RU2812316C2 - Офтальмологическая фармацевтическая композиция и способы ее получения и применения - Google Patents
Офтальмологическая фармацевтическая композиция и способы ее получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812316C2 RU2812316C2 RU2020127883A RU2020127883A RU2812316C2 RU 2812316 C2 RU2812316 C2 RU 2812316C2 RU 2020127883 A RU2020127883 A RU 2020127883A RU 2020127883 A RU2020127883 A RU 2020127883A RU 2812316 C2 RU2812316 C2 RU 2812316C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- pharmaceutical composition
- group
- potassium
- alanyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 18
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 18
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 18
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 18
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 9
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области офтальмологии, а именно к применению офтальмологической фармацевтической композиции, включающей L-аланил-L-глутамин, суспендированный или растворенный в изоосмотическом растворе, который подходит для местного введения в глаза для повышения плотности бокаловидных клеток, улучшения функции роговичного эпителиального барьера, устранения повреждения роговицы, улучшения относительно симптомов болезни сухого глаза (БСГ) у пациента, нуждающегося в таком лечении. Вышеописанное изобретение позволяет применять офтальмологическую фармацевтическую композицию лекарственного средства для лечения БСГ с хорошей эффективностью, для длительного применения и без заметных местных или локальных побочных действий. 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 16 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов, более точно, к офтальмологической фармацевтической композиции и способам ее получения и применениям в офтальмологических препаратах для уменьшения интенсивности симптомов болезни сухого глаза (БСГ (DED)) и/или улучшения при БСГ и/или лечения БСГ.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
БСГ относится к классу заболеваний, вызванных патологией глазной пленки или гомеостаза глазной поверхности, которая приводит к нестабильности слезной пленки, дискомфорту в глазах и ухудшению зрения. Она может вызвать необратимое повреждение глазной поверхности. БСГ обычно проявляется как сухость, боль, жжение и раздражение в глазу, а также ощущением инородного тела, неясным зрением, красными глазами, светобоязнью, слезотечением и т.д. Длительный дискомфорт в глазах может серьезно повлиять на качество жизни пациента. Тяжелая болезнь БСГ также может привести к кератиту, неоваскуляризации роговицы, язвам роговицы, и даже может угрожать зрению пациента и привести в конечном счете к слепоте. В настоящее время БСГ является наиболее частой болезнью глазной поверхности в мире. Эпидемиологическое исследование показывает, что заболеваемость БСГ в мире колеблется от 5,5% до 33,7% и в Китае от 21% до 31%. По оценке в Китае пациентов с БСГ больше 300 миллионов. В последние годы в связи с усилением загрязнения воздуха и возрастающим использованием видеотерминалов и цифровых экранов распространение БСГ быстро возрастает и проявляется во все более молодом возрасте. БСГ может вызывать у пациентов трудности в их повседневной жизни и деятельности, такой как чтение, использование компьютеров, просмотр телепередач и вождение. Таким образом, БСГ оказывает существенное негативное влияние на работоспособность и качество жизни людей.
Существует множество факторов, влияющих на появление и развитие БСГ. Факторы, которые стимулируют БСГ, включают воспаление глазной поверхности, лекарственную зависимость, длительное ношение роговичных контактных линз, менопаузу, длительное использование компьютера и другие иммунные факторы. Исследования показывают, что основными патологическими проявлениями БСГ являются ряд повреждений эпителия глазной поверхности, вызванных сухостью окружающей среды после нарушения гомеостаза слезной пленки, включая ухудшение функции роговичного эпителиального барьера, снижение плотности бокаловидных клеток конъюнктивы, сквамозную метаплазию глазной поверхности и воспаление глазной поверхности. В настоящее время основные терапии БСГ включают искусственные слезы, кортикостероиды и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А (CsA). Однако искусственные слезы только замещают естественные слезы и не имеют терапевтического действия. До настоящего времени в клинической практике не имеется особенно эффективного лекарственного средства для лечения БСГ. Поэтому существует острая необходимость в разработке лекарственного средства для лечения БСГ с хорошей эффективностью, для длительного применения и без заметных местных или локальных побочных действий.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, способам ее получения и ее применениям при получении офтальмологических препаратов для облегчения симптомов БСГ и/или улучшения состояния и/или лечения БСГ. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению имеет преимущества вызывания минимального раздражения при высокой стабильности и хорошем профиле безопасности.
