KR100893328B1 - 정신신경질환 약품 - Google Patents

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Abstract

신경질환, 특히 하지 불안정 증후군의 치료에 유용한 정신신경질환 치료약이 개시되어 있다. 본 발명의 정신신경질환 치료약은 예컨대, (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]몰피난염산염과 같은, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물(펜타조신을 제외)을 유효성분으로서 함유한다.

Description

정신신경질환 약품{A PRODUCT FOR PSYCHONEUROTIC DISORDERS}
본 발명은 정신신경질환 치료약에 관한 것이다. 본 발명의 정신신경질환 치료약은, 하지 불안정 증후군(Restless legs syndrome(이하, 「RLS」라고 하는 경우가 있음)) 등의 신경질환의 치료에 유용하다.
RLS는 말초 신경 장애의 하나라고 생각되는 신경계의 질환이고, 안정시나 입면(入眠)시에, 하지에 강한 근질근질한 느낌이라 하는 매우 불쾌한 이상 감각을 발생시키는 병태이다. 때로는, 팔이나 몸통 부분에도 근질근질한 느낌이 확인되는 경우도 있지만, 질환명대로, 특히 하지에 강한 이상 감각이 발생되는 것이 특징이다. RLS가 일단 시작되면, 발을 가만히 둘 수 없고, 조금이라도 증상을 경멸(輕滅)시키려고, 발바닥을 마찰시키거나, 다리를 움직이거나 한다. 중증예로는 침대 위에서 가만히 누워 있을 수 없으므로, 일어나서 걸어 돌아다니거나 한다. 이와 같은 하지의 불쾌한 감각은 경험한 환자 밖에 알지 못하고, 환자 자신의 호소에 의하면, 「근질근질하다」라든가 「개미가 기어가고 있는 느낌(의주감(蟻走感))」등이라 표현하는 경우가 많다. 특히, 야간 입면시에 많이 발생되기 때문에, 안정을 유지할 수 없고, 입면 또는 중도 각성 후의 재입면에 장해가 되어, 심한 불면에 시달리게 된다. 환자는 만성적인 수면부족으로 인해, 피로하고, 강한 초조감에 사로잡히게 된다. RLS를 일으키는 병태로서는, 빈혈(철결핍성 빈혈), 신부전, 요독증, 위절제 후, 임부, 대사성질환(당뇨병, 포르피리아(porphyria), 통풍, 아밀로이드증(amyloidosis 등), 감염증(결핵, 폐렴, 간염, 폴리오 등), 하지 정맥 혈전, 약제 기인(프로메타딘, 프로클로르페라진, 바르비탈염류 등), 한냉, 정신적 요인 등이 보고되고 있다(시오자와 센지 외, 신약과 임상, 제49권, 218-255, 2000).
또한, 미국 국립 위생 연구소(NIH)의 자료(NIH Publication No. 00-3788, March 2000)에 의하면, RLS는 상술의 병태에 수반되는 이차적인 발증, 가족성의 유전적 요인도 시사하는 것 외에, 삼환계 항우울증약, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRIs), 리튬, 도파민 길항약, 카페인 등의 약제 기인성도 지적되고 있다.
RLS유병율(有病率)에 관하여 정밀하게 수행된 조사는 없지만, 미국에서는 전체 인구의 2∼15%(NIH Publication No. 00-3788) 또는 3∼8%(미국 RLS재단 일본어판 자료, 1999)가 되고, 유럽은 1∼5%, 일본에서는 1∼3%(이노우에 유우이치 외, 신약과 임상, 제49권, 244-255, 2000)로 추정되고 있다. 병태별로는, 신부전 환자에서의 발증율(發症率)이 매우 높고, 일본과 미국에서 모두 환자의 50% 정도가 발증하고 있다고 추정되고 있어(에가와 이사오 외, 신약과 임상, 제49권, 230-235, 2000), 환자의 일상 생활의 질을 크게 저하시키는 원인의 하나로 되고 있다. RLS와 유사한 증상이나 질환이라 생각되는 것으로서 사지의 주기성 운동(periodic limb movements, PLM), 미오클로누스(myoclonus) 증후군, 연축(spasm), 유통성(有痛性) 연축 등이 열거된다.
