JP5424887B2 - ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム - Google Patents

ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム Download PDF

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Description

本発明は、ペプチドを正に荷電した水溶性プロドラッグに移行させることによるペプチド及び関連化合物の経皮送達システム、及び人又は動物において、ペプチド及び関連化合物により治療可能な状態を治療する際のその医薬用途に関する。より具体的に言うと、本発明は、ペプチド及び関連化合物の速い浸透を可能にし、それらを経皮投与可能にするためにある。
全てのペプチドはポリマーであり、結合してポリマーを作るモノマーはアミノ酸である。２〜５０アミノ酸残基を含有する鎖は、集合的にペプチドと称される。もし鎖が５０アミノ酸残基より多いならば、それらはタンパク質と呼ばれる。ペプチドは、全ての生物において莫大な種類の役割を果たしている。ペプチドホルモンは、ホルモンのうちの最も大きなグループである。特定され、合成されるペプチドホルモンの数は増え続けている。それらは、生命をコントロールするプロセスにおいて興味深い役割を有している。１ナノグラムの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(hyrotropin-releasing hormone)をマウスに注入すると、血液から甲状腺へのヨウ化物の取り込みを増大させる (R.L. Kisliuk, Principles of Medicinal Chemistry, 4th Ed., W.O. Foyeなど、Eds., Williams & Wilkins, 4th Ed. 1995, p.606)。タフトシン (Thr-Lys-Pro-Arg) は、食作用を刺激し、抗体依存性の細胞傷害性を促進し (V .A. Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41. 1, 1981)、脳及び小腸から単離されたMet-エンケファリン (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) は、同じ受容体と結合し、鎮痛作用を有するという点で、モルヒネが作用するように作用する (J.R.Jaffe及びW.R. Martin, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilmanなど、Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.481)。オキシトシン (Pierceなど、J. Biol. Chem. 199, 929, 1952)、バソプレシン (Kammなど、J. Am. Chem. Soc. 50, 573, 1928), アンジオテンシン (J.C. Garrison及びM.J. Peach, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilmanなど、Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.749)、ガストリン (P.C. Emson及びB.E.B. Sandberg, Annu, Rep. Med. Chem., 18, 31, 1983)、ソマトスタチン (A.V. Schallyなど、Annu. Rev. Biochem., 47, 89, 1978), ダイノルフィン (M.G. Weisskopfなど、Nature, 362, 423, 1993)、エンドセリン (A.M. Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493, 1992)、セクレチン (E. Jorper, Gastroenterology, 55, 157, 1968)、カルシトニン (M.V.L. Rayなど、Biotechnology, 11, 64, 1993)、インスリン (F. Sanger, Br. Med. Bull., 16. 183, 1960)、及びその他多くは、構造が推定されたペプチドであり、それらは多くの病気の治療のために使用される。
残念ながら、ペプチド及び関連化合物は、タンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。ペプチドを経口的に服用すると、それらは数分で破壊される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。
薬物投与の一代替方法は、局所送達である。局所薬物送達は、いくつかの利点を有する。この方法は、肝臓及び消化管での初回通過代謝により引き起こされる薬物の不活性化を回避するのに役立つ。それは、全身に曝露されることなく、意図した作用部位に、適切な濃度の薬物の局所的な送達を供給し得る。Fishman（Fishman; Robert, 米国特許第7,052,715号明細書）は、経口薬物治療と関連した追加的な課題を指摘した。それは、疼痛又は炎症のある末端部を効果的に治療するためには、血流中で達成されなければならない濃度レベルが、有意でなければならないということである。これらのレベルはしばしば、疼痛又は損傷のある特定部位を正確に標的とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Yeagerは、男性の勃起不全の治療を目的にＰＧＥ1を送達するため、浸透エンハンサーを使用することを試みた（Yeager, James L. 米国特許第6,693,135号明細書）。Susan Milosovichらは、テストステロニル−４−ジメチルアミノブチラート塩酸塩(testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate.HCl)（TSBH）を設計し、調製した。これは、親油性部分及び生理学的ｐＨにおいてプロトン化された形態で存在する第３級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（TSBH）は、薬物（TS）それ自体よりも〜６０倍速く人の皮膚を通して拡散することを見出した［Susan Milosovichなど、J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。
ペプチドは、全ての生物において莫大な種類の役割を果たしており、それらは多くの病気の治療のために使用される。
残念ながら、ペプチド及び関連化合物は、タンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。ペプチドを経口的に服用すると、それらは数分で破壊される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。
本発明は、ペプチド及び関連化合物の新規な正荷電プロドラッグの調製、並びにそれらの医薬用途に関する。ペプチド及び関連化合物のプロドラッグは、次式の構造１を有する。
Figure 0005424887