Цель настоящего изобретения достигается с помощью следующей далее технологической схемы.
Во-первых, изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, которая включает L-аланил-L-глутамин, суспендированный или растворенный в приемлемом изоосмотическом офтальмологическом растворе.
Предпочтительно концентрация L-аланил-L-глутамина находится в диапазоне 0,1-10% (мас./об.), предпочтительно 1-10% (мас./об.), предпочтительнее 1-5% (мас./об.), и наиболее предпочтительно составляет 1% (мас./об.).
Предпочтительно изоосмотический раствор получают с осмотическим агентом.
Предпочтительно осмотический агент выбирают из числа одного или нескольких следующих агентов: хлорид натрия, хлорид калия, борная кислота, боракс, сульфат натрия, сульфат калия, нитрат натрия, нитрат калия, ацетат натрия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, гидрохлорид 2-(4-октилфенилэтил)-2-амино пропиленгликоля и глюкоза.
Предпочтительно осмотический агент выбирают из числа одного или двух агентов хлорида натрия и хлорида калия.
Предпочтительно осмотический агент представляет собой хлорид натрия.
Предпочтительно концентрация осмотического агента составляет 0,01-3% (мас./об.), предпочтительно 0,1-1% (мас./об.), предпочтительнее 0,4-0,8% (мас./об.) и наиболее предпочтительно 0,5% (мас./об.).
Предпочтительно фармацевтическая композиция необязательно содержит бактериостатический или антимикробный агент.
Предпочтительно бактериостатический или антимикробный агент выбирают из числа одного или нескольких следующих агентов: хлорид бензалкония, бромид бензалкония, ацетат хлоргексидина, глюконат хлоргексидина, хлорбутанол, феноксиэтиловый спирт, метилгидроксибензоат, этилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат.
Предпочтительно бактериостатический или антимикробный агент выбирают из числа одного или нескольких следующих агентов: хлорид бензалкония, бромид бензалкония и этилгидроксибензоат.
Предпочтительно бактериостатический или антимикробный агент представляет собой этилгидроксибензоат.
Предпочтительно концентрация бактериостатического или антимикробного агента составляет 0,003-0,5% (мас./об.), предпочтительно 0,01-0,05% (мас./об.), предпочтительнее 0,02-0,035% (мас./об.), наиболее предпочтительно 0,03% (мас./об.).
Предпочтительно фармацевтическая композиция необязательно включает модификатор вязкости.
Предпочтительно модификатор вязкости выбирают из числа одного или нескольких следующих модификаторов: гиалуронат натрия, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт и повидон.
Предпочтительно модификатор вязкости выбирают из одного или двух модификаторов гиалуроната натрия и натрий карбоксиметилцеллюлозы.
Предпочтительно модификатор вязкости представляет собой гиалуронат натрия.
Предпочтительно концентрация модификатора вязкости составляет 0,01-0,5% (мас./об.), предпочтительно 0,05-0,2% (мас./об.), предпочтительнее 0,1-0,15% (мас./об.), наиболее предпочтительно 0,1% (мас./об.).
Предпочтительно фармацевтическая композиция также включает один или несколько регуляторов рН, выбранных из следующих регуляторов: дигидрофосфат натрия, динатрийгидрофосфат, дигидрофосфат калия, дикалийгидрофосфат, борная кислота, боракс, уксусная кислота, ацетат натрия, лимонная кислота, цитрат натрия, винная кислота, тартрат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, хлороводородная кислота и фосфорная кислота. Регулятор рН доводит величину рН до 5,0-9,0, предпочтительно до 6,0-8,0, предпочтительнее до 6,5-7,5 и наиболее предпочтительно до 7,0.
