KR20020008168A - Ａｃｅ-2 억제 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20020008168A
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carboxy
methyl
ethylamino
inhibitory compound
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KR1020017013877A
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수잔 엘. 액톤
티모시 디. 오카인
알렉산드라 이. 굴드
나탈리 에이. 데일즈
빙 구안
제임스 에이. 브라운
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밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명에서는 ACE-2 억제 화합물을 개시한다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 사용 방법도 청구한다.

Description

ＡＣＥ-2 억제 화합물 및 이의 사용 방법{ACE-2 Inhibiting Compounds and Methods of Use Thereof}
몇개의 ACE 억제제가 현재 시판되고 있다(예; CAPTOPRIL, ENALAPRIL, FOSINOPRIL, LINSINOPRIL 및 RAMPRIL). 그러나, 과다 투여시 ACE 억제제는 신 증후군, 막성사구체신염, 신염 및 백혈구감소증뿐만 아니라 혈관부종을 포함하는 다양한 바람직하지 못한 이차 작용을 일으킨다. 그러므로, 현행 ACE 억제제와 관련한 부작용을 피하고 효과를 개선하기 위해 혈관 질병(예; 고혈압)을 치료하는데 유용한 대체 요법을 확인하는 것이 유리할 것이다.
고혈압 또는 높은 혈압은 심장 및 혈관에 영향을 미치는 가장 일반적인 질병이다. 통계는 고혈압이 5천만명 이상의 미국인에게서 발생한다고 지적하고 있다. 고혈압의 유행은 나이를 먹음에 따라 증가한다. 85 내지 90%의 경우가 일차적(즉, 본질적) 고혈압, 즉, 다른 특별한 기관의 탓으로 돌릴 수 없는 꾸준히 상승하는 혈압이다. 백분율의 나머지 경우는 이차적 고혈압, 즉, 신장 질병 및 부신 분비과다와 같은 동정가능한 내재적 원인을 갖는 혈압 상승이다.
고혈압은 조절되지 않는다면 심장, 뇌 및 신장에 해가 될 수 있기 때문에 상당히 주목받고 있다. 심장은 가장 일반적으로 고혈압에 의한 영향을 받는다. 혈압이 높을 경우, 심장은 상승된 동맥압에 의해 유발되는 저항성 증가로 펌핑을 하는데 더 많은 에너지를 사용한다. 증가된 노력때문에, 심근은 두꺼워지고 심장이 비대해지며 더 많은 산소를 요구하게 된다. 그에 대한 요구를 충족시킬 수 없다면, 협심증 또는 심근경색증으로 발전할 수 있다. 고혈압은 좌심실부전, 죽상경화성 심장병, 그리고 망막출혈, 삼출, 유두부종 및 혈관사고, 그리고 발작을 동반하거나 발작없는 뇌혈관 부전, 및 신부전을 포함하는 수많은 합병증을 가져올 수 있다. 치료받지 않은 고혈압 환자는 불치의 또는 치명적인 좌심실부전, 심근경색증,뇌출혈 또는 경색, 또는 신부전이 조기에 진전될 위험에 처해있다. 고혈압은 발작을 일으키기 쉽게하는 가장 중요한 위험 요인이며, 관상동맥죽상경화증이 되기 쉽게 하는 중요한 위험 요인이다.
비정상적인 혈압은 또한 심부전과 같은 특정 증상 또는 질병으로부터 발생할 수 있다. 심부전은 심장이 충분한 심박출량을 제공하여 신체의 대사적 요구를 충족시킬 수 없는 경우를 가져오는 만성 또는 급성 상태이다. 증가된 정맥압의 증상(좌심부전의 경우 폐울혈 및 우심부전의 경우 말초성 부종)이 종종 우세하기 때문에, 심부전은 통상적으로 울혈성 심부전(CHF)라 칭한다. CHF의 증상 및 징후는 피로, 말초 및 폐부종 및 내장 울혈(예; 호흡곤란)을 포함한다. 이러한 증상은 다양한 신체 조직으로의 혈류 감소 및 다양한 기관에의 과량의 혈액 축적에 의해 발생하며, 심장이 혈액을 펌핑할 수 없는데 기인한다. 심부전은 몇몇 잠재적 질병으로부터 기인할 수 있는데, 특히 산업화된 국가에서는 심근경색과 함께 죽상경화성 관상동맥 질병으로부터 일어날 수 있다. 심근염, 다양한 심근병증 및 판막과 선청성 결손도 심부전을 가져올 수 있다(문헌 [Cecil: Essentials of Medicine, Third Edition, WB Saunders Company, 1993](Anderoli 등)). CHF에서 주된 문제는 좌심실을 수축시킬 수 없어 정상 혈압을 유지하지 못하므로, 전 및 후부하를 증가시키고, 심벽 개조와 함께 진행성 심실 확장으로 이끈다는데 있다. 전 및 후부하의 감소, 즉, 전신 혈관저항의 감소 및 말초 현관저항의 감소 각각을 유도하는 혈관확장제가 현재 CHF 치료에 사용되고 있다(문헌 [Drugs for the Heart, Third Edition, WB Saunders Company, 1991](Lionel H. Opie)).
혈압을 조절하는데 포함되는 한 중요한 시스템은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템이다. 이 시스템에서, 사구체엽장치 세포의 과립내에서 형성된 단백질분해 효소인 레닌은 아지오텐시노겐(혈장 단백질)의 안지오텐신 I(데카펩티드)으로의 전환을 촉매작용한다. 이어서, 이러한 불활성 생성물은 주로 폐에서, 그렇지만 신장 및 뇌에서도, 안지오텐신 전환 효소(ACE)라 칭하는 전환 효소에 의해 분열되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II가 되는데, 이것은 강력한 혈관수축제이며 알도스테론의 방출도 자극한다. 알도스테론은 신장에 의해 염분 및 물의 보유를 촉진하여 혈장 부피를 증가시키고, 결과적으로 혈압의 증가를 가져오는 부신피질 호르몬이다. 안지오텐신 II는 또한 혈관상 특이적 수용체와 상호작용을 하여 칼슘의 증가를 가져오고 혈관수축을 일으키는 노르에피네프린의 방출을 자극한다. 안지오텐신 II가 혈관수축을 유도하는 또 다른 작용기전은 혈관상 특이적 수용체와 상호작용을 하여 칼슘 채널을 개방시키고 칼슘을 증가시켜 혈관수축을 가져오는 것이다.
펩티딜 디펩티다아제 A(EC 3.4.15.1) 및 키닌효소 II라고도 하는 ACE는 금속펩티다아제, 특히 안지오텐신 I 및 키닌(예; 브라디키닌) 등의 기타 생물학적 활성 폴리펩티드를 가수분해시키는 아연 펩티다아제이다. 브라디키닌은 혈관확장제 프로스타글란딘의 방출을 유도하여 적어도 부분적으로 작용하고, ACE에 의한 가수분해시 불활성이 되는 혈관확장제이다. 따라서, ACE는 혈관수축제인 안지오텐신 II를 생성하고, 혈관확장제인 브라디키닌을 불활성으로 만들어 적어도 부분적으로 혈압을 증가시킨다. 브라디키닌은 또한 통증 및 염증 반응의 매개를 포함하는 기타 생물학적 활성에도 포함된다.
혈압을 조절하는 ACE의 역할은 적어도 개체들에의 고혈압을 완화시키고 CHF를 치료하는데 있어서 ACE 억제제의 효율에 의해 더 증명된다. ACE 억제제는 고혈압 및 CHF 에서 혈관확장제로서 주된 역할을 하며 이러한 질병들을 치료하기 위한 가장 효과적인 약물에 속한다(예를 들면, 문헌[Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Conventional Vasodilators, in Lionel H. Opie, Drugs for the Heart, Third Edition, WB Saunders Company, 1991, p106](Opie 등) 참조). 몇몇 임상시험은 ACE 억제제가 심실부전의 자각증상이 없는 사람에서부터 심부전증상을 갖지만 정상혈압이고 혈행역학적으로 안정한 사람에 이르기까지의 광범위한 심근경색 및 심부전 환자에게서 생존기간을 연장한다고 하고 있다. 예를 들면, 한 연구는 중한 심부전을 갖는 환자들에게서 6개월 경과시의 사망율이 40% 감소함을 보여주고 있다(문헌 [N. Engl. J. Med.316:1429 (1987)] 및 [N. Engl. J. Med.325:293 (1991)](CONSENSUS Trial Study Group)).
도 1은 ACE-2가 안지오텐신 I(1-10)을 안지오텐신 I(1-9)로 가수분해시키는 것을 보여준다.
도 2는 뉴로텐신(1-13)의 뉴로텐신 (1-12)로의 ACE-2 촉매작용 가수분해에 대한 질량 분광분석 데이터를 나타낸다.
도 3은 ACE-2가 des-Arg 브라디키닌 (1-8)의 des-arg 브라디키닌 (1-7)로의 가수분해를 촉매작용한다는 것을 보여준다.
도 4는 화합물 G로 처리시 ACE-2 및 ACE의 활성 그래프를 나타낸다.
도 5는 화합물 HW로 처리시 인간 ACE-2의 억제를 나타내는 그래프이다.
도 6은 화합물 HX로 처리시 인간 ACE-2의 억제를 나타내는 그래프이다.
도 7은 화합물 IX로 처리시 인간 ACE-2의 억제를 나타내는 그래프이다.
<발명의 요약>
본 발명은 적어도 부분적으로 ACE-2의 활성을 조절하는 화합물 및 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 ACE-2 억제 화합물에 특징이 있다:
Z-L
식 중, Z는 아연 배위 부분이고, L은 아미노산 모방 부분이다. 한 태양에서, L은 무극성 측쇄를 갖는 아미노산 모방물질이다. 한 유리한 태양에서, Z는 카르복실산 또는 절단가능한 프로드러그 부분이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 ACE-2 억제 화합물을 특징으로 한다:
Z-A-B-E
식 중, Z는 아연 배위 부분이고, E는 효소 배위 부분이고, A는 보조 ACE-2 주머니 결합 부분이고, B는 ACE-2 측쇄 주머니 결합 부분이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 ACE-2 억제 화합물에 관한 것이다:
식 중, R6은 히드록시 또는 보호 프로드러그 부분이고; R7은 카르복실산, 아릴아미노카르복시, 아로일, 알킬아미노카르복시, 아미노카르복시, 알케닐아미노카르복시, 보호 프로드러그 부분, 히드록시, 헤테로사이클, 알콕시, 에테르, 티올 또는 아민이고; R8은 수소 또는 알킬이고, 임의로 D에 연결되어 고리 구조를 형성하고; R9는 저급 알킬 또는 수소이고; Q는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n또는 (CH2)nO(CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알케닐, 치환 또는 비치환 아실, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨)이고; G는 연결 부분이고; M은 앵커(anchor) 부분이고; J는 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐 부분이고; D는 수소, 알킬, 아민, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의로 G, M 또는 Q에 연결되어 고리를 형성하고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 환자, 예를 들면 인간에게서 ACE-2 관련 상태를 치료하기 위해, ACE-2 억제 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 ACE-2 관련 상태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 추가의 태양에서, 환자는 바람직하게는 울혈성 심부전 또는 고혈압 등의 혈압 관련 질병 또는 질환을 겪고 있다.
본 발명은 또한 ACE-2 관련 상태를 치료하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효량의 ACE-2 억제 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 유효량의 ACE-2 억제 화합물 및 유효량의 ACE 억제제를 투여하여 ACE-2 관련 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 ACE-2를 ACE-2 억제 화합물 및 ACE-2 표적 펩티드와 접촉시켜 ACE-2 표적 펩티드의 가수분해를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
하기 상세히 설명되는 바와 같이, ACE-2는 ACE에 대하여 실질적 상동성의 영역을 가지며 안지오텐신 분열 활성을 갖는 단백질이다. ACE-2 조절 화합물(예; ACE-2 억제제)을 단독 투여하거나 공지된 ACE 억제제와 함께 투여하는 것은 ACE-2 관련 질병(예; 고혈압, 울혈성 심부전)을 치료하는데 유용할 수 있다. 공지된 ACE 억제제와 상기 화합물을 결합하여, ACE 억제제의 유효 투여량을 감소시킬 수 있고, 따라서 잠재적으로 해로운 부작용의 위험을 줄일 수 있다고 생각된다. 그러한 배합 요법외에, ACE-2 억제제 단독 사용은 더 효과적일 수 있고 기존의 요법에 대하여 대체 요법을 제공할 수 있다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 ACE-2 활성을 억제하는 화합물 및 방법에 관한 것이다.
ACE-2는 공지된 안지오텐신 전환 효소(ACEs)의 영역과 상당한 상동성을 갖는영역을 갖는 단백질이다. ACE-2를 코딩하는 전장 cDNA의 서열은 울혈성 심부전을 갖는 대상자의 심장 mRNA로부터 준비된 cDNA 라이브러리로부터 얻은 클론으로부터 결정되었다. 전장 인간 ACE-2 단백질을 코딩하고 5' 및 3' 비전사 영역을 포함하는 cDNA의 길이는 3396개의 뉴클레오티드이다(완전한 핵산 및 아미노산 서열은 미국특허출원 제09/163,648호 참조). 성숙한 ACE-2 단백질은 787개의 아미노산을 가지고 아미노산 19로부터 아미노산 805까지의 아미노산 서열을 갖는다.
ACE-2 단백질은 몇개의 기능성 도메인을 포함한다. 이것은 본 명세서에서 최소 아연 결합 도메인이라 부르는, 아미노산 374 내지 아미노산 378의 아연 결합 도메인(ZBD)을 포함한다. 적어도 일부의 인접 아미노산이 아연을 결합하는데 참여함을 제시하고 있다. 이 최소 아연 결합 도메인은 효소의 촉매 자리에 위치하는 것으로 확인된 바 있는 모든 ACE 단백질에서 존재하는 아연 결합 도메인의 아미노산 서열과 동일한 서열을 갖는다(문헌 [FEBS Letters (1989) 252:99](Lattion 등)). 또한, ACE에서 촉매작용에 포함되거나 아연 원자와 상호작용을 하는 것으로 보고된 바 있는 다수의 아미노산이 ACE-2에 존재한다.
ACE-2는 그의 대략적으로 아미노산 741 내지 아미노산 765의 C-말단 영역에 소수성을 가진다. 이 소수성 영역은 ACE 단백질에 존재하는 것과 유사한 막통과 도메인일 것으로 생각된다. ACE-2의 핵산 및 아미노산 서열의 BLAST 연구[J. Mol. Biol. (1990) 215:403](Altschul 등)는 ACE-2 단백질 및 cDNA의 특정 부분이 기존에 동정된 안지오텐신 전환 효소의 특정 영역과 상당한 상동성을 가짐을 나타낸다. 뇌 및 고환 영역의 맥관내피, 신세뇨관 상피, 섬모 소화관 상피, 자극된 대식세포를 포함하는 수많은 체성 조직에 존재하기 때문에 내피 또는 체성 ACE라 불리는 더 큰 형태와 고환내에서 생성되고 있는 정자세포에서만 본질적으로 발견되기 때문에 고환 형태라 불리는 더 작은 ACE 형태 두가지 ACE 단백질이 종전에 기술된 적이 있다.
