CN1377259A - 抑制ace－2的化合物及其使用方法 - Google Patents

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carboxy
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S·L·阿克顿
T·D·奥凯恩
A·E·古尔德
N·A·达勒斯
B·关
J·A·布朗
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Millennium Pharmaceuticals Inc
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Abstract

公开ACE－2抑制化合物。也对使用化合物的方法和包含该化合物的药用组合物提出了权利要求。

Description

抑制ACE-2的化合物及其使用方法
发明背景
高血压或高的血压，是影响心脏和血管的最常见疾病。统计学表明在超过5千万美国人中发生高血压。高血压的流行率随着年龄增加。介于85至90％之间的病例为原发性(即自发的(essential))高血压，即不能归因于任何具体器官原因的持久升高的血压。剩余百分比的病例是继发性高血压，即具有可鉴定基本原因例如肾疾病和肾上腺分泌过多的升高的血压。
高血压具有相当的重复性，因为如果它仍然得不到控制，其造成的危害能够涉及心脏、脑和肾。心脏最常受到高血压的影响。当血压高时，心脏在由升高的动脉血压引起的泵对抗增加的阻力时使用更多的能量。由于增加的努力，心肌增厚并且心脏扩大，因而需要更多的氧。如果它不能满足其要求，就可以发生心绞痛或者甚至心肌梗塞。高血压能够导致多种并发症，包括左心室衰竭、动脉硬化心脏病、视网膜出血、渗出、视神经乳头水肿和血管意外、伴发或不伴发中风的脑血管供血不足、和肾衰竭。未经治疗的高血压患者处于发展为病残或致命的左心室衰竭、心肌梗塞、脑出血或梗塞、或早期(early age)肾衰竭的大的风险下。高血压是倾向于中风的最重要的风险因素并且是倾向于冠状动脉粥样硬化的重要风险因素。
从具体病症或疾病例如心力衰竭也能够引起异常血压。心力衰竭为当心脏不能提供足够的心输出量以满足身体代谢需要时所引起的慢性或急性状态。心力衰竭一般称作充血性心力衰竭(CHF)，因为增加的静脉血压(伴随左心室心衰的肺充血和伴随右心室心衰的外周水肿)的症状经常占据主导地位。CHF的症状和体征包括疲劳、外周与肺水肿和内脏充血(例如，呼吸困难)。这些症状通过减少流至身体多种组织的血流和在多种从心脏不能泵出血液导致的器官中积聚过量的血液产生。在来自伴发心肌梗塞的动脉粥样硬化冠状动脉疾病的工业国家，心力衰竭能够导致几种最常见的疾病。心肌炎、多种心肌病、心瓣和先天缺陷也可导致心力衰竭(Anderoli等，Cecil：Essentials of Medicine，第3版，WB Saunders公司，1993)。在CHF中存在的主要问题就是左心室不能维持正常血压，因此导致增加的前负荷和后负荷，且导致伴随壁重新再造的进行性心室扩张。诱导前负荷和后负荷减少，即分别减少全身血管阻力和减少外周血管阻力的血管扩张剂现在用于治疗CHF(Lionel H.Opie，Drugs of Heart，第3版，WB Saunders公司，1991)。
参与调节血压的一个重要系统是肾素-血管紧张素-醛固酮系统。在该系统中，肾素，即在肾小球旁器细胞的颗粒体中形成的蛋白水解酶，催化血管紧张素原(血浆蛋白)转化为一种十肽的血管紧张素I。然后经主要存在于肺中、而且也存在于肾和脑中的称作血管紧张素转化酶(ACE)的转化酶使该失活产物裂解为一种八肽的血管紧张素II，其为强效血管收缩剂并且也刺激醛固酮释放。醛固酮为肾上腺皮质激素，促进经肾保留盐和水并因此增加血浆体积，导致血压增加。血管紧张素II也刺激脑啡肽从神经细胞中释放，其与血管上的特异性受体相互作用，由此导致钙增加和血管收缩。血管紧张素II诱导血管收缩所经历的另一个机制是与血管上的特异性受体相互作用，因而导致钙通道开启并增加钙，进而导致血管收缩。
ACE，也称作肽基二肽酶A(EC 3.4.15.1)和激肽酶II为金属肽酶，更具体地说是锌肽酶，其水解血管紧张素I和其它的生物活性多肽，例如激肽如缓激肽。缓激肽为血管扩张剂，其至少部分通过诱导释放血管扩张剂前列腺素起作用且其经ACE水解失活。因此，ACE至少部分通过产生血管收缩剂血管紧张素II且经使血管扩张剂缓激肽失活而增加血压。缓激肽也参与其它的生物活性，包括介导疼痛和炎性反应。
至少通过ACE抑制剂降低个体中的高血压和治疗CHF的效力进一步证实ACE在调节血压上的作用。ACE抑制剂在高血压和CHF中作为血管扩张剂具有主要作用且处于大多数治疗这些疾病的有效药物中(参见例如，Opie等，血管紧张素转化酶抑制剂和常规血管扩张剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and ConventionalVasodilators)，在Lionel H.Opie，Drugs for the Heart，第3版，WBSaunders公司，1991，第106页中)。几项临床试验表明，ACE抑制剂在广大患有心肌梗塞和心力衰竭的患者中延长存活力，范围分布在那些伴有心室机能紊乱的患者和那些患有心力衰竭但血压正常且血液动力学稳定的患者。例如，一项研究证实在患有严重心力衰竭的患者中于6个月中死亡率降低40％(The CONSENSUS Trial StudyGroup，N.Engl.J.Med.316：1429(1987)；The CONSENSUS Trial StudyGroup，N.Engl.J.Med.325：293(1991))。
目前，在市场上可以得到几种ACE抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利和雷米普利)。然而，大剂量下ACE抑制剂能够引起多种不合乎需要的继发性作用，包括：肾病综合征、膜性肾小球性肾炎、肾炎和白细胞减少以及血管性水肿。因此，鉴定另外的用于治疗血压疾病(例如高血压)的疗法以避免副作用并改善与目前可以得到的ACE抑制剂有关的效力将是有利的。
发明概述
本发明至少部分涉及调节ACE-2活性的化合物和方法。在一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2的式(I)化合物，
                      Z-L      (I)其中Z为锌配位部分，且L为氨基酸模拟部分。在一个实施方案中，L为含有非极性侧链的氨基酸模拟物。在一个有利的实施方案中，Z为羧酸或可裂解的前药部分。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2的式(II)化合物，
                 Z-A-B-E         (II)其中Z为锌配位部分，E为酶配位部分，A为辅助ACE-2袋结合(pocketbinding)部分，且B为ACE-2侧链袋结合部分。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2的式(III)化合物，
其中R6为羟基或保护的前药部分；R7为羧酸、芳基氨基羧基、芳酰基、烷基氨基羧基、氨基羧基、链烯基氨基羧基、保护的前药部分；羟基、杂环、烷氧基、醚、硫醇或胺；R8为氢或烷基，且任选连接于D以形成环状结构；R9为低级烷基或氢；Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4各独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、用最多可达四个杂原子任选取代的C3-C8环，G为连接部分；M为锚定(anchor)部分；J为键、烷基、链烯基或链炔基部分；D为氢、烷基、胺、羟基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基，任选连接于G，M或Q形成环，t为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3。
本发明也涉及在患者例如人中治疗与ACE-2有关的疾病的方法，该方法通过给予患者治疗有效量的ACE-2抑制化合物来实施，以使与ACE-2有关的疾病得到治疗。在另一个实施方案中，患者患有与血压有关的疾病或紊乱，例如优选为充血性心力衰竭或高血压。
本发明也涉及一种药用组合物它包含药学上可接受的载体和有效量的治疗与ACE-2有关的疾病的ACE-2抑制化合物。
本发明也涉及通过给予患者有效量的ACE-2抑制化合物和有效量的ACE-2抑制剂，以在患者中治疗与ACE-2有关的疾病的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2靶肽水解的方法，该方法包括：通过使ACE-2与ACE-2抑制化合物和ACE-2靶肽接触，由此抑制ACE-2靶肽水解。
如以下详细描述的那样，ACE-2为具有基本上与ACE同源的区域的蛋白质且具有血管紧张素裂解活性。单独给予或与已知ACE抑制剂联合给予ACE-2调节化合物例如ACE-2抑制剂，可用于治疗与ACE-2有关的疾病(例如，高血压、充血性心力衰竭)。通过使化合物与已知ACE抑制剂联合给药，相信将减少有效剂量的ACE抑制剂，因此减少潜在的有害副作用的风险。除这样的联合疗法以外，单独使用ACE-2抑制剂可更加有效并提供超过现有疗法的替代疗法。
绘图的简要说明
图1显示ACE-2将血管紧张素I(1-10)水解为Ang(1-9)。
图2描述ACE-2将神经降压肽(1-13)催化水解为神经降压肽(1-12)的质谱数据。
图3显示ACE-2催化des-Arg缓激肽(1-8)水解为des-Arg缓激肽(1-7)。
图4描述当用化合物G处理时ACE-2和ACE的活性的图。
图5为描述当用化合物HW处理时抑制人ACE-2的图。
图6为描述当用化合物HX处理时抑制人ACE-2的图。
图7为描述当用化合物IX处理时抑制人ACE-2的图。
发明详细描述
本发明涉及抑制ACE-2活性的化合物和方法。
ACE-2为一种具有明显与已知血管紧张素转化酶(ACEs)的区域同源的蛋白。从患有充血性心力衰竭患者的人心mRNA制备的cDNA库得到的克隆测定编码ACE-2的全长cDNA的序列。编码全长人ACE-2蛋白且包含5’和3’未翻译区的cDNA为3396个核苷酸长(参见U.S.专利申请系列号09/163,648用于完全核苷酸和氨基酸序列)。成熟ACE-2蛋白具有787个氨基酸且具有氨基酸19至氨基酸805的氨基酸序列。
ACE-2蛋白包含几种功能域。它在氨基酸374至氨基酸378之间包含一个锌结合区(ZBD)，其在此称作最小锌结合域。推测至少一些邻近的氨基酸参与到结合锌中。最小锌结合域具有与锌结合域相同的氨基酸序列，其存在于已确定位于酶的催化位点的所有ACE蛋白中(Lattion等.FEBS Letters(1989)252：99)。另外，许多已报道的与锌原子相互作用或参与催化ACE的氨基酸存在于ACE-2中。
ACE-2在其C-末端域大约氨基酸741至大约氨基酸765之间具有疏水区。认为疏水区为与存在于ACE蛋白中相似的跨膜域。ACE-2的氨基酸序列核酸的BLAST搜索(Altschul等.J.Mod.Biol.(1990)215：403)揭示ACE-2蛋白和cDNA的特定部分具有与先前鉴定的血管紧张素转化酶的某些区域相似的同源性。先前已描述ACE蛋白的两种形式：较大的形式，称作内皮或体ACE，因为其以多种体组织存在，包括血管内皮、肾小管上皮、纤毛消化道上皮、受激巨噬细胞、脑和睾丸的区域。ACE的较小形式指的是睾丸形式，因为发现它基本上仅以睾丸中发育的精子细胞形式存在。
经裂解血管紧张素I的C-末端氨基酸(即亮氨酸)，ACE-2能够水解血管紧张素I。这个9氨基酸肽(“Ang.(1-9)”)能够进一步经ACE水解为包含来自血管紧张素I的第一个五个氨基酸的5氨基酸肽。也已知ACE-2也催化水解其它的肽，例如des Arg缓激肽，且因此可作为内皮ACE蛋白以相似的方式参与调节血压。
ACE-2特征为在蛋白的羧基末端部分存在跨膜域。因此，ACE-2能够以膜结合形式存在。还发现ACE蛋白以水溶性形式存在，这是由于缺乏来自表面的蛋白，或者是由于经蛋白酶特异性水解的蛋白所致，或者水溶性形式可经不同剪切的mRNA编码。因而，确信ACE-2也以可溶解形式存在。
ACE-2蛋白与ACE蛋白相比较的总体相似性是相对弱的。人ACE-2和人睾丸ACE蛋白(其为具有ACE-2最高总体相似性的ACE蛋白)之间的总百分比同一性和相似性分别为大约42.9％和62％。在核苷酸水平上，人ACE-2和人睾丸ACE具有大约50.8％的同一性。
本发明至少部分涉及调节ACE-2的化合物，例如式(I)的ACE-2抑制剂：
                     Z-L      (I)其中Z为锌配位部分且L为氨基酸模拟部分。
术语“ACE-2调节化合物”指的是调节例如抑制、促进或改变ACE-2活性的化合物。ACE-2调节化合物包括ACE-2激动剂和拮抗剂。
术语“ACE-2抑制化合物”包括减少ACE-2活性例如ACE-2体内或体外水解底物能力的化合物。ACE-2抑制化合物优选为ACE-2拮抗剂。
术语“锌配位部分”包括与ACE-2有关的金属例如锌相互作用的部分。尽管并不打算受到理论的束缚，人们认为锌配位部分与至少一个同以上讨论的ACE-2的锌结合域有关的锌原子相互作用。配位锌部分的实例包括例如能够与锌配位的基团(例如，供电子基团，例如酯、胍、羧酸、羟基烷基、烷基、酰胺、胺、羟基、硫醇、酮、醛、羧酸酯、磺酸酯、硫化物、咪唑基或其它的杂环部分)或能转化成可能与锌配位的基团的那些基团，例如裂解羧酸前药部分或给药后能够释放游离酸的其它的酯前药。此外，在一些实施方案中，锌-配位部分可为氢原子。术语“锌配位部分”包括与ACE-2有关的锌或其它金属原子配位且使本发明化合物表现它们计划的功能例如调节ACE-2活性的所有部分。
术语“相互作用”包括使化合物表现其计划的功能的任何相互作用。相互作用的实例包括离子相互作用、疏水相互作用、共价相互作用、氢键相互作用和它们的组合。
前药为体内转化为活性形式的化合物(参见例如，Silverman，1992，“药物设计和药物作用的有机化学(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action)”，Academic Press，8)。前药能够用于改变具体化合物的生物分布(例如，使化合物一般不进入到蛋白酶的反应活性部位)或药物代谢动力学。例如，能够用例如甲基或乙基酯化羧酸基团，得到酯。当酯给予患者时，酯经酶促或非酶促、还原、氧化或水解裂解，释放阴离子基团。用能够裂解释放中间体化合物随后分解得到活性化合物的部分(例如，酰氧基甲酯)酯化阴离子基团。
术语“可裂解的羧酸前药部分”包括体内能够代谢为能配位于锌或另一个酶结合位点的基团的部分。通过酯酶或通过其它的对于羧酸的机制，可使前药部分代谢。在本领域中前药的实例和它们的用途是熟知的(参见例如，Berge.(1977)“药用盐类(PharmaceuticalSalts)”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。在最后分离和纯化化合物期间，或经分别使以其游离的酸形式存在的纯的化合物与适宜的衍生化试剂反应，能够就地制备前药。借助在催化剂存在下用醇处理，羧酸能够转化为酯。可裂解的羧酸前药部分的实例包括取代的和未取代的、分支的或未分支的低级烷基酯部分(例如，乙酯)、低级链烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、取代的(例如，用甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。在一些本发明实施方案中，前药部分本身可与配位前未转化的锌配位。
术语“取代的”包括能放置在部分中且使分子表现其预计的功能的取代基。取代基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，其中R’和R”各独立为氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基或任选取代的芳基。优选取代能增强ACE-2调节化合物表现其预计的功能例如调节ACE-2活性的能力。
术语“保护前药部分”包括通过键例如酯键连接于ACE-2调节化合物且能够体内代谢得到活性药物的部分。保护前药部分的实例包括氨基酸(例如，甘氨酸、丙氨酸)、分枝或未分枝的、取代或未取代的低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、低级链烯基、二-低级氨基-低级烷基、酰氨基低级烷基、酰氧基低级烷基、芳基、芳基低级烷基和取代的芳基或芳基低级烷基。
术语“氨基酸模拟部分”包括与N-连接末端的天然或非天然氨基酸(例如，亮氨酸、组氨酸)相同的或结构相似的且与ACE-2相互作用导致抑制或调节ACE-2活性的部分。尽管并不希望受到理论的束缚，氨基酸模拟部分被认为可与ACE-2的结合袋区域相互作用。在一个实施方案中，氨基酸模拟部分由至少一个天然或非天然氨基酸或它们的衍生物组成，包含例如荷电的、未荷电的极性或非极性侧链(例如，以下氨基酸的侧链，包括：丙氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、脯氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、谷氨酸和天冬氨酸)。