Предпочтительно регулирующий рН агент выбирают из одного или нескольких следующих агентов: карбонат натрия, бикарбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительно регулирующий рН агент представляет собой гидроксид натрия.
Предпочтительно концентрация гидроксида натрия составляет 0,25 моль/л.
Во-вторых, изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции. Способ включает следующие стадии: суспендирование или растворение пропионового дипептида (propionic dipeptide) в изоосмотическом растворе; доведение величины рН до 5,0-9,0, предпочтительно до 6,0-8,0, предпочтительнее до 6,5-7,5 и наиболее предпочтительно до 7,0; и стерилизация раствора фильтрацией с помощью микропористой фильтровальной мембраны.
Предпочтительно способ включает следующие стадии: перемешивание и растворение осмотического агента в воде для инъекций, предпочтительно при 80-90°С, наиболее предпочтительно при 85°С; добавление L-аланил-L-глутамина и перемешивание с целью растворения; добавление воды для инъекций; доведение величины рН с помощью агента, регулирующего рН, до 5,0-9,0, предпочтительно до 6,0-8,0, предпочтительнее до 6,5-7,5, наиболее предпочтительно до 7,0; нагревание для стерилизации при 100°С; стерилизации фильтрацией через микропористую фильтровальную мембрану и розлив в стерилизованные флаконы для глазных капель в асептической производственной среде.
Предпочтительно способ включает следующие стадии: перемешивание и растворение осмотических агентов и бактериостатических или антимикробных агентов в воде для инъекции, предпочтительно при 80-90°С, наиболее предпочтительно при 85°С; после растворения необязательно добавление модификатора вязкости при перемешивании и продолжение перемешивания до растворения; добавление L-аланил-L-глутамина и перемешивание до растворения; добавление воды для инъекций; доведение величины рН с помощью агента, регулирующего рН, до 5,0-9,0, предпочтительно до 6,0-8,0, предпочтительнее до 6,5-7,5, наиболее предпочтительно до 7,0; нагревание для стерилизации при 100°С; стерилизации фильтрацией через микропористую фильтровальную мембрану и розлив в стерилизованные флаконы для глазных капель в асептической производственной среде.
В-третьих, настоящее изобретение также относится к применениям описанной выше фармацевтической композиции при получении офтальмологических препаратов для уменьшения интенсивности симптомов БСГ и/или улучшения при БСГ и/или лечения БСГ.
ЧЕРТЕЖИ
Фигура 1 показывает статистический анализ секреции слезы у мышей. NS представляет здоровую группу, DS5 представляет группу с БСГ, DS5+среда представляет контрольную группу с растворителем, и DS5+AG представляет группу обработки; *P<0,05; **P<0,01; ***P<0,001.
Фигура 2 показывает статистику числа бокаловидных клеток конъюнктивы у мышей. NS представляет здоровую группу, DS5 представляет группу с БСГ, DS5+среда представляет контрольную группу с БСГ с растворителем, и DS5+AG представляет группу с БСГ, обработанную офтальмологическим препаратом; *P<0,05; ** P<0,01; ***P<0,001.
Фигура 3 показывает дефект эпителия роговицы у мышей. Фигура 3А показывает типичное изображение роговицы мыши при окрашивании OGD. Фигура 3В показывает статистику интенсивности флуоресценции роговицы мыши при окрашивании OGD. NS представляет здоровую группу, DS5 представляет группу с БСГ, DS5+среда представляет контрольную группу с растворителем, и DS5+AG представляет обработанную группу с БСГ; *P<0,05; ** P<0,01; ***P<0,001.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Технические решения настоящего изобретения будут описаны ниже в форме воплощений, но следующие далее примеры или экспериментальные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.
Если не указано иное, воплощения в следующих далее примерах являются обычными способами, и исходные материалы и реагенты, используемые в следующих далее примерах, все являются коммерчески доступными продуктами.
