K13染色的正常角膜仅在结膜侧呈阳性，但K13显著覆盖了LSCD患病角膜的中央角膜，如分别通过图2A和2B中组织切片顶部上的细胞质细胞染色所示。在LSCD患病角膜的结膜-角膜缘区域和中央角膜中也检测到K4(数据未显示)。另外，发现从LSCD患病角膜收获的血管翳组织对于K4呈阳性(数据未显示)。结果表明在来自具有LSCD的动物角膜中的中央角膜被K13和K4覆盖，而在正常角膜中并非如此。与健康角膜上皮细胞(H-CEC)相比，在患病角膜上皮细胞(D-CEC)中具有K13和K4积聚，其具有另外的更高分子量的带，表明K13和K4翻译后修饰，并且表明K13的泛素化与患病上皮中的CPR失效相关(图3A-图3C)。从LSCD患病角膜收获的血管翳组织(PT)也表现出增加的K13和K4(图3D-图3F)。
实施例3：LSCD角膜上皮中的CPR蛋白酶体活性降低
在从LSCD兔收集到的角膜上皮细胞上进行的实验表明角膜患病上皮(DE)中的所有CPR活性均显著降低(图4)。
实施例4：K4和K13是CPR的底物
为了进一步证实CPR功能障碍在K13积聚中的作用，将表达与结膜上皮细胞相似的K4/K13的兔口腔粘膜上皮细胞(OMECS)培养并用蛋白酶体抑制剂PS-341(硼替佐米/)使用10nM和50nM的终浓度在高剂量下处理24小时，然后收获细胞。图5表明，当用高剂量CPR抑制剂处理OMECS时，胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体活性降低，并且K4和K13被修饰并显著积聚。此外，蛋白酶体下拉部分对K13染色呈阳性(数据未显示)。这些结果表明K4和K13是CPR的底物。
由于待被蛋白酶体降解的所有蛋白均用泛素标记，我们进行了双染色实验以分析角蛋白是否在用PS-341处理的OMECS中被泛素化(数据未显示)。存在K4和K13与泛素的可重现的共定位，表明K4和K13均被泛素化。
实施例5：用无毒剂量的蛋白酶体抑制剂处理引起蛋白酶体活性反弹和K13和K4水 平的降低。
如在培养的兔口腔粘膜上皮细胞中所证明的，蛋白酶体抑制剂治疗的有益效果在于PS-341治疗后72小时药物的可逆性和蛋白酶体活性的反弹(图6)。口腔粘膜上皮细胞用2.5nM、5nM、10nM、20nM和50nM PS-341处理24小时和72小时。在24小时，所有PS-341剂量导致CPR胰凝乳蛋白酶样活性分别下降(9％、-41％、-59％、-84％和-86％。在72小时，仅2.5nM、5nM和10nM是增加蛋白酶体活性的剂量。2.5nM表现出最高的蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性提高，比未处理的细胞高61％。用2.5nm的PS-341的处理也能在第一个24小时内通过稳定IκB来降低炎性，其转而阻碍了NFκB活化(图7A)，并且从而降低PS-341处理的OMECS中的K13和K4水平(图7B和7C)。用2.5nM的PS-341处理72h的细胞的蛋白印迹分析表明没有显著的聚泛素化蛋白积聚(图7D)并且磷酸-Erk水平没有显著变化(图7E)，表示缺乏凋亡信号并且表明在该非常低的剂量下治疗不产生毒性作用。因此，用低剂量的蛋白酶体抑制剂处理细胞会引起蛋白酶体反弹活性的延长的增加，这导致角质蛋白的降解。
尽管已经参照优选实施方案和多种替代实施方案具体示出和描述了本发明，但相关领域的技术人员将会理解，可以在不偏离本发明主旨和范围的情况下在其中进行形式和细节上的多种改变。
出于所有目的，在本说明书正文中引用的所有参考文献、授权专利和专利申请以其全文并入本文引作参考。
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Claims (50)

1.治疗个体中角膜浑浊的方法，其包括向所述个体施用有效量的蛋白酶体调节剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述个体具有由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起的角膜浑浊。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述个体具有由选自以下组成的组的病况引起的角膜浑浊：由创伤引起的角膜损伤、泪液产生减少或泪液质量降低、眼部感染、角膜炎、眼部的炎症或角膜的炎症、由于使用隐形眼镜引起的角膜损伤、由于暴露于紫外线引起的角膜损伤、由眼睛创伤引起的眼睛疤痕、由于灼伤引起的眼睛疤痕和由于化学刺激引起的角膜损伤。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341(硼替佐米或Millennium)。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂选自由以下组成的组：MG-132、二氢依波尼霉素、奥普佐米(ONX-0912)、MLN2238、环氧酶素、卡非佐米(PR-171)、ONX-0914(PR-957)、PSI、MG-115、MG-262、AM 114、PI-1840、胰凝乳蛋白酶样(CT-L)调节剂、MLN9708、CEP-18770、胶霉毒素、Salinosporamide A(NPI-0052，Marizomib)、Clasto-乳胞素β-内酯、乳胞素及其衍生物或类似物。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是橄榄苦苷。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的角膜浑浊减少。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的视力改善。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗之前所述个体中的26S组成型蛋白酶体活性相比，所述方法引起在治疗后所述个体中的26S组成型蛋白酶体活性提高。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前所述个体中的26S组成型蛋白酶体活性相比，所述方法引起在治疗后72小时所述个体角膜中26S组成型蛋白酶体活性提高。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前所述个体中的免疫蛋白酶体活性相比，所述方法引起在治疗后所述个体中的免疫蛋白酶体活性降低。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的角膜中的角蛋白水平降低。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的角膜中的角蛋白13的水平降低。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的角膜中的角蛋白4的水平降低。
15.降低个体的角膜中的角蛋白水平的方法，其包括向所述个体施用有效量的蛋白酶体调节剂。
16.提高个体的角膜26S组成型蛋白酶体活性的方法，其包括向所述个体施用有效量的蛋白酶体调节剂。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是口服给药的。