在一些实施方案中，氨基酸模拟部分可包括两或多个与ACE-2相互作用的氨基酸。这些氨基酸模拟部分可通过官能团例如氨基连接。例如，在另一个实施方案中，氨基酸模拟部分可包含侧链袋结合部分(J-D)和经基团(Q)连接的辅助袋结合部分(G-M)。
基团Q可为例如键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链的链烯基、芳基烷基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。Q优选为NH或NR3。在其它的实施方案中，R3侧链可结合于J或D基团或结合于G或M基团以形成环状结构。
术语“侧链袋”包括与侧链袋结合部分相互作用的ACE-2的区域。
术语“侧链袋结合部分”包括与侧链袋相互作用的部分。可能的侧链袋结合部分的实例包括氢、支链或直链的、取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基或杂芳基部分或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链。优选的侧链袋结合部分的实例包括取代或未取代的、支链或直链烷基、和未荷电或荷电的以下氨基酸的侧链，包括：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸和谷氨酰胺。也包括例如衍生于取代的天然氨基酸的非天然氨基酸侧链、天然氨基酸的类似物、天然氨基酸的衍生物和其它的非天然存在的氨基酸。侧链袋结合部分也可包括取代或未取代的杂环部分，其可包括咪唑、噻唑、吡唑和苯并咪唑。
另外，侧链袋结合部分可具有下式，
Figure A0080978100321
其中R8为氢或烷基且可任选与D基团连接以形成环状结构；
J选自键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)pO(CH2)n、用C1-C6烷基、卤素任选取代的1至5个原子(例如，碳)的链，其中n为0、1、2或3，p为0、1、2或3；且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C6支链或直链烷基、C1-C6支链或直链的链烯基、取代或未取代的酰基、链炔基、芳烷基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
D为氢、烷基、链烯基、胺、羟基、链炔基、芳基或杂芳基，它们中的任何一个可任选为分枝或取代的。
在一个实施方案中，J为键且D为烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、戊基等)或链炔基。另外，D可为苯基或杂芳基，例如吡啶基或咪唑基。在一些实施方案中，J和D为未取代的烷基、链炔基、芳基或链烯基。
术语“辅助袋”包括与辅助袋结合部分相互作用的ACE-2的区域。
术语“辅助袋结合部分”包括与ACE-2辅助袋相互作用的部分。可能的辅助袋结合部分的实例包括氢、分枝的或直链的、取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基、链炔基或杂芳基部分、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链。在一些实施方案中，辅助袋结合部分可与同ACE-2有关的金属例如锌相互作用。
“辅助袋结合部分”的实例包括下式部分，
Figure A0080978100331
其中R9为低级烷基或优选为氢，G为连接部分；且M为锚定部分。
术语“连接部分”或“G”包括使锚定部分与ACE-2调节化合物连接的部分。例如，术语“连接部分”包括共价键、C1-C6烷基、链烯基、链炔基、醚、酯、硫醚、胺和羰基部分。在另一个实施方案中，连接部分为共价键、胺C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3或C1-C2烷基。连接部分可由多达三、四、五或六个杂原子取代。
术语“锚定部分”或“M”包括与ACE-2辅助接合袋相互作用的部分。在一些实施方案中，这些部分也可与金属例如与ACE-2有关的锌相互作用。术语“锚定部分”包括使ACE-2与表现其预定的功能的化合物相互作用的部分。结合部分的实例包括例如氢原子、未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、碳环基，例如取代或未取代的苯基、或杂环，例如取代或未取代的呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基(purinyl)或脱氮杂嘌呤基(deazapurinyl)、萘基、萘啶基或中氮茚基。取代基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)2NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，且其中R’和R”每一个独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或任选取代的芳基。
在另一个有利实施方案中，用至少一个亚锚定部分取代锚定部分(“M”)。每一个亚锚定部分(“L”)可通过亚连接部分(“K”)任选连接于锚定部分。
术语“亚锚定部分”或“L”包括氢、烷基、链烯基、链炔基、碳环基、芳基，例如取代或未取代的苯基、联苯基或杂环、杂芳基例如取代或未取代的呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基或脱氮杂嘌呤基、联苯基、萘基、吲唑基、萘啶基或中氮茚基。在一个有利实施方案中，亚锚定部分为脂肪族或芳族，例如未取代或取代的碳环、杂环或苯基。亚锚定部分优选使ACE-2抑制化合物表现其预计的功能，例如抑制ACE-2的功能。在一些实施方案中，本发明分子可包含一或多个亚锚定部分。
亚锚定部分的实例包括例如4-氯苯基、联苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-CF3-苯基、2，5-二氯苯基、间-氟苯基、间-碘苯基、亚甲二氧基苯基、间-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、对-氟苯基、对-硝基苯基、对-叔丁基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氰基苯基、3，4-氯苯基、4-甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
术语“亚连接部分”或“K”包括使亚锚定部分与锚定部分连接的部分。例如，术语“亚连接部分”包括共价键、C1-C6烷基、链烯基、链炔基、醚、酯、硫醚、胺、酰胺和羰基部分。在另一个实施方案中，连接部分为共价键、胺或C1-C6烷基。亚结合部分可通过一或多个亚连接部分连接于锚定部分。亚连接部分的实例也包括O、S、CHOH、(CH2)n-SO2、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、用C1-C6烷基、卤素任选取代的1至5个原子的链，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C6支链或直链烷基、芳基、芳烷基、取代或未取代的酰基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。在另一个实施方案中，亚连接部分为共价键、醚、胺或C1-C3烷基(例如，-CH2-、-CH2CH2-等)。
例如，在一个实施方案中，锚定部分包括下式的环状部分：
Figure A0080978100351
其中
λ为0、1、2、3、4或5；
T1、T2、T3、T4和T5每一个独立为任选结合于氢的碳、氮、硫或氧；
T6为碳、氮、硫、氧或共价键(以便形成五元环)；
每一个K独立选自亚连接部分；和
每一个L独立选自亚锚定部分。亚连接部分和亚锚定部分可连接于芳环或杂芳环上任何可以利用的原子上。另外，两或多个亚连接部分可连接于相同的亚锚定部分，形成双环或三环系统。
锚定部分的实例包括其中T2和T4为氮的部分，T1、T3和T5为碳且T6为共价键的部分。锚定部分的另一个实例包括其中T2和T3为氮，T1、T4、T5各为碳且T6为共价键的部分。锚定部分的另一个实例包括其中T1、T3和T5各为碳，T2为氮且T4为硫的部分。
例如，在一个实施方案中，锚定部分为取代或未取代的吡唑基、噻唑基、或噁唑基或咪唑基。在另一个实施方案中，用一或多个通过亚连接部分(“K”)连接于咪唑基锚定部分的亚锚定部分(“L”)取代咪唑基锚定部分。在一个实施方案中，下式表示咪唑基锚定部分：
Figure A0080978100361
其中
λ为0、1、2、3或4；
每一个K独立选自亚连接部分；和
每一个L独立选自亚锚定部分。亚连接部分和亚锚定部分可连接于咪唑环上任何可以利用的原子上。另外，两或多个亚连接部分可连接于相同的亚锚定部分，形成双环或三环系统。
在一个实施方案中，咪唑基锚定部分具有下式：
Figure A0080978100362
在一个实施方案中，K为共价键、氨基羰基、(CH2)n或(CH2)pO(CH2)n，其中n为0、1、2、3、4或5且p为0、1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，L为亚锚定部分，例如(但不局限于)未取代或取代的苯基、烷基或环烷基。可由一或多个使化合物表现其预计的功能例如调节ACE-2活性的取代基取代L例如苯基或另一个亚锚定部分。取代基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，且其中R’和R”每一个独立为氢、C1-C4烷基或任选取代的芳基。在一个实施方案中，L为苯基且用硝基取代。在其它的实施方案中，L为4-氯苯基、联苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-CF3-苯基、2，5-二氯苯基、间-氟苯基、间-碘苯基、亚甲二氧基苯基、间-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、对-氟苯基、对-硝基苯基、对-叔丁基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氰基苯基、3，4-氯苯基、4-甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
可通过测定化合物的Ki的试验鉴定本发明ACE-2调节化合物，例如ACE-2抑制剂。这样试验的实例为ACE-2竞争性底物试验(ACS试验)。通过使受试化合物与已知ACE-2底物竞争并测定已知底物经ACE-2转化为其裂解产物的量，ACS试验测定化合物抑制ACE-2活性的能力。在实施例8中更详细描述ACE-2试验。本发明包括与ACE-2相互作用的具有以下Ki的ACE-2抑制化合物，包括：50μM或更少、40μM或更少、20μM或更少、10μM或更少、1μM或更少、0.75μM或更少、0.1μM或更少、0.50μM或更少、0.25μM或更少、0.10μM或更少、0.075μM或更少、0.050μM或更少、0.040μM或更少、0.030μM或更少、0.025μM或更少、0.01μM或更少、0.0075μM或更少、0.005μM或更少、0.0025μM或更少、或有利为0.0015μM或更少。
本发明也涉及式(II)的ACE-2抑制化合物，
                    Z-A-B-E     (II)其中Z为锌配位部分，E为酶配位部分，A为辅助结合袋部分，且B为侧链结合袋部分。化合物优选为ACE-2抑制化合物。
术语“酶配位部分”或“E”优选包括羧酸、氢和可裂解的羧酸前药部分。它包括能够与酶配位以有利于抑制ACE-2的富电子部分。酶配位部分也包括能够体内水解为活化形式的前药。术语“酶配位部分”包括在体内和/或体外使ACE-2调节化合物和ACE-2之间发生相互作用的任何部分。在一个实施方案中，E为羧酸或羧酸等价物。
术语“羧酸等价物”包括使ACE-2调节化合物表现其预计的功能，例如调节ACE-2功能的部分。羧酸等价物的实例包括例如-SO3H、-PO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CONHSO2R、-SO2NHCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOH、-CONHCN和其它的羧酸等价体(isoteres)。在一个实施方案中，E为CO2H、CO2-R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5或氢，其中R5为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链链烯基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(HI)的ACE-2抑制化合物：
其中
R6为羟基或保护的前药部分；
R7为氢原子、羧酸、芳基氨基羧基、芳酰基、烷基氨基羧基、氨基羧基、链烯基氨基羧基、保护的前药部分、羟基、杂环、烷氧基、醚、硫醇或胺；
R8为氢或烷基，且任选连接于D以形成环；
R9为低级烷基或氢；
Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代；
G为连接部分；
M为锚定部分；
J为键、烷基、链烯基或炔基部分；
D为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基，任选连接于G、M或Q以形成环；
t为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4或5；和
q为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，R6为羟基、氨基酸(例如，甘氨酸、丙氨酸)、分枝或未分枝的、取代或未取代的低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、低级链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基)、二-低级氨基-低级烷基(二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二-正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基等)、酰氨基低级烷基、酰氧基低级烷基、芳基(例如，苯基、呋喃基、联苯基、萘啶基、吡唑基等)、芳基低级烷基和取代的芳基或芳基低级烷基。
在另一个实施方案中，R8为氢或烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基)，任选连接于D以形成环。
在另一个实施方案中，R9为低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)或氢。
在另一个实施方案中，Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
在另一个实施方案中，G为键、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、链烯基、链炔基、醚、酯、硫醚、胺或羰基，由最多可达三、四、五或六个杂原子任选取代。
在另一个实施方案中，M为氢原子、烷基(直链、支链或环烷基)、链烯基、链炔基、杂环基、碳环、芳基，例如苯基、联苯基、杂芳基、例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、萘基、萘啶基或中氮茚基，其中M由例如烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)2NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’任选取代，且其中R’和R”每一个独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或取代或未取代的芳基。
多种基团能够连接形成环。例如，在另一个实施方案中，R8和R9为氢或烷基。在另一个实施方案中，R8为烷基且连接于D以形成环。在另一个实施方案中，R9为烷基且连接于M以形成环。在另一个实施方案中，D和Q连接形成环。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的ACE-2抑制化合物：
Figure A0080978100411