Препаративный пример 1
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,3 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2.Способ получения
Взвешивают хлорид натрия и этилгидроксибензоат, затем добавляют 800 мл (85°С) воды и перемешивают до растворения. После растворения добавляют при перемешивании гиалуронат натрия, и продолжают перемешивание до его растворения, затем добавляют L-аланил-L-глутамин и перемешивают до растворения. Добавляют воду до достижения общего объема 1000 мл, затем добавляют гидроксид натрия до достижения величины рН 7,0. Кипятят и стерилизуют при 100°С в течение 30 минут, затем фильтруют через фильтровальную мембрану с микропорами 0,22 мкм и в асептических условиях распределяют по стерилизованным флаконам для глазных капель, 5 мл/флакон.
Препаративный пример 2
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,2 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,3 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 0,2 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 3
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,5 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,35 г |
| Хлорид натрия | 6,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 50,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,5 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 4
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,2 г |
| Хлорид натрия | 2,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 6,5 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 5
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 2,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,5 г |
| Хлорид натрия | 100,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 8,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 6
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 0,5 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,1 г |
| Хлорид натрия | 1,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 6,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 7
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 5,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 5,0 г |
| Хлорид натрия | 30,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 100,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 9,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 8
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 0,1 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,03 г |
| Хлорид натрия | 0,1 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 1,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 5,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 9
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,3 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 1,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 10
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,3 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 50,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 11
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,0 г |
| Этилгидроксибензоат | 0,3 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 100,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ получения такой же, как в препаративном примере 1.
Препаративный пример 12
1. Фармацевтическая композиция
| Натрийкарбоксиметил целлюлоза | 1,0 г |
| Хлорид бензалкония | 0,3 г |
| Хлорид калия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ
Взвешивают хлорид калия и хлорид бензалкония, затем добавляют 800 мл воды для инъекций (85°С) и перемешивают до растворения. После растворения добавляют при перемешивании натрий карбоксиметилцеллюлозу, и продолжают перемешивание до ее растворения. Добавляют L-аланил-L-глутамин и перемешивают до растворения, затем добавляют воду до достижения общего объема 1000 мл. Добавляют гидроксид натрия до достижения рН 7,0, и греют и стерилизуют при 100°С в течение 30 минут, затем фильтруют через фильтровальную мембрану с микропорами 0,22 мкм, и в асептических условиях распределяют по стерилизованным флаконам для глазных капель, 5 мл/флакон.
Препаративный пример 13
1. Фармацевтическая композиция
| Натрийкарбоксиметил целлюлоза | 1,0 г |
| Бромид бензалкония | 0,3 г |
| Хлорид калия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ
Взвешивают хлорид калия и бромид бензалкония, затем добавляют 800 мл воды (85°С) и перемешивают до растворения. После растворения добавляют при перемешивании натрий карбоксиметилцеллюлозу, и продолжают перемешивание до ее растворения. Добавляют L-аланил-L-глутамин и перемешивают до растворения, затем добавляют воду до достижения общего объема 1000 мл. Добавляют гидроксид натрия до достижения рН 7,0, и кипятят и стерилизуют при 100°С в течение 30 минут. Затем фильтруют через фильтровальную мембрану с микропорами 0,22 мкм, и в асептических условиях распределяют по стерилизованным флаконам для глазных капель, 5 мл/флакон.
Препаративный пример 14
1. Фармацевтическая композиция
| Этилгидроксибензоат | 0,3 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ
Взвешивают хлорид натрия и этилгидроксибензоат, затем добавляют 800 мл воды для инъекций (85°С) и перемешивают до растворения. После растворения добавляют L-аланил-L-глутамин и перемешивают до растворения, затем фильтруют через фильтровальную мембрану с микропорами 0,22 мкм, и в асептических условиях распределяют по стерилизованным флаконам для глазных капель, 5 мл/флакон.
Препаративный пример 15
1. Фармацевтическая композиция
| Гиалуронат натрия | 1,0 г |
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ
Взвешивают хлорид натрия, затем добавляют 800 мл воды (85°С) и перемешивают до растворения. После растворения добавляют при перемешивании гиалуронат натрия и продолжают перемешивание до растворения, затем добавляют L-аланил-L-глутамин и перемешивают до растворения. Доводят рН до 7,0, греют и стерилизуют при 100°С в течение 30 минут, затем фильтруют через фильтровальную мембрану с микропорами 0,22 мкм, и в асептических условиях распределяют по стерилизованным флаконам для глазных капель, 5 мл/флакон.