18.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂被配制为眼用制剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述眼用制剂是眼用溶液。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述眼用制剂是眼用悬浮液。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述眼用制剂是眼用软膏。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述眼用制剂是眼用乳剂。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述眼用制剂是眼用凝胶。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是局部给药的。
25.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂作为眼内注射剂施用。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341并且以每kg体重0.125mg/mL的剂量施用。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341并且以每kg体重0.01mg/mL至0.5mg/mL的剂量施用。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂每72小时施用。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂每48小时施用。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂每24小时至每48小时施用。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂短于每24小时施用。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂以无毒剂量施用。
33.如权利要求18所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341，并且其中所述PS-341以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
34.如权利要求18所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341，并且其中所述PS-341每72小时以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
35.如权利要求18所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341，并且其中所述PS-341每48小时以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
36.如权利要求18所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341，并且其中所述PS-341每24小时以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
37.如权利要求18所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341，并且其中所述PS-341短于每24小时以每kg体重0.00125mg/mL/kg至0.0125mg/mL的剂量施用。
38.预防个体中角膜浑浊的方法，其包括向所述个体施用有效量的蛋白酶体调节剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述个体具有由选自以下组成的组的病况引起的角膜浑浊：由创伤引起的角膜损伤、泪液产生减少或泪液质量降低、眼部感染、角膜炎、眼部的炎症或角膜的炎症、由于使用隐形眼镜引起的角膜损伤、由于暴露于紫外线引起的角膜损伤、由眼睛创伤引起的眼睛疤痕、由于灼伤引起的眼睛疤痕和由于化学刺激引起的角膜损伤。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341(硼替佐米或万珂TM)。
41.如权利要求38所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂选自由以下组成的组：MG-132、二氢依波尼霉素、奥普佐米(ONX-0912)、MLN2238、环氧酶素、卡非佐米(PR-171)、ONX-0914(PR-957)、PSI、MG-115、MG-262、AM 114、PI-1840、胰凝乳蛋白酶样(CT-L)调节剂、MLN9708、CEP-18770、胶霉毒素、Salinosporamide A(NPI-0052，Marizomib)、Clasto-乳胞素β-内酯、乳胞素及其衍生物或类似物。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述蛋白酶体调节剂是橄榄苦苷。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述PS-341被配制为眼用制剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述PS-341被配制为眼用溶液。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述PS-341以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述PS-341每24至72小时以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
47.如权利要求43所述的方法，其中所述PS-341短于每24小时以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用。
48.治疗个体中角膜浑浊的方法，其包括向所述个体施用有效量的蛋白酶体调节剂；其中所述蛋白酶体调节剂是PS-341；其中所述蛋白酶体调节剂被配制为眼用制剂；其中每24至72小时以每kg体重0.00125mg/mL至0.0125mg/mL的剂量施用所述PS-341，并且其中所述方法引起所述个体角膜中角蛋白水平降低。
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是人。
50.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述个体是兔。
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