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｘ1又はＸnはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、ＰＯ（ＯＲ）、ＮＯ、又は何もないことを表し、Ｚn又はＺn1はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣ3Ｆ7を表し、Ｒnはアミノ酸の脂肪族側鎖、アミノ酸のヒドロキシル−若しくは硫黄含有側鎖、アミノ酸の芳香族側鎖、アミノ酸のアミノ、イミダゾリル、若しくはクアニジノ(quanidino)基含有側鎖、又はアミノ酸のカルボキシル若しくはカルボキサミド基含有側鎖のいずれか一つ、Ｈ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Ｙx1、Ｙx2、又はＹnはＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は以下の基、
Figure 0005424887
 又は何もないことを表し、Ｒx1、Ｒx2、Ｒx3、Ｒx4、Ｒx5、又はＲxnはＨ、Ｏ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又はいずれの陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ、-(CH2)n-又は-(CH2)m-基は分枝鎖若しくは直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。いずれのＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。配列中の１種以上のアミノ酸残基は非天然アミノ酸、例えば、β−アミノ酸、２−ナフチルアラニン、及びアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニルのいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基により置換され得る。ペプチド鎖上のアミノ酸のアミノ及びカルボキシル官能基は、ラクタムブリッジを形成しホモデティック(homodetic)な環状ペプチドを形成してもよい。システイン、ホメシステイン(homecysteine)、又は他のアミノ酸のチオール基は、ジスルフィドブリッジを形成しヘテロデティックな(heterodetic)環状ペプチドを形成してもよい。
ペプチド又は関連化合物のこれらのプロドラッグをデザインするための原則は、以下の通りである。１．プロドラッグは、親油性部分及び生理学的ｐＨにおいてプロトン化された形態で存在する第１級、第２級若しくは第３級アミン基、クアニジノ基、又は１つが保護された(monoprotected)クアニジノ基（親水性部分）を有していなければならない。２．ペプチドの全てのプロドラッグは１つ又は２つだけ（好ましくは１つ）の、生理学的ｐＨにおいてプロトン化された形態で存在する第１級、第２級若しくは第３級アミン基、クアニジノ基、又は１つが保護されたクアニジノ基（親水性部分）を有するべきである。３．第１級、第２級若しくは第３級アミン基、クアニジノ基、又は１つが保護されたクアニジノ基は、Ｎ末端、Ｃ末端、又はペプチドの側鎖であり得る。Ｎ末端又はＣ末端部分が好ましい。４．ペプチドを親油性にするために、カルボキシル基、アミノ基、グアニジン基又は他の親水性基は、アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールエステル又はアミド基で保護され得る。
以下のものはこれらのプロドラッグの例である。
Figure 0005424887
Figure 0005424887
Figure 0005424887
式中、ＲはＨ、分枝鎖若しくは直鎖、-(CH2)n-であってｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……、アリール又はヘテロアリール残基を表し、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、又はＸ9はＣＯ、ＳＯ2、ＰＯ（ＯＲ）、ＮＯ、又は何もないことを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、又はＲ9はＨ、Ｏ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又はいずれの陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり、Ａｒはフェニル、２’−ナフチル、４−ヨードフェニル、又は他のアリール若しくはヘテロアリール残基を表し、全てのＲ、-(CH2)n-又は-(CH2)m-基は分枝鎖若しくは直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよく、いずれのＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
Figure 0005424887
Figure 0005424887
薬物吸収は、胃腸管からであろうと他の部位からであろうと、薬物が分子形で障壁膜を横断して通過することを必要とする。薬物は初めに溶解しなければならず、もし薬物が望ましい生物薬剤的性質を有しているならば、高濃度の領域から低濃度の領域へと膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入るだろう。全ての生物学的膜は、主要な構成成分として脂質を含有している。膜形成について主要な役割を果たしている分子は、全てホスファート含有高極性頭基(head group)を有し、たいていの場合、２つの高疎水性炭化水素尾部(tail)を有している。膜は２分子膜であり、その２つの親水性頭基は、両側にある水性領域へと外側を向いている。非常に親水性な薬物（ほとんどのペプチド）は膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性な薬物はそれらの類似性のため膜の一部として疎水性層に留まり、それ故に内側にある細胞質ゾルに能率的に入ることができないだろう。
本発明の目的は、膜及び皮膚障壁を通してのそれらの浸透率を増大させることによって、ペプチド及び関連化合物を経皮投与（局所適用）可能にすることである。ペプチド及び関連化合物のこれらの新規なプロドラッグは、共通して２つの構造的特徴を有している。すなわち、これらは、（親油性のアルコールを使用してカルボキシル基を保護し、親油性の酸を使用してアミノ、ヒドロキシル、若しくはグアニジン基、又はペプチドの他の親水性基を保護することにより形成され得る）親油性部分、及び生理学的ｐＨにおいてプロトン化された形態で存在する第１級、第２級又は第３級アミン基、クアニジノ基、又は１つが保護されたクアニジノ基（親水性部分）を有している。膜障壁を通して能率的に通過するためには、このような親水性親油性バランスが必要とされる［Susan Milosovichなど、J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。正に荷電されたアミノ基は薬物の溶解性を大きく増大させ、親油性部分は、プロドラッグが親油性の膜及び皮膚障壁に入るのに役立つだろう。これらの新規なプロドラッグは、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルのような投与形態で経皮投与されると、皮膚表面の水分中に直ちに溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。