Препаративный пример 16
1. Фармацевтическая композиция
| Хлорид натрия | 5,0 г |
| L-Аланил-L-глутамин | 10,0 г |
| Вода для инъекций | Добавляют воду до тех пор, пока общий объем не достигнет 1000 мл |
| pH | Доводят pH до 7,0 0,25 моль/л раствором гидроксида натрия |
2. Способ
Взвешивают хлорид натрия, затем добавляют 800 мл воды для инъекций (85°С) и перемешивают до растворения. После растворения добавляют L-аланил-L-глутамин и перемешивают до растворения, затем фильтруют через фильтровальную мембрану с микропорами 0,22 мкм, и в асептических условиях распределяют по стерилизованным флаконам для глазных капель, 5 мл/флакон.
Экспериментальный пример
Методы эксперимента на животных
(1) Создание модели БСГ на мышах и обработка групп с нею
Здоровых самок мышей C57/BL в возрасте 10-12 недель произвольно делят на 4 группы: здоровая группа (NS), группа с БСГ (DS5), контрольная группа с сухостью глаз, среда (DS5+среда) и обработанная группа с сухостью глаз (DS5 +AG).
Создание мышиной модели БСГ. Мышей содержат в сухой окружающей среде (относительная влажность <40%, температура 21-23°С), и подкожной инъекцией гидробромида скополамина (0,5 мг/0,2 мл, 200 мкл каждая, 4 раза в день в течение 5 дней подряд) успешно вызывают у мышей БСГ.
Мыши в здоровой группе (NS). Группа NS включает здоровых мышей. Эту группу мышей не обрабатывают глазными каплями и содержат в стандартной окружающей среде при температуре 21-23°С и относительной влажности 50-60%.
Мыши в группе БСГ (DS5). Мыши с БСГ в группе БСГ не получают обработку глазными каплями, их содержат в окружающей среде с температурой 21-23°С и относительной влажностью меньше 40%, они получили подкожную инъекцию гидробромида скополамина (0,5 мг/0,2 мл, каждый раз 200 мкл, 4 раза в день в течение 5 дней подряд).
Мыши с сухостью глаз в контрольной группе (контроль только растворитель) (DSS+среда). В этой группе мыши с БСГ получают в глаза капли среды для контроля (каждый раз 1 каплю, 4 раза в день, каждый раз с интервалом в 4 часа, в течение 5 дней). Мышей содержат в сухой окружающей среде (относительная влажность <40%, температура 21-23°С).
Мыши в группе с сухостью глаз с обработкой (DS5+AG). Глаза мышей с БСГ обрабатывают офтальмологическими препаратами, полученными в препаративных примерах 1-16 (1 капля каждый раз, 4 раза в день, каждый раз с интервалом в 4 часа, и продолжают обработку в течение 5 дней). Мышей содержат в сухой окружающей среде (относительная влажность <40%, температура 21-23°С).
Обращение с животными во время эксперимента соответствует «Руководству по обращению с подопытными животными», изданному Министерством науки и техники.
(2) Определение установленных индикаторов
После обработки мышей в каждой группе проверяют. Каждую проверку выполняет один и тот же персонал, и время, место, освещение и температура являются одними и теми же при каждой проверке.
У мышей в каждой группе анализируют секрецию слез, окрашивание роговицы Oregongreen с декстраном (OGD) и число бокаловидных клеток конъюнктивы.
(1) Тест с хлопковой нитью с феноловым красным для определения объема секретируемых слез
Определяют объем секреции слез с помощью пропитанной феноловым красным хлопковой нити (phenolamine cotton) (Zone-Quick; Lacrimedics, Eastsound, WA). Под щелевой лампой пропитанную феноловым красным хлопковую нить помещают в нижний конъюнктивальный свод латерального угла глазной щели мышей с помощью офтальмологического пинцета. Спустя 15 секунд определяют окрашивание пропитанной феноловым красным хлопковой нити миллиметровой линейкой и регистрируют. Результаты приводятся в таблице 1.