ACE-2는 안지오텐신 I으로부터 C-말단 아미노산(즉, 류신)을 절단하여 안지오텐신 I을 가수분해시킬 수 있다. 이 9개의 아미노산 펩티드("Ang. (1-9)")는 ACE에 의해 더 가수분해되어 안지오텐신 I으로부터 첫번째 다섯개의 아미노산을 함유하는 5 아미노산 펩티드로 될 수 있다. ACE-2는 또한 desArg 브라디키닌과 같은 기타 펩티드의 가수분해를 촉매작용하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 내피 ACE 단백질과 유사한 방식으로 혈압 조절에 포함될 수 있다.
ACE-2는 단백질의 카르복시 말단부의 막통과 도메인의 존재에 특징이 있다. ACE 단백질은 또한 표면으로부터 단백질의 누출 또는 단백질분해효소에 의한 특이적 가수분해에 기인할 수 있는 가용성 형태로 발견되거나, 상기 가용성 형태를 판별적으로 접합된 mRNA에 의해 코딩할 수 있다. 따라서, ACE-2는 또한 가용성 형태로 존재하는 것으로 생각된다.
ACE 단백질과 비교된 ACE-2 단백질의 전반적 유사성은 상대적으로 약하다. 인간 ACE-2와 인간 고환 ACE 단백질(ACE-2가 가장 높은 전반적 유사성을 갖는 ACE 단백질)간의 전반적 백분율 동일성 및 유사성은 각각 약 42.9% 및 62%이다. 뉴클레오티드 수준에서, 인간 ACE-2 및 인간 고환 ACE는 약 50.8% 동일성을 갖는다.
본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 I의 ACE-2 조절 화합물(예; ACE-2억제제)에 관한 것이다:
<화학식 I>
Z-L
식 중, Z는 아연 배위 부분이고 L은 아미노산 모방 부분이다.
용어 "ACE-2 조절 화합물"은 ACE-2의 활성을 조절, 예컨대, 억제, 촉진, 아니면 변경시키는 화합물을 말한다. ACE-2 조절 화합물은 ACE-2 작용제 또는 길항제 둘 다를 포함한다.
용어 "ACE-2 억제 화합물"은 생체내 또는 생체외에서 ACE-2의 활성, 예컨대 ACE-2의 기질 가수분해 능력을 감소시키는 화합물을 포함한다.
용어 "아연 배위 부분"은 ACE-2와 관련된 금속, 예컨대 아연과 상호작용을 하는 부분을 포함한다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 아연 배위 부분은 상기한 바와 같은 ACE-2의 아연 결합 도메인과 관련된 하나 이상의 아연 원자와 상호작용을 하는 것으로 생각된다. 아연 배위 부분의 예로는 아연에 배위결합될 수 있는 기(예; 전자 공여기(예; 에스테르, 구아니딘, 카르복실산, 히드록시알킬, 알킬기, 아미드, 아민, 히드록실, 티올, 케톤, 알데히드, 카르복실레이트, 술포네이트, 술피드, 이미다졸릴, 또는 기타 헤테로시클릭 부분) 또는 아연에 배위결합될 수 있는 기로 전환될 수 있는 기(예; 절단될 수 있는 카르복실산 프로드러그 부분 또는 기타 투여시 유리 산을 방출할 수 있는 에스테르 프로드러그)들 이 있다. 또한, 특정 태양에서는, 아연 배위 부분은 수소원자일 수 있다. 용어 "아연 배위 부분"은 아연 또는 ACE-2와 관련된 기타 금속 원자에 배위결합되는 모든 부분을 포함하며본 발명의 화합물들이 그의 의도된 기능, 예컨대 ACE-2 활성을 조절하는 기능을 수행하도록 한다.
용어 "상호작용"은 상기 화합물이 그 목적하는 기능을 수행하도록 하는 임의의 상호작용을 포함한다. 상호작용의 예로는 이온성 상호작용, 소수성 상호작용, 공유결합 상호작용, 수소결합 상호작용 및 이들의 조합이 있다.
프로드러그는 생체내에서 활성 형태로 전환되는 화합물들이다(예로써, 문헌 [1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8](R.B. Silverman) 참조). 프로드러그는 생체분포를 변경시키기 위해(예; 대체로 단백질분해효소의 반응성 자리에 들어가지 않는 화합물을 허용하는 것) 사용될 수 있거나 특정 화합물에 대한 약동력학을 변경시키는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 카르복실산 기를 메틸기 또는 에틸기로 에스테르화하여 에스테르를 얻을 수 있다. 상기 에스테르를 대상물에 투여시, 에스테르는 효소적 또는 비효소적으로, 환원적으로, 산화적으로 또는 가수분해적으로 절단되어 음이온성 기를 배출한다. 음이온성 기는 절단되어 중간 화합물을 배출하고 이어서 분해되어 활성 화합물을 제공하는 부분(예; 아실옥시메틸 에스테르)으로 에스테르화될 수 있다.
용어 "절단가능한 카르복실산 프로드러그 부분"은 생체내에서 대사되어 아연 또는 또다른 효소 결합 자리에 배위결합될 수 있는 기로 될 수 있는 부분을 포함한다. 프로드러그 부분은 에스테라제 또는 기타 작용기전에 의해 생체내에서 대사되어 카르복실산이 될 수 있다. 프로드러그의 예 및 이들의 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다(문헌[(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19](Berge등) 참조). 프로드러그는 화합물의 최종 단리 및 정제과정 중 동일반응계에서 제조하거나 적합한 유도제제와 그의 유리산 형태로 정제된 화합물을 별도로 반응시켜 제조할 수 있다. 카르복실산은 촉매의 존재하에 알코올로 처리하여 에스테르로 전환시킬 수 있다. 절단가능한 카르복실산 프로드러그 부분의 예로는 치환 및 비치환되고 분지되거나 되지 아니한 저급 알킬 에스테르 부분(예; 에틸 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르(예; 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르, 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예; 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예; 벤질 에스테르), 치환(예; 메틸, 할로 또는 메톡시 치환체로 치환) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드가 있다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 프로드러그 부분 자체가 배위결합전에 전환되지 않고 아연에 배위결합될 수 있다.
용어 "치환"은 부분에 배치될 수 있고 분자가 목적하는 기능을 수행하도록 하는 치환체를 포함한다. 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, NR'R", CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CCl3, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(O)NR'R", CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', CO2R' 및 OR'(여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 임의치환 아릴임)이 있다. 바람직하게는, 치환은 ACE-2 조절 화합물의 능력을 향상시켜 목적하는 기능(예; ACE-2 활성 조절)을 수행한다.
용어 "보호 프로드러그 부분"은 ACE-2 조절 화합물에 연결기(예; 에스테르 연결기)에 의해 부착되고 생체내에서 대사되어 활성 약물을 제공할 수 있는 부분을 포함한다. 보호 프로드러그 부분의 예로는 아미노산(예; 글리신, 알라닌), 분지되거나 되지 않고, 치환되거나 비치환된 저급 알킬(예; 메틸, 에틸, 프로필기), 저급 알케닐기, 디-저급 아미노-저급 알킬기, 아실아미노 저급 알킬기, 아실옥시 저급 알킬기, 아릴기, 아릴 저급 알킬기 및 치환 아릴 및 아릴 저급 알킬기가 있다.
용어 "아미노산 모방 부분"은 N-연결 말단 천연 또는 인공 아미노산(예; 류신, 히스티딘)과 같거나 구조적으로 유사하고 ACE-2와 상호작용을 하여 ACE-2 활성의 억제 또는 조절을 가져오는 부분을 포함한다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 아미노산 모방 부분은 ACE-2의 결합 주머니 영역과 상호작용을 할 수 있는 것으로 생각된다. 한 실시태양에서, 아미노산 모방 부분은 1종 이상의 천연 또는 인공 아미노산으로 이루어지거나, 예컨대 대전되거나 되지 않은 극성 또는 무극성 측쇄(예; 알라닌, 발린, 아르기닌, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 프롤린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 히스티딘, 아스파라긴, 글루나민, 리신, 글루탐산 및 아스파르트산의 측쇄)를 함유하는 이들의 유도체로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 아미노산 모방 부분은 ACE-2와 상호작용을 하는 2종 이상의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 이러한 아미노산 모방 부분은 관능기, 예를 들면 아민기에 의해 연결될 수 있다. 예를 들면, 추가의 실시태양에서, 아미노산 모방 부분은 기(Q)에 의해 연결된, 측쇄 주머니 결합 부분(J-D) 및 보조 주머니 결합 부분(G-M)을 포함할 수 있다.
예를 들면, 기 Q는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n또는 (CH2)nO(CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C5분지되거나 직쇄인 알킬, C2-C5분지되거나 직쇄인 알케닐, 아릴알킬, 치환 또는 비치환 아실, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 임의로는 4개 이하의 이종원자로 치환될 수 있음)이다.
용어 "측쇄 주머니(side chain pocket)"는 측쇄 주머니 결합 부분과 상호작용을 하는 ACE-2의 영역을 포함한다.
용어 "측쇄 주머니 결합 부분(side chain pocket binding moiety)"은 측쇄 주머니와 상호작용을 하는 부분을 포함한다. 가능한 측쇄 주머니 결합 부분의 예는 수소, 분지되거나 직쇄인 치환 또는 비치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분을 포함하거나 천연 또는 인공 아미노산의 아미노산 측쇄를 포함한다. 바람직한 측쇄 주머니 결합 부분의 예는 치환 또는 비치환되고 분지 또는 직쇄인 알킬기를 포함하며 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 프롤린, 아르기닌, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 히스티딘 및 글루타민과 같은 대전되거나 되지 않은 아미노산의 측쇄를 포함한다. 인공 아미노산 측쇄, 예컨대, 치환 천연 아미노산으로부터 유도된 측쇄, 천연 아미노산의 유사체, 천연 아미노산의 유도체 및 기타 자연적으로 발생하지 않은 아미노산의 측쇄도 포함된다. 측쇄 주머니 결합 부분은 또한 이미다졸, 티아졸, 피라졸 및 벤즈이미다졸을 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 부분을 포함할 수 있다.
또한, 측쇄 주머니 결합 부분은 하기 화학식의 부분일 수 있다:
식 중, R8은 수소 또는 알킬이고, 임의로 D기와 고리 구조를 형성하기 위해 연결될 수 있고, J는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n, (CH2)pO(CH2)n, C1-C6알킬에 의해 임의치환된 1 내지 5개의 원자(예; 탄소)로 된 사슬, 할로겐[여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6분지되거나 직쇄인 알킬, C1-C6분지되거나 직쇄인 알케닐, 치환 또는 비치환 아실, 알키닐, 아르알킬, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
D는 수소, 알킬, 알케닐, 아민, 히드록시, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴(모두 임의로 분지되거나 치환될 수 있음)이다.
한 실시태양에서, J는 결합이고 D는 알킬(예; 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, 펜틸 등) 또는 알키닐이다. 또한, D는 페닐 또는 헤테로아릴(예; 피리디닐 또는 이미다졸릴)일 수 있다. 특정 실시태양에서, J 및 D는 비치환 알킬, 알키닐, 아릴 또는 알케닐이다.
용어 "보조 주머니(auxiliary pocket)"는 보조 주머니 결합 부분과 상호작용을 하는 ACE-2의 영역을 포함한다.
용어 "보조 주머니 결합 부분"은 ACE-2의 보조 주머니와 상호작용을 하는 부분을 포함한다. 가능한 보조 주머니 결합 부분의 예로는 수소, 분지되거나 직쇄인 치환 또는 비치환 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴 부분, 또는 천연 또는 인공 아미노산의 아미노산 측쇄가 있다. 특정 실시태양에서, 보조 주머니 결합 부분은 ACE-2와 관련된 금속(예; 아연)과 상호작용을 할 수 있다.
"보조 주머니 결합 부분"의 예는 하기 화학식의 부분을 포함한다:
식 중, R9는 저급 알킬이거나 바람직하게는 수소이고, G는 연결 부분이고, M은 앵커 부분이다.
용어 "연결 부분" 또는 "G"는 ACE-2 조절 화합물과 앵커 부분을 연결시키는부분을 포함한다. 예를 들면, 용어 "연결 부분"은 공유결합, C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 아민 및 카르보닐 부분을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 연결 부분은 공유결합, 아민 C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3또는 C1-C2알킬이다. 연결 부분은 3, 4, 5 또는 6개 이하의 이종원자로 치환될 수 있다.
용어 "앵커 부분" 또는 "M"은 ACE-2의 보조 결합 주머니와 상호작용을 하는 부분을 포함한다. 특정 실시태양에서, 이러한 부분들은 또한 ACE-2와 결합된 금속(예; 아연)과 상호작용을 할 수 있다. 용어 "앵커 부분"은 ACE-2 상호작용 화합물이 그 목적 기능을 수행하도록 하는 부분을 포함한다. 앵커 부분의 예로는 수소원자, 비치환 또는 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭기(예; 치환 또는 비치환 페닐) 또는 헤테로시클릭(예; 치환 또는 비치환 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 푸리닐 또는 데아자푸리닐, 나프닐, 나프트리디닐 또는 인돌리지닐)이 있다. 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, NR'R", CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CCl3, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(O)2NR'R", CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', CO2R' 및 OR'(여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 임의 치환 아릴임)이 있다.
한 유리한 실시태양에서, 앵커 부분("M")은 하나 이상의 하위앵커(subanchor) 부분으로 치환된다. 각 하위앵커 부분("L")은 임의로 하위연결 부분("K")을 통하여 앵커 부분에 연결될 수 있다.
용어 "하위앵커 부분" 또는 "L"은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭기, 아릴기(예; 치환 또는 비치환 페닐, 비페닐(biphenyl) 또는 헤테로시클릭), 헤테로아릴기(예; 치환 또는 비치환 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 나프트리디닐 또는 인돌리지닐)를 포함한다. 한 유리한 실시태양에서, 하위앵커 부분은 지방족 또는 방향족, 예컨대, 비치환 또는 치환 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 페닐이다. 바람직하게는, 하위앵커 부분은 ACE-2 억제 화합물이 그 목적하는 기능(예 ACE-2 기능 억제)을 수행하도록 한다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 분자는 1 이상의 하위앵커 부분을 포함할 수 있다.
하위앵커 부분의 예로는 4-클로로페닐, 비페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-CF3-페닐, 2,5-디클로로페닐, m-플루오로페닐, m-요오도페닐, 메틸렌디옥시페닐, m-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메톡시페닐, p-플루오로페닐, p-니트로페닐, p-t-부틸페닐, p-이소프로필 페닐, p-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이 있다.