其中R6为-OH或保护的前药部分；R7为氢原子、羧酸、酰胺、保护的前药部分、羟基、硫醇、杂环(例如，咪唑、噻唑或噁唑)、醚、烷氧基或胺；Q为CH2、O、NH或NR3；G为如上所述的连接部分、共价键、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、醚、硫醚、胺或羰基；M为如上所述的锚定部分、烷基、氢、芳基、杂芳基、杂环基或碳环；J为键、烷基、链烯基或链炔基部分；且D为烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基、任选连于G或M以形成环。在另一个实施方案中，M包含如上定义的亚锚定部分。
在一个实施方案中，R7为羧酸基团；G为共价键，C1-C3烷基或氨基烷基；且M为苯基或杂芳基(例如，噻吩基、三唑基、噻唑基或咪唑基)。在另一个实施方案中，J为共价键或炔基。D可为烷基(例如，正丙基、甲基、异丙基、乙基、环烷基或丁基)、天然或非天然氨基酸的侧链或杂芳基(例如，吡啶基或咪唑基)。
在一个实施方案中，本发明ACE-2化合物不包括化合物BD、2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸。
ACE-2抑制化合物的实例包括：2-{1-羧基-2-[3-(3-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-己酸；2-[2-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-苯基-丁酸；2-[2-(3-苄氧基甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(甲基-苯基-氨基)-乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-苯基-丁酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-吡啶基-2-基戊-4-炔酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-氯-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-己酸；2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；6-氨基-2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-己酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(2，4-二硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-噻唑-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-比啶-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-(1-羧基-3-甲硫基(methylsulfanyl)-丙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-丁二酸；2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-己酸；2-(1-羧基-3-甲硫基-丙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-4，4-二甲基-戊酸；2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-环丙基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-[1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-环己基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-苯基-戊-4-炔酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-丙基氨基)-4-甲硫基-丁酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-丙基氨基)-4-甲硫基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-戊-4-炔酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-萘-1-基甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；4-{5-[2-羧基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；4-{5-[2-羧基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(苄基-苯基-氨基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，4-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氰基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(4-丁基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，4-二甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基氨基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，5-二甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-异丙基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(4-叔丁基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(2-苯磺酰基甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-联苯-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-联苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；和2-{1-羧基-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；4-甲基-2-[1-甲基氨基甲酰基-2-(3-苯基氨基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[2-(4-苄基-呋喃-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-硝基-苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯氧基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-羟基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-羟基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基氨基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{[2，3-二氧代-1-(3-苯基氨基-3H-咪唑-4-基甲基)-丁基]-甲基-氨基}-4-甲基-戊酸；2-{[2，3-二氧代-1-(4-苯基氨基-呋喃-3-基甲基)-丁基]-甲基-氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2，3-二氧代-1-(4-苯基氨基-呋喃-3-基甲基)-丁基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(4-苯基氨基-呋喃-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-邻-甲苯基-2H-异吲哚-1-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基-2H-异吲哚-1-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-2H-异吲哚-1-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-吡啶基-2-基-2H-异吲哚-1-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[2-(3-硝基-苯基)-2H-异吲哚-1-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[2-(4-硝基-苯基)-2H-异吲哚-1-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[2-(4-硝基-苄基)-2H-异引哚-1-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-({羧基-[3-(4-硝基-苯基)-萘-1-基]-甲基}-氨基)-4-甲基-戊酸；2-({羧基-[3-(4-硝基-苄基)-萘-1-基]-甲基}-氨基)-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-环己基甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-乙基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-碘-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-3-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-丙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-2，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-丁基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；和2-[2-(5-苄基-2-甲基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸。
ACE-2抑制化合物的优选实施例包括那些具有如下所示结构的化合物：
Figure A0080978100501
Figure A0080978100521
在实施例部分和表2中讨论其它的示例性化合物。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基还包括其能够另外包括置换烃骨架上一或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在一些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架(例如，对直链C1-C6、对支链C3-C6)上具有6个或更少的碳原子且更优选具有4个或更少的碳原子。同样优选环烷基在它们的环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在环结构上具有5或6个碳。术语C1-C6包括含有1至6个碳原子的烷基。
此外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者指的是具有在烃骨架的一或多个碳上置换氢的取代基的烷基部分。这样的取代基可包括例如链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。例如用以上讨论的取代基可进一步取代环烷基。
术语“芳基”包括以下基团，包括：可包含零至四个杂原子的5-和6-元单环芳族基团，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。另外，术语“芳基”包括多环芳基例如三环、二环等。例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶基、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤或中氮茚基。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可指的是“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。如以上描述的那样，用以下这样的取代基可在一或多个环位置上取代芳族环，包括：例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。芳基也可与为非芳族的脂环或杂环稠和或桥接以形成多环(例如，1，2，3，4-四氢化萘)。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代度与以上描述的烷基类似的，但包含至少一个双键的不饱和脂肪基类似物。
例如，术语“链烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基另外包括包含置换烃骨架上一或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的链烯基。在一些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架(例如，对直链C2-C6、对支链C3-C6)上具有6个或更少的碳原子。同样环烯基在它们的环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在环结构上具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的链烯基。
此外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”两者，后者指的是具有在烃骨架的一或多个碳上置换氢的取代基的链烯基部分。这样的取代基能够包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代度与以上描述的烷基类似的，但包含至少一个叁键的不饱和脂肪基类似物。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基、和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基另外包括包含置换烃骨架上一或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在一些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架(例如，对直链C2-C6、对支链C3-C6)上具有6个或更少的碳原子。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者指的是具有在烃骨架的一或多个碳上置换氢的取代基的炔基部分。这样的取代基能够包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
除非碳的数目另外指明，如在此使用的“低级烷基”意指如上定义的但在其骨架结构上具有一至五个碳原子的烷基。“低级链烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。
术语“酰基”包括包含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。术语“取代酰基”包括由以下基团取代一或多个氢原子的酰基，包括：例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、硫代烷基、硫代芳基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
术语“酰氨基”包括其中酰基部分结合于氨基的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括含有结合于羰基的芳基或杂芳族部分的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上描述的烷基，其另外包含在烃骨架上置换一或多个碳的氧、氮或硫原子，例如，氧、氮或硫原子。