Таблица 1. Секреция слез (мм)
| Препаративный пример | Здоровая группа NS | Группа с БСГ DS5 | Группа контроля с растворителем DS5+среда | Группа обработки DS5+AG |
| 1 | 4 | 0,86 | 1,85 | 3,04 |
| 2 | 1,71 | 2,66 | ||
| 3 | 1,75 | 2,57 | ||
| 4 | 1,73 | 2,90 | ||
| 5 | 1,58 | 2,45 | ||
| 6 | 1,64 | 2,80 | ||
| 7 | 1,54 | 2,40 | ||
| 8 | 1,55 | 2,35 | ||
| 9 | 1,85 | 2,53 | ||
| 10 | 1,85 | 2,58 | ||
| 11 | 1,85 | 2,54 | ||
| 12 | 1,53 | 2,70 | ||
| 13 | 1,52 | 2,68 | ||
| 14 | 1,45 | 2,40 | ||
| 15 | 1,76 | 2,83 | ||
| 16 | 1,47 | 2,33 |
(2) Окрашивание OGD для обнаружения функции роговичного эпителиального барьера
В нижний конъюнктивальный мешок мышей наносят 0,5 мкл OGD (50 мг/мл, молекулярная масса 70000; Invitrogen), мышей умервщляют, конъюнктиву промывают 1 мл физиологического раствора, и затем in vivo под флуоресцентным микроскопом (AZ100, Nikon) анализируют и фотографируют флуоресцентное окрашивание эпителия роговицы. Измеряют и регистрируют интенсивность флуоресцентного окрашивания роговицы с использованием программы NIS-element. Результаты приводятся в таблице 2.
Таблица 2. Интенсивность флуоресцентного окрашивания (a.u.)
| Препаративный пример | Здоровая группа NS | Группа с БСГ DS5 | Группа контроля с растворителем DS5+среда | Группа терапии DS5+AG |
| 1 | 6,87 | 19,09 | 16,49 | 10,76 |
| 2 | 16,58 | 11,23 | ||
| 3 | 16,73 | 11,53 | ||
| 4 | 16,64 | 10,88 | ||
| 5 | 16,89 | 11,81 | ||
| 6 | 16,90 | 11,05 | ||
| 7 | 17,11 | 11,93 | ||
| 8 | 17,24 | 12,03 | ||
| 9 | 16,49 | 11,70 | ||
| 10 | 16,49 | 11,40 | ||
| 11 | 16,49 | 11,74 | ||
| 12 | 17,45 | 11,20 | ||
| 13 | 17,50 | 11,17 | ||
| 14 | 17,62 | 12,23 | ||
| 15 | 17,20 | 11,15 | ||
| 16 | 17,70 | 12,34 |
(3) Измерение числа бокаловидных клеток
Образцы глазной ткани фиксируют в 10% формалине, заливают парафином и нарезают. Срезы окрашивают периодной кислотой - реактивом Шиффа (PAS). Используют Nikon Nikon eclipse 50i для сбора изображений, и подсчитывают число бокаловидных клеток конъюнктивы. Результаты приводятся в таблице 3.
Таблица 3. Число бокаловидных клеток в конъюнктиве
| Препаративный пример | Здоровая группа NS | Группа с БСГ DS5 | Группа контроля с растворителем DS5+среда | Группа обработки DS5+AG |
| 1 | 103,6 | 68,19 | 82,48 | 103,5 |
| 2 | 80,73 | 97,44 | ||
| 3 | 80,52 | 97,26 | ||
| 4 | 79,23 | 101,8 | ||
| 5 | 77,34 | 93,3 | ||
| 6 | 76,90 | 99,5 | ||
| 7 | 75,12 | 92,7 | ||
| 8 | 75,46 | 93,02 | ||
| 9 | 82,48 | 96 | ||
| 10 | 82,48 | 97,4 | ||
| 11 | 82,48 | 96,5 | ||
| 12 | 75,00 | 97,82 | ||
| 13 | 74,16 | 98,24 | ||
| 14 | 72,64 | 92,8 | ||
| 15 | 76,80 | 98,38 | ||
| 16 | 71,50 | 91,57 |
Анализ экспериментальных результатов
Кроме указанных выше экспериментов в настоящем изобретении также анализируют результаты препаративных примеров 1, 9-11, отображенные на фигурах 1-3.
