JP5424887B2 - ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム - Google Patents
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Description
残念ながら、ペプチド及び関連化合物は、タンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。ペプチドを経口的に服用すると、それらは数分で破壊される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。
におけるペプチドのプロドラッグは、ヒト血漿中、良い収率で非常に速く変化して親ペプチドに戻り得る。全血1ml中、Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC120mgを37℃で30分間インキュベートした。混合物をHPLCにより解析した。3%のAc-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、2%のAc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、8%のAc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、60%のH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、27%の他の副生成物(アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド)を観測した。HC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3に対して、5%のHC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、6%の(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、10%の(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、55%のH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、及び24%の他の副生成物を観測した。シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClに対して、4%のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、8%のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(Ac)-Trp-Lys-OH、10%のシクロ(1,6)-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、45%のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、33%の他の副生成物を観測した。本結果は、ペプチドのプロドラッグのほとんどが変化して親ペプチドに戻り、従って、ペプチドの経皮送達システムは成功であるということを示す。
表1.エンケファリン及び関連化合物のプロドラッグによるライジング抑制率
本結果は、ペプチドプロドラッグを使用する経皮送達システムは、肥満及び疼痛の治療、並びに男性及び女性の性機能障害の治療に対して非常によく作用する、ということを示す。
Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
1.H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2の調製
Z-Arg-OH30.8gをアセトン500ml中に溶解した。20%NaOH200mlを反応混合物に加えた。無水酢酸40gを反応混合物に一滴ずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル500mlで抽出した。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Z-Arg(diAc)-OH、30g)をアセトニトリル300ml中に溶解した。混合物を氷水浴で0℃にまで冷却した。N,N−ジエチルアミノエタノール12g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22gを反応混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、溶液を蒸発させて乾燥した。残留物を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。酢酸エチル溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×500ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥する。残留物[Z-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2、28g]をメタノール300ml中に溶解した。10%Pd/C2gを溶液に加えた。混合物を水素下、室温で10時間撹拌した。Pd/Cを濾過により除去した。溶液を蒸発させて乾燥した。H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)222gを得た。
L-プロリン15gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びBoc-Asp(OEt)-OSu36gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Boc-Asp(OEt)-Pro-OH)25g及びN−ヒドロキシスクシンイミド11gをジクロロメチレン(dichloromethlene)300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド16gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu28gを得た。
H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)222gを5%NaHCO3300ml中に溶解した。アセトン150ml中のBoc-Asp(OEt)-Pro-OSu24gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸250mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA32gを得た。
L-プロリン15gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-VaI-OSu26gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Ac-Val-Pro-OH)20g及びN−ヒドロキシスクシンイミド11gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド16gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間、及び室温で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Val-Pro-OSu20gを得た。
H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA31gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Val-Pro-OSu15gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。有機層を水(3×100ml)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン(50ml)中HClガス3.5gを溶液に加える。固形物を集め、エーテル(3×50ml)で洗浄する。乾燥後、所望の吸湿性生成物20gを得た。水中での溶解性:150mg/ml、元素分析:C39H66ClN9O11、分子量:872.45、計算% C: 53.69; H: 7.62; Cl: 4.06; N: 14.45; O: 20.17、実測% C: 53.61; H: 7.67; Cl: 4.10; N: 14.40, O: 20.22、MS: m/e: 836.4; m/e+1: 836.4。
Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
1.H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFAの調製
Boc-Met-OH25gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を氷水浴で0℃にまで冷却した。N,N−ジエチルアミノエタノール12g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22gを反応混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×500ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥する。残留物[Boc-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2、30g]をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸250mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌する。溶液を蒸発させて乾燥した。H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA26gを得た。