术语“烷氧基”包括共价结合于氧原子的取代和未取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可用以下基团取代，包括：例如链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代烷基羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。卤代烷氧基的实例包括(但不局限于)氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、氯代甲氧基、二氯代甲氧基、三氯代甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价结合于至少一个碳或杂原子的化合物。术语“烷基氨基”包括其中氮原子结合于至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合于至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合于至少一或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是其结合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷基氨基烷基”指的是与也结合于烷基的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括包含结合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括包含结合于结合于羧基的氨基的烷基、链烯基或炔基的“烷基氨基羧基”。它包括包含结合于氨基的芳基或杂芳基部分的芳基氨基羧基，而所述氨基又结合于羰基或硫代羰基的碳上。术语“烷基氨基羧基”、“链烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、链烯基、链炔基和芳基部分分别结合于氮原子的部分，所述氮原子依次结合于羰基的碳上。
术语“羰基”或“羧基”包括包含经双键连接于氧原子的碳的化合物和部分。其包含羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括包含经双键连接于硫原子的碳的化合物和部分。
术语“醚”包括包含结合于两个不同的碳原子或杂原子的氧的化合物和部分。例如，该术语包括涉及共价结合于氧原子的烷基、链烯基或炔基的“烷氧基烷基”，所述氧原子与另一个烷基共价结合。
术语“酯”包括包含结合于其结合于羰基碳的氧原子的碳或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如上定义。
术语“硫醚”包括包含结合于两个不同的碳或杂原子的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括(但不局限于)烷基硫代烷基、烷基硫代链烯基和烷基硫代炔基。术语“烷基硫代烷基”包括具有结合于硫原子的烷基、链烯基或炔基的化合物，所述硫原子结合于烷基。相似地，术语“烷基硫代链烯基”和烷基硫代炔基”指的是其中烷基、链烯基或炔基结合于硫原子的化合物或部分，所述硫原子共价结合于炔基。
术语“羟基”或“羟基”包括含有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”通常指的是其中所有氢被卤素原子置换的部分。
术语“多环基”或“多环基团”指的是其中两或多个碳对两个相邻的环为共同的两或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，该环为“稠和环”。通过非相邻的原子结合的环定义为“桥”环。能够用如上描述的以下这样的取代基取代多环的每一个环，包括：例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、硫代烷基羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选杂原子为氮、氧、硫和磷。
值得一提的是一些本发明化合物的结构包含不对称碳原子。除非另外指明，人们应相应理解从这样的不对称现象(例如，所有对映体和非对映体)产生的异构体包括在本发明范围内。通过经典分离技术和通过立体化学控制合成，能够得到以基本上纯的形式存在的这样的异构体。另外，在本申请书中讨论的结构和其它的化合物和部分也包括它们的所有互变异构体。
通过本领域技术人员已知的方法，从市场上可以得到的化合物可合成本发明化合物。流程I描述其中Q为NH的本发明化合物的合成通法。
Figure A0080978100601
                        流程1
树脂结合的FMOC保护的氨基酸可从Novabiochem购得。通过用20％在DMF中的哌啶处理30分钟，能够将氨基末端脱除保护。然后用在DMF中的乙酸和多种市场上可以得到的α-酮酯处理胺。然后用氢化剂例如NaBH3CN处理生成的Schiff碱以转化为相应的仲胺。通过用强酸例如三氟乙酸处理，能够从树脂除去酸。如果需要，用相应的醇处理，能够酯化生成的酸。经常规方法分离在此制备的非对映体。
通过本领域熟知的方法，可合成其中Q为CHSH的本发明硫醇化合物。在以下流程2中概述样品的合成。
                          流程2
例如，通过用适宜取代的丙烯酸加热硫羟乙酸以形成硫代酸酯，可合成硫醇。通过用碱处理，能够把硫代酸酯水解为硫醇。如果需要，通过用合适的醇处理酸化合物以形成要求的酯，可以形成酯。通过常规方法例如手性HPLC色谱法，本领域技术人员将能够分离生成的对映体。
Figure A0080978100611
                      流程3
使用在流程3中概述的方法，可合成本发明咪唑化合物。在中性至碱性溶液中，胺与α-酮酸的羰基反应，形成Schiff碱，其易于转化为仲胺，形成产物。通过用适宜卤代化合物例如苄基溴处理α-保护的组氨酸，可合成本发明取代的咪唑化合物。然后在流程3所示的合成中，取代组氨酸衍生物可用于替代组氨酸。
使用在流程4中概述的方法，也可合成本发明化合物。在流程4中，通过在-78℃下用在二氯甲烷中的三氟乙酸酐和2，6-二甲基吡啶处理乙基酯，合成苯基ACE-2抑制化合物。向该混合物中，加入亮氨酸甲酯以形成仲胺。然后用碱水溶液处理酯以形成生成的二酸。在实施例部分中给出另外的合成实施例。
Figure A0080978100621
                         流程4
本发明也涉及治疗患者中与ACE-2有关的疾病的方法，通过给予患者治疗有效量的ACE-2抑制化合物，以治疗与ACE-2有关的疾病。
术语“与ACE-2有关的疾病”包括那些与ACE-2、ACE-2底物、或其代谢途径产物有关的疾病。与ACE-2有关的疾病也包括其特征在于ACE-2活性、和/或ACE-2底物水平和/或ACE-2代谢产物的异常水平的疾病。与ACE-2有关的疾病可包括例如高血压、与高血压有关的疾病和紊乱，且尤其是动脉高血压。其它的与ACE-2有关的疾病包括充血性心力衰竭(CHF)。
血压指的是血液向血管例如动脉的壁施加的压力，且通常借助复式血压计在桡动脉上测量，并以毫米汞柱表达。以下血压范围通常用作正常对异常血压的标准：正常血压相当于小于85mm Hg的舒张性血压；高的正常血压相应介于85至89mm Hg之间的舒张性血压；较轻微的的高血压相应介于90-104mm Hg之间的舒张性血压；中等高血压相应介于105至114mm Hg之间的舒张性血压；而严重高血压相应高于115mm Hg的舒张性血压。基于收缩性血压(当舒张性血压小于90mm Hg时)，也能够测量异常血压。因此，正常血压相应小于140mm Hg的收缩性血压；临界收缩高血压相应介于140至159mm Hg之间的收缩性血压；且分开的收缩高血压相应高于160mm Hg的收缩性血压。这种分类取自Cecil：Essentials of Medicine，第3版，Andreoli等.W.B.Saunders公司(1993)。如果在至少两次随后的访问中有两或多个血压测量平均值为90mm Hg或更高的舒张压或140mm Hg的收缩压，通常在18岁以上的成人中进行，在此也称作“异常高血压”的高血压的诊断。因为儿童和孕妇具有较低的血压，认为高于120/80(即120mm Hg收缩性血压/80mm Hg舒张性血压)的血压即为异常。分开的收缩高血压(ISH)指的是其中收缩性血压高于160mm Hg且舒张性血压少于85mm Hg的疾病。ISH与增加的发病率有关。
与ACE-2有关的疾病也包括其它的与血压有关的疾病或症状，例如，CHF(充血性心力衰竭)、慢性心力衰竭、左心室肥大、急性心力衰竭、心肌梗塞和心肌病。
优选与ACE-2有关的疾病为CHF。CHF其特征在于左心室维持正常血压无力。这导致在交感神经放电中压力感受反射介导的反射增加，交感神经放电刺激心肌搏动更快和更强，也增加外周血管收缩以至于后载荷上升且衰竭心肌上的载荷增加(Lionel H. Opie，Drugsfor the，第3版，W.B.Saunders公司，1991)。过度肾上腺素能活性也导致肾素-血管紧张素系统活性增强，进而增加外周血管阻力且通过刺激醛固酮分泌而使液体潴留(水肿)。另外，血管紧张素促进释放降压素以有助于异常体积调节和严重CHF中的低钠血症。左心室的过度载荷也导致血管肌肉肥大，导致其收缩性减少，进一步有助于疾病。
早先已发现血管舒张剂例如ACE-甲制剂在治疗CHF和减少发病率上是有效的。本发明设计其中抑制ACE化合物与ACE-2调节化合物同时或分开给予患者的治疗方法和组合物。抑制ACE化合物是用于治疗CHF的特别优选治疗药物，因为它们能够抑制包括血管紧张素-肾素-醛固酮在内的有害神经元介质粘性循环。因此，相信也调节血管紧张素水解的ACE-2抑制化合物也将用于治疗和预防CHF。
与ACE-2有关的疾病也包括与调节细胞增殖例如平滑肌细胞增殖的状态。分布动脉内膜中的平滑肌细胞增殖为动脉粥样硬化、血管手术后和冠状血管成形术后血管狭窄的主要原因。几种动物研究表明肾素-血管紧张素系统在其对损伤的血管应答中起重要作用。通过血管紧张素II受体(亚型ATI)介导血管紧张素II在心血管系统中细胞生长和复制上的刺激作用，该系统可在一些受治疗者中导致心肌肥大和导管和阻力血管的肥大或增生(Rosendorff C.J.Am.Coll.Cardiol.(1996)28：803)。例如ACE在动脉粥样硬化中的重要性在Malik等，Am.Heart J(1997)134：514中被进一步描述。它也显示血管紧张素引起与几种早期应答基因mRNA(c-fos、c-jun、jun B、Egr-1和c-myc)、血管紧张素原和转移生长因子β诱导有关的肌细胞肥大和成纤维细胞增殖(TGFβ)(Rosendorff C.J.Am.Coll.Cardiol.(1996)28：803-12；Paquet等.J.Hypertens.(1990)8：565-72)。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及减少或抑制平滑肌细胞增殖的方法，该方法包括通过给予ACE-2抑制化合物，给予受治疗者有效量的组合物。可全身或局部给予ACE-2抑制化合物，例如在血管损伤的部位上。
与ACE-2有关的疾病的其它实例包括肾疾病或紊乱，例如肾衰竭。血管紧张素和ACEs在成人的肾功能和结构的完整性的发育和维持是重要的(参见例如，Hilgers.Semin.Nephrol.(1997)17：492)。通过包括至少部分由血管紧张素II介导的增强小球内压力和血浆蛋白超滤在内的作用，慢性肾疾病发展为晚期肾衰竭。据报道ACE抑制剂减少毛细血管内压力且改善小球体积-选择性功能(参见例如，Ruggenenti和Remuzzi Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1997)6：489)。因此，至少部分基于ACE-2在肾中表达且与ACE同源的事实，ACE-2调节化合物单独或与已知ACE抑制剂联合可用于治疗和预防肾疾病或紊乱。
术语与另一个治疗药物“联合”包括联合给予ACE-2抑制剂和其它的治疗药物，首先给予ACE-2抑制剂随后给予其它的治疗药物和首先给予其它的治疗药物随后给予ACE-2抑制剂。其它的治疗药物可为本领域已知的治疗、预防或减少与ACE-2有关的疾病的症状的任何药物。另外，当与给予ACE-2抑制化合物联合给药时，其它的治疗药物可为有利于患者的任何药物。另外，ACE-2化合物也能够与用于与ACE-2有关的疾病的其它的已知疗法联合给药。治疗与ACE-2有关的疾病例如心血管疾病、肾疾病、炎症等的其它的方法对本领域技术人员是已知的。在一个实施方案中，其它的治疗药物可为ACE抑制剂。
与ACE-2有关的疾病也包括多种其它的肾上腺素能亢进症状，例如急性心肌梗塞(AMI)和一些室性心律失常。本发明另外提供治疗与kinetensin有关的症状的方法。如在此描述的那样，ACE-2从kinetensin裂解C-末端氨基酸(亮氨酸)。kinetensin为一种具有SEQ ID号：23的九个氨基酸肽(参见U.S.S.N.09/163,648)，据报道当皮内注射进入到大鼠中时，它从肥大细胞中诱导剂量-依赖性释放组胺，以及诱导剂量-依赖性增加血管通透性(Sydbom等.Agents Actions(1989)27：68)。因此，调节kinetensin的血浆和/或组织水平，例如通过调节来自kinetensin的C-末端氨基酸的水解，应有用于治疗通过异常kinetensin水平引起或促发的疾病。这样的症状包括那些通过从肥大细胞异常组胺释放和/或异常血管通透性引起或促进的症状。因为过度组胺释放与局部或全身变应性反应有关，包括exzema、哮喘、过敏性休克，这些症状包括在“与ACE-2有关的疾病”的定义中。
与ACE-2有关状态的其它的实例包括例如SIRS(系统性炎性反应综合征)、脓毒、多损伤、炎性肠道疾病、急性和慢性疼痛、类风湿性关节炎和骨关节炎中的骨坏死及牙周病、痛经、早产、病灶性损伤后脑水肿、弥散性轴突损伤、中风、重灌注损伤和蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、变应性疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、伤口愈合和瘢痕形成。
至少基于睾丸中ACE-2的存在，与ACE-2有关的疾病也可包括不育症或其它与配子成熟有关的疾病。另外，与ACE-2有关的疾病也可包括认知疾病和与缓激肽和des-Arg缓激肽有关的疾病。
术语“治疗”包括治愈以及改善至少一种疾病状态、疾病或紊乱的症状。
术语“给予”包括使ACE-2抑制化合物显示其预计的功能，例如抑制ACE-2的功能和/或治疗与ACE-2有关的疾病的给药途径。能够使用的给药途径的实例包括非肠道注射(例如，皮下、静脉和肌内)、腹膜内注射、口服、吸入和经皮。注射可以为大剂量注射或可以是连续输注。依给药途径而定，ACE-2抑制化合物能够用选择的材料包衣或在选择的材料中处理以保护它避免对药物发挥其预计功能的能力存在不利的影响的自然条件。ACE-2抑制化合物可单独给予或与药学上可接受的载体一起给予。另外，ACE-2抑制化合物可作为ACE-2抑制化合物的混合物给药，它也能够与药学上可接受的载体一起给药。在ACE-2介导的疾病发生前或在ACE-2介导的疾病发生后，可给予ACE-2抑制化合物。ACE-2抑制化合物也可作为在体内能转化为另一种形式的前药给予。
术语化合物的“治疗有效量”为治疗或预防与ACE-2有关的疾病，例如预防多种与ACE-2有关疾病的形态学和躯体症状所必需或足够的量。有效量能够依赖这样的因素例如受治疗者的体积和体重、疾病的种类或具体的ACE-2抑制化合物而变化。例如，ACE-2抑制化合物的选择可影响所构成“有效量”。本领域技术人员能够研究以上提及的因素且可确定关于ACE-2抑制化合物的有效量而无须进行不适当的实验。
经细胞培养或实验动物上的标准药学方法，例如测定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效剂量)，通过考虑ACE-2抑制化合物的毒性和治疗效力，能够确定有效量。毒性与治疗作用之间的剂量比值为治疗指数且其可表示为LD50/ED50的比值。呈现大的治疗指数的化合物为优选。当可使用呈现毒副作用的化合物时，应精心设计传递系统以使这样的化合物瞄准受影响组织的部位以便于对未感染的细胞潜在的损害减至最小且因此降低副作用。
本发明也涉及包含药学上可接受的载体和有效量的治疗与ACE-2有关疾病的ACE-2抑制化合物的药用组合物。
如在此使用的术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，在患者中参与运载或转运本发明化合物或到达患者，以使它能发挥其预计的功能。一般这样的化合物从一个器官或身体的部分，运载或转运至另一个器官或身体的部分。在与制剂的其它的成分相适配且不损害患者的意义上，每一种载体必须是可接受的。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖，淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素和其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素，粉末状黄原胶、麦芽、明胶、滑石粉，赋形剂例如可可豆脂和栓剂腊，油类例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油，二元醇例如丙二醇、多元醇例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇，酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂、缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液和在药用制剂中使用的其它的非毒性可适配物质。
