CN1518981A - 一种治疗近视的外用滴眼制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂领域，涉及一种治疗近视的外用滴眼制剂，具体涉及一种含有活性成分哌仑西平的外用滴眼制剂，由活性成分哌仑西平和不包括增粘剂的附加剂混合物组成。本发明的滴眼剂为哌仑西平的一种稳定、使用方便，疗效确切的治疗和预防近视的眼部给药制剂，尤其适用于眼部电场促透。本发明外用滴眼给药，对眼刺激性小，外加电场促透，改变给药方式，可达到极其显著的跨角膜透过率和良好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种治疗近视的外用滴眼制剂，具体涉及一种含有活性成分哌仑西平的外用滴眼制剂。
背景技术
近视已成为危害人们健康的严重疾病之一。近年来，全球范围内近视的发病率越来越高，约25％的人患有近视而必须进行视力矫正治疗。我国青少年患近视率约为50％。现有的治疗手段包括验光配镜及各种屈光手术，虽然能校正近视所带来的视觉异常，但对根本性的眼球变大增长无能为力，因此也不能减轻近视所带来的各种眼部并发症，研究表明，近视和青光眼、白内障、视网膜脱落之间的关系十分密切，由于高度近视而致盲的患者越来越多。研究开发可对因治疗近视的有效方法具有十分重要的意义。到目前为止，尚没有有效的用于近视预防与治疗的药品问市。研究报道M受体阻滞剂阿托品滴眼给药对近视有一定的治疗作用，但阿托品对M受体的作用无选择性，可引起瞳孔散大、调节麻痹等副作用，临床应用受到极大的限制。近来人们发现眼部应用选择性较强的M1受体阻滞剂哌仑西平，可显著地抑制动物眼球增长，疗效确切，且副作用小，具有潜在的应用价值。
哌仑西平为选择性M1受体拮抗剂，用于治疗胃溃疡等胃部疾病。1991年Stone等(Exp Eye Res，1991，52(6)：755～758)发现哌仑西平可有效抑制近视的发生发展，作用优于阿托品。该作用与哌仑西平对M1受体的高度选择性有关。研究表明哌仑西平是通过非调节机制抑制近视的，哌仑西平能够明显阻止玻璃体腔容积的增大以及眼轴的增长，而对角膜曲率没有影响(Genetics and Biochemistry ofMyopia，195～199)。也就是说，能够维持眼球的正常形态，从根本上解决近视的成因。最近的研究表明哌仑西平能够直接对巩膜细胞产生作用而抑制眼球的增长，并认为巩膜的M1受体是哌仑西平发挥作用的主要部位(Invest Ophthalmol Vis Sci，1998，39：2217～2231)。
用哌仑西平来预防和治疗近视，要求其剂型应能达到使用方便、疗效确切、便于推广的特点。另外剂型本身应稳定，具有适宜的pH值以及渗透压以满足减小刺激性的目的。滴眼液由于粘度小，很快通过眼睑运动或鼻泪管流失，提高滴眼剂的粘度对提高哌仑西平在眼部的滞留时间，促进吸收大有帮助。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗近视的外用滴眼制剂一滴眼剂。更具体地讲，本发明的滴眼剂为哌仑西平的一种稳定、使用方便，疗效确切的治疗和预防近视的眼部给药制剂，尤其适用于眼部电场促透。
本发明涉及的滴眼剂，其活性成分哌仑西平原为治疗胃溃疡药物，原给药方式为口服，药物进入眼部较少。本发明采用哌仑西平治疗近视，增加了哌仑西平的适应症，外用滴眼给药，外加电场促透，是改变给药方式，可达到极其显著的跨角膜透过率和良好的治疗效果。
本领域技术人员公知，脂溶性或水溶性强的药物较难透过角膜吸收，一般只有约2％的药物被顺利吸收，除了角膜吸收障碍外，药液在眼外部被稀释，通过眼睑运动或鼻泪管而流失。提高滴眼剂的粘度对于提高药物在眼外部的停留时间，促进哌仑西平跨角膜吸收均十分有帮助。
本发明的滴眼剂由活性成分哌仑西平和不包括增粘剂的附加剂混合物组成。
本发明的滴眼剂每100ml含有活性成分哌仑西平0.5～5.0g，优选为每100ml含有活性成分哌仑西平2.0～5.0g.，可以达到足够的跨膜吸收量，维持有效的眼内治疗浓度。
本发明的滴眼剂所含活性成分哌仑西平的使用形式为其可溶解的形式，可以是其纯碱、各种无机酸盐、各种有机酸盐或其混合物。
本发明依据眼部对渗透压及pH值的耐受范围，加入一定量附加剂包括渗透压调节剂、pH值调节剂和防腐剂，以减少刺激性，提高顺应性，保证多次给药顺利实施。
本发明滴眼剂的渗透压调节剂可选用氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇等或其混合物。维持眼部可耐受范围的低渗或高渗溶液，最佳为等渗。
本发明滴眼剂的pH值维持在眼睛可耐受的范围5～9，为最适为pH＝5，可保持较好的电场的促透效率。本发明采用加入缓冲剂调节pH值。所述pH值调节剂包括盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、羟乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、硼酸、硼砂、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或其混合物。
本发明的滴眼剂所选防腐剂对眼睛的刺激性较小，尤其选自尼泊金类、苯甲酸类、山梨酸类、醇类、有机酸类、铵类防腐剂或其混合物。
本发明滴眼剂为灭菌制剂，可采取适于哌仑西平的灭菌方法，如热压灭菌、流通蒸汽灭菌、无菌操作、过滤除菌等方法。
具体实施方式