용어 "하위연결 부분" 또는 "K"는 앵커 부분과 하위앵커 부분을 연결시키는 부분을 포함한다. 예를 들면, 용어 "하위연결 부분"은 공유결합, C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 아민, 아미드 및 카르보닐 부분을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 연결 부분은 공유결합, 아민 또는 C1-C6알킬이다. 하위앵커 부분은 1 이상의 하위연결 부분을 통하여 앵커 부분에 연결될 수 있다. 하위연결 부분의 예로는 O, S, CHOH, (CH2)n-SO2, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n를 들 수 있거나, C1-C6알킬, 할로겐에 의하여 임의 치환된 1 내지 5개의 원자로 된 사슬이 있는데, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6분지되거나 직쇄인 알킬, 아릴, 아르알킬, 치환 또는 비치환 아실 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환된다. 추가의 실시태양에서, 하위연결 부분은 공유결합, 에테르, 아민 또는 C1-C3알킬(예; -CH2-, -CH2CH2- 등)이다.
예를 들면, 한 실시태양에서, 앵커 부분은 하기 화학식의 고리 부분을 포함한다:
식 중,
λ는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
T1, T2, T3, T4및 T5는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 황 또는 산소(각각, 임의로 수소와 결합됨)이고,
T6은 탄소, 질소, 황, 산소 또는 공유결합(5원 고리가 형성되도록)이고,
각각의 K는 독립적으로 선택된 하위연결 부분이고,
각각의 L은 독립적으로 선택된 하위앵커 부분이다. 상기 하위연결 및 하위앵커 부분은 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 임의의 이용가능한 원자에 부착될 수 있다. 또한, 2 이상의 하위연결 부분은 동일한 하위앵커 부분에 연결되어 비시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭(tricyclic) 고리계를 형성할 수 있다.
앵커 부분의 예는 T2및 T4가 질소이고, T1, T3및 T5가 탄소이고 T6이 공유결합인 부분을 포함한다. 앵커 부분의 또 다른 예는 T2및 T3이 질소이고, T1, T4, T5가 각각 탄소이고, T6이 공유결합인 부분들 포함한다. 앵커 부분의 또 다른 예는 T1, T3및 T5가 각각 탄소이고, T2가 질소이고, T4가 황인 부분을 포함한다.
예를 들면, 한 실시태양에서, 앵커 부분은 치환 또는 비치환 피라졸릴, 티오아졸릴 또는 옥사졸릴 또는 이미다졸릴이다. 추가의 실시태양에서, 이미다졸릴 앵커 부분은 하위연결 부분("K")을 통하여 상기 이미다졸릴 앵커 부분에 연결된 1 이상의 하위앵커 부분("L")으로 치환된다. 한 실시태양에서, 이미다졸릴 앵커 부분은 하기 화학식으로 나타내어진다:
식 중,
λ는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각 K는 독립적으로 선택된 하위연결 부분이고,
각 L은 독립적으로 선택된 하위앵커 부분이다. 상기 하위연결 및 하위앵커 부분들은 임의의 이용가능한 이미다졸 고리의 원자에 부착될 수 있다.
또한, 2 이상의 하위연결 부분이 동일한 하위앵커 부분에 연결되어 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성할 수 있다.
한 태양에서, 이미다졸릴 앵커 부분은 하기 화학식을 갖는다:
한 태양에서, K는 공유결합, 아미노카르보닐, (CH2)n또는 (CH2)pO(CH2)n이며, 이때 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 또 다른 실시태양에서, L은 비치환 또는 치환 페닐, 알킬 또는 시클릭 알킬 등의 하위앵커 부분이지만 이에 한정되지 않는다. L(예; 페닐 또는 또 다른 하위앵커 부분)은 상기 화합물이 그 목적하는 기능(예; ACE-2 활성 조절)을 수행하도록 하는 1종 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴,NR'R", CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CCl3, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(O)NR'R", CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', CO2R' 및 OR'이 있으며, 이 때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 임의치환 아릴이다. 한 실시태양에서, L은 페닐이고 니트로기로 치환된다. 다른 실시태양에서는, L은 4-클로로페닐, 비페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-CF3-페닐, 2,5-디클로로페닐, m-플루오로페닐, m-요오도페닐, 메틸렌디옥시페닐, m-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메톡시페닐, p-플루오로페닐, p-니트로페닐, p-t-부틸페닐, p-이소프로필 페닐, p-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
본 발명의 ACE-2 조절 화합물(예; ACE-2 억제제)은 상기 화합물의 Ki를 결정하는 분석을 통하여 동정될 수 있다. 상기 분석의 한 예는 ACE-2 경쟁적 기질 분석(ACS 분석)이다. ACS 분석은 공지된 ACE-2 기질과 시험 화합물을 경쟁하게하여 ACE-2의 활성을 억제하는 화합물의 능력을 결정한다. ACE-2 분석은 실시예 8에서 더 상세히 설명한다. 본 발명은 Ki가 50μM 이하, 40μM 이하, 20μM 이하, 10μM 이하, 1μM 이하, 0.75μM 이하, 0.1μM 이하, 0.50μM 이하, 0.25μM 이하, 0.10μM 이하, 0.075μM 이하, 0.050μM 이하, 0.040μM 이하, 0.030μM 이하, 0.025μM 이하, 0.01μM 이하, 0.0075μM 이하, 0.005μM 이하, 0.0025μM 이하,또는 유리하게는 0.0015μM 이하인 ACE-2 억제 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 ACE-2 억제 화합물에 관한 것이다:
<화학식 II>
Z-A-B-E
식 중, Z는 아연 배위 부분이고, E는 효소 배위 부분이고, A는 보조 주머니 결합 부분이고, B는 측쇄 결합 주머니 부분이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 ACE-2 억제 화합물이다.
용어 "효소 배위 부분" 또는 "E"는 바람직하게는 카르복실산, 수소 및 절단가능한 카르복실산 프로드러그 부분을 포함한다. 이것은 효소에 배위결합될 수 있어 ACE-2 억제를 용이하게하는, 전자가 풍부한 부분을 포함한다. 효소 배위 부분은 또한 활성 형태로 생체내에서 가수분해될 수 있는 프로드러그를 포함한다. 용어 "효소 배위 부분"은 생체내 및(또는) 생체외에서의 상호작용이 ACE-2 조절 화합물과 ACE-2 사이에서 일어나도록하는 임의의 부분을 포함한다. 한 실시태양에서, E는 카르복실산 또는 카르복실산 균등물이다.
용어 "카르복실산 균등물(carboxylic acid equivalent)"은 ACE-2 조절 화합물이 그 목적하는 기능(예; ACE-2 기능 조절)을 수행하도록 하는 부분을 포함한다. 카르복실산 균등물의 예로는 -SO3H, -PO3H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CONHSO2R, -SO2NHCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -CONHOH, -CONHCN 및 기타 카르복실산 균등물(isoteres)이 있다. 한 실시태양에서, E는 CO2H, CO2R5, CONH2, CONHR5,CONR5R5또는 수소이며, 이때, R5는 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 직쇄인 알킬, C2-C5로 분지되거나 직쇄인 알케닐, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 III의 ACE-2 억제 화합물에 관한 것이다:
<화학식 III>
식 중, R6은 히드록실 또는 보호 프로드러그 부분이고,
R7은 수소원자, 카르복실산, 아릴아미노카르복시, 아로일, 알킬아미노카르복시, 아미노카르복시, 알케닐아미노카르복시, 보호 프로드러그 부분, 히드록실, 헤테로사이클, 알콕시, 에테르, 티올 또는 아민이고,
R8은 수소 또는 알킬이며 D에 연결되어 고리를 형성할 수 있고,
R9는 저급 알킬 또는 수소이고,
Q는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n,O(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n[여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 직쇄인 알킬, C2-C5로 분지되거나 직쇄인 알케닐, 치환 또는 비치환 아실, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨]이고,
G는 연결 부분이고,
M은 앵커 부분이고,
J는 결합, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분이고,
D는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 임의로 G, M 또는 Q에 열결되어 고리를 형성할 수 있고,
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 실시태양에서, R6은 히드록실, 아미노산(예; 글리신, 알라닌), 분지되거나 되지 않은 치환 또는 비치환 저급 알킬(예; 메틸, 에틸, 프로필기), 저급 알케닐기(예; 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐), 디-저급 아미노-저급 알킬기(디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노 등), 아실아미노 저급 알킬기, 아실옥시 저급 알킬기, 아릴기(예; 페닐, 푸라닐, 비페닐, 나프트리디닐, 피라졸릴 등), 아릴 저급 알킬기, 및치환 아릴 또는 아릴 저급 알킬기이다.
추가의 실시태양에서, R8은 수소 또는 알킬(예; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)이고, 임의로 D에 연결되어 고리를 형성한다.
추가의 실시태양에서, R9는 저급 알킬(예; 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 수소이다.
추가의 실시태양에서, Q는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n[여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 직쇄인 알킬, C2-C5로 분지되거나 직쇄인 알케닐, 치환 또는 비치환 아실, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨]이다.
추가의 실시태양에서, G는 결합, C1, C2, C3, C4, C5또는 C6알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아민 또는 카르보닐이며, 임의로 3, 4, 5 또는 6개 이하의 이종원자로 치환된다.
추가의 실시태양에서, M은 수소원자, 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴(예; 페닐, 비페닐), 헤테로아릴(예; 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 푸리닐, 데아자푸리닐, 나프틸, 나프트리디닐 또는 인돌리지닐)이며, 이 때, M은 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, NR'R", CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CCl3, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(O)2NR'R", CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', CO2R' 및 OR'로 임의치환되고, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이거나 치환 또는 비치환 아릴이다.
다양한 기들이 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, 추가의 실시태양에서는, R8및 R9가 수소 또는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시태양에서는, R8이 알킬이고 D에 연결되어 고리를 형성한다. 또 다른 추가의 실시태양에서는, R9가 알킬이고 M과 연결되어 고리를 형성한다. 또 다른 추가의 실시태양에서는, D 및 Q가 연결되어 고리를 형성한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 ACE-2 억제 화합물에 관한 것이다:
식 중, R6은 -OH 또는 보호 프로드러그 부분이고, R7은 수소원자, 카르복실산, 아미드, 보호 프로드러그 부분, 히드록실, 티올, 헤테로사이클(예; 이미다졸, 티아졸, 옥사졸), 에테르, 알콕시 또는 아민이고; Q는 CH2, O, NH 또는 NR3이고; G는 상기한 바와 같은 연결 부분, 공유결합, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 아민 또는 카르보닐이고; M은 상기한 바와 같은 앵커 부분, 알킬, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭이고; J는 결합, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분이고; D는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 임의로 G 또는 M에 연결되어 고리를 형성한다. 추가의 실시태양에서, M은 상기한 바와 같은 하위앵커 부분을 포함한다.
한 실시태양에서, R7은 카르복실산기이고; G는 공유결합, C1-C3알킬 또는 아미노알킬이고; M은 페닐 또는 헤테로아릴(예; 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴)이다. 또 다른 실시태양에서, J는 공유결합 또는 알키닐이다. D는 알킬(예; n-프로필, 메틸, 이소프로필, 에틸, 시클로알킬 또는 부틸), 천연 또는 인공 아미노산의 측쇄 또는 헤테로아릴(예; 피리디닐 또는 이미다졸릴)일 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명의 ACE-2 화합물은 화합물 BD, 2-(1-카르복시-에틸아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산을 포함하지 않는다.
ACE-2 억제 화합물의 예로는 하기 화합물들이 있다:
2-{1-카르복시-2-[3-(3-니트로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-헥산산;
2-[2-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-페닐-부티르산;
2-[2-(3-벤질옥시메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(메틸-페닐-아미노)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-페닐-부티르산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-펜탄산;
2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-펜트-4-인산;
2-{1-카르복시-2-[1-(4-클로로-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-헥산산;
2-(1-카르복시-2-티오펜-2-일-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
6-아미노-2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-헥산산;
2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-3-메틸-펜탄산;
2-[(카르복시-페닐-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[1-(2,4-디니트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-티아졸-2-일-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-에틸아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
2-(1-카르복시-3-메틸술파닐-프로필아미노)-4-페닐-부티르산;
2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-숙신산;
2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-헥산산;
2-(1-카르복시-3-메틸술파닐-프로필아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-4-페닐-부티르산;
2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-4,4-디메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-에틸아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
2-(1-카르복시-2-티오펜-2-일-에틸아미노)-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-시클로프로필-에틸아미노)-4-페닐-부티르산;
2-[1-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-2-시클로헥실-에틸아미노)-4-페닐-부티르산;
2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-5-페닐-펜트-4-인산;
2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸 펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4 메틸-펜탄산;
2-[(카르복시-페닐-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-프로필아미노)-4-메틸술파닐-부티르산;
2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[(카르복시-페닐-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-(1-카르복시-프로필아미노)-4-메틸술파닐-부티르산;
2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-펜트-4-인산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-나프탈렌-1-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
4-{5-[2-카르복시-2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조산;
4-{5-[2-카르복시-2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-이미다졸-1-일메틸}벤조산;
2-[1-카르복시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(벤질-페닐-아미노)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3,4-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-시아노-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3,5-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{2-[3-(4-부틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3,4-디메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(2-벤질아미노-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3,5-디메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-이소프로필-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{2-[3-(4-t-부틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{2-[3-(2-벤젠술포닐메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-니트로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(3-비페닐-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{2-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,3-디메톡시-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-메틸-비페닐-3-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,3-디플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[1-(2,3-디플루오로-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,3-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,5-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,6-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
4-메틸-2-[1-메틸카르바모일-2-(3-페닐아미노-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]펜탄산;
2-[2-(4-벤질-푸란-3-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-펜에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(4-니트로-페녹시)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-페녹시-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-니트로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-니트로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-히드록시-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-히드록시-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-페닐아미노-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{[2,3-디옥소-1-(3-페닐아미노-3H-이미다졸-4-일메틸)-부틸]-메틸-아미노}-4메틸-펜탄산;
2-{[2,3-디옥소-1-(4-페닐아미노-푸란-3-일메틸)-부틸]-메틸-아미노}-4-메틸펜탄산;
2-[2,3-디옥소-1-(4-페닐아미노-푸란-3-일메틸)-부틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(4-페닐아미노-푸란-3-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-o-톨릴-2H-이소인돌-1-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(2-벤질-2H-이소인돌-1-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-페닐-2H-이소인돌-1-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-피리딘-2-일-2H-이소인돌-1-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[2-(3-니트로-페닐)-2H-이소인돌-1-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[2-(4-니트로-페닐)-2H-이소인돌-1-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[2-(4-니트로-벤질)-2H-이소인돌-1-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-({카르복시-[3-(4-니트로-페닐)-나프탈렌-1-일]-메틸}-아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-({카르복시-[3-(4-니트로-벤질)-나프탈렌-1-일]-메틸}-아미노)-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,5-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2,6-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-시클로헥실메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-펜에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(2-에틸-부틸)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-요오도-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-{1-카르복시-2-[3-(3-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(2-펜에틸-IH-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-3-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[1-카르복시-2-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(3-벤질-2,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸펜탄산;
2-[1-카르복시-4-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-부틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
2-[2-(2-벤질-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산; 및
2-[2-(5-벤질-2-메틸-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산.