如以上列出的那样，一些实施方案的本发明化合物可包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，且因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒性的、无机酸和有机酸加成盐。在最终分离和纯化本发明化合物期间，或通过使以其游离碱形式存在的纯的本发明化合物与合适的有机酸或无机酸反应分离，且因此形成分离的盐，可就地制备这些盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂酰磺酸盐等(参见例如，Berge等.(1977)，“药用盐类(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在其它的情况中，本发明化合物可包含一或多个酸性官能团，且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况中术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒性的、无机碱和有机碱加成盐。在最终分离和纯化化合物期间，或通过使以其游离酸形式存在的纯的本发明化合物与合适的碱例如药学上可接受的金属阳离子，与氨、或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应分离，可类似地就地制备这些盐。代表性碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
润湿剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也能够存在于本发明中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；及金属螯合剂，例如枸橼酸、乙二胺、四乙酰基乙二胺(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明制剂包括适宜于口服、鼻、局部、经皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或非肠道给药的那些制剂。制剂可便利以剂型存在且可经药学领域熟知的任何方法制备。可与载体材料联合以产生单一剂型的量的活性成分将一般为化合物产生治疗作用的量。通常，在百分之一百范围以外，该量将处于大约百分之一至大约百分之九十九，优选介于大约百分之五至大约百分之七十，最优选介于大约百分之十至大约百分之三十的活性成分的范围内。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选一或多种辅助成分混合的步骤。通常，通过使本发明化合物与液体载体、或细分的固体载体、或两者均匀且紧密混合，然后，如果必要，使产物成型，制备制剂。
适宜于口服给药的本发明制剂可以胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂，或作为在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂存在、或作为水包油或油包水液体乳剂存在、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质、例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等形式存在，每剂型包含预确量的作为活性成分的本发明化合物。本发明化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在本发明用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一或多种药学上可接受的载体例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质混合，包括：填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸，粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶，湿润剂，例如甘油，崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，溶液阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵化合物、润湿剂，例如单硬脂酸辛醇和甘油酯，吸收剂，例如高岭土和膨润土、润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物，及着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂情况中，药用组合物也可包含缓冲剂。使用这样的赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊剂的填充剂。
可通过任选与一或多种辅助成分压制或模压，制备片剂。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，可制备压制片剂。通过在合适的机械中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可制备模压片剂。
本发明药用组合物的片剂和其它的固体剂型例如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选被刻痕或用包衣剂和壳体例如肠包衣和药剂领域熟知的其它的包衣剂制备。使用例如以不同比例存在以提供所需释放性质的羟丙基甲基纤维素、其它的聚合物物质、脂质体和/或微球，也可配制它们以便提供缓释和控释的本文的活性成分。经例如通过细菌滞留滤膜过滤，或经掺入能够溶于灭菌水的灭菌固体组合物形式的灭菌剂，或临用前掺入一些其它的灭菌注射介质，可将它们灭菌。这些组合物也任选包含遮光剂且具有属于仅能释放活性成分，或任选以延迟的方式，优选在胃肠道特定部位释放的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和腊。活性成分也能够以微囊形式存在，如果合适，包含一或多种上述的赋形剂。
用于口服给予本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它的溶剂、助溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯和它们的混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物也能够包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂可包含助悬剂例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨酸酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄原胶，及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药用组合物的制剂可作为栓剂存在，其可通过使一或多种本发明化合物与一或多种包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂腊或水杨酸酯在内的适宜的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔内融化且释放出活性化合物。
适宜于阴道给药的本发明制剂也包括阴道栓剂、棉塞剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，这些制剂含有本领域己知是合适的此类载体。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在灭菌条件下，活性化合物可与药学上可接受的载体混合，且可与任何防腐剂、缓冲剂或其可需要的抛射剂混合。
除本发明活性化合物以外，膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂例如动物和植物脂肪、油类、腊类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
除本发明化合物以外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂能够另外包含常规抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性不饱和烃类，例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供控制传递本发明化合物至身体的优点。通过将化合物溶解或分散在合适的介质中，能够制备这样的剂型。也能够使用吸收增强剂以增加化合物穿透皮肤的流量。通过提供速率控制膜或在聚合物基质或凝胶中分散活性化合物，能够控制这样的流量的速率。
眼科用制剂、眼膏剂、粉剂、溶液剂等也包括本发明范围内。
适宜于非肠道给药的本发明药用组合物包含与一或多种药学上可接受的灭菌等渗水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳剂或其临用前可重新配制到灭菌注射溶液或分散液中的灭菌粉末组合的一或多种本发明化合物，它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与接受者的血液等渗的溶质、助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药用组合物的适宜的水和非水溶液载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的适宜的混合物，植物油例如橄榄油和注射有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过在分散剂中维持需要的粒子大小，和通过使用表面活性剂，能够维持合适的流动性。
这些组合物也可包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可确保预防微生物的作用。也可要求在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的试剂例如一硬脂酸铝和明胶，可使注射药用剂型的吸收延长。
在一些情况中，为延长药物的作用，可要求减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这通过使用具有不佳水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率依其溶出速率而定，所述速率又可依晶体大小和结晶形式而定。或者，通过把药物溶解或悬浮在油媒介物中，实现非肠道给药的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成受试化合物的微囊基质，制备注射贮库型剂型。依药物对聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质而定，能够控制药物释放速率。其它的可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物包埋在与身体组织可适配的脂质体或微乳中，也可制备注射贮库型制剂。
可口服、非肠道、局部或直肠给予本发明制剂。当然它们通过适合于每一种给药途径的形式给予。例如，它们可以以经片剂或胶囊形式、注射剂、吸入剂、眼洗剂、膏剂、栓剂等给药，经注射剂、吸入剂、眼洗剂、膏剂、栓剂等、经注射、输注或吸入给药，经洗剂或膏剂局部给药，及经栓剂直肠给药。口服给药为优选。
在此使用的术语“非肠道给药”和“非肠道给予”意指除经肠和局部给药以外的给药模式，通常是经注射给药，包括(但不局限于)静脉、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节腔内、囊下、蛛网膜下、脊椎内和胸骨内注射和输注。
在此使用的术语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”意指的给予化合物、药物或其它的材料，以至于它进入到患者的系统中且因此经历代谢过程和其它的像例如皮下给药一样的过程，而并非直接给予进入到中枢神经系统。
经以下任何合适的给药途径，包括：口服、鼻腔(例如经喷雾剂)、的直肠、阴道内、非肠道、脑池内和局部给药、例如经粉剂、膏剂或滴剂给药，包括口腔和舌下给药，可将这些化合物给予人和其它动物以用于治疗。
不考虑所选择的给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法，可将以适宜的水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药用组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获到对具体患者达到所需的有效治疗应答的一定量的活性成分、组合物和给药模式，而对患者没有毒性。
选择的剂量水平将依以下多种因素而定，包括所使用的本发明的具体化合物或它们的酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所使用具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、用于与所使用具体化合物联合的其它药物、化合物和/或材料、受治疗患者的年龄、性别、体重、症状、一般健康和先前的治疗史等医学领域中熟知的因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医能够易于确定并开出有效量的所需药用组合物的处方。例如，医师或兽医能够在比所需要的剂量较低的所用本发明化合物的剂量开始以得到所需的治疗效果并逐渐增加剂量直到达到所需的作用。
当单独给予本发明化合物是可能时，优选作为药用组合物给予化合物。
给药方案能够影响组成有效量。与ACE-2有关的疾病发生前或发生后给予患者可抑制ACE-2。另外，能够每天或连续给予几种分开的剂量以及交差(staggered)剂量，或者可连续灌注给予，或者能够是大剂量注射。另外，如由治疗或预防情形的紧急状态指明的那样，可按比例增加或减少ACE-2抑制化合物的剂量。
本发明也包括通过给予所述患者与有效量的ACE抑制剂联合的有效量的ACE-2抑制化合物用于治疗患者与ACE-2有关的疾病的方法。优选与ACE-2有关的疾病包括例如充血性心力衰竭、血压疾病、细胞增殖疾病、肾疾病、与kinetensin有关的疾病、与炎症有关的疾病或变应性疾病。优选与ACE-2有关的疾病为与血压有关的疾病。
术语“ACE抑制剂”打算包括减少ACE活性的化合物。ACE抑制剂的实例为本领域熟知的。优选ACE抑制剂包括例如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利和雷米普利。
术语与ACE抑制剂的“联合”包括同时给予ACE-2抑制剂和ACE抑制剂，首先给予ACE-2抑制剂，随后给予ACE抑制剂和首先给予ACE抑制剂，随后给予ACE-2抑制剂。本领域任何在治疗学上有用的ACE抑制剂能够用于本发明的方法。
本发明涉及用于抑制ACE-2靶肽水解的方法，该方法通过使ACE-2与ACE-2抑制化合物和ACE-2靶肽接触，由此抑制ACE-2靶肽水解。
术语“靶肽”打算包括可经ACE-2水解的化合物。靶肽的实例包括血管紧张素、激肽和kinetensin。
通过以下实施例进一步阐明本发明，所述实施例不应构成限制。贯穿申请引用的所有参考文献和公开的专利和专利申请的内容在此通过引用结合到本文中。本发明示例实施例1：ACE和ACE-2多肽的生成
如下在CHO细胞中生成ACE和ACE-2多肽。通过使5’RACE克隆(cchr 002)的EcroRJ/Afl III片段和起源库的Afl III/Not I片段克隆到pc DNA 3.1(离体遗传)的EcoRI/Not I部位，生成全长ACE-2表达载体(pFLA-2)。通过将具有丝氨酸迅速插入前跨膜域后的终止密码子的小的PCR片段亚克隆到pACE-2中，生成用于分泌ACE-2(pMD 37)的表达载体。从James Riordan得到睾丸ACE cDNA且亚克隆到用于表达的pc DNA 3.1中。为了转染，在第0天，在37℃下，于湿润的5％CO2孵育器中，将在无血浆Ultra CHO培养基(Biowhittaker)中维持的CHO K1细胞接种1×106细胞/10cm盘中，且在第1天按照生产商的说明书用脂质转染胺转染。简言之，在Opti-MEM培养基中，将10μg的DNA与40μl脂质转染胺结合且在细胞上将混合物孵育5-6小时。然后将Ultra CHO培养物加入到细胞中且在37℃下将它们孵育过夜。在第2天，改换培养基且在第4天收集培养基。对于以下实施例，在Centriplus 30浓缩器(Amicon)中，将包含分泌ACE-2蛋白的条件培养基浓缩。实施例2：ACE-2的纯化