いくつかのプロドラッグの人の皮膚を通しての浸透率を、修正フランツ(Franz)細胞を使用することにより試験管内で測定した。修正フランツ細胞は前大腿部及び後大腿部のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）から単離した。受容液(receiving fluid)は生理食塩水中２％ウシ血清アルブミン２ｍｌからなり、６００ｒｐｍで撹拌した。時間に対する、皮膚に浸透するこれらのプロドラッグ及びそれらの親薬物の累積量を特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。ｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）２ｍＬ中、いつくかのプロドラッグ及びペプチドの１０％溶液からなるドナーを使用して得た結果を図１に示す。人の皮膚を通して拡散する、Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、HC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH2.HCl、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Ala(2-ナフチル)-Arg-Trp-Lys-NH2.HCl、Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg-Trp-Lys-NH2、及びH-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OHに対して、0.52 mg、0.55 mg、0.46 mg、0.34 mg、0.50 mg、0.60 mg、0.001 mg、0.001 mg、0.001 mg、及び0.001 mg/cm2/hという明白な流速値を計算した。本結果は、プロドラッグは、ペプチド及び関連化合物よりも３４０〜６００倍速く人の皮膚を通して拡散するということを示す。本結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正電荷は、薬物が膜又は皮膚障壁を横断して通過することにおいて非常に重要な役割を有していることを示す。
良いプロドラッグは、血漿中ですぐに変化して薬物それ自体に戻るべきである。本発明
におけるペプチドのプロドラッグは、ヒト血漿中、良い収率で非常に速く変化して親ペプチドに戻り得る。全血１ｍｌ中、Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1２０ｍｇを３７℃で３０分間インキュベートした。混合物をＨＰＬＣにより解析した。３％のAc-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、２％のAc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、８％のAc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、６０％のH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、２７％の他の副生成物（アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド）を観測した。HC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3に対して、５％のHC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、６％の(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、１０％の(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、５５％のH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、及び２４％の他の副生成物を観測した。シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClに対して、４％のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、８％のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(Ac)-Trp-Lys-OH、１０％のシクロ(1,6)-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、４５％のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、３３％の他の副生成物を観測した。本結果は、ペプチドのプロドラッグのほとんどが変化して親ペプチドに戻り、従って、ペプチドの経皮送達システムは成功であるということを示す。
エンテロスタチン［Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR)、Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR)及びAla-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR)］は、トリプシン開裂(tryptic cleavage)後のプロコリパーゼのＮＨ2末端に由来するペンタペプチドであり、腸−脳(gut-brain)ペプチドのファミリーに属する。それらは脂肪摂取を調整し、肥満治療のために使用されてもよい (Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5(4): 360-72及びSorhede M, Mei J, Erlanson-Albertsson C. , J Physiol. 87:273-275,1993)。H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OHを一晩中飢えさせたOsborne-Mendelラットに腹腔内投与した場合、食物摂取の用量依存的な減少をもたらした。この摂食抑制は、ラットが高脂肪食を与えられた場合に観察されたが、高炭水化物、低脂肪食を与えられたラットにおいては観察されなかった (Okada S.など、Physiol Behav., 1991 Jun; 49(6): 1185-9)。暗いときに始まる(dark-onset)給餌時間の初めにおいて、ラットの背中に適用される水０．５ｍｌ中、５ｍｇ／ｋｇのAc-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClを、ラット(n=5)に経皮投与した (n=5 それぞれ、食物を提示されて一晩中絶食したラットと随時食物を与えられたラットの両方)。脂肪摂取のこの選択的な抑制が観察された。