ACE-2 억제 화합물의 바람직한 예들은 하기 구조식을 갖는 화합물들을 포함한다:
기타 전형적 화합물들은 실시예 및 표 2에서 논의된다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기(예; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기(이소프로필, t-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬(알리시클릭)기(시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환 알킬기를 포함하는 포화지방족 기를 포함한다. 용어 알킬은 탄화수소 주쇄의 탄소 1 이상을 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 더 포함하는 알킬기를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 주쇄에 6개 이하의 탄소원자를 가지며(예; 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 더 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그 고리 구조내에 3 내지 8개의 탄소원자를 가지며, 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는다. 용어 C1-C6은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
또한, 용어 알킬은 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬" 둘 다를 포함하며, 후자는 탄화수소 주쇄의 1 이상의 탄소에 붙어 있는 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 부분을 말한다. 상기 치환체는 예컨대, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴,알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다. 시클로알킬은, 예컨대 상기한 바와 같은 치환체들로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 부분은 아릴(예; 페닐메틸(벤질))로 치환된 알킬이다. 용어 "알킬"은 또한 천연 및 인공 아미노산의 측쇄를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 이종원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일고리 방향족기, 예를 들면, 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함하는 기들을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 다중고리(multicyclic) 아릴기, 예를 들면, 트리시클릭, 비시클릭(예; 나프탈렌, 벤조옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린 또는 인돌리진)을 포함한다. 고리구조내에 이종원자를 갖는 알킬기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라 칭할 수 있다. 방향족 고리는 1 이상의 고리 위치에서 상기한 바와 같은 치환체, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 알리시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리사이클(예; 테트랄린)을 형성할 수 있다.
용어 "알케닐"은 상기한 알킬에 대한 가능한 치환 및 길이에서 유사하지만 1 이상의 이중결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들면, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예; 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데케닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐(알리시클릭)기(시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알케닐기를 포함한다. 용어 "알케닐"은 탄화수소 주쇄의 탄소 1 이상을 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그 주쇄내에 6개 이하의 탄소원자를 갖는다(예; 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그 고리 구조내에 3 내지 8개의 탄소원자를 가질 수 있으며, 고리 구조내에 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 것이 더 바람직하다. 용어 C2-C6은 2 내지6개의 탄소원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
또한, 용어 알케닐은 "비치환 알케닐" 및 "치환 알케닐" 둘 다 포함하며, 후자는 탄화수소 주쇄의 탄소 1개 이상에 붙어있는 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알케닐 부분을 말한다. 상기 치환체는 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기한 알킬에 대하여 길이 및 가능한 치환에서 유사하지만, 1 이상의 삼중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다.
예를 들면, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예; 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 주쇄의 탄소 1 이상을 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그 주쇄내에6개 이하의 탄소원자를 갖는다(예; 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
또한, 용어 알키닐은 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐" 둘 다 포함하며, 후자는 탄화수소 주쇄의 탄소 1개 이상에 붙어있는 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알키닐 부분을 말한다. 상기 치환체는 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
탄소의 수를 달리 특정하지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 "저급 알킬"은 상기한 바와 같지만, 그 주쇄 구조내에 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들면 2 내지 5개의 탄소원자 사슬 길이를 갖는다.
용어 "아실"은 아실 라디카(CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및부분을 포함한다. 용어 "치환 아실"은 1 이상의 수소원자가 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분에 의해 치환된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 부분이 아미노기에 결합된 부분을 포함한다. 예를 들면, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.
용어 "아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 부분을 갖는 화합물 및 부분을 포함한다. 아로일기의 예로는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 탄화수소 주쇄의 탄소 1 이상을 대체하는 산소, 질소 또는 황원자를 추가로 포함하는, 상기한 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소원자에 공유결합으로 연결된 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기가 있다. 치환 알콕시기의 예로는 할로겐화 알콕시기들이 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 기들로 치환될 수 있다. 할로겐 치환 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소원자가 1 이상의 탄소 또는 이종원자에 공유결합으로 연결된 화합물을 포함한다. 용어 "알킬 아미노"는 상기 질소가 1 이상의 추가적 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"는 상기 질소원자가 2 이상의 추가적 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 상기 질소가 각각 1 또는 2 이상의 아릴기에 결합된 기를포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1 이상의 알킬기 및 1 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬기에도 결합된 질소원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다.
용어 "아미드" 또는 "아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소원자를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다. 상기 용어는 카르복시기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르복시"기를 포함한다. 이것은 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 아릴아미노카르복시기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시 및 "아릴아미노카르복시"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분이 카르보닐기의 탄소에 차례로 결합된 질소원자에 결합된 부분을 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소원자에 대해 이중결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 카르보닐을 함유하는 부분의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황원자에 이중결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소원자 또는 이종원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다. 예를 들면, 상기 용어는 또 다른 알킬기에 공유결합된 산소원자에 공유결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소원자에 결합된 탄소 또는 이종원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐기를 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기한 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 이종원자에 결합된 황원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐 및 알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유결합된 황원자에 결합된 것인 화합물 및 부분을 말한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화"는 모든 수소원자가 할로겐원자로 치환된 부분을 말한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소를 2개의 인접 고리가 공유하고 있는, 예컨대 상기 고리가 "융합 고리"인 2개 이상의 고리(예; 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테르시클릴)을 말한다.인접되지 않은 원자를 통하여 결합된 고리들은 "가교된" 고리라 한다. 폴리사이클의 각 고리는 상기한 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는데, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "이종원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 이종원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
본 발명의 화합물 중 일부의 구조는 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다는 것을 알게될 것이다. 따라서, 달리 지적하지 않는다면, 상기 비대칭으로부터 발생하는 이성질체(예; 모든 에난티오머 및 디아스테레오머)가 본 발명의 범위내에 속하다는 것을 이해하여야 한다. 상기 이성질체들은 고전적 분리기술 및 입체화학적으로 제어된 합성법에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 기타 구조 및 화합물 및 부분들도 그의 모든 토오토머를 포함한다.
본 발명의 화합물은 시판되고 있는 화합물로부터 당업게의 숙련자에게 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 하기 반응식 1은 본 발명의 화합물을 합성하는 일반적 방법을 도시하고 있는데, 식 중 Q는 NH이다:
수지 결합 FMOC 보호 아미노산은 노바바이오켐[Novabiochem]으로부터 시판되고 있다. 아미노 말단은 DMF 중의 20% 피페리딘으로 30분간 처리하여 탈보호될 수 있다. 이어서, 상기 아민을 DMF 중의 아세트산 및 다양한 시판되는 α-케토에스테르로 처리할 수 있다. 이어서, 생성된 쉬프염기(Schiff base)를 NaBH3CN과 같은 수화 시약(hydride agent)으로 처리하여 대응 이차 아민으로 전환시킬 수 있다. 상기 산을 강산(예; 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 수지로부터 제거할 수 있다. 원한다면 생성된 산을 대응 알코올로 처리하여 에스테르화할 수 있다. 여기서 제조된 디아스테레오머를 통상적 수단으로 분리할 수 있다.
Q가 CHSH인 본 발명의 티올 화합물을 당업계에 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 시료 합성은 하기 반응식 2에 나타낸다.
티올은 예를 들면, 티올아세트산을 적절하게 치환된 아크릴산과 함께 가열하여 티오에스테르를 형성함에 의해 합성할 수 있다. 상기 티오에스테르는 염기로 처리하여 티올로 가수분해될 수 있다. 원한다면, 에스테르는 원하는 에스테르를 형성하기 위해 산 화합물을 적절한 알코올로 처리하여 형성시킬 수 있다. 당업계의 숙련자라면 통상적 수단(예; 키랄 HPLC 크로마토그래피)을 통하여 생성 에난티오머를 분리할 수 있을 것이다.
상기 반응식 3의 절차를 이용하여 본 발명의 이미다졸 화합물을 합성할 수 있다. 중성 내지 염기성 용액 중에서, 아민은 α-케토산의 카르보닐과 반응하여 쉬프염기를 형성하는데, 이것은 이차 아민으로 용이하게 전환되어 생성물을 형성시킨다. 본 발명의 치환 이미다졸 화합물은 예를 들면, 벤질 브로마이드와 같은 적합한 할로겐화 화합물로 α-보호된 히스티딘을 처리하여 합성할 수 있다. 이어서 상기 치환 히스티딘 유도체를 반응식 3의 합성법에서 히스티딘을 대신하여 사용할수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 4의 절차를 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 4에서, 페닐 ACE-2 억제 화합물은 -78℃ 에서 염화메틸렌 중의 트리플산 무수물(triflic anhydride) 및 2,6-루티딘으로 에틸 에스테르를 처리하여 합성된다. 이 화합물에 류신 메틸 에스테르를 가하여 이차 아민을 형성한다. 이어서, 에스테르는 수성 염기로 처리하여 결과물인 이산(diacid)을 형성하였다. 추가의 합성예를 실시예 단원에서 제공한다.
본 발명은 또한 ACE-2 관련 상태를 치료하기 위해 ACE-2 억제 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 환자에게서 ACE-2 관련 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "ACE-2 관련 상태"는 ACE-2, ACE-2 기질 또는 그의 대사경로의 산물과 관련된 상태들을 포함한다. ACE-2 관련 장애는 또한 ACE-2 활성의 수준 및(또는)ACE-2 기질 및(또는) ACE-2 대사 산물 수준의 정상이탈에 특징이 있는 장애들을 포함한다. ACE-2 관련 상태는 예를 들면, 고혈압, 고혈압관련 질병 및 장애, 그리고, 특히 동맥 고혈압을 포함할 수 있다. 기타 ACE-2 관련 상태는 울혈성 심부전(CHF)를 포함한다.
혈압은 혈액에 의해 혈관(예; 동맥)의 벽에 가해지는 압력을 말하며, 보통 혈압계로 요골동맥에서 측정되고 mmHg로 표현된다. 하기 혈압 범위는 정상 혈압에 대한 비정상 혈압 기준으로서 통상적으로 사용된다: 정상 혈압은 이완기 혈압 85mmHg 미만에 해당하고, 높은 정상혈압은 이완기 혈압이 85 내지 89mmHg에 해당하고, 약한 고혈압은 이완기 혈압이 90 내지 104 mmHg에 해당하며, 중간 고혈압은 이완기 혈압 105 내지 114mmHg에 해당하고, 심한 고혈압은 이완기 혈압 115mmHg 이상에 해당한다. 비정상 혈압은 또한 수축기 혈압을 기준으로 결정될 수 있다(이완기 혈압이 90mmHg 미만일 경우). 따라서, 정상 혈압은 수축기 혈압 140mmHg 미만에 해당하고, 수축기 고혈압 경계선은 수축기 혈압 140 내지 159mmHg에 해당하고, 고립성 수축기 고혈압(isolated systolic hypertension)은 160mmHg를 초과하는 수축기 혈압에 해당한다. 이러한 분류는 문헌[Cecil: Essentials of Medicine, Third Edition by Andreoli et al. W.B. Saunders Company (1993)]에서 가져온 것이다. 연령 18세 이상의 성인에 대하여 2 이상의 연속적인 왕진시 2 이상의 혈압측정 평균이 이완기 90mmHg 이상 또는 수축기 140mmHg 이상이라면 고혈압(본 명세서에서는 "비정상적으로 높은 혈압"이라고도 함)으로 진단된다. 어린이 및 임산부가 더 낮은 혈압을 나타내므로, 120/80(즉, 수축기 혈압 120mmHg/ 이완기 혈압 80mmHg) 이상의 혈압을 비정상으로 간주한다. 고립성 수축기 고혈압(ISH)은 수축기 혈압이 160mmHg이상이고 이완기 혈압이 85mmHg 미만인 경우를 말한다. ISH는 증대된 병적 상태와 관련이 있다.
ACE-2 관련 상태는 또한 기타 혈압 관련 질병 또는 증상(예; CHF(울형성 심부전), 만성 심부전, 좌심실 비대, 급성 심부전, 심근경색 및 심근병증)을 포함한다.
바람직한 ACE-2 관련 상태는 CHF이다. CHF는 좌심실이 정상혈압을 유지하는 기능을 하지 못함에 특징이 있다. 이는 교감신경 분비에서 압반사-매개 반사의 증가를 가져와, 심장근육을 자극하여 더 빠르고 강하게 박동하게하며, 후부하가 증가하고 심장근육 부전시 부하가 증대되도록 말초 혈관수축을 증가시킨다(Lionel H. Opie, Drugs for the Heart, Third Edition, W.B. Saunders Co., 1991). 또한, 과도한 아드레날린 활성은 레닌-안지오텐신 시스템의 활성 증대를 가져오며, 말초 혈관 저항을 증가시키고 알도스테론 분비 자극에 의한 유체 보유(부종)의 원인이 된다. 또한, 안지오텐신은 바소프레신의 방출을 촉진시켜 심한 CHF의 비정상적 박출량 조절 및 저나트륨혈증의 원인이 된다. 좌심실의 과부하는 또한 심실 근육의 비대를 가져오고, 그 수축성의 감소를 가져오며, 나아가 상기 증상의 원인이 된다.
ACE-억제제와 같은 혈관확장제가 CHF 치료 및 사망율 감소에 효과적이라는 것은 이미 발견된 바 있다. 본 발명은 ACE-억제 화합물을 환자에게 동시 또는 별도로 ACE-2 조절 화합물과 함께 투여하는 치료 방법 및 조성물을 계획하고 있다. ACE 억제 화합물은 안지오텐신-레닌-알도스테론을 포함하는 해로운 신경액성 악순환을 억제할 수 있으므로 CHF 치료에 특히 바람직한 치료약물이다. 따라서, 안지오텐신 가수분해를 조절하기도 하는 ACE-2 억제 화합물이 또한 CHF 치료 및 예방에 유용할 것이라고 생각된다.
ACE-2 관련 상태는 또한 평활 세포 증식과 같은 세포 증식을 조절하는 것과 관련된 상태를 포함한다. 근육형동맥의 내막에서 평활근 세포 증식은 혈관 수술후 및 관상동맥 혈관성형술 후의 죽상경화증의 혈관 협착의 일차적 원인이다. 몇가지 동물 연구는 레닌-안지오텐신 시스템이 이러한 손상에 대한 혈관 반응에 중요한 역할을 함을 지적한다. 특정 개체에서 심근 비대 및 도관 및 저항혈관의 비대 또는 과형성을 가져올 수 있는, 심혈관계에서의 세포 성장 및 복제에서 안지오텐신 II의 자극 효과는 안지오텐신 II 수용체(아형 AT1)을 통하여 매개된다(Rosendorff C. J. Am. Coll. Cardiol. (1996) 28:803). 죽상경화증에서 ACE의 중요성은 예를 들면, 문헌[Am. Heart J. (1997) 134:514](Malik 등)에서 추가로 설명하고 있다. 안지오텐신이 몇몇 조기반응 유전자(c-fos, c-jun, jun B, Egr-1 및 c-myc), 안지오텐시노겐 및 전환성장인자 베타(TFGβ)에 대하여 mRNA의 유도와 관련된 근세포 비대 및 섬유모세포 증식을 유발한다는 것도 개시된 바 있다.