以下方案为用于随后的实施例的ACE-2纯化的方案的实施例。
在pH 6.5和4℃下，将ACE-2 CHOKl细胞上清液透析进入到50mM Bis Tris丙烷/Tris HCl中过夜。然后使用0.2滤膜单位将透析的上清液过滤。然后把滤液填充到Mono Q阴离子交换柱上且用0-250mM NaCl梯度洗脱。将包含ACE-2(如经Coumassie Blue染色十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-Page)凝胶或蛋白质印迹测定的那样)的部分合并且加入1M Am2SO4直到最终浓度为大约1M。然后把这些部分离心，且保留上清液。然后将上清液填充到苯基superose疏水柱上且在pH 7下于100mM NaPi中用1M-0.5M Am2SO4反相梯度洗脱。然后于4℃将包含ACE-2的部分合并且透析到20mMHEPES/15mM NaCl(pH7)中过夜。然后在最后时间通过注射器过滤透析部分。实施例3：化合物D和E的合成
Figure A0080978100761
                       流程5
用在DMF(约100mL)中的20％哌啶将Fmoc-Leu-Wang树脂(从Novabiochem可市售得到，载荷0.8mmol/g，2.61g，2.09mmol)处理30分钟。然后过滤树脂并用DMF、THF、CH2Cl2和甲醇洗涤孔。然后把树脂悬浮于52mL的DMF中，并加入乙酸(6.5mL)和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(9.8mL，52.20mmol)。将该浆状物振摇10分钟且加入NaBH3CN(5.26g，83.60mmol)，这导致放出热和气体(Blackburn等.Biorg.and Med.Chem.Lett.(1997)7(7)：823-828)。把反应混合物密封并振摇2天。然后经过滤从反应混合物中分离树脂并用甲醇、CH2Cl2、在THF中的10％乙酸、THF、DMF和甲醇连续洗涤。然后把树脂悬浮于大约10mL在CH2Cl2中的50％三氟乙酸中并振摇30分钟。经过滤从反应混合物中分离树脂，并用100mL在CH2Cl2中的50％三氟乙酸将树脂再次处理30分钟。过滤后，用50mL在CH2Cl2中的50％三氟乙酸洗涤树脂。浓缩合并的滤液，得到褐色的油。经柱层析法(SiO2，7.5∶0.5，CH2Cl2∶EtOAc：含有0.1％乙酸的甲醇)纯化该油，得到2批物料-172mg所需产物和192mg更高Rf的物料污染的所需产物(所需产物Rf：0.45，污染物Rf：0.55在7∶2∶1 CH2Cl2∶EtOAc：含有0.1％乙酸的甲醇)。经1H NMR将两批物料清楚确定。经HPLC(C18柱，用100％的95％H2O、1％乙腈、0.1％甲酸开始梯度洗脱，用60％的95％H2O、1％乙腈、0.1％甲酸和40％的95％乙腈、0.5％H2O、0.1％甲酸结束梯度洗脱，30mL/min.)进一步纯化172mg所需的物料。该HPLC方法分离单酯的2种非对映体，得到37mg白色粉末(保留时间11.5分钟)和58mg白色粉末(保留时间13.2分钟)。两个化合物确定清楚且单一异构体经1H NMR确定清楚。
将圆底烧瓶中含有的18mg先前洗脱的单酯溶于1mL的95％乙醇中，并加入400μL的1N NaOH水溶液。搅拌反应混合物18小时。然后真空干燥反应混合物并再次溶于水中。滴加2N HCl溶液直到达到pH 1且已出现白色沉淀。用水和乙酸乙酯研磨白色沉淀，然后真空浓缩，得到12mg白色固体，化合物D)。
将圆底烧瓶中含有的18mg后来洗脱的单酯溶于1mL的95％乙醇中并加入200μL的1N NaOH水溶液。搅拌反应混合物18小时并经TLC检测未完成。加入另外100μL的NaOH水溶液，并把反应混合物搅拌另外48小时。然后真空干燥反应混合物并再次溶于水中。加入1N HCl溶液直到达到pH 1且已出现白色沉淀。加入乙酸乙酯并用乙酸乙酯(含有2.5％THF)将两相混合物提取两次。用盐水提取合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体(化合物E)。实施例4：化合物G的合成
Figure A0080978100771
                            流程6
通过加热硫羟乙酸和甲基丙烯酸形成硫代酯(Neustadt等.，J.Med.Chem.(1994)37：2461-2476)合成化合物G。然后用1N NaOH(水溶液)和MeOH处理硫代酯并水解为硫醇(化合物G)。实施例5：化合物EA和EB的合成
将炔丙基甘氨酸(1当量)溶于苯和甲醇(50∶50)的混合物中，并向反应混合物中滴加TMS重氮甲烷在己烷中的溶液(2M，1.5当量)。在室温下，把该反应混合物搅拌6小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤生成的溶液，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到为油的所需酯。
将4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯(从LiAlH4还原4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯以外消旋形式制备)溶于二氯甲烷中，并把溶液冷却至-78℃。然后滴加三氟甲磺酸酐(1.05当量)和2，6-二甲基吡啶(1.1当量)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时并然后使之温热至室温。向反应混合物中加入水，并分离有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油。经柱层析法(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化该油，得到为油的要求的三氟乙酸酯(Walker，Tetrahedron，(1997)37：2461-2476)。
将以上制备的三氟乙酸酯溶于二氯甲烷中，并把溶液冷却至-78℃。加入2，6-二甲基吡啶(1.1当量)，然后滴加炔丙基甘氨酸的甲基酯(以上制备)在二氯甲烷中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后使之温热至室温且搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并分离有机相，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到黄色油。经柱层析法(Biotage Quad 3，硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化该油，得到为油的所需仲胺。
将以上制备的仲胺溶于脱气的DMF中，并向该溶液中加入2-溴代吡啶(1.1当量)。依次加入四(三苯基膦)钯(0.05当量)、三乙胺(2.0当量)和碘化铜(0.2当量)。使反应混合物避免光照并搅拌3小时。加入水，并用乙酸乙酯把该混合物提取3次。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥，过滤，并浓缩，得到棕色油。经柱层析法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化该油，得到黄色半固体。经柱层析法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，得到为无色油的所需炔基吡啶二酯(Wallace等.J.Med.Chem.(1998)41：1513-1523)。
将以上制备的二酯溶于乙醇中，并滴加1N的NaOH溶液(8.0当量)。在室温下，把溶液搅拌1小时。浓缩反应混合物，并使残余物溶于水中。用2N HCl溶液把溶液酸化至pH 1，然后浓缩，得到白色固体。把该固体溶于水中并吸附到DOWEX树脂(阳离子的，预先洗涤过的)上且首先用水且然后用2％吡啶/水洗脱来纯化，浓缩碱性部分，得到黄色固体。经HPLC进一步纯化该物质，得到两种二酸(EA和EB)。实施例6：化合物EZ和FA的合成
用三苯甲基氯化物(28.5g，1.02mol)处理Boc-His-OMe(0.92mol，25g)在甲苯(300mL，0.3M)和三乙胺(1.1mol，15.5mL)中的悬浮液。在60℃下，把反应物加热24小时(Anthony，N.J.，等.J.Med.Chem.，(1999)42：3356-3368；Kitajima，Y.，等.Bull.Chem.Soc.Japan，(1982)55：3870-3872)。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NaHCO3(3x)和盐水(1x)洗涤。干燥(MgSO4)，且真空浓缩后得到棕色油。从乙醚、己烷和甲醇研磨得到37.6g(80％)为白色固体的三苯甲基保护的组氨酸衍生物。
在N2气氛下，将三苯甲基保护的组氨酸衍生物(5.0g，9.77mmol)悬浮于无水MeCN(10mL，1M)中并温和加热至35℃，在该温度下，混合物变得均匀。然后加入苄基溴化物(9.77mmol，1.16mL)并把反应温度升至55℃。15小时后，把反应混合物浓缩完全且再次溶于MeOH(60mL，0.16M)中。将该溶液回流1小时然后完全浓缩。把固体残余物溶于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤，经MgSO4干燥。经柱层析法(0-2％MeOH在CH2Cl2中)纯化粗品棕色的油，得到2.1g(58％)的N-3苄基组氨酸衍生物(经ROESY NMR证实N-3烷基化)。
将N-3苄基组氨酸衍生物(7.8g，22mmol)溶于在二噁烷(85mL)中的4N HCl中且反应1小时，然后完全浓缩。把生成的白色固体溶于1N NaOH(130mL)中且使用6N HCl把pH调至9-10。然后加入α-酮异己酸钠盐(16.6g，109mmol)。15-30分钟后，加入NaBH3CN(4.1g，66mmol)。48小时后，使用6N HCl把pH调至3并通过Dowex(50WX2-200)垫过滤反应混合物，先后用水和NH4OH洗脱。合并产物部分并纯化，得到EZ和FA。实施例7：EZ和FA的纯化
将含有盐、未反应的原料和非对映体(EZ和FA)的反应混合物(21.4g)溶于水(50mL)中并通过HP-20柱以除去盐。用蒸馏水(500mL)洗脱柱，最后用甲醇(500mL)洗涤。除去溶剂，得到残余物(8.5g)，经RP-18硅胶柱(MeOH∶H2O；60∶40)将残余物层析。收集几个部分且经TLC监测。合并含有非对映体的部分(3.2g)并经制备型HPLC(Varian，C-18柱，H2O∶ACN∶0.1HCOOH)进一步纯化，得到为白色无色固体的纯的非对映体EZ(1.02g)和FA(1.78g)。把更多活性的非对映体EZ通过Sephadex LH-20柱以除去甲酸酯杂质。合并产物部分，得到为无色粉末的EZ(0.93g)，从乙醇和甲醇混合物中将其结晶，得到无色针晶。实施例8：所选择化合物的光谱数据化合物EN1H-NMR(D2O)：δ8.33(s，1H)；7.41-7.48(m，5H)；7.26(s，1H)；5.68(ABq，2H，J＝11.5Hz，δA＝5.69，δB＝5.67)；4.71(s，2H)；3.84(dd，1H，J＝7.3，6.4Hz)；3.57(t，1H，J＝7.6，6.3Hz)；3.37-3.45(m，2H)；1.76-1.80(m，1H)；1.54-1.63(m，2H)；0.93(d，6H，J＝6.6Hz)。化合物EZ1H NMR(CD3OD)δ8.58(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32-7.45(m，3H)，7.24-7.31(m，2H)，3.72(t，1H，J＝6.8Hz)，3.60(dd，1H，J＝7.6，6.1Hz)，3.13-3.21(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.64-1.78(m，2H)，0.98(d，6H，J＝6.5Hz)，(8.12，s甲酸，0.1eq)，经ROESY NMR证实N-3烷基化。化合物GA1H NMR(CD3OD)δ8.19(bd，1H，J＝7.9Hz)，8.06(bs，1H)，7.91(bs，1H)，7.63(t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.17(bs，1H)，5.46(s，2H)，3.63(t，1H，J＝6.5Hz)，3.55(t，1H，J＝6.9Hz)，3.10-3.16(m，2H)，1.89-1.94(m，1H)，1.70(t，2H，J＝6.8Hz)，0.97(d，6H，J＝6.5Hz)，(1.97，s，乙酸，0.6eq)。化合物GM1H NMR(CD3OD)δ8.28(s，1H)；7.39-7.32(m，3H)；7.27(s，1H)；7.16-7.14(m，1H)；5.36(s，2H)；3.69(t，1H，J＝6Hz)；3.57(t，1H，J＝6Hz)；3.16-3.13(m，2H)；1.99-1.86(m，1H)；1.71-1.65(m，2H)；和0.96(d，6H，J＝6Hz)。化合物HE1H NMR(CD3OD)δ8.37(s，1H)；7.42(t，1H，J＝1.8Hz)；7.36(s，1H)；7.21(d，2H，J＝1.8Hz)；5.37(s，2H)；3.70(t，1H，J＝6Hz)；3.59(dd，1H)；3.15-3.12(m，2H)；1.98-1.85(m，1H)；1.70-1.64(m，2H)；和0.96(d，6H，J＝6Hz)。化合物HO1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)；7.42-7.39(m，3H)；7.34(s，1H)；7.19-7.14(m，1H)；5.40(s，2H)；3.61-3.51(m，2H)；3.27(d，2H，J＝6Hz)；2.38(s，3H)；1.97-1.77(m，1H)；1.74-1.69(m，2H)；和0.99-0.96(m，6H)。化合物HQ1H NMR(CD3OD)δ8.47(s，1H)；7.41(s，1H)；7.19(s，1H)；6.99(s，2H)；5.36(s，2H)；3.63(t，1H，J＝9Hz)；3.53(t，1H，J＝6Hz)；3.27(d，2H，J＝9Hz)；2.35(s，6H)；1.83-1.77(m，1H)；1.71-1.68(m，2H)；和0.98(d，6H)。实施例9：ACE-2竞争性底物试验(ACS试验)
在-70℃下，将ACE-2在10mM HEPES(Sigma)、15nM NaCl(Sigma)中的储备液作为等分试样贮存。
质谱测定ACE-2为羧肽酶，其接受多种含有游离羧酸基团的P1’氨基酸(图1、2和3)。在图1A和1B中分别显示ACE-2将血管紧张素I(1-10)水解为血管紧张素I(1-9)的质谱数据。图1A显示在不含有ACE-2的样品中，血管紧张素I并不水解。图1B显示当用ACE-2处理时，血管紧张素I(1-10)转化为血管紧张素I(1-9)。相似地，图2显示ACE-2将神经降压肽(1-13)(顶部)水解为神经降压肽(1-12)(底部)。在图3A(无ACE-2)和图3B(ACE-2)中分别显示des-Arg缓激肽(1-8)至des-Arg缓激肽(1-7)的质谱数据。
通过以下方法，在微滴板上测定ACE-2酶促活性。所使用的ACE-2试验缓冲液包含pH 6.5的50mM MES(Boehringer-Mannheim)、300mM NaCl(Sigma)和0.01％Brij-35(Pierce Chemical公司)。
制备包含在试验缓冲液中的25μl的1nM ACE-2、在试验缓冲液中的20μl的125μM底物(参见如下)和5μl对照组溶剂或受试化合物的50μl反应混合物。将反应物混合且在25℃下孵育。经荧光变化(在328nm激发下，在393nm下发射)标记底物的酶促裂解。当使用BMG LabTechnologies PolarStar板读数计，在320nm激发下，在405nm发射下测量反应物的荧光读数时，发现测定ACE-2酶促活性是可能的。
Caspase 1底物(Bachem M-2195，Mca-Tyr-Val-Ala-Asp-Ala-Pro-(Dnp)Lys-OH)作为ACE-2的合成底物被进行试验。质谱数据分析也显示ACE-2水解介于P1脯氨酸至P1’(DNP)Lys之间的该底物。通过Mca-Ala-Pro-(Dnp)Lys-OH(AnaSpec MIPH 1)的常规合成，得到底物最优化。在表1中显示从底物最优化得到的结果。
                                表1
       底物    Km(μM)     Kcat/Km(M-1s-1)   荧光单位/mol