RLS는 병의 원인이 아직 충분하게 해명되어 있지 않으므로, 근본적인 치료법은 아직 확립되어 있지 않다. 미국에 있어서는 FDA가 RLS를 적응하게 승인한 약제는 없고, 도파민 작동약, 오피오이드(오피오이드 μ수용체 작동약), 벤조디아제핀, 항경련약 등의 다양한 약물 요법이 시험되고 있지만, 효과가 불충분하거나, 다음날 아침까지 자고 싶은 느낌이 계속되거나, 약을 계속 복용함에 따른 효과의 감약(減弱) 등의 문제점이 있어, 모두 치료법으로서 확립되어 있지 않다. RSL에 적용된 오피오이드계 약제로서는, 코데인, 하이드로코데인, 옥시코돈, 프로폭시펜, 트라마돌, 메타돈 등의 오피오이드 μ수용체 작동약이나 오피오이드 μ및 κ수용체 작동약인 펜타조신이 사용되고 있지만, 모두 약효가 불충분하다는 점에서 부작용이나 의존성이 문제가 되고, 의료 충족도는 낮은 것이 현재의 상태이다(NIH Publication No. 00-3788 및 미국 RLS재단 영어판 자료, 2000. 펜타딘: 미국특허 제6114326호).
미국에서는 1990년에 RLS연구 재단이 설립되어 있어, 병의 정확한 이해와 생활 상의 주위를 계몽하고 있는 것 외에, 치료법의 연구를 서포트하고 있다.
상기한 바와 같이, RLS는 환자에게 있어, 매우 불쾌하고, 생활의 질을 저하시키는 질환이면서, 분명한 원인도 불분명하고, 또한, 유효한 치료법이 확립되어 있지 않기 때문에, 의료 상의 큰 문제이고, 보다 유용한 치료법의 개발이 강력하게 요구되고 있다.
본 발명은, 신경질환, 특히 하지 불안정 증후군의 치료에 유용한 정신신경 질환 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적에 따라 예의검토를 거듭한 결과, 오피오이드 κ수 용체 작동성 화합물이 신경질환, 특히 하지 불안정 증후군의 치료에 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는데 도달하였다.
즉, 본 발명은, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물(펜타조신을 제외)을 유효성분으로서 함유하는 정신신경질환 치료약을 제공한다. 또한, 본 발명은, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물(펜타조신을 제외)의 정신신경질환 치료약 제조를 위한 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물(펜타조신을 제외)의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 신경질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이란, 그 화학 구조적 특이성에 관계없이, κ수용체에 친화성을 나타내는 화합물이 포함되지만, μ및 δ수용체 보다도 κ수용체에 고선택성인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는 일반식(I)으로 나타내어지는 몰피난 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 산부가염을 바람직한 구체예로서 열거할 수 있다.