따라서, 한 실시태양에서, 본 발명은 대상물에 ACE-2 억제 화합물을 투여함에 의해 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 평활근세포 증식 억제 또는 감소 방법에 관한 것이다. ACE-2 억제 화합물은 전신 또는 국소적(예; 혈관 손상 부위)으로 투여할 수 있다.
ACE-2 관련 상태의 기타 예로는 신장 질병 또는 장애(예; 신부전)가 있다.안지오텐신 및 ACE들은 성인 신장의 기능 및 구조적 완전성의 개선 및 유지하에 중요하다(예를 들면, 문헌[Semin. Nephrol. (1997) 17:492](Hilgers 등) 참조). 만성 신장 질병은 적어도 부분적으로 안지오텐신 II에 의해 매개되는, 증가된 사구체내 압력 및 혈장 단백질 한외여과를 포함하는 사건들을 통하여 최종단계인 신부전으로 발전한다. ACE 억제제가 모세혈관내 압력을 감소시키고 사구체 크기선택 기능을 호전시키다고 보고되고 있다(예를 들면, 문헌[Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1997) 6:489](Ruggenenti 및 Remuzzi) 참조). 따라서, 적어도 부분적으로 ACE-2가 신장에서 발현되고 ACE와 상동성이 있다는 사실에 근거하여, ACE-2 조절 화합물이 공지된 ACE 억제제와 함께 또는 단독으로 신장 질병 또는 장애를 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다.
용어 "와 함께"는 ACE-2 억제제 및 기타 치료제를 동시에 투여하는 것, ACE-2 억제제를 먼저 투여하고 이어서 기타 치료제를 투여하는 것, 및 기타 치료제를 먼저 투여하고 이어서 ACE-2 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 기타 치료제는 ACE-2 관련 상태의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한, 당업계에 공지된 임의의 제제일 수 있다. 또한, 기타 치료제는 ACE-2 억제 화합물의 투여와 함께 투여시 환자에게 유익한 임의의 제제일 수 있다. 또한, ACE-2 화합물은 ACE-2 관련 상태를 위한 기타 공지된 치료법과 함께 투여될 수도 있다. ACE-2 관련 상태(예; 심혈관 장애, 신장 장애, 염증 등)의 기타 치료 방법은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 한 실시태양에서, 기타 치료제는 ACE 억제제일 수 있다.
ACE-2 관련 상태는 또한 급성 심근경색(AMI) 및 일부 심실성 부정맥과 같은다양한 기타 과아드레날린성 상태를 포함한다. 본 발명은 키네텐신 관련 증상을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본 명세서에서 설명한 바와 같이, ACE-2는 키네텐신으로부터 C-말단 아미노산(류신)을 절단한다. 키네텐신은 비만세포로부터 히스타민의 투여량-의존적 방출을 유도하며, 내피 주입시 혈관 투과성의 투여량-의존적 증가를 유도하는 것으로 보고된 바 있는 서열번호 23(미국특허출원 제09/163,648호 참조)을 갖는 9개의 아미노산 펩티드이다(문헌[Agents Actions (1989) 27:68](Sydbom 등)). 따라서, 키네텐신으로부터 C-말단 아미노산의 가수분해를 조절함에 의한 조절과 같이 키네텐신의 혈장 및(또는) 조직 농도의 조절은 비정상 키네텐신 수준에 의해 유발되거나 이에 기인한 증상을 치료하는데 유용할 것이다. 상기 증상들은 비만세포로부터 비정상적 히스타민 방출 및(또는) 비정상적 혈관 투과성에 의해 유발되거나 기인하는 것들을 포함한다. 과도한 히스타민 방출이 습진, 천식, 아나필락시성 쇽을 포함하는 국소적 또는 전신성 알러지 반응과 연관이 있으므로, 이러한 증상들은 "ACE-2 관련 상태"의 정의에 포함된다.
ACE-2 관련 상태의 기타 예로는 SIRS(전신성 염증 반응 증후군), 다발성외상(polytrauma), 염증성 장 질병, 급성 및 만성 통증, 류마티스 및 골 관절염에서의 골 파괴 및 치주질환, 월경불순, 조숙분만진통, 국소 손상에 이은 뇌부종, 미만성 축삭 손상, 발작, 재관류 손상 및 거미막하출혈 후의 뇌성 혈관경련, 천식을 포함한 알러지 질병, 성인 호흡곤란 증후군, 창상치유 및 흉터 형성이 있다.
적어도 고환 내 ACE-2의 존재를 근거로, ACE-2 관련 상태는 생식자성숙에 관련된 불임증 또는 기타 질병을 포함할 수도 있다. 또한, ACE-2 관련 상태는 울혈성 장애 및 브라디키닌 및 des-Arg 브라디키닌과 관련된 장애를 포함할 수도 있다.
용어 "치료"는 상태, 질병 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 치유하는 것 뿐만 아니라 개선시키는 것을 포함한다.
용어 "투여"는 ACE-2 억제 화합물이 그 목적하는 기능(예; ACE-2의 기능 억제 및(또는) ACE-2 관련 상태 치료)을 수행하도록 하는 투여 경로를 포함한다. 사용할 수 있는 투여 경로의 예로는 비경구 주사(예; 피하, 정맥내 및 근내), 복강내 주사, 경구, 흡입 및 경피가 있다. 주사는 일시주사 또는 지속성 정주(continuous infusion)일 수 있다. 투여 경로에 따라, ACE-2 억제 화합물은 선택 재료로 코팅되거나 재료내에 넣어 그 목적하는 기능 수행 능력에 해로운 영향을 줄 수 있는 자연 조건으로부터 보호할 수 있다. ACE-2 억제 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 또한, ACE-2 억제 화합물은 역시 약학적으로 허용가능한 담체와 공동투여될 수 있는 ACE-2 억제 화합물의 혼합물로서 투여될 수 있다. ACE-2 억제 화합물은 ACE-2 매개 상태의 개시 전 또는 개시 후 투여될 수 있다. ACE-2 억제 화합물은 또한 생체내 또 다른 형태로 전환되는 프로드러그로서 투여될 수 있다.
용어 화합물의 "치료적 유효량"은 ACE-2 관련 상태를 치료 또는 예방, 예컨대 ACE-2 관련 상태의 다양한 형택학적 증상 및 체성 증상들을 예방하는데 필요하거나 충분한 양을 말한다. 유효량은 대상물의 크기 및 중량, 질병의 유형 또는 특정 ACE-2 억제 화합물과 같은 인자들에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, ACE-2 억제 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 줄 수 있다. 당업계의 숙련자라면 상기 인자들을 연구하고 ACE-2 억제 화합물의 유효량을 지나친 실험을 하지 아니하고 결정할 수 있을 것이다.
세포 배양 또는 실험 동물에게서 표준 약학적 절차에 의한 ACE-2 억제 화합물의 독성 및 치료적 유효성의 고려(예; LD50(개체수의 50% 치사량) 및 ED50(개체수의 50% 치료적 유효량)의 결정)를 통해 결정할 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며 LD50/ED50비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 보이는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 보이는 화합물을 사용할 수 있지만, 상기 화합물의 비감염 세포에 대한 잠정적 손상을 최소화하여 부작용을 감소시킬 수 있도록, 감염 조직 부위에 상기 화합물을 집중시키는 전달 시스템을 고안하는데 유의해야 한다.
본 발명은 또한 ACE-2 관련 상태를 치료하기 위해 ACE-2 억제 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 구절 "약학적으로 허용가능한 담체"는 액상 또는 고상 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 봉입재료와 같은 약학적으로 허용가능한 재료, 조성물 또는 비히클을 의미하며 그 목적하는 기능을 수행할 수 있도록 대상물 내 또는 대상물 에게 본 발명의 화합물(들)을 나르거나 운송하는것에 포함된다. 대체로, 상기 화합물들은 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 다른 기관 또는 부분으로 운반되거나 운송된다. 각 담체는 제형의 기타 성분과 병용가능하고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; 트라가칸쓰 분말; 말트; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 콩기름과 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성물질제거 증류수(pyrogen-free water); 생리식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충용액; 및 기타 약학적 제형에 이용되는 무독성 병용가능 물질을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정 실시태양은 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이에 관하여, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제과정에서 동일반응계에서 제조할 수 있거나, 본 발명의 정제된 화합물을 그 유리염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 그렇게 형성된 염을 단리시켜 제조할 수 있다. 대표적 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트,벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 있다(문헌[(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19](Berge 등) 참조).
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 예에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기염기 부가염을 말한다. 이러한 염들은 마찬가지로 상기 화합물의 최종 단리 및 정제과정에서 동일반응계에서 제조할 수 있거나, 정제된 화합물을 그 유리산 형태로 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기, 암모니아 또는 약학적으로 허용가능한 일차, 이차 또는 삼차 아민과 별도로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제뿐만 아니라 착색제, 해방제(release agent), 코팅제, 감미료, 향신료 및 향료, 방부제 및 항산화제도 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예로는 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 나트륨 메타비술페이트, 아황산나트륨 등과 같은 수용성항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제가 있다.
본 발명의 제형은 경구, 비(鼻), 국소, 경피, 협측, 설하, 질 및(또는) 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 제형들은 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 제공하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 백퍼센트 중의 상기 양은 활성 성분 약 1 퍼센트 내지 약 99퍼센트의 범위, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위를 가질 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형들은 본 발명의 화합물과 액상 담체 또는 미분 고상 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합되도록 한 다음, 필요하다면 제품을 성형하여 제조한다.
경구투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 카세제, 환제, 정제, 로젠지(방향 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰를 사용), 분말, 그래뉼 형태이거나 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액이거나, 수중유 또는 유중수 액상 유제이거나, 엘릭서(elixir) 또는 시럽이거나, 향정(pastille)(젤라틴및 글리세린과 같은 불활성 기재 또는 수크로스 및 아카시아를 사용)이고(이거나) 구강세정제 등일 수 있으며, 각각이 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 화합물은 거환, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 본발명의 고상 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 드라제(dragee), 분말, 그래뉼 등)에서, 활성 성분은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및(또는) 하기의 것들과 혼합된다: 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및(또는) 규산과 같은 충진제 또는 증량제; 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및(또는) 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해지연제; 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고상 조성물도 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는, 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는 경우에 따라 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해제조할 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예; 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예; 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 분말화된 화합물에 수분을 제공한 혼합물을 적합한 기계 안에서 성형하여 제조할 수 있다.
정제, 그리고 드라제, 캡슐, 환제 및 그래뉼과 같은 본 발명의 약학 조성물의 기타 고상 투여 형태는 장용피 및 제약 제제화 분야에서 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 피복으로 새김눈을 긋거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 다양한 비율로 사용하여 활성 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공하여, 원하는 방출 프로파일, 기타 중합체 매트릭스, 리포좀 및(또는) 중심체를 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들면 세균-포집 여과기를 통한 여과에 의하거나, 멸균수 또는 사용 직전에 일부 다른 멸균 주사가능 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고상 조성물의 형태 안에 제균제를 도입하여 멸균시킬 수 있다. 이러한 조성물들은 또한 경우에 따라 불투명화제를 함유할 수 있으며 활성 성분만을 방출하거나, 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 심어넣는(embedding) 조성물의 예로는 고분자 물질 및 왁스가 있다. 활성 성분은 또한 마이크로 캡슐화 형태일 수 있으며, 적절하다면, 하나 이상의 상기 부형제와 함께 마이크로 캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액상 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유제, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 외에, 상기 액상 투여 형태는 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수 기름, 종자유, 올리브유, 카스토르 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미료, 향신료, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보강제를 포함할 수도 있다.
현탁제는 활성 화합물외에 현탁제(예; 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸쓰 및 이들의 혼합물)를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 직장 또는 질 투여를 위한 제형은, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 무자극성 부형제 또는 담체와 1종 이상의 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있고, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 활성 화합물이 직장 또는 질 공간에서 녹고 방출 되는 좌약으로 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 적절한 것으로 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움(foam) 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 무균 조건하에 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요시 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 베토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물외에, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소 및 염화불화탄화수소와 같은 통상적 추진제를 추가적으로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점이 있다. 상기 투여 형태는 적절한 매질 중에 상기 화합물을 용해시키거나 분산시킴에 의해 제조될 수 있다. 흡수 개선제도 또한 상기 화합물의 피부를 가로지르는 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동률은 중합체 매트릭스 또는 젤 중에 활성 화합물을 분산시키거나 속도 조절 막을 제공하여 조절할 수 있다.
안(眼) 제형, 안연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 무균 등장 수용성 또는 비수용성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 또는 사용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로 바뀔 수 있는 무균 분말과 함께 1종 이상의 본원 발명의 화합물을 포함하며, 항산화제, 완충제, 제균제, 의도된 수용체의 혈액과 등장인 제형을 제공하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자경의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물들은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 다양한 항균 및 항진균제의 포함에 의해 확보할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장 제제를 조성물에 도입하는 것도 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 주사가능한 약학적 형태의 흡수를 지연시킬 수 있다.
어떤 경우에는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정질 물질의 액체 현탁액을 이용하여 이룰 수 있다. 이 때, 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 용해 속도에 따라 다르다. 별법으로는, 비경구 투여 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시켜 이루어진다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가능한 중합체 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 약물 방출의 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사가능 제형은 또한 신체 조직과 양립성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시켜 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 대해 적합한 형태로 제공된다. 예를 들면, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌약 등에 의해 투여될 수 있고, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여형; 로션 또는 연고에 의한 국소; 및 좌약에 의한 직장으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 구절 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 장 및 국소 투여와 다른 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 투여를 의미하며, 정맥내, 근내, 동맥내, 수막강내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 구절 구절 "전신성 투여", "전신으로 투여된", "말초성 투여", "말초로 투여된"은 환자의 전신에 투여되어 대사작용 및 기타 유사 과정(예; 피하 투여)을 적용받도록 중추 신경계로 직접적으로 가는 것이 아닌 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여를 의미한다.
이러한 화합물들은 인간 또는 다른 동물에 치료를 위해, 예를 들면 스프레이, 직장, 질내, 비경구, 조내 및 국소에 의한 방법과 같이, 분말, 연고 또는 액적에 의한 형태로 협측 및 설하를 포함하여, 입 또는 코로 투여되는 것을 포함하는 임의의 적합한 투여 경로로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및(또는) 본 발명의 약학 조성물은 당업계의 숙련자에게 공지된 통상적 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
환자에게 해로움 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 이루는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 본 발명의 약학 조성물 내의 활성 성분의 실질적 투여 수준은 변할 수 있다.