L-フェニルアラニン20gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びBoc-Gly-OSu28gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Boc-Gly-Phe-OH)22g及びN−ヒドロキシスクシンイミド10gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド15gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Gly-Phe-OSu25gを得た。
H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA25gを5%NaHCO3300ml中に溶解した。アセトン150ml中のBoc-Gly-Phe-OSu22gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸200mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA25gを得た。
L-グリシン11gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Tyr(Ac)-OSu36gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Ac-Tyr(Ac)-Gly-OH)28g及びN−ヒドロキシスクシンイミド13gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド18gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu20gを得た。
H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA24gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Tyr(Ac)-Gly-OSu15gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。有機層を水(3×100ml)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン(50ml)中HClガス3.5gを溶液に加える。固形物を集め、エーテル(3×50ml)で洗浄する。乾燥後、所望の吸湿性生成物18gを得た。水中での溶解性:200mg/ml、元素分析:C37H53ClN6O9S、分子量:793.37、計算% C: 56.01; H: 6.73; Cl: 4.47; N: 10.59; O: 18.15; S: 4.04、実測% C: 55.96; H: 6.76; Cl: 4.52; N: 10.54, O: 18.19; S: 4.03、MS: m/e: 757.4; m/e+1: 758.4。
1.Boc-Gly-Pro-OSuの調製
L-プロリン15gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びBoc-Gly-OSu27.2gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Boc-Gly-Pro-OH)21g及びN−ヒドロキシスクシンイミド11gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド17gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Gly-Pro-OSu23gを得た。
H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)222gを5%NaHCO3300ml中に溶解した。アセトン150ml中のBoc-Gly-Pro-OSu20gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸250mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA28gを得た。
H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA26gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Val-Pro-OSu15gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。有機層を水(3×100ml)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン(50ml)中HClガス3.5gを溶液に加える。固形物を集め、エーテル(3×50ml)で洗浄した。乾燥後、所望の吸湿性生成物18gを得た。水中での溶解性:150mg/ml、元素分析:C35H60ClN9O9、分子量:786.36、計算% C: 53.46; H: 7.69; Cl: 4.51; N: 16.03; O: 18.31、実測% C: 53.43; H: 7.73; Cl: 4.55; N: 16.01, O: 18.29、MS: m/e: 750.4; m/e+1: 751.4。
1.Ac-Nle-Asp(OFm)-OHの調製
H-Asp(OFm)-OH.TFA43g及びAc-Nle-OSu27gをアセトン300ml中に懸濁した。5%NaHCO3300mlを反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Nle-Asp(OFm)-OH42gを得た。
H-Lys(4-Pyoc)-OHを参考文献(H. Kunz及びS. Birnbach, Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz及びR. Barthels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 22, 783, 1983)に従って調製した。H-Lys(4-Pyoc)-OH33gを5%NaHCO3300ml中に懸濁した。アセトン300ml及びFmoc-Trp-OSu52gを反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をエーテル(1×500ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを混合物に加え、混合物のpHを氷冷した3NHClで2.2〜2.3に調整する。酢酸エチル層を集め、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を蒸発させて乾燥した。Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH55gを得た。
Wang樹脂100gをDMF700 ml中に懸濁した。Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH50g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及びN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド12g。混合物を室温で一晩中撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Fmoc-Arg(diAc)-OH48g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Fmoc-Phe-OH39g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Fmoc-His(Fmoc)-OH60g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Ac-Nle-Asp(OFm)-OH60g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。ペプチドの(peptided)樹脂をDMF700 ml中に懸濁した。MeI50gを反応混合物に加えた。混合物を室温で1時間、及び50℃で1時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。30%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を60分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。トリフルオロ酢酸500mlを樹脂に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、溶液を蒸発させて乾燥する。残留物をエーテル(3×100 ml)で洗浄した。
シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH10gをDMF300ml中に溶解した。混合物を氷水浴で0℃にまで冷却した。N,N−ジエチルアミノエタノール12g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22gを反応混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×500ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジオキサン(20ml)中2gのHClを溶液に加えた。固形物を集め、エーテル(3×30ml)で洗浄した。生成物8gを得た。
Claims (4)
- 構造5−C中、R、R1、R2、R3、R4、R5、又はR6基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、請求項1に記載の化合物。
- 肥満を治療するための薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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