メラノコルチンIIは環状ラクタムペプチド、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OHである。それは、男性及び女性の性機能障害を治療するための、Palatinの（AMEX:PTN）新規な薬剤候補である。まず第一に、メラノコルチンアゴニストと呼ばれる治療の新規な分類において、メラノコルチンIIは、現在利用できるＥＤ薬において見られる心臓血管系への作用なしに、勃起不全（ＥＤ）及び女性の性機能障害を治療するのに有効である見込みを示した。メラノコルチンIIは、直接的に血管系に関係するよりむしろ、中枢神経系に関係するメカニズムを通して作用する。結果として、それは、現在利用できる製品を超える顕著な安全性及び有効性という利点を提供し得る。本発明の新規なプロドラッグは、非常に高い割合（〜０．３〜０．５ｍｇ／ｈ／ｃｍ2）で人の皮膚を通して拡散し得、ほとんど副作用のない、勃起不全を治療する又は女性の性的刺激を増強する方法を提供し得る。ｐＨ７．０ホスファート緩衝液（０．１Ｍ）０．２ｍｌ中、２ｍｇ／ｋｇのシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl（ペプチドＡ）及びシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO2)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl（ペプチドＢ）を、１日に１回、５日間、雄ラット（３０匹）の背中に適用した。結果、ペプチドＡ又はペプチドＢが与えられたラットでは、それが与えられなかったラットに比べて、勧誘(solicitation)において、ペプチドＡでは５倍の増加、ペプチドＢでは６倍の増加を示し、交尾において、ペプチドＡとペプチドＢの両方とも３倍の増加を示した。ｐＨ７．０ホスファート緩衝液（０．１Ｍ）０．２ｍｌ中、同量のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl（ペプチドＡ）及びシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO2)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl（ペプチドＢ）を、１日に１回、５日間、雄ラット（３０匹）と雌ラット（３０匹）の両方の背中に適用した場合、その結果、ペプチドＡ又はペプチドＢが与えられたラットでは、それが与えられなかったラットに比べて、勧誘において６倍の増加を示し、交尾において５倍の増加を示した。
オピオイドペプチド、例えば、Met-エンケファリン（H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH）、Leu-エンケファリン（H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH）、H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL、H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHなどは、モルヒネ様鎮痛作用を発揮する。酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。HCl.H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2(CH2)4CH3（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｂ）、Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CH3).HCl（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｃ）、及びHCl.H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(O)-OL（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ）を、酢酸溶液を投与する３０分前にマウスの頸部に経皮投与した。グループＡは対照群である。結果を表１に示す。
表１．エンケファリン及び関連化合物のプロドラッグによるライジング抑制率
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本結果は、ペプチドプロドラッグを使用する経皮送達システムは、肥満及び疼痛の治療、並びに男性及び女性の性機能障害の治療に対して非常によく作用する、ということを示す。
ペプチド及び関連化合物は非常に親水性であり、皮膚膜障壁に浸透することができない。ペプチドを経口的に服用すると、ペプチド及び関連化合物は、消化管内で、数分でタンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。ペプチドのプロドラッグが皮膚に局所適用されると、それらは皮膚の水分中に直ちに溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、皮膚膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。
構造１で表される化合物は、標準的なペプチド合成プロトコルにより調製され得る。構造４−Ｃで表されるシクロペプチド及び関連化合物の調製では、標準的なペプチド合成プロトコルによりペプチド鎖は合成され得、リシンの側鎖は２−、又は４−Pyoc保護基により保護され、ペプチドの環化は樹脂上で行われた。
本発明におけるこれらのペプチド及び関連化合物のプロドラッグは、親油性部分及び親水性部分（生理学的ｐＨにおいてプロトン化された形態で存在するアミン基）を有する。これらのプロドラッグの正に荷電したアミノ基は２つの優れた利点を有する。第一に、プロドラッグを水中に溶解させる。すなわち、これらの新規なプロドラッグが、液体、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルのような投与形態で経皮投与されるとき、これらは直ちに、皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分における水分と混合するだろう。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。プロドラッグの（親油性アルキル基で極性基を修飾することによる）親油性部分は、薬物が皮膚膜に入るのに役立つだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分での短い残留のため、プロドラッグは、皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分に痒み、ヒリヒリ感又は痛みを引き起こさないだろう。実験結果は、４０％を超えるプロドラッグが、数分で変化して親ペプチドに戻ったということを示す。プロドラッグは、容易に血液脳関門に浸透しさえし得る。ペプチド及び関連化合物の経皮送達システムは、ペプチドホルモンを医薬的に使用できるようにし得る。これらのプロドラッグを経皮投与することのもう一つの大きな利点は、特に子供への、薬物投与がいっそう容易になるだろうということである。
フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を横断する、Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、HC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH2.HCl、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Ala(2-ナフチル)-Arg-Trp-Lys-NH2.HCl、Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg-Trp-Lys-NH2、及びH-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OHの累積量。それぞれの場合において、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。 構造１。式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨを表し、Ｘ1又はＸnはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、ＰＯ（ＯＲ）、ＮＯ、又は何もないことを表し、Ｚn又はＺn1はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、又はＣ3Ｆ7を表し、Ｒnはアミノ酸の脂肪族側鎖、アミノ酸のヒドロキシル−若しくは硫黄含有側鎖、アミノ酸の芳香族側鎖、アミノ酸のアミノ、イミダゾリル、若しくはクアニジノ基含有側鎖、又はアミノ酸のカルボキシル若しくはカルボキサミド基含有側鎖のいずれか一つ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Ｙx1、Ｙx2、又はＹnはＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、Ｒx3Ｒx4Ｒx5Ｎ+Ａ-又は何もないことを表し、Ｒx1、Ｒx2、Ｒx3、Ｒx4、Ｒx5、又はＲxnはＨ、Ｏ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又はいずれの陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０…であり、全てのＲ、-(CH2)n-又は-(CH2)m-基は分枝鎖若しくは直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。いずれのＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。配列中の１種以上のアミノ酸残基は非天然アミノ酸、例えば、β−アミノ酸、２−ナフチルアラニン、及びアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニルのいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基により置換され得る。ペプチド鎖上のアミノ酸のアミノ及びカルボキシル官能基は、ラクタムブリッジを形成しホモデティックな環状ペプチドを形成してもよい。システイン、ホメシステイン、又は他のアミノ酸のチオール基は、ジスルフィドブリッジを形成しヘテロデティックな環状ペプチドを形成してもよい。
（最良の形態）
Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
１．H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2の調製
Z-Arg-OH３０．８ｇをアセトン５００ｍｌ中に溶解した。２０％ＮａＯＨ２００ｍｌを反応混合物に加えた。無水酢酸４０ｇを反応混合物に一滴ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。酢酸エチル溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて乾燥した。残留物（Z-Arg(diAc)-OH、３０ｇ）をアセトニトリル３００ｍｌ中に溶解した。混合物を氷水浴で０℃にまで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール１２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２ｇ、及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２２ｇを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、溶液を蒸発させて乾燥した。残留物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×５００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥する。残留物［Z-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2、２８ｇ］をメタノール３００ｍｌ中に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ２ｇを溶液に加えた。混合物を水素下、室温で１０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した。溶液を蒸発させて乾燥した。H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2２２ｇを得た。
２．Boc-Asp(OEt)-Pro-OSuの調製
L-プロリン１５ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びBoc-Asp(OEt)-OSu３６ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をエーテル（１×３００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを水層に加えた。混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を集め、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物（Boc-Asp(OEt)-Pro-OH）２５ｇ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１１ｇをジクロロメチレン(dichloromethlene)３００ｍｌ中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６ｇを反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×２００ｍｌ）及び水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu２８ｇを得た。
３．H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFAの調製
H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2２２ｇを５％ＮａＨＣＯ3３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ中のBoc-Asp(OEt)-Pro-OSu２４ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン２５０ｍｌ中に溶解した。トリフルオロ酢酸２５０ｍｌを混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA３２ｇを得た。
４．Ac-Val-Pro-OSuの調製