  Bachem M-2195     130         42,000        600
  AnaSpec MIPH 1     340        230,000       2880
使用以下方案，在微滴板上测定ACE(Sigma，A2580)酶促活性。从pH 7.5的50mM HEPES(Sigma)、300mM氯化钠(Sigma)和0.01％Brij-35(Pierce Chemical公司)制备ACE测定缓冲液。
制备包含在ACE测定缓冲液中的25μl的2nM ACE、20μl的125μM底物、在ACE测定缓冲液中的Abz-Gly-对硝基Phe-Pro-OH(Bachem M1100)和5μl对照组溶剂或受试化合物的50μl反应混合物。将反应物混合且在25℃下孵育。经荧光变化(在330nm激发下，在415nm下发射)标记底物的酶促裂解。当使用BMGLabTechnologies PolarStar板读数计(德国)，在320nm激发下，在405nm发射下测量反应物的荧光读数时，发现测定ACE酶促活性是可能的。
使用文献中的测定法(Holmquist和Riordan，“CarboxypeptidaseA”，Methods of Enzymatic Analysis(1984)第44-60页)，测定羧肽酶A活性。通过调至300μl测定体积使测定适合于96孔格式板且使用超薄底板(Costar/Corning)在328nm下读数。使用EDTA终止测定。
使用以上概述的方法，研究受试化合物的活性。在5％DMSO中试验化合物。在12种化合物浓度下测量酶活性。经使用Ki＝Kiapp/(1+[S]/Km)计算Ki。结果列于表2中。
在表2中，以下为用于Ki的数据。
   ACE-2活性(大鼠或人)      ACE活性     羧肽酶A活性
 一些抑制作用 *    ＞10μM ***  ＞50μM ***  ＞50μM
 良好抑制作用 **   1-10μM **   10-50μM **   10-50μM
 极好的抑制作用 ***   ＜1μM *   ＜10μM *   ＜10μM
在图4中描绘化合物G的结合曲线。结合曲线显示，与ACE相比，化合物G选择性抑制ACE-2的活性。
图5、6和7分别为用化合物HW、HX和IX抑制人ACE-2的图。这些图显示这些化合物抑制人ACE-2的活性。
                      表2
                      表2
Figure A0080978100861
                      表2
                      表2
                      表2
Figure A0080978100891
                      表2
Figure A0080978100901
                      表2
Figure A0080978100911
                      表2
                      表2
Figure A0080978100931
                      表2
                      表2
Figure A0080978100951
                      表2
                      表2
Figure A0080978100971
                      表2
                      表2
Figure A0080978100991
                      表2
Figure A0080978101001
                      表2
Figure A0080978101011
                      表2
Figure A0080978101021
                      表2
Figure A0080978101031
                      表2
                      表2
Figure A0080978101051
                      表2
Figure A0080978101061
                      表2
                      表2
                      表2
Figure A0080978101091
                      表2
Figure A0080978101101
                      表2
Figure A0080978101111
                      表2
Figure A0080978101121
在表3中给出非常良好的ACE-2抑制化合物的Ki值。
                          表3
ACE-2活性 化合物ID
小于0.1μM的Ki GI、GK、GL、GM、GN、GW、HA、HC、HE、HG、HK、HO、HQ、HS、HU、HY、IC、II、IO、IU、IY、IZ、JB、JE、JI、JK、JO、JP、JQ，
介于0.5μM至0.1μM的Ki DX、EN、HF、HI、HW、IL、IQ、IN
实施例10：转基因ACE-2小鼠
使用驱动全长人ACE-2 cDNA的5.5kB α-肌球蛋白重链启动子，产生在心脏过度表达人ACE-2的转基因小鼠。选择两种转基因系表达蛋白(如经蛋白质印迹分析测定的那样)用于进一步的评价。对a3312系：69％(11/16)的雌性和38％(3/8)的雄性在4-6周龄死亡。对a3320系：8％(1/13)的雌性和17％(4/23)的雄性在13-22周龄死亡。这些小鼠的心脏病理学分析表明肌纤维组织破裂。可经常观察到空泡形成且在这些心脏中偶可观察到出血。等价物
使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定，许多在此描述的具体实施方案和方法的等价物。打算把这样的等价物包括在以下权利要求的范围内。
本申请与1998年9月30日提交的标题为“血管紧张素转化酶同源物及其治疗与诊断的用途”的U.S.专利申请09/163,648号和1997年12月11日提交的标题为“血管紧张素转化酶同源物及其治疗与诊断的用途”的U.S.专利申请08/989,299号有关，其中每一个专利申请表达的全部内容通过引用结合到本文中。
在此引用的所有专利、专利申请和参考文献通过引用结合到本文中。

Claims (116)

1.一种下式的ACE-2调节化合物：
                        Z-L
其中
Z为锌配位部分；和
L为氨基酸模拟部分。
2.权利要求1的ACE-2调节化合物，其中所述ACE-2调节化合物为ACE-2抑制化合物。
3.权利要求2的ACE-2抑制化合物，其中L包括天然或非天然氨基酸侧链或其衍生物。
4.权利要求3的ACE-2抑制化合物，其中L包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、天冬酰胺、组氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸的侧链。
5.权利要求3的ACE-2抑制化合物，其中L为非极性的。
6.权利要求5的ACE-2抑制化合物，其中L包括丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或甲硫氨酸。
7.权利要求2的ACE-2抑制化合物，其中Z包括羧酸基团、羟基烷基、硫醇、烷基、咪唑基、酰胺或可裂解的羧酸前药部分。
8.权利要求7的ACE-2抑制化合物，其中Z包括羧酸基团。
9.权利要求2的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有50μM或更少的Ki。
10.权利要求9的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有10μM或更少的Ki。
11.权利要求10的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有2.5μM或更少的Ki。
12.权利要求11的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有1μM或更少的Ki。
13.权利要求12的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有0.5μM或更少的Ki。
14.权利要求13的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有0.25μM或更少的Ki。
15.权利要求14的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有0.1μM或更少的Ki。
16.权利要求16的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有0.05μM或更少的Ki。
17.权利要求16的ACE-2抑制化合物，其中所述ACE-2抑制化合物与ACE-2相互作用具有0.025μM或更少的Ki。
18.一种下式的ACE-2调节化合物：
                    Z-A-B-E
其中
Z为锌配位部分；
E为酶配位部分；
A为辅助袋结合部分；和
B为侧链结合袋部分。
19.权利要求18的ACE-2抑制化合物，其中Z为酯、可裂解的前药部分、羧酸、杂环、烷基部分、酰胺、胺、羟基、硫醇、酮、醛或氢原子。
20.权利要求19的ACE-2抑制化合物，其中Z为羧酸。
21.权利要求19的ACE-2抑制化合物，其中Z为可裂解的羧酸前药部分。
22.权利要求18的ACE-2抑制化合物，其中E为羧酸、羧酸等价物、酰胺、氢原子、可裂解的羧酸前药部分或酯。
23.权利要求22的ACE-2抑制化合物，其中E为羧酸。
24.权利要求18的ACE-2抑制化合物，其中A具有下式：
Figure A0080978100041
其中
R9为氢或低级烷基；
G为连接部分；和
M为锚定部分。
25.权利要求24的ACE-2抑制化合物，其中R9为氢。
26.权利要求24的ACE-2抑制化合物，其中G为共价键、C1-C6烷基、链烯基、链炔基、醚、硫醚、胺或羰基部分。
27.权利要求26的ACE-2抑制化合物，其中G为共价键、C1-C3烷基或胺。
28.权利要求24的ACE-2抑制化合物，其中M为烷基、氢、杂芳基、芳基、链烯基或环烷基。
29.权利要求28的ACE-2抑制化合物，其中M为未取代的苯基。
30.权利要求28的ACE-2抑制化合物，其中M为取代的苯基。
31.权利要求28的ACE-2抑制化合物，其中M由NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)2NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’、OR’、或通过一或多个亚连接部分连接于M的一或多个亚锚定部分取代；且其中R’和R”各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或取代或未取代的芳基。
32.权利要求28的ACE-2抑制化合物，其中M为取代或未取代的杂芳基。
33.权利要求32的ACE-2抑制化合物，其中M为取代或位取代的呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基或脱氮杂嘌呤基。
34.权利要求33的ACE-2抑制化合物，其中M为咪唑基。
35.权利要求33的ACE-2抑制化合物，其中M为噻唑基。
36.权利要求28的ACE-2抑制化合物，其中M为双环。
37.权利要求36的ACE-2抑制化合物，其中M为萘基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或中氮茚基。
38.权利要求34的ACE-2抑制化合物，其中M为未取代的咪唑基。
39.权利要求34的ACE-2抑制化合物，其中M为取代的咪唑基。
40.权利要求31的ACE-2抑制化合物，其中所述亚连接部分选自共价键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、(CH2)nSO2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、用C1-C6烷基、卤素任选取代的1至6个原子的链，其中n为0、1、2或3，且R3和R4各独立为取代或未取代的C1-C6支链或直链烷基、C1-C6支链或直链烯基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
41.权利要求40的ACE-2抑制化合物，其中所述亚连接部分选自共价键、醚、胺或C1-C3烷基。
42.权利要求41的ACE-2抑制化合物，其中所述亚连接部分为-CH2-。
43.权利要求31的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分选自取代或未取代的芳基、杂芳基、联芳基、环烷基、烷基、链烯基或链炔基。
44.权利要求43的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分为联苯基。
45.权利要求43的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分为未取代的苯基。
46.权利要求43的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分为取代的苯基。
47.权利要求46的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分由至少一个选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)2NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，且其中R’和R”各独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或任选取代的芳基。
48.权利要求47的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分由低级烷基、芳基、CN、NO2、CF3、I、F、Cl、-OCF3或F取代。
49.权利要求46的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分为4-氯苯基、联苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-CF3-苯基、2，5-二氯苯基、间-氟苯基、间-碘苯基、亚甲二氧基苯基、间-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、对-氟苯基、对-硝基苯基、对-叔丁基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-氯苯基或4-甲基苯基。
50.权利要求18的ACE-2抑制化合物，另外包括共价结合于A和B的Q，其中Q为键、O、S、CHOH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4各独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、酰基、取代酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
51.权利要求50的ACE-2抑制化合物，其中Q为NH。
52.权利要求18的ACE-2抑制化合物，其中B具有下式：
Figure A0080978100071
其中
J选自键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、由C1-C6烷基、卤素任选取代的1至5个原子的链，其中n为0、1、2或3，且R3和R4各独立为取代或未取代的C1-C6支链或直链烷基、C1-C6支链或直链烯基、链炔基、芳基、C3-C7环，由最多可达3个杂原子任选取代；
R8为烷基或氢；和
D为烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基。
53.权利要求52的ACE-2抑制化合物，其中J为取代或未取代的烷基。
54.权利要求52的ACE-2抑制化合物，其中J为炔基。
55.权利要求52的ACE-2抑制化合物，其中J为键和D为天然或非天然氨基酸的侧链。
56.权利要求52的ACE-2抑制化合物，其中D为正丙基、甲基、异丙基、乙基、异丁基、叔丁基、正丁基或戊基。
57.权利要求52的ACE-2抑制化合物，其中D为杂芳基。
58.权利要求57的ACE-2抑制化合物，其中D为吡啶基或咪唑基。
59.权利要求50的ACE-2抑制化合物，其中D为苯基。