Figure 112003033306192-pct00001
(I)
[식 중, …는 이중결합 또는 단일결합을 나타내고, R1은 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5∼7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6∼12의 아릴, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 탄소수 4∼7의 알케닐, 알릴, 탄소수 1∼5의 푸란-2-일알킬, 또는 탄소수 1∼5의 티오펜-2-일알킬을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알킬, -NR9R10을 나타내고, R9는 수소, 탄소수 1∼5의 알킬을 나타내고, R10은 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, -C(=O)R11-을 나타내고, R11은 수소, 페닐, 탄소수 1∼5의 알킬을 나타내고, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1∼5의 알콕시를 나타내고, A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, 또는 -XSO2-(단, X, Y, Z는 각각 독립적으로 NR4, S 또는 O를 나타내고, R4는 수소, 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분기 알킬, 또는 탄소수 6∼12의 아릴을 나타내고, 식 중, R4는 동일 또는 달라도 좋다)를 나타내고, B는 원자가 결합, 탄소수 1∼14의 직쇄 또는 분기 알킬렌(단, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1∼3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다), 2중 결합 및/또는 3중 결합을 1∼3개 포함한 탄소수 2∼14의 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1∼3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다), 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1∼5개 포함한 탄소수 1∼14의 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합하는 것은 아니고, 1∼3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고, R5는 수소 또는 하기의 기본골격:
Figure 112007024660021-pct00012

(단, 이들 식 중, Q는 -NH-, -O- 또는 -S-를 나타내고, T는 -CH2-, -NH-, -S- 또는 -O-를 나타내고, l는 0∼5의 정수, m 및 n은 각각 독립적으로 0이상인 정수로서 양자의 합이 5이하인 정수를 나타낸다)
을 갖는 유기기(단, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고 , R6은 수소, R7은 수소, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 또는 R6과 R7은 하나로 되어 -O-, -CH2-, -S-를 나타내고, R8은 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알카노일을 나타내고, 또한, 일반식(I)는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
삭제
삭제
또한, 본 명세서에 있어서, 「알킬」이나「알콕시」와 같은, 직쇄상의 것과 분기상의 것이 존재하는 기의 경우, 특히 언급하지 않는 한, 이들 양자가 포함된다. 또한, 상기 일반식(I) 중 R5의 정의에 있어서의 「기본골격을 지닌 유기기」란, 상기 기본골격으로서 나타낸 각 화합물을 구성하는 환으로부터 1개의 수소원자가 이탈하여 1가의 기로 된 것 및 상기 기에 상기 치환기가 치환된 것을 의미한다.
일반식(I)으로 나타낸 화합물 중, R1으로서는 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬메틸, 탄소수 5∼7의 시클로알케닐메틸, 탄소수 7∼13의 페닐알킬, 탄소수 4∼7의 알케닐, 알릴, 탄소수 1∼5의 푸란-2-일-알킬, 탄소수 1∼5의 티오펜-2-일-알킬이 바람직하고, 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질, 페네틸, 푸란-2-일-메틸, 티오펜-2-일-메틸이 바람직하다.
R2로서는, 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노가 바람직하고, 또한, 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 디메틸아미노, 특히, 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
R3으로서는, 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하고, 특히, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
A로서는, 구체적으로 -NR4C(=0)-, -NR4C(=S)-, -NR4C(=0)O-, -NR4C(=O)NR4-, -NR4C(=S)NR4-, -NR4C(=O)S-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -SC(=O)-, -NR4-, -O-, -NR4SO2-, -OSO2-가 바람직하고, 특히, -NR4C(=O)-, -NR4C(=S)-, -NR4C(=O)O-, -NR4C(=O)NR4-, -NR4C(=S)NR4-, -NR4SO2-가 바람직하다. R4로서는, 수소, 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분기 알킬이 바람직하고, 특히, 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분기 알킬 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸이 바람직하다. 그 중에서도 -XC(=Y)-(여기서, X는 NR4, S, 또는 O를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1∼5의 알킬을 나타낸다), -XC(=Y)Z-, -X-, 또는 -XSO2-(여기서, X는 NR4를 나타내고, Y는 O 또는 S를 나타내고, Z는 NR4 또는 O를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1∼5의 알킬을 나타낸다), 또한 -XC(=Y)- 또는 -XC(=Y)Z-(여기서, X는 NR4를 나타내고, Y는 O를 나타내고, Z는 O를 나타내고, R4는 탄소수 1∼5의 알킬을 나타낸다)가 바람직하다. 그 중에서도 -XC(=Y)-(여기서, X는 NR4를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R4는 탄소수 1∼5의 알킬을 나타낸다)가 바람직하다.