实施例1
按下述组方配比制备滴眼剂。
哌仑西平 5.0g
硼酸 2.33g
硼砂 0.23g
尼泊金乙酯 0.06g
氯化钠 0.44g
蒸馏水 加至 200ml
制备方法：取蒸馏水约160ml，加入尼泊金乙酯，水浴加热使溶解，再加入附加剂如硼酸、硼砂、氯化钠，搅拌使溶解，放冷后，加入哌仑西平，搅拌使溶解，再加入水至200ml，搅拌均匀。砂滤棒粗滤，垂熔玻璃漏斗精滤，滤液流通蒸汽灭菌1小时，无菌分装成每支为2ml的滴眼剂。
实施例2
实施例1制备的哌仑西平滴眼剂，通过调节缓冲剂的用量调节pH值，进行动物房水内药物浓度考察，以确定其吸收量。
健康白化家兔35只，实验开始后，给兔滴加配制好的哌仑西平滴眼液2滴，均滴于同一边眼，另眼作为对照。于滴眼后的0.5、1、2、4、8、12、24小时，分别抽取房水(表麻下角膜缘内9点位)0.1ml，每个时间点5只眼，以5只眼的平均值作为该时间点哌仑西平在房水中的浓度。
取房水0.1ml，加入0.1ml甲醇，漩涡混合，以沉淀蛋白及杂质。10000转/分离心15min，取上清液，高效液相色谱法测定房水中哌仑西平的浓度。
表1是不同pH值滴眼液滴眼后哌仑西平在兔眼房水中的浓度(ng/ml)。
表1
0.5 1 2 4 8 12 24
pH 194.73 109.16 83.50 43.08 26.49 16.50 --
＝7.0
pH 46.99 61.80 127.30 118.03 98.22 28.34 15.34
＝5.0
pH 38.59 49.06 59.28 72.39 213.72 235.82 104.23
＝3.0
实施例3
豚鼠近视模型局部滴用哌仑西平对实验性近视的抑制作用实验，
具体方法：4周龄豚鼠15只，随机分为2组。其中1组(7只)为对照组，另一组(8只)为实验组，两组右眼均配戴-10D近视镜片，左眼开放作为对照。实验组右眼给予10％的哌仑西平滴眼剂滴眼，对照组右眼给予氯化钠缓冲液滴眼。给药次数均为一日两次，每次用量75μl，持续给药时间11天。在实验开始前和结束时均进行所以豚鼠双眼的去处调节后的验光以及A超仪测定眼轴长度，以观察哌仑西平对实验性近视的抑制作用。同时在实验结束时进行眼球的组织学检查，以观察药物是否对眼组织产生病理作用。实验采用盲法处理。
结果表明实验组右眼(实验眼)的屈光度和眼轴长度在实验前后无统计学差异，即实验组未发生实验眼的近视化改变(P＞0.05)；而对照组右眼屈光度和眼轴长均发生显著改变，对照组发生明显的近视化变化(P＜0.01)。证实局部滴用哌仑西平能够有效的抑制近视的发生和发展。表2是局部滴用哌仑西平后实验组和对照组近视诱导程度。表2
组别 屈光度数(D) 眼轴长度(mm)
右眼 左眼 右眼 左眼
对照组
实验前 3.71±0.89 1.79±1.49 7.61±0.03 7.64±0.05
实验后 0.61±0.34 1.14±1.55 7.70±0.03 7.68±0.05
P值 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05
实验组
实验前 0.77±1.03 0.69±1.23 7.53±0.03 7.56±0.04
实验后 -0.21±0.97 -0.06±1.89 7.57±0.04 7.62±0.04
P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05
实施例4
电场促透的可行性研究实验。1)电场促透哌仑西平影响因素，2)电场促透哌仑西平药效学。
1)将新西兰白兔随机分为9组，一眼滴入哌仑西平滴眼剂后应用直流电感应仪进行电场促透，20分钟后给药眼房水采样，样品经处理后以HPLC法测定哌仑西平浓度。9个处理组分别考察电流强度、电极类型、滴眼剂pH值、浓度、粘度对促透效果的影响。结果表明，房水内哌仑西平浓度以不采用电场促透的局部滴眼组最低，仅0.18μg/ml，与其余各组相比均有统计学差异。表3是电场促透哌仑西平影响因素。
表3
| 电场强度(mA) | pH | PIR浓度 | HPMC浓度 | 电极类型 | 房水内浓度(μg/ml) | |
| 1 | 低 | 低 | 低 | 低 | A | 1.17±0.68 |
| 2 | 高 | 低 | 低 | 低 | A | 1.14±0.65 |
| 3 | 低 | 中 | 低 | 低 | A | 0.98±0.45 |
| 4 | 低 | 高 | 低 | 低 | A | 1.04±0.32 |
| 5 | 低 | 低 | 高 | 低 | A | 1.16±0.65 |
| 6 | 低 | 低 | 低 | 低 | B | 0.80±0.81 |
| 7 | 低 | 低 | 低 | 高 | A | 1.31±0.27 |
| 8 | 低 | 低 | 低 | 0.18±0.19* | ||
| 9 | 低 | 极低 | 高 | 低 | A | 5.11±2.09* |
注：第8组为非电场促透组
2)采用出生3周的花色豚鼠81只，随机分为9组。其中4组进行哌仑西平电场促透(三种电流强度)和对照品电场促透。其余对照组分别评价形觉剥夺的效果，电场促透给药方式以及与阿托品作用进行比较。近视动物模型建立方法同实施例3。处理时间30天。检验指标包括屈光度和组织病理学，方法同实施例3。