선택된 투여 수준은 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용 특정 화합물과 함께 사용된 기타 약물, 화합물 및(또는) 물질, 연령, 성별, 체중, 증상, 전반적 건강 및 치료 환자의 종전 병력 및 의학 분야에 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 변할 것이다.
당업계의 통상적 기술을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약학 조성물의유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 요구되는 것보다 적은 수준에서 약학 조성물 내에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 시작하고 원하는 효과를 이룰 때까지 점진적으로 투여량을 증가시킬 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여될 수 있지만, 화합물을 약학 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
투여의 섭생은 유효량을 구성하는 것에 영향을 줄 수 있다. ACE-2 억제 화합물은 ACE-2 관련 상태의 개시 전 또는 후에 대상자에 투여될 수 있다. 또한, 여러개로 나뉜 투여량 및 조금씩 차이를 두는 투여량(staggered dosage)으로 매일 또는 연속적으로 투여할 수 있거나, 투여량을 연속 주입할 수 있거나, 일시 주사를 할 수 있다. 또한, ACE-2 억제 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 필요성에 의해 나타남에 따라 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명은 또한 환자에게 ACE-2 억제 화합물의 유효량을 ACE 억제제의 유효량과 함께 투여하여 환자에게서 ACE-2 관련 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 바람직한 ACE-2 관련 상태는 예를 들면, 울혈성 심부전, 혈압 장애, 세포 증식 장애, 신장 장애, 키네텐신 관련 장애, 염증 관련 장애, 또는 알러지 장애를 포함한다. 바람직하게는, ACE-2 관련 상태는 혈압 관련 장애이다.
용어 "ACE 억제제"는 ACE 활성을 감소시키는 화합물을 포함하는 것을 목적으로 한다. ACE 억제제의 예는 당업계에 잘 공지되어 있다. 바람직한 ACE 억제제는 예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴 및 라미프릴을 포함한다.
용어 ACE 억제제 "와 함께"는 ACE-2 억제제와 ACE 억제제의 동시 투여, 먼저 ACE-2 억제제를 투여한 후 ACE 억제제의 투여, 및 먼저 ACE 억제제를 투여한 후 ACE-2 억제제의 투여를 포함한다. 당업계에 공지된 임의의 치료적으로 유용한 ACE 억제제를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 ACE-2를 ACE-2 억제 화합물 및 ACE-2 표적 펩티드와 접촉시켜 ACE-2 표적 펩티드의 가수분해를 억제하는 방법에 관한 것이다.
용어 "표적 펩티드"는 ACE-2에 의해 가수분해될 수 있는 화합물을 포함하는 것을 목적으로 한다. 표적 펩티드의 예로는 안지오텐신, 키닌 및 키네텐신이 있다.
본 발명은 나아가 하기 실시예에 의해 증명되며, 이 실시예들을 본 발명을 한정하는 것으로 간주하지 않아야 한다. 본원의 전문에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌 및 공개된 특허 및 특허 출원의 내용을 참고로 본 명세서에 도입한다.
본 발명의 예:
실시예 1: ACE 및 ACE-2 폴리펩티드의 제조
ACE 및 ACE-2 폴리펩티드를 하기와 같이 CHO 세포에서 제조하였다. 5' RACE 클론(cchr 002)의 EcroRI/Afl III 단편 및 본래의 라이브러리 클론의 Afl III/Not I 단편을 pcDNA3.1 (인비트로겐)의 EcoRI/Not I 자리로 접합하여 전장 ACE-2 발현 벡터(pFLA-2)를 발생시켰다. 막통과 도메인 바로 앞의 세린 뒤에 정지 코톤을 삽입한 작은 PCR 단편을 pACE-2 안으로 서브클로닝하여 분비 ACE-2(pMD37)에 대한 발현 벡터를 발생시켰다. 고환 ACE cDNA를 제임스 리오단(James Riordan)으로부터 얻었고 발현을 위해 pcDNA3.1안으로 서브클로닝시켰다. 트랜스펙션을 위해, 무혈청 울트라 CHO 배지(Biowhittaker)에서 축축하게 한 5% CO2배양기 내에서 37℃로 유지한 CHO K1 세포를 0일 째에 1 x 106세포/10cm 접시로 뿌리고 1일 째에 제조자의 지시에 따라 리포펙타민으로 트렌스펙션하였다. 요약하면, DNA 10㎍을 Opti-MEM 배지내에서 리포펙타민 40㎕와 혼합하고 혼합물을 5 내지 6시간 동안 세포 상에 배양하였다. 이어서, 울트라 CHO 배지를 세포에 가하고 이들을 37℃에서 밤새도록 배양하였다. 2일 째에, 상기 배지를 바꾸고 4일 째에 배지를 수거하였다. 하기 실시예를 위해, 분비된 ACE-2 단백질을 함유하는 적합한 배지를 센트리플러스(Centriplus) 30 농축기(Amicon)에서 농축시켰다.
실시예2: ACE-2의 정제
하기 프로토콜은 이후의 실시예들에서 사용하기 위한 ACE-2의 정제에 사용된 프로토콜의 예이다.
ACE-2 CHO K1 세포 상청액을 pH 6.5 및 4℃에서 비스트리스프로판/트리스 HCl 50mM 안으로 밤새 투석시켰다. 이어서, 투석된 상청액을 0.2㎛ 필터 유닛을 이용하여 여과하였다. 이어서, 여액을 MonoQ 음이온 교환수지 컬럼에 넣고 0 내지 250mM NaCl 기울기로 용출하였다. ACE-2 함유 분획물(쿠마시 블루 염색된 SDS-파지 겔 또는 웨스턴블랏(Western blot)에 의해 결정됨)을 고이게 하고 최종 농도가 약 1M이 될 때까지 1M Am2SO4를 가하였다. 이어서, 상기 분획물을 고이게 하고 20mM HEPES/15mM NaCl 안으로 pH 7 및 4℃에서 투석시켰다. 투석된 분획물을 0.2㎛ 주사기로 최종 시간동안 여과시켰다.
실시예 3: 화합물 D 및 E의 합성
Fmoc-Leu-Wang 수지(Novabiochem으로부터 시판, 로딩 0.8mmol/g, 2.61g, 2.09mmol)를 DMF 중의 20% 피페리딘(약 100mL)로 30분간 처리하였다. 이어서, 상기 수지를 여과하고 DMF, THF, CH2Cl2및 메탄올로 잘 세척하였다. 이어서, 상기 수지를 DMF 52mL 중에 현탁시키고, 아세트산(6.5mL) 및 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트(9.8mL, 52.20mmol)을 가하였다. 이 슬러리를 10분간 진탕시키고 NaBH3CN(5.26g, 83.60mmol)을 가하여 열 및 기체가 발생하였다(문헌 [Biorg. and Med. Chem. Lett. (1997) 7(7): 823-828](Blackburn 등)). 반응 혼합물을 밀봉하고 2일 동안 진탕시켰다. 이어서, 수지를 반응 혼합물로부터 여과에 의해 분리시킨 다음 메탄올, CH2Cl2, THF 중의 10% 아세트산, THF, DMF 및 메탄올로 잘 세척하였다. 이러서, 상기 수지를 CH2Cl2중의 50% 트리플루오로아세트산 약 10mL 에 현탁시키고 30분간 진탕시켰다. 여과에 의해 반응 혼합물로부터 수지를 분리하고, 수지를 다시 CH2Cl2중의 50% 트리플루오로아세트산 100mL로 30분간 처리하였다. 여과 후, 수지를 CH2Cl2중의 50% 트리플루오로아세트산 50mL로 잘 세척하였다. 수거한 여액을 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 7.5:2:0.5, CH2Cl2:EtOAc:0.1% 아세트산을 갖는 메탄올)로 정제하여 2 세트의 물질을 얻었다 - 목적 생성물 172mg 및 더 높은 Rf의 물질로 오염된 목적 생성물 192mg(7:2:1의 CH2Cl2:EtOAc:0.1% 아세트산을 갖는 메탄올 중에서 목적 생성물 Rf:0.45, 오염물 Rf: 0.55). 두 세트의 물질 모두1H NMR이 분명하였다. 목적 물질 172mg을 HPLC(C18 컬럼, 30mL/분으로 95% H2O, 1% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 100%로 시작하여 95% H2O, 1% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 60% 및 95% 아세토니트릴, 0.5% H2O, 0.1% 포름산 40%로 종결된 기울기 용리)에 의해 더 정제하였다. 상기 HPLC 방법은 모노에스테르의 2개의 디아스테레오머를 분리하여 백색 분말 37mg(보유시간 11.5분) 및 백색 분말 58mg(보유시간 13.2분)을 제공하였다. 양 화합물 모두1H NMR이 분명하고 단일 이성질체이었다.
둥근바닥 플라스크에서 초기 용출된 모노에스테르 18mg를 95% 에탄올 1mL 중에 용해시키고, 1N NaOH 수용액 400㎕를 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 건조시키고 물에 재용해시켰다. pH가 1이 될 때까지 2N HCl 용액을 적가하였고 백색 침전물이 나타났다. 백색 침전물을 물 및 에틸 아세테이트로 연마한 다음 진공하에 농축시켜 백색 고체 화합물 D)를 12mg 얻었다.
둥근바닥 플라스크에서 나중에 용출된 모노에스테르 18mg을 95% 에탄올 1mL 중에 용해시키고, 1N NaOH 수용액 200㎕를 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰는데 TLC가 완벽하지 않았다. 또 다른 NaOH 수용액 100㎕를 가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 건조시키고 물에 재용해시켰다. pH가 1이 될 때까지 2N HCl 용액을 적가하였고 백색 침전물이 나타났다. 에틸 아세테이트를 가하고 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2.5% THF 함유)로2회 추출하였다. 수거한 유기상을 염소로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체(화합물 E)를 얻었다.
실시예 4: 화합물 G의 합성
화합물 G는 티올아세트산을 메타크릴산과 함께 가열하여 티오에스테르를 형성시켜 합성되었다(문헌[J.Med.Chem. (1994) 37:2461-2476](Neustadt 등)). 이어서 티오에스테르를 1N NaOH(수용액) 및 MeOH로 처리하고 가수분해시켜 티올(화합물 G)를 만들었다.
실시예 5: 화합물 EA 및 EB의 합성
프로파질 글리신(1 당량)을 벤젠 및 메탄올의 50:50 혼합물 중에 용해시키고, 헥산 중의 TMS디아조메탄 용액(2M, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 생성 용액을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 에스테르를 오일로서 얻었다.
에틸 4-페닐-2-히드록시-부티레이트(에틸 4-페닐-2-옥소-부티레이트의 LiAlH4환원반응으로부터 라세미체 형태로 제조)를 디클로로메탄 중에 용해시키고,용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물(1.05 당량) 및 2,6-루티딘 (1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반시킨 다음 실온이 되게 하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(Biotage Quad 3, 실리카겔, 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 이차 아민을 오일로서 얻었다.
상기 이차 아민을 탈기된 DMF 중에 용해시키고, 2-브로모피리딘(1.1 당량)을 이 용액에 가하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.05 당량), 트리에틸 아민(2.0 당량) 및 요오드화구리(0.2 당량)을 연이어 가하였다. 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하고 3시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수거한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 반고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로의 추가 정제로 목적하는 알키닐피리딘 디에스테르를 무색 오일로서 얻었다(문헌[J. Med. Chem. (1998) 41:1513-1523](Wallace 등)).
상기 디에스테르를 에탄올 중에 용해시키고, NaOH의 1N 용액(8.0 당량)을 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에서 취하였다. 용액을 2N HCl 용액으로 pH 1까지 산성화시킨 다음 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 물에 용해시키고, DOWEX 수지(양이온성, 미리세척됨)에 흡착시켜 정제하고, 우선 물로 용출시킨 다음 2% 피리딘/물로 용출시켜, 이 염기성 분획물의 농축시 황색 고체를 얻었다. 이 물질의 HPLC로의 추가 정제로 두개의 이산(EA 및 EB)을 얻었다.
실시예 6: 화합물 EZ 및 FA의 합성
톨루엔 중의 Boc-His-OMe(0.92mol, 25g)의 현탁액(300mL, 0.3M) 및 트리에틸아민(1.1mol, 15.5mL)을 트리틸 클로라이드(28.5g, 1.02mol)로 처리하였다. 반응물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다(문헌 [J. Med. Chem., (1999) 42:3356-3368](Anthony, N. J. 등), [Bull. Chem. Soc. Japan, (1982) 55:3870-3872](Kitajima, Y. 등)). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO3로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 건조(MgSO4) 및 진공 농축 후에 갈색 오일을 얻었다. 에테르, 헥산 및 메탄올로부터 연마하여 트리틸 보호된 히스티딘 유도체 37.6g(80%)을 백색 고체로서 얻었다.
상기 트리틸 보호된 히스티딘 유도체(5.0g, 9.77mmol)를 질소 분위기 하에 무수 MeCN(10mL, 1M) 중에 현탁시키고 혼합물이 균일하게 되는 온도인 35℃에서 완만하게 가열하였다. 벤질 브로마이드(9.77mmol, 1.16mL)를 가하고 반응 온도를 55℃로 승온시켰다. 15시간 후, 반응 혼합물을 완전히 농축시키고 MeOH(60mL, 0.16M) 중에 재용해시켰다. 이 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음 완전히 농축시켰다. 고상 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 조생성 갈색 오일을 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2중의 0-2% MeOH)로 정제하여 N-3 벤질 히스티딘 유도체(ROESY NMR에 의해 N-3 알킬화를 확인) 2.1g(58%)를 얻었다.
N-3 벤질 히스티딘 유도체(7.8g, 22mmol)을 디옥산(85mL) 중의 4N HCl 중에 용해시키고 1시간 동안 반응시킨 다음 완전히 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 1N NaOH(130mL) 중에 용해시키고 6N HCl을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 이어서, α-케토이소카프로산 나트륨염(16.6g, 109mmol)을 가하였다. 15 내지 30분 후에, NaBH3CN(4.1g, 66mmol)을 가하였다. 48시간 후, 6N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하고 반응 혼합물을 Dowex(50WX2-200) 패드를 통해 물로 용출시킨 다음 NH4OH로 용출시키면서 여과하였다. 생성 분획물을 수거하고 정제하여 화합물 EZ 및 FA를 얻었다.