B로서는, -(CH2)n-(n=0∼10), -(CH2)n-C(=O)-(n=1∼4), -CH=CH-(CH2)n-(n=0 ∼4), -C≡C-(CH2)n-(n=0∼4), -CH2-O-, -CH2-S-, -(CH2)2 -O-CH2-, -CH=CH-CH=CH-(CH2)n-(n=0∼4)가 바람직하고, 특히 -(CH2)n-(n=1∼3), -CH=CH-(CH2)n-(n=0∼4), -C≡C-(CH2)n-(n=0∼4), -CH2-O-, -CH2-S-가 바람직한 예로서 열거된다. 그 중에서도 탄소수 1∼3의 직쇄 알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, 또는 -CH2S-가 더욱 바람직하다. 특히, -CH=CH- 또는 -C≡C-가 바람직하다(물론, 이들 바람직한 예에는 상술의 각종 치환기에 의한 치환, 치환이 있는 것도 포함된다).
R5로서는, 수소 또는 하기의 기본골격을 갖는 유기기(단, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)가 바람직하고:
Figure 112003033306192-pct00003
(단, Q, T, l, m 및 n의 정의는 상기와 동일하다)
또한, 상기 R5 중에서도 수소, 페닐, 티에닐, 푸라닐(단, 이들 유기기는 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이 바람직하다.
보다 구체적인 예로서는, 수소, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 퍼플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-브로모페닐, 4-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 2-아미노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루 오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-푸라닐, 2-푸라닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 시클로펜틸, 시클로헥실이 바람직하지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
이들 일반식(I)으로 나타낸 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은, 특허 제 2525552에 나타낸 방법에 따라서 제조될 수 있다.
오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 바람직한 예로서는 하기 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 산부가염을 열거할 수 있다.
[식 중, R은 2개의 수소 또는 -O-CH2CH2CH2-이고, Ar은
Figure 112003033306192-pct00005
(식 중, X, Y는 독립적으로 수소 또는 염소를 나타낸다)
또는
Figure 112003033306192-pct00006
(식 중, Z는 O 또는 S를 나타낸다)
이고, 또한, 일반식(II)는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
일반식(II)으로 나타낸 화합물 중에서도, 트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸 -N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]아세트아미드, 트랜스-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐 )시클로헥실]벤조[b]티오펜-4-아세트아미드, (5β, 7β, 8α)-3,4-디클로로-N-메틸 -N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]덱-8-일]벤젠아세트아미드, (5β, 7β, 8α)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]덱-8-일]벤조[b]푸란 -4-아세트아미드, (5β, 7β, 8α)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]덱-8-일]벤젠아세트아미드가 바람직하다.
이들 일반식(II)으로 나타낸 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은, 문헌[J.Szmuszkovicz et al., J. Med. Chem., 25, 1125(1982), D. C. Horwell et al., 미국특허출원 558,737(1983), J. Szmuszkovicz et al., 유럽특허출원 EP 126,612(1984), P. R. Halfpenny, D.C. Horwell et al., J. Med. Chem., 33. 286(1990)]에 나타내어진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
또한, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 바람직한 예로서, 하기 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 산부가염을 열거할 수 있다.
Figure 112003033306192-pct00007
[식 중, X는 수소, 염소, 또는 트리플루오로메틸이고, Y는 수소 또는 염소이고, Z는 -CH2-, -OCH2CH2O-, 또는 =NCO2CH3를 나타내고, 또한, 일반식(III)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
일반식(III)으로 나타낸 화합물 중에서도, 메틸 4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)메틸]-1-피페라진카르복시레이트, 1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)메틸]피페리딘, 1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)메틸]피페리딘, 1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-4,4-에틸렌디옥시-2-[(1-피롤리디닐)메틸]피페리딘이 바람직하다.
이들 일반식(III)으로 나타낸 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 문헌[A. Naylor et al., J. Med. Chem., 36, 2075(1993), V.Vecchietti et al., J. Med. Chem., 34, 397(1991), ibid. 유럽특허출원 EP 232, 612(1987), EP260, 041(1988), EP275, 696(1988), D.I.C. Scopes et al., J. Med. Chem., 35, 490(1992)]에 나타내어진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
또한, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 바람직한 예로서, 하기 일반식(IV)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 산부가염을 열거할 수 있다.