结果表明单纯诱导近视组(Normal-MD组)诱导出了-4.64D的近视，不采用电场促透的单纯滴眼组(PIR-MD组)诱导出了-3.00D近视，使用安慰剂电场促透组(Vehi高MD)也诱导出了-4.33D近视。而哌仑西平电场促透的三组诱导近视分别仅为-2.15、-0.17、-1.30D，明显低于前两组。所有实验组光镜病理检查未发现异常改变。表4是电场促透哌仑西平各组近视诱导程度。
表4
| 组别 | PIR低MD | PIR中MD | PIR高MD | PIRMD | AtropineMD | Vehi高MD | PIR高Open | NormalMD | NormalOpen |
| Retinoscopy(D) | |||||||||
| T1 | 1.50±1.96 | 2.33±3.12 | 4.90±1.43 | 2.06±2.70 | 3.44±1.72 | 4.17±2.49 | 2.56±2.43 | 2.28±1.52 | 1.56±1.37 |
| T2 | -0.65±2.49 | 2.17±2.85 | 3.60±1.37 | -0.94±2.79 | 2.19±1.39 | -0.17±2.57 | 1.50±2.52 | -2.36±2.22 | 0.75±1.49 |
| T2-T1 | -2.15±1.80 | -0.17±1.72 | -1.30±0.71 | -3.00±0.75* | -1.25±0.76 | -4.33±3.04* | -1.06±0.73 | -4.64±1.66* | -0.81±0.65 |
| C1 | 0.85±1.75 | 2.50±2.08 | 3.50±1.11 | 2.17±2.41 | 2.50±2.07 | 3.61±2.63 | 1.67±2.41 | 2.39±1.88 | 2.06±2.51 |
| C2 | -1.73±2.84 | -0.19±2.23 | -0.30±1.61 | -0.72±2.42 | -0.63±1.85 | -0.44±3.32 | 0.64±1.99 | 0.18±1.93 | 1.34±2.07 |
| C2-C1 | -2.58±2.46 | -2.69±0.75 | -3.80±1.31 | -2.89±1.12 | -3.13±0.64 | -4.06±3.10 | -1.03±0.87 | -2.21±1.12 | -0.72±0.96 |
注：T1为实验眼实验前，T2为实验后；C1为对照眼实验前，C2为实验后。*：P＜0.01。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
Claims (8)
1.一种治疗近视的外用滴眼剂，其特征在于由活性成分哌仑西平和不包括增粘剂的附加剂混合物组成，其中每100ml滴眼剂含活性成分哌仑西平0.5～5.0g。
2.按权利要求1所述的治疗近视的外用滴眼剂，其特征在于所述的滴眼剂每100m含活性成分哌仑西平2.0～5.0g。
3.按权利要求1和2所述的治疗近视的外用滴眼剂，其特征在于所述活性成分哌仑西平的使用形式可以是其纯碱、各种无机酸盐、各种有机酸盐或其混合物。
4.按权利要求1所述的治疗近视的滴眼剂，其特征在于所述附加剂混合物包括渗透压调节剂、pH值调节剂和防腐剂。
5.按权利要求4所述的治疗近视的滴眼剂，其特征在于所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇或其混合物。
6.按权利要求4所述的治疗近视的滴眼剂，其特征在于所述pH值调节剂包括盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、羟乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、硼酸、硼砂、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或其混合物。
7、按权利要求4所述的治疗近视的滴眼剂，其特征在于所述防腐剂是尼泊金类、苯甲酸类、山梨酸类、醇类、有机酸类、铵类防腐剂或其混合物。
8、按权利要求1所述的治疗近视的滴眼剂，其特征在于所述滴眼剂是灭菌制剂。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CNA031417787A CN1518981A (zh) | 2003-07-23 | 2003-07-23 | 一种治疗近视的外用滴眼制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
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| CN1518981A true CN1518981A (zh) | 2004-08-11 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112105320A (zh) * | 2018-01-05 | 2020-12-18 | 犹他大学研究基金会 | 治疗近视进展 |
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2003
- 2003-07-23 CN CNA031417787A patent/CN1518981A/zh active Pending
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