L-プロリン１５ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びAc-VaI-OSu２６ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をエーテル（１×３００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを水層に加えた。混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を集め、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物（Ac-Val-Pro-OH）２０ｇ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１１ｇをジクロロメチレン３００ｍｌ中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６ｇを反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×２００ｍｌ）及び水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Val-Pro-OSu２０ｇを得た。
５．Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA３１ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びAc-Val-Pro-OSu１５ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加えた。有機層を水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン（５０ｍｌ）中ＨＣｌガス３．５ｇを溶液に加える。固形物を集め、エーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄する。乾燥後、所望の吸湿性生成物２０ｇを得た。水中での溶解性：150mg/ml、元素分析：Ｃ39Ｈ66ＣｌＮ9Ｏ11、分子量：872.45、計算％ C: 53.69; H: 7.62; Cl: 4.06; N: 14.45; O: 20.17、実測％ C: 53.61; H: 7.67; Cl: 4.10; N: 14.40, O: 20.22、MS: m/e: 836.4; m/e+1: 836.4。
（発明の形態）
Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
１．H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFAの調製
Boc-Met-OH２５ｇをジクロロメチレン３００ｍｌ中に溶解した。混合物を氷水浴で０℃にまで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール１２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２ｇ、及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２２ｇを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×５００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥する。残留物［Boc-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2、３０ｇ］をジクロロメチレン２５０ｍｌ中に溶解した。トリフルオロ酢酸２５０ｍｌを混合物に加え、混合物を３０分間撹拌する。溶液を蒸発させて乾燥した。H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA２６ｇを得た。
２．Boc-Gly-Phe-OSuの調製
L-フェニルアラニン２０ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びBoc-Gly-OSu２８ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をエーテル（１×３００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを水層に加えた。混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を集め、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物（Boc-Gly-Phe-OH）２２ｇ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０ｇをジクロロメチレン３００ｍｌ中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１５ｇを反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×２００ｍｌ）及び水（３×２００ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Gly-Phe-OSu２５ｇを得た。
３．H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFAの調製
H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA２５ｇを５％ＮａＨＣＯ3３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ中のBoc-Gly-Phe-OSu２２ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン２５０ｍｌ中に溶解した。トリフルオロ酢酸２００ｍｌを混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA２５ｇを得た。
４．Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSuの調製
L-グリシン１１ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びAc-Tyr(Ac)-OSu３６ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をエーテル（１×３００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを水層に加えた。混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を集め、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物（Ac-Tyr(Ac)-Gly-OH）２８ｇ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１３ｇをジクロロメチレン３００ｍｌ中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１８ｇを反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×２００ｍｌ）及び水（３×２００ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu２０ｇを得た。