실시예 7: EZ 및 FA의 정제
염, 미반응 출발물질 및 디아스테레오머(EZ 및 FA)를 함유하는 상기 반응 혼합물(21.4g)을 물(50mL) 중에 용해시키고 HP-20 컬럼을 통과시켜 염을 제거하였다. 컬럼을 증류수(500mL)로 용출시키고 최종적으로 메탄올(500mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 잔류물(8.5g)을 얻었고 RP-18 실리카겔(MeOH:H2O; 60:40) 컬럼 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 수 개의 분획물을 수거하고 TLC로 모니터링하였다. 디아스테레오머를 함유하는 분획물들을 고이게하고(3.2g) 분취용 HPLC(Varian, C-18 컬럼, H2O:ACN:0.1 HCOOH)로 더 정제하여 순수한 디아스테레오머 EZ(1.02g) 및FA(1.78g)을 백색 투명 고체로서 얻었다. 더 활성인 디아스테레오머(EZ)를 Sephadex LH-20 컬럼을 통과시켜 포름산염 불순물을 제거하였다. 생성 분획물을 고이게 하여 EZ를 무색 분말(0.93g)로 얻었고 에탄올 및 메탄올의 혼합물로부터 무색 침상으로서 결정화하였다.
실시예 8: 선택 화합물의 분광학 데이터
화합물 EN
1H-NMR (D2O): δ8.33 (s, 1H); 7.41-7.48 (m, 5H); 7.26 (s, 1H); 5.68 (ABq, 2H, J = 11.5 Hz, δA= 5.69, δB= 5.67); 4.71 (s, 2H); 3.84 (dd, 1H, J =7.3, 6.4 Hz); 3.57 (t, 1H, J = 7.6, 6.3 Hz); 3.37-3.45 (m, 2H); 1.76-1.80 (m, 1H); 1.54-1.63 (m, 2H); 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
화합물 EZ
1H NMR (CD30D) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 3.72 (t, 1H, J= 6.8 Hz), 3.60 (dd, 1H, J= 7.6, 6.1 Hz), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 0.98 (d, 6H, J=6.5 Hz), (8.12, s 포름산, 0.1 당량); ROESY NMR로 N-3 알킬화 확인.
화합물 GA
1H NMR (CD30D) δ 8.19 (bd, 1H, J= 7.9 Hz), 8.06 (bs, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.63 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.57 (bd, 1H, J= 7.8 Hz), 7.17 (bs, 1H), 5.46(s, 2H), 3.63 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 3.55 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 3.10-3.16 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.70 (t, 2H, J=6.8 Hz), 0.97 (d, 6H, J= 6.5 Hz), (1.97, s, 아세트산, 0.6 당량).
화합물 GM
1H NMR (CD30D) δ 8.28 (s, 1H); 7.39-7.32 (m, 3H); 7.27 (s, 1H); 7.16-7.14 (m, 1H) ; 5.36 (s, 2H); 3.69 (t, 1H, J= 6 Hz); 3.57 (t, 1H, J= 6 Hz); 3.16-3.13 (m, 2H); 1.99-1.86 (m, 1H); 1.71-1.65 (m, 2H); 및 0.96 (d, 6H, J=6 Hz).
화합물 HE
1H NMR (CD30D) δ 8.37 (s, 1H) ; 7.42 (t, 1H, J=1.8 Hz); 7.36 (s, 1H); 7.21 (d, 2H, J= 1.8 Hz); 5.37 (s, 2H); 3.70 (t, 1H, J= 6 Hz); 3.59 (dd, 1H); 3.15-3.12 (m, 2H); 1.98-1.85 (m, 1H); 1.70-1.64 (m, 2H); 및 0.96 (d, 6H, J=6 Hz).
화합물 HO
1H NMR (CD30D) δ 8.48 (s, 1H); 7.42-7.39 (m, 3H); 7.34 (s, 1H); 7.19-7.14 (m, 1H); 5.40 (s, 2H); 3.61-3.51 (m, 2H); 3.27 (d, 2H, J= 6 Hz); 2.38 (s, 3H); 1.97-1.77 (m, 1H); 1.74-1.69 (m, 2H); 및 0.99-0.96 (m, 6H).
화합물HQ
1H NMR (CD30D) δ 8.47 (s, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 6.99 (s, 2H); 5.36 (s, 2H); 3.63 (t, 1H, J= 9Hz); 3.53 (t, 1H, J= 6 Hz); 3.27 (d, 2H, J= 9Hz); 2.35 (s, 6H); 1.83-1.77 (m, 1H); 1.71-1.68 (m, 2H); 및 0.98 (d, 6H).
실시예 9: ACE-2 경쟁적 기질 분석(ACS 분석)
10mM HEPES(Sigma), 15nM NaCl(Sigma) 중의 ACE-2 모액을 분취량으로서 -70℃에서 저장하였다.
질량 분광학으로 ACE-2가 유리 카르복실산기를 갖는 다양한 P1' 아미노산을 허용하는 카르복시펩티다아제인지를 결정하였다(도 1, 2 및 3). 안지오텐신 I(1-10) 내지 안지오텐신 I(1-9)의 ACE-2 가수분해에 대한 질량 분광학 데이터를 각각 도 1A 및 1B에 나타내었다. 도 1A는 ACE-2가 없는 표본에서, 안지오텐신 I이 가수분해되지 않음을 보여준다. 도 1B는 ACE-2로 처리되었을 때, 안지오텐신 I(1-10)이 안지오텐신 I(1-9)으로 전환됨을 보여준다. 유사하게, 도 2는 ACE-2가 뉴로텐신(1-13)(위)을 뉴로텐신(1-12)(아래)로 가수분해시킴을 보여준다. des-Arg 브라디키닌(1-8) 내지 des-Arg 브라디키닌(1-7)의 질량 분광학 데이터는 각각 도 3A(ACE-2 없음) 및 도 3B(ACE-2)에 나타내었다.
ACE-2 효소 활성을 하기 절차에 따라 미소판(microtitre plate) 에서 분석하였다. 사용된 ACE-2 분석 완충액은 50mM MES (Boehringer-Mannheim), 300mM NaCl (Sigma) 및 0.01% Brij-35 (Pierce Chemical Co.)을 pH 6.5에서 함유하였다.
분석 완충액 중의 1nM ACE-2 25㎕, 분석 완충액 중의 125μM 기질 20㎕(하기참조) 및 대조 용매 또는 시험 화합물 5㎕를 함유하는 반응 혼합물 50㎕을 제조하였다. 반응물을 혼합하고 25℃에서 배양하였다. 기질의 효소적 절단은 형광 변화에 의해 표시(328nm에서 여기, 393nm에서 방출)되었다. ACE-2 효소 활성의 결정은 반응물의 형광 판독을 여기 320mn 및 방출 405 nm에서 BMG 랩테크놀러지스 폴라스타 평판 판독기(LabTechnologies PolarStar Plate Reader)를 사용하여 측정하였을 때 가능한 것으로 밝혀졌다.
카스파제 1 기질(Bachem M-2195, Mca-Tyr-Val-Ala-Asp-Ala-Pro-(Dnp)Lys-OH)을 ACE-2에 대한 합성 기질로서 시험하였다. 질량 분광학 데이터 분석은 또한 ACE-2 가 P1 프롤린과 P1' (DNP)Lys 사이에서 이 기질을 가수분해시킨다는 것을 보여주었다. Mca-Ala-Pro-(Dnp)Lys-OH(AnaSpec MIPH1)의 통상적 합성에 의해 기질 최적화를 이루었다. 기질 최적화로부터의 결과를 표 1에 나타낸다.
기 질 Km(μM) kcat/Km(M-1s-1) 형광단위수/몰
Bachem, M-2195 130 42,000 600
AnaSpec MIPH-1 340 230,000 2880
ACE (Sigma, A2580) 효소 활성을 하기 프로토콜을 사용하는 미소판에서 분석하였다. ACE 분석 완충액을 50mM HEPES(Sigma), 300mM 염화나트륨(Sigma) 및 0.01% Brij-35(Pierce Chemical Co)로 pH 7.5에서 만들었다.
ACE 분석 완충액 중의 2nM ACE 25㎕, 125μM 기질 20㎕, ACE 분석 완충액 중의 Abz-Gly-파라니트로Phe-Pro-OH (Bachem M1100) 및 대조 용매 또는 시험 화합물5㎕를 함유하는 반응 혼합물 50㎕을 제조하였다. 반응물을 혼합하고 25℃에서 배양하였다. 기질의 효소적 절단은 형광 변화에 의해 표시(330nm에서 여기, 415nm에서 방출)되었다. ACE 효소 활성의 결정은 반응물의 형광 판독을 여기 320mn 및 방출 405 nm에서 BMG 랩테크놀러지스 폴라스타 평판 판독기(독일)를 사용하여 측정하였을 때 가능한 것으로 밝혀졌다.
카르복시펩티다제 A 활성을 문헌 분석(문헌["Carboxypeptidase A," Methods of Enzymatic Analysis (1984) p. 44-60)](Holmquist 및 Riordan))을 이용하여 측정하였다. 분석은 300㎕ 분석 용량에 맞추어지고 328nm에서 판독되는 초박저 평판(ultra-thin bottom plate)(Costar/Corning)을 이용하여 96웰 포맷에 적합하게 하였다. EDTA를 사용하여 분석을 정지시켰다.
상기 절차를 이용하여 시험 화합물의 활성을 조사하였다. 화합물을 5% DMSO 중에서 시험하였다. 효소 활성을 12개의 화합물 농도에서 측정하였다. Ki= Kiapp/(1+[S]/Km)을 이용하여 Ki를 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에서, 하기 부호를 Ki를 위해 사용하였다:
ACE-2 활성(쥐 및 인간) ACE 활성 카르복시펩티다제 A활성
일부 억제 * > 10μM *** > 50μM *** > 50μM
억제 양호 ** 1-10μM ** 10-50μM ** 10-50μM
억제 우수 *** < 1μM * < 10μM * < 10μM
화합물 G에 대한 결합 곡선을 도 4에 도시한다. 결합 곡선은 화합물 G가 ACE에 비하여 ACE-2의 활성을 선택적으로 억제함을 보여준다.
도 5, 6 및 7은 각각 화합물 HW, HX 및 IX로의 인간 ACE-2 억제 그래프이다. 상기 그래프들은 이러한 화합물들이 인간 ACE-2의 활성을 억제하는 것을 보여준다.
<표2 계속>
우수한 ACE-2 억제 화합물에 대한 Ki는 표 3에서 주어진다.
ACE-2 활성 화합물 식별부호
0.1μM 미만의 Ki GI, GK, GL, GM, GN, GW, HA, HC, HE, HG,HK, HO, HQ, HS, HU, HY, IC, II, IO, IU,IY, IZ, JB, JE, JI, JK, JO, JP, JQ
0.1μM 내지 0.5μM의 Ki DX, EN, HF, HI, HW, IL, IQ, IN
실시예 10: 형질전환 ACE-2 생쥐
전장 인간 ACE-2 cDNA를 구동시키는 5.5kB 알파-미오신 중쇄(heavy chain) 촉진자를 이용하여 심장에서 인간 ACE-2를 과발현시키는 형질전환 생쥐를 생산하였다. 두개의 형질전환 세포주 발현 단백질(웨스턴블랏 분석에 의해 결정)을 추가 평가를 위해 선택하였다. 세포주 a3312에 대하여 암컷 69%(11/16) 및 수컷 38%(3/8)이 4 내지 6주령에서 죽었다. 이러한 생쥐 심장의 병리학적 분석은 근원섬유 기관의 파괴를 나타낸다. 상기 생쥐들의 심장에서는 공포형성이 종종 관찰되며 출혈이 자주 보인다.
균등물
당업계의 숙련자들은 본 명세서에서 기술된 특정 실시태양 및 방법에 대한 많은 균등물을 인지하거나 통상적 실험만을 하여 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 하기 청구항의 범위에 포함하는 것을 목적으로 한다.
본원은 참고로 본 명세서에 각각의 전문이 도입된 미국특허출원 제09/163,648호(발명의 명칭 "Angiotensin Converting Enzyme Homolog and Therapeutic and Diagonostic Uses Therefor"; 출원일: 1998. 9.30) 및 미국특허출원 제08/989,299호(발명의 명칭 "Angiotensin Converting Enzyme Homolog and Therapeutic and Diagnostic Uses Therefor"; 출원일: 1997.12.11)와 관련이 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 참고문헌은 참고로 도입된 것이다.

Claims (116)

  1. 하기 화학식의 ACE-2 조절 화합물.
    Z-L
    식 중, Z는 아연 배위 부분이고,
    L은 아미노산 모방 부분이다.
  2. 제1항에 있어서, ACE-2 억제 화합물인 ACE-2 조절 화합물.
  3. 제2항에 있어서, L이 천연 또는 인공 아미노산 측쇄 또는 이들의 유도체로 이루어진 것인 ACE-2 억제 화합물.
  4. 제3항에 있어서, L이 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아르기닌, 아스파라긴, 히스티딘, 글루타민, 리신, 글루탐산 또는 아스파르트산의 측쇄로 이루어진 것인 ACE-2 억제 화합물.
  5. 제3항에 있어서, L이 무극성인 ACE-2 억제 화합물.
  6. 제5항에 있어서, L이 알라닌, 글리신, 류신, 프롤린, 발린, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판 또는 메티오닌의 측쇄로 이루어진 것인 ACE-2 억제 화합물.
  7. 제2항에 있어서, Z가 카르복실산기, 히드록시알킬, 티올, 알킬, 이미다졸릴, 아미드 또는 절단가능한 카르복실산 프로드러그 부분으로 이루어진 것인 ACE-2 억제 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 카르복실산기로 이루어진 것인 ACE-2 억제 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 50μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 10μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 2.5μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 1μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 0.5μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 0.25μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 0.1μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 0.05μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 0.025μM 이하의 Ki를 갖는 ACE-2와 상호작용을 하는 ACE-2 억제 화합물.
  18. 하기 화학식의 ACE-2 억제 화합물.
    Z-A-B-E
    식 중, Z는 아연 배위 부분이고,
    E는 효소 배위 부분이고,
    A는 보조 주머니 결합 부분이고,
    B는 측쇄 결합 주머니 부분이다.
  19. 제18항에 있어서, Z가 에스테르, 절단가능한 프로드러그 부분, 카르복실산, 헤테로사이클, 알킬 부분, 아미드, 아민, 히드록실, 티올, 케톤, 알데히드 또는 수소원자인 ACE-2 억제 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Z가 카르복실산인 ACE-2 억제 화합물.
  21. 제19항에 있어서, Z가 절단가능한 카르복실산 프로드러그 부분인 ACE-2 억제 화합물.
  22. 제18항에 있어서, E가 카르복실산, 카르복실산 균등물, 아미드, 수소원자, 절단가능한 카르복실산 프로드러그 부분 또는 에스테르인 ACE-2 억제 화합물.
  23. 제22항에 있어서, E가 카르복실산인 ACE-2 억제 화합물.
  24. 제18항에 있어서, A가 하기 화학식을 갖는 것인 ACE-2 억제 화합물.
    식 중, R9는 수소 또는 저급 알킬이고,
    G는 연결 부분이고,
    M은 앵커 부분이다.