Результаты на фигуре 1 показывают, что секреция слез у мышей в группе с БСГ (DS5) существенно снижается после вызывания БСГ, секреция слез в трех группах обработки (DS5+AG) существенно выше, чем в контрольной группе со средой (DS5+среда), и в группе обработки (DS5+1% AG), обработанной 1% L-аланил-L-глутамином, эффект наиболее существенный, ***Р<0,001.
Результаты на фигуре 2 показывают, что число бокаловидных клеток конъюнктивы у мышей в группе с БСГ (DS5) снижается после вызывания БСГ, и эффект наиболее существенный в группе с 1% L-аланил-L-глутамином (препаративный пример 1), *Р<0,05.
Результаты на фигуре 3 показывают, что после создания модели имеется явное окрашивание OGD роговицы в группе с сухостью глаз (DS5), и окрашивание OGD в трех группах обработки (DS5+AG) визуально значительно слабее, чем в контрольной группе со средой (DS5+среда), и эффект является наиболее существенным в группе, обработанной 1% L-аланил-L-глутамином (препаративный пример 1), *Р<0,001.
Следует иметь в виду, что изобретение, описанное в настоящем описании, не ограничивается конкретными методологиями, протоколами или реагентами, которые можно заменять. Обсуждение и примеры, приведенные в настоящем описании, представлены для пояснения конкретных воплощений и не предназначены для ограничения объема изобретения, который ограничивается только формулой изобретения.
Claims (13)
1. Применение офтальмологической фармацевтической композиции, включающей L-аланил-L-глутамин, суспендированный или растворенный в изоосмотическом растворе, который подходит для местного введения в глаза для повышения плотности бокаловидных клеток, улучшения функции роговичного эпителиального барьера, устранения повреждения роговицы, улучшения относительно симптомов болезни сухого глаза (БСГ) у пациента, нуждающегося в таком лечении.
2. Применение по п. 1, где концентрация L-аланил-L-глутамина находится в диапазоне 0,1-10% мас./об. композиции.
3. Применение по п. 1 или 2, где изоосмотический раствор содержит осмотический агент.
4. Применение по п. 3, где осмотический агент выбирают из группы, включающей: хлорид натрия, хлорид калия, борную кислоту, боракс, сульфат натрия, сульфат калия, нитрат натрия, нитрат калия, ацетат натрия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, гидрохлорид 2-(4-октилфенилэтил)-2-аминопропиленгликоль, глюкозу и их комбинации.
5. Применение по п. 3 или 4, где концентрация осмотического агента составляет 0,01-3% мас./об. композиции.
6. Применение по любому из пп. 1-5, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит бактериостатический или антимикробный агент.
7. Применение по п. 6, где бактериостатический или антимикробный агент выбирают из группы, включающей: хлорид бензалкония, бромид бензалкония, ацетат хлоргексидина, глюконат хлоргексидина, хлорбутанол, феноксиэтиловый спирт, метилгидроксибензоат, этилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат и их комбинации.
8. Применение по п. 6 или 7, где концентрация бактериостатического или антимикробного агента составляет 0,003-0,5% мас./об. композиции.
9. Применение по любому из пп. 1-8, где фармацевтическая композиция дополнительно включает модификатор вязкости.
10. Применение по п. 9, где модификатор вязкости выбирают из группы, включающей: гиалуронат натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон и их комбинации.
11. Применение по п. 9 или 10, где концентрация модификатора вязкости составляет 0,01-0,5% мас./об. композиции.
12. Применение по любому из пп. 1-11, где фармацевтическая композиция включает один или несколько регуляторов рН.