５．Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA２４ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びAc-Tyr(Ac)-Gly-OSu１５ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加えた。有機層を水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン（５０ｍｌ）中ＨＣｌガス３．５ｇを溶液に加える。固形物を集め、エーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄する。乾燥後、所望の吸湿性生成物１８ｇを得た。水中での溶解性：200mg/ml、元素分析：Ｃ37Ｈ53ＣｌＮ6Ｏ9Ｓ、分子量：793.37、計算％ C: 56.01; H: 6.73; Cl: 4.47; N: 10.59; O: 18.15; S: 4.04、実測％ C: 55.96; H: 6.76; Cl: 4.52; N: 10.54, O: 18.19; S: 4.03、MS: m/e: 757.4; m/e+1: 758.4。
Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
１．Boc-Gly-Pro-OSuの調製
L-プロリン１５ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びBoc-Gly-OSu２７．２ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をエーテル（１×３００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを水層に加えた。混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を集め、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物（Boc-Gly-Pro-OH）２１ｇ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１１ｇをジクロロメチレン３００ｍｌ中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１７ｇを反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×２００ｍｌ）及び水（３×２００ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Gly-Pro-OSu２３ｇを得た。
２．H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFAの調製
H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2２２ｇを５％ＮａＨＣＯ3３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ中のBoc-Gly-Pro-OSu２０ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン２５０ｍｌ中に溶解した。トリフルオロ酢酸２５０ｍｌを混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA２８ｇを得た。
３．Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA２６ｇを１０％重炭酸ナトリウム３００ｍｌ中に溶解した。アセトン１５０ｍｌ及びAc-Val-Pro-OSu１５ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加えた。有機層を水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン（５０ｍｌ）中ＨＣｌガス３．５ｇを溶液に加える。固形物を集め、エーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、所望の吸湿性生成物１８ｇを得た。水中での溶解性：150mg/ml、元素分析：Ｃ35Ｈ60ＣｌＮ9Ｏ9、分子量：786.36、計算％ C: 53.46; H: 7.69; Cl: 4.51; N: 16.03; O: 18.31、実測％ C: 53.43; H: 7.73; Cl: 4.55; N: 16.01, O: 18.29、MS: m/e: 750.4; m/e+1: 751.4。
シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
１．Ac-Nle-Asp(OFm)-OHの調製
H-Asp(OFm)-OH.TFA４３ｇ及びAc-Nle-OSu２７ｇをアセトン３００ｍｌ中に懸濁した。５％ＮａＨＣＯ3３００ｍｌを反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をエーテル（１×３００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを水層に加えた。混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．４〜２．５に調整した。酢酸エチル層を集め、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Nle-Asp(OFm)-OH４２ｇを得た。
２．Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OHの調製
H-Lys(4-Pyoc)-OHを参考文献（H. Kunz及びS. Birnbach, Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz及びR. Barthels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 22, 783, 1983）に従って調製した。H-Lys(4-Pyoc)-OH３３ｇを５％ＮａＨＣＯ3３００ｍｌ中に懸濁した。アセトン３００ｍｌ及びFmoc-Trp-OSu５２ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をエーテル（１×５００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル５００ｍｌを混合物に加え、混合物のｐＨを氷冷した３ＮＨＣｌで２．２〜２．３に調整する。酢酸エチル層を集め、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を蒸発させて乾燥した。Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH５５ｇを得た。
３．シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OHの調製