Figure 112003033306192-pct00008
[식 중, X, Y는 독립적으로 수소 또는 염소이고, Z는 -CH2-, -O-, 또는 -S-를 나타내고, 또한, 일반식(IV)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
일반식(IV)으로 나타낸 화합물 중에서는, 3-(1-피롤리디닐메틸)-4-[5,6-디클로로-1-인단카르보닐]-테트라히드로-1,4-티아진이 바람직하다.
이들 일반식(IV)으로 나타낸 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은, WO 94/05646에 나타내어진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
또한, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 바람직한 예로서, 하기 일반식(V)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 산부가염을 열거할 수 있다.
Figure 112003033306192-pct00009
[식 중, X, Y는 독립적으로 수소 또는 염소를 나타내고, 또한, 일반식(V)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
일반식(V)으로 나타낸 화합물 중에서는, 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드가 바람직하다.
이들 일반식(V)으로 나타낸 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 문헌[J.J. Barlow et al., J. Med. Chem., 34, 3149(1991)]에 나타내어진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
상기 일반식(I) 내지 (V)로 나타내어지는 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 대한 약제학적으로 바람직한 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 락트산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산염, 사과산염, 주석산염, 푸말산염, 만델산염, 말레인산염, 안식향산염, 프탈산염 등의 유기카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기술폰산염 등이 열거되고, 그 중에서도 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
이들 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은, 그대로 또는 공지의 약제학적으로 허용되는 산, 담체, 부형제 등과 혼합된 의약 조성물로서, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
경구제로서 정제나 캅셀제도 사용되지만, 비경구제로서는 주사제, 경피흡수제, 테이프제, 연고제, 크림제, 습포제, 도포제, 접착제, 외용액제, 점안제, 점이제, 점비제 등으로서 조제하여 사용할 수도 있다. 이들 제제는, 의약품의 분야에서 통상 수행되고 있는 주지의 방법에 의해 조제될 수 있다.
의약 조성물 중의 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 함량은 특히 한정되지 않지만, 예컨대 경구제로는 1회 복용당 통상 0.1㎍∼100mg, 주사제로는 0.01㎍∼10mg, 경피제나 외용제로는 1회 도포당 통상 0.001ng/m2∼100㎍/m2이 되도록 조제된다.
또한, 투여량은 환자의 증상이나 연령 등에 기초하여 적당히 선정되는 것이 가능하지만, 통상 성인 1일 당 유효성분의 양으로서, 경구 투여의 경우에는 0.1㎍ ∼100mg정도, 비경구 투여의 경우에는 0.01㎍∼10mg정도이다.
본 발명의 치료약이 적용되는 환자로서는, 신경질환, 구체적으로는 RLS, PLM, 미오클로누스 증후군, 연축, 유통성 연축 등이 열거된다. 특히, 하지 불안정 증후군이 열거된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 보다 구체적으로 설명한다.
실시예 1
(-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]몰피난염산염 1
Figure 112003033306192-pct00010
을 10㎍을 함유한 용액을 젤라틴 피막의 연질캅셀에 주입시키고, 경구제로 하였다. 이 경구제를 하지 불안정 증후군이라 진단된 환자 2명에게 투여하였다. 2명의 환자는, 모두 하지에 근질근질한 이상 감각을 호소하고, 수면을 방해받는 경우가 있었으나, 상기 경구제의 복용 후, 1명은 2시간 후에, 또 1명은 4시간 후에 하지의 이상감각이 소실되었다. 2명의 환자 모두 복용하여 24시간 이상 경과 후에도 이상 감각의 소실 효과는 지속되고, 야간에는 수면 장해가 발생하지 않는 입면이 가능하게 되어, 상기 약은 하지 불안정 증후군에 대한 명확하게 치료 효과를 갖는 것이 확인되었다.
본 발명의 정신신경질환 치료약은, 신경질환, 특히 하지 불안정 증후군의 치료에 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 식(1)로 나타내어지는 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]몰피난염산염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 정신신경질환 약품.
    Figure 112008084669971-pct00014
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