13. Применение по п. 12, где регулятор рН выбирают из группы, включающей: дигидрофосфат натрия, динатрийгидрофосфат, дигидрофосфат калия, дикалийгидрофосфат, борную кислоту, боракс, уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, винную кислоту, тартрат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, хлороводородную кислоту и фосфорную кислоту и их комбинации; где необязательно величина рН фармацевтической композиции составляет 5,0-9,0.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810063904.7 | 2018-01-23 | ||
| CN201810063904.7A CN108785251B (zh) | 2018-01-23 | 2018-01-23 | 一种眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
| PCT/CN2019/072664 WO2019144863A1 (zh) | 2018-01-23 | 2019-01-22 | 一种眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020127883A RU2020127883A (ru) | 2022-02-24 |
| RU2812316C2 true RU2812316C2 (ru) | 2024-01-29 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101502640A (zh) * | 2009-03-23 | 2009-08-12 | 大连紫萌科技有限公司 | 一种复方二肽药用制剂及其制备方法 |
| WO2010107069A1 (ja) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | 千寿製薬株式会社 | アミノ酸含有眼科用組成物 |
| EP2262521B1 (en) * | 2008-03-25 | 2014-02-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions comprising a dipeptide with a glycine moiety |
| CN106573957A (zh) * | 2014-07-31 | 2017-04-19 | 塞巴斯蒂安诺·舒托 | 由透明质酸和肌肽得到的衍生物 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2262521B1 (en) * | 2008-03-25 | 2014-02-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions comprising a dipeptide with a glycine moiety |
| WO2010107069A1 (ja) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | 千寿製薬株式会社 | アミノ酸含有眼科用組成物 |
| CN101502640A (zh) * | 2009-03-23 | 2009-08-12 | 大连紫萌科技有限公司 | 一种复方二肽药用制剂及其制备方法 |
| CN106573957A (zh) * | 2014-07-31 | 2017-04-19 | 塞巴斯蒂安诺·舒托 | 由透明质酸和肌肽得到的衍生物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240148818A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition and its preparation methods and applications | |
| JP7324208B2 (ja) | 近視進行の治療 | |
| ES2899597T3 (es) | Colirio para tratar el ojo seco | |
| CN105878272B (zh) | 一种低氘水在眼部疾病中的应用 | |
| Lin et al. | Treatment of dry eye by intracanalicular injection of a thermosensitive chitosan-based hydrogel: evaluation of biosafety and availability | |
| RU2812316C2 (ru) | Офтальмологическая фармацевтическая композиция и способы ее получения и применения | |
| US20180221407A1 (en) | Ophthalmic compositions for therapeutic and prophylactic uses | |
| MX2012006081A (es) | Metodo para determinar selectivamente un agente que es util para el tratamiento de ojo seco y/o lesion de la cornea y la conjuntiva y una composicion farmceutica obtenida por el metodo. | |
| CN115844907A (zh) | 包含柚皮素的药物组合物及其制备方法与用途 | |
| WO2016181342A1 (en) | Ophthalmic composition | |
| Wagh et al. | Drug delivery and pharmacotherapy for dry eye disease | |
| WO2023160499A1 (zh) | 一种肽、含有所述肽的眼用药物组合物及其用途 | |
| TW202027733A (zh) | 含有葉黃素之點眼液組合物 | |
| CN113262235B (zh) | 新琼寡糖在治疗眼科疾病方面的新用途 | |
| CN116211797A (zh) | 含成纤维细胞条件培养液的眼用制剂及制备方法 | |
| CN115721656A (zh) | 包含瑞巴派特或其盐的药物组合物及其制备方法和在制备眼用制剂中的用途 | |
| WO2023098537A1 (zh) | 丙谷二肽的新用途和包含丙谷二肽的眼用组合物 | |
| JP2003313124A (ja) | アポトーシスに起因するドライアイにより生じる眼障害の予防および／または治療のための組成物 | |
| CN1518981A (zh) | 一种治疗近视的外用滴眼制剂 |