  25. 제24항에 있어서, R9가 수소인 ACE-2 억제 화합물.
  26. 제24항에 있어서, G가 공유결합, C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 아민 또는 카르보닐 부분인 ACE-2 억제 화합물.
  27. 제26항에 있어서, G가 공유결합, C1-C3알킬 또는 아민인 ACE-2 억제 화합물.
  28. 제24항에 있어서, M이 알킬, 수소, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐 또는 시클로알킬인 ACE-2 억제 화합물.
  29. 제28항에 있어서, M이 비치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  30. 제28항에 있어서, M이 치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  31. 제28항에 있어서, M이 NR'R", CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CCl3, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(O)NR'R", CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', CO2R' 및 OR'(여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 비치환 아릴임)로 치환되거나, 하나 이상의 하위연결 부분을 통해 하나 이상의 하위앵커 부분이 M에 연결되는 것인 ACE-2 억제 화합물.
  32. 제28항에 있어서, M이 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 ACE-2 억제 화합물.
  33. 제32항에 있어서, M이 치환 또는 비치환 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 데아자푸리닐인 ACE-2 억제 화합물.
  34. 제33항에 있어서, M이 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  35. 제33항에 있어서, M이 티아졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  36. 제28항에 있어서, M이 비시클릭인 ACE-2 억제 화합물.
  37. 제36항에 있어서, M이 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴 또는 인돌리지닐인 ACE-2 억제 화합물.
  38. 제34항에 있어서, M이 비치환 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  39. 제34항에 있어서, M이 치환 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  40. 제31항에 있어서, 상기 하위연결 부분이 공유결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, (CH2)nSO2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n또는 C1-C6알킬, 할로겐에 의하여 임의 치환된 1 내지 6개의 원자로된 사슬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인[이 때, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6로 분지되거나 직쇄인 알킬, C1-C6로 분지되거나 직쇄인 알케닐, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨] ACE-2 억제 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 하위연결 부분이 공유결합, 에테르, 아민, C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 하위연결 부분이 -CH2-인 ACE-2 억제 화합물.
  43. 제31항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 비아릴, 시클로알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 비페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 비치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  46. 제43항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, NR'R", CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CCl3, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(O)2NR'R",CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', CO2R' 및 OR'(여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 임의 치환 아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 저급 알킬, 아릴, CN, NO2, CF3, I, F, Cl, -OCF3또는 F로 치환된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  49. 제46항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 4-클로로페닐, 비페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-CF3-페닐, 2,5-디클로로페닐,m-플루오로페닐,m-요오도페닐, 메틸렌디옥시페닐,m-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메톡시페닐,p-플루오로페닐,p-니트로페닐,p-t-부틸페닐,p-이소프로필 페닐,p-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 4-메틸페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  50. 제18항에 있어서, A 및 B에 공유결합된 Q를 추가로 포함하며, 상기 Q가 결합, O, S, CHOH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n또는(CH2)nO(CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알킬, C2-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알케닐, 아실, 치환 아실, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨)인 ACE-2 억제 화합물.
  51. 제50항에 있어서, Q가 NH인 ACE-2 억제 화합물.
  52. 제18항에 있어서, B가 하기 화학식을 갖는 것인 ACE-2 억제 화합물.
    식 중,
    J는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, 그리고, C1-C6알킬, 할로겐에 의해 임의치환된 1 내지 5개의 원자로 된 사슬로 이루어진 군(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6로 분지되거나 직쇄인 알킬, C1-C6로 분지되거나직쇄인 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨)으로부터 선택되고,
    R8은 알킬 또는 수소이고,
    D는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  53. 제52항에 있어서, J가 치환 또는 비치환 알킬인 ACE-2 억제 화합물.
  54. 제52항에 있어서, J가 알키닐인 ACE-2 억제 화합물.
  55. 제52항에 있어서, J가 결합이고, D가 천연 또는 인공 아미노산의 측쇄인 ACE-2 억제 화합물.
  56. 제52항에 있어서, D가 n-프로필, 메틸, 이소프로필, 에틸, 이소부틸, t-부틸, n-부틸 또는 펜틸인 ACE-2 억제 화합물.
  57. 제52항에 있어서, D가 헤테로아릴인 ACE-2 억제 화합물.
  58. 제57항에 있어서, D가 피리디닐 또는 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  59. 제50항에 있어서, D가 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  60. 제18항에 있어서, E가 CO2H, CO2R5, CONH2, CONHR5, CONR5R5또는 수소인(여기서, R5는 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 직쇄인 알킬, C2-C5로 분지되거나 직쇄인 알케닐, 아릴 또는 C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨) ACE-2 억제 화합물.
  61. 제60항에 있어서, E가 CO2H인 ACE-2 억제 화합물.
  62. 하기 화학식 III의 ACE-2 억제 화합물.
    식 중, R6은 히드록시 또는 보호 프로드러그 부분이고,
    R7은 수소원자, 카르복실산, 아릴아미노카르복시, 아로일, 아릴, 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르복시, 히드록시, 알콕시, 에테르, 티올, 아미노기 또는 헤테로사이클이고,
    R8은 수소 또는 알킬이고, 임의로 D에 연결되어 고리 구조를 형성하고,
    R9는 저급 알킬 또는 수소이고,
    Q는 결합, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, O(CH2)n또는 (CH2)nO(CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알케닐, 치환 또는 비치환 아실, 아릴, C3-C8고리이고, 4개 이하의 이종원자로 임의치환됨)이고,
    G는 연결 부분이고,
    M은 앵커 부분이고,
    J는 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐 부분이고,
    D는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의로 G, M 또는 Q에 연결되어 고리를 형성하고,
    t는 0, 1, 2 또는 3이고,
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  63. 제62항에 있어서, R6이 히드록시이고, R7이 수소원자 또는 카르복실산이고,R8이 수소이고, R9가 수소이고, p가 0이고, t가 1이고, q가 0이고, Q가 NH인 ACE-2 억제 화합물.
  64. 제62항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 ACE-2 억제 화합물.
    식 중,
    Q는 CH2, O, NH 또는 NR3(R3는 치환 또는 비치환 C1-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알킬, C2-C5로 분지되거나 또는 직쇄인 알케닐, 치환 또는 비치환 아실, 아릴 또는 C3-C8고리임)이고,
    R6은 히드록실 또는 보호 프로드러그 부분이고,
    R7은 수소원자, 카르복실산, 아미드, 보호 프로드러그 부분, 히드록실, 티올, 헤테로사이클, 알킬 또는 아민이고,
    G는 공유결합, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 아민 또는 카르보닐이고,
    M은 알킬, 수소, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭이고,
    J는 결합, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    D는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의로 G 또는 M에 연결되어 고리를 형성한다.
  65. 제64항에 있어서, Q가 NH인 ACE-2 억제 화합물.
  66. 제64항에 있어서, R6이 히드록실인 ACE-2 억제 화합물.
  67. 제64항에 있어서, R7이 카르복실산인 ACE-2 억제 화합물.
  68. 제64항에 있어서, G가 공유결합인 ACE-2 억제 화합물.
  69. 제64항에 있어서, G가 C1-C3알킬인 ACE-2 억제 화합물.
  70. 제64항에 있어서, G가 아민인 ACE-2 억제 화합물.
  71. 제64항에 있어서, M이 페닐 또는 비페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  72. 제71항에 있어서, M이 치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  73. 제64항에 있어서, M이 헤테로아릴인 ACE-2 억제 화합물.
  74. 제73항에 있어서, M이 이미다졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  75. 제74항에 있어서, M이 비치환 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  76. 제74항에 있어서, M이 치환 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  77. 제73항에 있어서, M이 하위연결 부분을 통해 M에 연결된 1종 이상의 하위앵커 부분으로 치환된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 하위연결 부분이 (CH2)n또는 (CH2)nO(CH2)n(n은 0, 1, 2 또는 3임)인 ACE-2 억제 화합물.
  79. 제74항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 치환 또는 비치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 하위앵커 부분이 1종 이상의 할로겐, CF3, 시아노, 알콕시, 니트로, 에테르, 티올, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알데히드 부분으로 치환된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  81. 제77항에 있어서, 상기 하위연결 부분이 CH2이고 상기 하위앵커 부분이 4-클로로페닐, 비페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-CF3-페닐, 2,5-디클로로페닐,m-플루오로페닐,m-요오도페닐, 메틸렌디옥시페닐,m-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메톡시페닐,p-플루오로페닐,p-니트로페닐,p-t-부틸페닐,p-이소프로필 페닐,p-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-시아노페닐, 시클로알킬 또는 4-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  82. 제64항에 있어서, J가 치환 또는 비치환 알킬인 ACE-2 억제 화합물.
  83. 제64항에 있어서, J가 알키닐인 ACE-2 억제 화합물.
  84. 제64항에 있어서, J가 결합이고, D가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 ACE-2억제 화합물.
  85. 제84항에 있어서, D가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸, i-부틸 또는 펜틸인 ACE-2 억제 화합물.
  86. 제64항에 있어서, D가 헤테로아릴인 ACE-2 억제 화합물.
  87. 제64항에 있어서, D가 피리디닐 또는 이미다졸릴인 ACE-2 억제 화합물.
  88. 제64항에 있어서, D가 치환 또는 비치환 페닐인 ACE-2 억제 화합물.
  89. 제64항에 있어서, D가 시클로알킬인 ACE-2 억제 화합물.
  90. 제64항에 있어서,
    2-[1-카르복시-2-(메틸-페닐-아미노)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
    2-[1-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-페닐-부티르산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-3-메틸 펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-헥산산;
    2-[2-(3-벤질옥시메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-펜트-4-인산;
    2-{1-카르복시-2-[1-(4-클로로-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-티오펜-2-일-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
    6-아미노-2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-헥산산;
    2-[(카르복시-페닐-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[1-(2,4-디니트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-티아졸-2-일-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-에틸아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
    2-(1-카르복시-3-메틸술파닐-프로필아미노)-4-페닐-부티르산;
    2-(1-카르복시-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-숙신산;
    2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-헥산산;
    2-(1-카르복시-3-메틸술파닐-프로필아미노)-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-4-페닐-부티르산;
    2-(1-카르복시-2-페닐-에틸아미노)-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-4,4-디메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-에틸아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
    2-(1-카르복시-2-티오펜-2-일-에틸아미노)-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-시클로프로필-에틸아미노)-4-페닐-부티르산;
    2-[1-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
    2-[2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-2-시클로헥실-에틸아미노)-4-페닐-부티르산;
    2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-5-페닐-펜트-4-인산;
    2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸 펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4 메틸-펜탄산;
    2-[(카르복시-페닐-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-(1-카르복시-프로필아미노)-4-메틸술파닐-부티르산;
    2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-펜트-4-인산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(3-나프탈렌-1-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    4-{5-[2-카르복시-2-(1-카르복시-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조산;
    2-[1-카르복시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(벤질-페닐-아미노)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3,4-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-시아노-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3,5-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{2-[3-(4-부틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3,4-디메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(2-벤질아미노-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3,5-디메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-이소프로필-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2-메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{2-[3-(4-t-부틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{2-[3-(2-벤젠술포닐메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-니트로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(3-비페닐-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{2-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-1-카르복시-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(4-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2,3-디메톡시-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2-메틸-비페닐-3-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2,3-디플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[1-(2,3-디플루오로-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2,3-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2,5-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산; 및
    2-{1-카르복시-2-[3-(2,6-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(3-시클로헥실메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(3-펜에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(2-에틸-부틸)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3-요오도-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-{1-카르복시-2-[3-(3-플루오로-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(2-펜에틸-IH-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-3-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[1-카르복시-2-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(3-벤질-2,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸펜탄산;
    2-[1-카르복시-4-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-부틸아미노]-4-메틸-펜탄산;
    2-[2-(2-벤질-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산; 및
    2-[2-(5-벤질-2-메틸-티아졸-4-일)-1-카르복시-에틸아미노]-4-메틸-펜탄산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  91. 제62항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로부터 선택된 것인 ACE-2 억제 화합물.
  92. ACE-2 관련 상태를 치료하기 위해, 1종 이상의 ACE-2 억제 화합물의 치료적유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 ACE-2 관련 상태를 치료하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 억제 화합물이 제1, 2, 18, 64, 90 또는 91항에 따른 화합물중 어느 하나인 방법.
  94. 제92항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  95. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 혈압 관련 질병 또는 장애인 방법.
  96. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 만성 심부전, 좌심실 비대, 급성 심부전 및 심근병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  97. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 울혈성 심부전인 방법.
  98. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 동맥 고혈압인 방법.
  99. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 심근경색인 방법.
  100. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 세포증식 장애와 관련이 있는 것인 방법.
  101. 제100항에 있어서, 세포증식 장애가 평활세포 증식 장애인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 평활세포 증식 장애가 혈관협착인 방법.
  103. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 신장 질병 또는 장애인 방법.
  104. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 키네텐신 관련 장애인 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 키네텐신 관련 장애가 비정상 혈관 투과성에 의해 유발되는 병, 국소 및 전신 알러지 반응, 습진, 천식 및 아나필락시성 쇽으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  106. 제92항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 염증과 관련이 있는 것인 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 염증이 SIRS, 다발성외상(polytrauma), 염증성 장 질병, 급성 및 만성 통증, 류마티스 및 골 관절염에서의 골 파괴, 치주질환, 월경불순, 조숙분만진통, 국소 손상에 이은 뇌부종, 미만성 축삭 손상, 알러지 장애,창상치유 및 흉터 형성과 관련이 있는 것인 방법.
  108. ACE-2 관련 상태를 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효량의 ACE-2 억제 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  109. 제108항에 있어서, 상기 ACE-2 억제 화합물이 제1, 2, 18, 64, 90 또는 91항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 약학 조성물.
  110. 109항에 있어서, 상기 ACE-2 억제 화합물의 유효량이 혈압 관련 질병 또는 장애, 세포증식 장애, 신장 장애, 키네텐신 관련 장애, 염증 관련 장애 또는 알리지 장애를 치료하기 위한 유효량인 약학 조성물.
  111. 유효량의 ACE-2 억제 화합물 및 유효량의 ACE 억제제를 환자에게 투여하여 ACE-2 관련 상태를 치료하는 것을 포함하는, 환자에게서 ACE-2 관련 상태를 치료하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 세포증식 장애, 신장 장애, 키네텐신 관련 장애, 염증 관련 장애 또는 알러지 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  113. 제111항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 혈압 관련 질병 또는 장애인 방법.
  114. 제111항에 있어서, 상기 ACE-2 관련 상태가 울혈성 심부전인 방법.
  115. ACE-2를 ACE-2 억제 화합물 및 ACE-2 표적 펩티드와 접촉시켜 ACE-2 표적 펩티드의 가수분해를 억제하는 것을 포함하는, ACE-2 표적 펩티드의 가수분해 억제 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 ACE-2 표적 펩티드가 안지오텐신, 키닌 또는 키네텐신인 방법.
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