Wang樹脂１００ｇをＤＭＦ７００ ｍｌ中に懸濁した。Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH５０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２ｇ、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１２ｇ。混合物を室温で一晩中撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。２０％ピペリジン７００ ｍｌを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ７００ ｍｌ、Fmoc-Arg(diAc)-OH４８ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３ｇ、トリエチルアミン３５ ｍｌ、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム３８ｇを樹脂に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。２０％ピペリジン７００ ｍｌを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ７００ ｍｌ、Fmoc-Phe-OH３９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３ｇ、トリエチルアミン３５ ｍｌ、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム３８ｇを樹脂に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。２０％ピペリジン７００ ｍｌを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ７００ ｍｌ、Fmoc-His(Fmoc)-OH６０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３ｇ、トリエチルアミン３５ ｍｌ、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム３８ｇを樹脂に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。２０％ピペリジン７００ ｍｌを樹脂に加えた。混合物を３０分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ７００ ｍｌ、Ac-Nle-Asp(OFm)-OH６０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３ｇ、トリエチルアミン３５ ｍｌ、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム３８ｇを樹脂に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。ペプチドの(peptided)樹脂をＤＭＦ７００ ｍｌ中に懸濁した。MeI５０ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で１時間、及び５０℃で１時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。３０％ピペリジン７００ ｍｌを樹脂に加えた。混合物を６０分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ７００ ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３ｇ、トリエチルアミン３５ ｍｌ、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム３８ｇを樹脂に加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３×４００ ｍｌ）、メタノール（３×４００ ｍｌ）、及びジクロロメチレン（３×４００ ｍｌ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸５００ｍｌを樹脂に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、溶液を蒸発させて乾燥する。残留物をエーテル（３×１００ ｍｌ）で洗浄した。
４．シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH１０ｇをＤＭＦ３００ｍｌ中に溶解した。混合物を氷水浴で０℃にまで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール１２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２ｇ、及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２２ｇを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、ジクロロメチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム（１×５００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジオキサン（２０ｍｌ）中２ｇのＨＣｌを溶液に加えた。固形物を集め、エーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄した。生成物８ｇを得た。
構造１で表されるプロドラッグは、容易に皮膚膜に浸透し得る。ペプチド及び関連化合物の経皮送達システムは、人又は動物における多くの疾患、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症に由来する疼痛、熱、男性の勃起不全、女性の性機能障害、全身血圧、降圧コントロール(hypotensive control)、血小板凝集の抑制、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖能(reproduction)、受精能(fertility)などの治療において、ペプチドホルモンを有用にし得る。

Claims (4)

  1. 次式の構造５−Ｃで表される化合物。
    Figure 0005424887
    式中、Ｒは分枝鎖若しくは直鎖、-(CH2)n-であってｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Ｘ1はＨ又はＲ1ＯＣＯＣＨ2−を表し、Ｘ2はＨ又は（ＣＨ3）2ＣＨ−を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、Ａ-は陰イオンを表し、全てのＲ又は-(CH2) n 基は分枝鎖若しくは直鎖である。
  2. 構造５−Ｃ中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6基がＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はＣＨ2基がＯ、Ｓ若しくはＮＨと置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記陰イオンが、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、又はシトラートである、請求項１に記載の化合物。
  4. 肥満を治療するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
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