60.权利要求18的ACE-2抑制化合物，其中E为CO2H、CO2-R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5或氢，其中R5为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链链烯基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
61.权利要求60的ACE-2抑制化合物，其中E为CO2H。
62.一种式III的ACE-2抑制化合物：
其中
R6为羟基或保护的前药部分；
R7为氢原子、羧酸、芳基氨基羰基、芳酰基、芳基、烷基氨基羰基、氨基羰基、链烯基氨基羧基、羟基、烷氧基、醚、硫醇、氨基或杂环，
R8为氢或烷基，且任选连接于D以形成环结构；
R9为低级烷基或氢；
Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4各独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链的链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代；
G为连接部分；
M为锚定部分；
J为键、烷基、链烯基或链炔基部分；
D为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基，任选连接于G、M或Q以形成环；
t为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4或5；和
q为0、1、2或3。
63.权利要求62的ACE-2抑制化合物，其中R6为羟基，R7为氢原子、羧酸，R8为氢，且R9为氢，p为0，t为1，q为0，且Q为NH。
64.权利要求62的ACE-2抑制化合物，其中所述化合物具有下式：
其中
Q为CH2、O、NH或NR3，其中R3为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基或C3-C8环；
R6为羟基或保护的前药部分；
R7为氢原子、羧酸、酰胺、保护的前药部分、羟基、硫醇、杂环、烷基或胺；
G为共价键、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、醚、硫醚、胺或羰基；
M为烷基、氢、杂环或碳环；
J选自键、取代或未取代的烷基、链烯基或链炔基部分；和
D为烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基、任选连于G或M以形成环。
65.权利要求64的化合物，其中Q为NH。
66.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中R6为羟基。
67.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中R7为羧酸。
68.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中G为共价键。
69.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中G为C1-C3烷基。
70.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中G为胺。
71.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中M为苯基或联苯基。
72.权利要求71的ACE-2抑制化合物，其中M为取代的苯基。
73.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中M为杂芳基。
74.权利要求73的ACE-2抑制化合物，其中M为咪唑基、噻吩基、三唑基、吡唑基或噻唑基。
75.权利要求74的ACE-2抑制化合物，其中M为未取代的咪唑基。
76.权利要求74的ACE-2抑制化合物，其中M为取代的咪唑基。
77.权利要求73的ACE-2抑制化合物，其中M由至少一个通过亚连接部分连接于M的亚锚定部分取代。
78.权利要求77的ACE-2抑制化合物，其中所述亚连接部分为(CH2)n或(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3。
79.权利要求74的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分为取代或未取代的苯基。
80.权利要求79的ACE-2抑制化合物，其中所述亚锚定部分由至少一个卤素、CF3、氰基、烷氧基、硝基、醚、硫醇、羟基、烷基、链烯基、链炔基或醛部分取代。
81.权利要求77的ACE-2抑制化合物，其中所述亚连接部分为CH2且所述亚锚定部分选自4-氯苯基、联苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二-甲基苯基、3-CF3-苯基、2，5-二氯苯基、间-氟苯基、间-碘苯基、亚甲二氧基苯基、间-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、对-氟苯基、对-硝基苯基、对-叔丁基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-氯苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、环烷基或4-三氟甲基苯基。
82.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中J为取代或未取代的烷基。
83.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中J为链炔基。
84.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中J为键且D为烷基、芳基或杂芳基。
85.权利要求84的ACE-2抑制化合物，其中D为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、异丁基或戊基。
86.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中D为杂芳基。
87.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中D为吡啶基或咪唑基。
88.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中D为取代或未取代的苯基。
89.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中D为环烷基。
90.权利要求64的ACE-2抑制化合物，其中所述化合物选自：2-[1-羧基-2-(甲基-苯基-氨基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-苯基-丁酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-己酸；2-[2-(3-苄氧基甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-戊-4-炔酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-氯-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；6-氨基-2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-己酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(2，4-二硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-噻唑-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-(1-羧基-3-甲硫基-丙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-丁二酸；2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-己酸；2-(1-羧基-3-甲硫基-丙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-4，4-二甲基-戊酸；2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-环丙基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-[1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-环己基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-苯基-戊-4-炔酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-丙基氨基)-4-甲硫基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-戊-4-炔酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-萘-1-基甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；4-{5-[2-羧基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；4-{5-[2-羧基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(苄基-苯基-氨基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，4-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氰基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(4-丁基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，4-二甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基氨基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，5-二甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-异丙基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(4-叔丁基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(2-苯磺酰基甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-联苯-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-联苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；和2-{1-羧基-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-环己基甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-乙基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-碘-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-3-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-丙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-2，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-丁基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；和2-[2-(5-苄基-2-甲基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸。
91.权利要求62的ACE-2抑制化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A0080978100171
Figure A0080978100181
Figure A0080978100191
Figure A0080978100201
92.一种在患者中治疗与ACE-2有关疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的一或多个ACE-2抑制化合物，以便治疗与ACE-2有关的疾病。
93.权利要求92的方法，其中所述ACE-2抑制化合物为权利要求1、2、18、64、90或91中任何一项的化合物。
94.权利要求92的方法，其中所述患者为人。
95.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病与血压相关的疾病或紊乱有关。
96.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病选自：慢性心力衰竭、左心室肥大、急性心力衰竭和心肌病。
97.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为充血性心力衰竭。
98.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为动脉高血压。
99.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为心肌梗塞。
100.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病与细胞增殖疾病有关。
101.权利要求100的方法，其中细胞增殖疾病为平滑肌细胞增殖疾病。
102.权利要求101的方法，其中所述平滑肌细胞增殖疾病为血管狭窄。
103.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为肾疾病或紊乱。
104.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为与kinetensin有关的疾病。
105.权利要求104的方法，其中所述与kinetensin有关的疾病选自：由异常血管通透性、局部或全身变应性反应、exzema、哮喘和过敏性休克引起的疾病。
106.权利要求92的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病与炎症有关。
107.权利要求106的方法，其中所述炎症与SIRS、多损伤、炎性肠道疾病、急性和慢性疼痛、类风湿病和骨关节炎中的骨坏死、牙周疾病、痛经、早产、病灶性损伤后的脑水肿、弥散性轴突损伤、变应性疾病、伤口愈合和瘢痕形成有关。
108.一种治疗与ACE-2有关的疾病的药用组合物，它包含药学上可接受的载体和有效量的ACE-2抑制化合物。
109.权利要求108的药用组合物，其中所述ACE-2抑制化合物为权利要求1、2、18、64、90或91中任何一项的化合物。
110.权利要求109的药用组合物，其中所述ACE-2抑制化合物的有效量为治疗与血压有关的疾病或紊乱、细胞增殖疾病、肾疾病、与kinetensin有关的疾病、与炎症有关的疾病或变应性疾病的有效量。
111.一种在患者中治疗与ACE-2有关的疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的ACE-2抑制化合物和有效量的ACE抑制剂，由此治疗与ACE-2有关的疾病。
112.权利要求111的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病选自细胞增殖疾病、肾疾病、与kinetensin有关的疾病、与炎症有关的疾病或变应性疾病。
113.权利要求111的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为与血压有关的疾病或紊乱。
114.权利要求111的方法，其中所述与ACE-2有关的疾病为充血性心力衰竭。
115.一种抑制ACE-2靶肽水解的方法，该方法包括使ACE-2与ACE-2抑制化合物和ACE-2靶肽接触，由此抑制ACE-2靶肽的水解。
116.权利要求115的方法，其中所述ACE-2靶肽为血管紧张素、激肽或kinetensin。
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