JP4453254B2 - レストレス・レッグズ症候群治療薬 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、レストレス・レッグス症候群(Restless legs syndrome(以下、「RLS」と言うことがある))治療薬に関する。
【0002】
背景技術
RLSは末梢神経障害のひとつと考えられる神経系の疾患で、安静時や入眠時に、下肢に強いムズムズ感という極めて不快な異常感覚を生じる病態である。ときに上肢や躯幹部にもムズムズ感を認めることもあるが、疾患名のとおり、特に下肢に強い異常感覚がでるのが特徴である。RLSが一旦始まると、足をじっとさせていることができず、少しでも症状を軽滅させようと、足底を擦り合せたり、脚を動かしたりする。重症例ではベッド上でじっとしていられないために、立ち上がって歩きまわったりする。このような下肢の不快な感覚は経験した患者しか分からず、患者自身の訴えによれば、「ムズムズする」とか「蟻が這っている感じ(蟻走感)」などと表現されることが多い。特に夜間の入眠時に多く起こるため安静を保つことができず、入眠ないし中途覚醒後の再入眠が障害され、重度の不眠に悩まされることになる。患者は慢性的な睡眠不足のため、疲労し、強い焦燥感にとらわれたりする。RLSを起こす病態としては、貧血(鉄欠乏性貧血)、腎不全、尿毒症、胃切除後、妊娠、代謝性疾患(糖尿病、ポルフィリア、痛風、アミロイドーシス等)、感染症(結核、肺炎、肝炎、ポリオ等)、下肢静脈血栓、薬剤起因(プロメタジン、プロクロールペラジン、バルビツール塩類等)、寒冷、精神的要因等が報告されている。(塩澤全司他、新薬と臨床、第49巻、218-255、2000)。
【0003】
また、米国国立衛生研究所(NIH)の資料(NIH Publication No. 00-3788, March 2000)によれば、RLSは前述の病態に伴う二次的な発症、家族性の遺伝的要因も示唆されるほか、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬 (SSRIs)、リチウム、ドーパミン拮抗薬、カフェイン等の薬剤起因性も指摘されている。
【0004】
RLS有病率に関する精密に行われた調査はないが、米国では全人口の2〜15%(NIH Publication No. 00-3788)あるいは3〜8%(米国RLS財団日本語版資料、1999)とされ、欧州は1〜5%、日本では1〜3%(井上雄一他、新薬と臨床、第49巻、244-255、2000)と推定されている。病態別では、腎不全患者での発症率が極めて高く、日米ともに患者の50%程度が発症していると推定されており(江川功他、新薬と臨床、第49巻、230-235、2000)、患者の日常生活の質を大きく損なう原因のひとつになっている。RLSと類似の症状や疾患と考えられるものとして四肢の周期性運動(periodic limb movements, PLM)、ミオクローヌス症候群、攣縮、有痛性攣縮等が挙げられる。
【0005】
RLSは病因がまだ充分に解明されていないことから、根本的な治療法はいまだ確立されていない。米国においてはFDAがRLSを適応に承認した薬剤はなく、ドーパミン作動薬、オピオイド(オピオイドμ受容体作動薬)、ベンゾジアゼピン、抗痙攣薬等の様々な薬物療法が試みられているが、効果が不十分であったり、翌朝まで眠気を持ち越したり、連用による効果の減弱などの問題点があり、いずれも治療法として確立されていない。RLSに適用されたオピオイド系薬剤としては、コデイン、ハイドロコデイン、オキシコドン、プロポキシフェン、トラマドール、メサドンなどのオピオイドμ受容体作動薬やオピオイドμ並びにκ受容体作動薬であるペンタゾシンが使われているが、いずれも薬効が不十分な上に副作用や依存性が問題となり、医療満足度は低いのが現状である(NIH Publication No. 00-3788および米国RLS財団英語版資料、2000.ペンタジン:米国特許第6114326号)。
【0006】
米国では1990年にRLS研究財団が設立されており、病気の正しい理解と生活上の注意を啓蒙している他、治療法の研究をサポートしている。
【0007】
以上のように、RLSは患者にとって極めて不快で生活の質を低下させる疾患でありながら、はっきりとした病因も不明で、さらに有効な治療法が確立していないため、医療上の大きな問題であり、より有用な治療法の開発が強く求められている。
【0008】
発明の開示
本発明は、神経疾患、特にレストレス・レッグス症候群の治療に有用な精神神経疾患治療薬を提供することを目的とする。
【0009】
本発明者らは、上記目的により鋭意研究を重ねた結果、オピオイドκ受容体作動性化合物が神経疾患、特にレストレス・レッグス症候群の治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0010】
すなわち、本発明は、下記一般式(I)
【0011】
【化6】
【0012】
[式中、… (実線と破線の二重線)は単結合を表し、R1は炭素数4から7のシクロアルキルアルキルを表し、R2はヒドロキシを表し、R3はヒドロキシを表し、Aは−XC(=Y)−(ここでXはNR4 を表し、YはOを表し、R4は炭素数1から5の直鎖または分岐アルキルを表す)を表し、Bは2重結合を1個含む炭素数2の直鎖の非環状不飽和炭化水素を表し、R5 は下記の基本骨格:
【0013】
【化7】
【0014】
(ただし、式中、Qは−O−を示す)
を持つ有機基を表し、R6とR7は一緒になって−O−を表し、R8は水素を表す。また、一般式(I)は(+)体、(−)体、(±)体を含む]で表されるモルヒナン化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有するレストレス・レッグス症候群治療薬を提供する。
【0015】
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、「アルキル」や「アルコキシ」のように直鎖状のものと分枝状のものが存在する基の場合、特に断りがない限りこれらの両者が包含される。また、上記一般式(I)中R5の定義における「基本骨格を持つ有機基」とは、上記基本骨格として示される各化合物を構成する環から1個の水素原子が離脱して1価の基になったもの及び該基に上記の置換基が置換したものを意味する。
【0016】
上記一般式(I)に示す化合物中、R1は炭素数4から7のシクロアルキルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
【0019】
Aは、−NR4C(=O)−であり、R4としては、炭素数1から5の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルが好ましい。
【0020】
Bとしては、−CH=CH−が好ましい。
【0021】
R5としては、下記の基本骨格:
【0022】
【化8】
【0023】
(ただし、Qは−O−を示す)
を持つ有機基であり、フラニルが好ましい。
【0024】
より具体的な例としては3−フラニル、2−フラニルが好ましい。
【0025】
これら一般式(I)に示すオピオイドκ受容体作動性化合物は、特許第2525552に示される方法に従って製造することができる。
【0050】
上記一般式(I)で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【0051】
これらオピオイドκ受容体作動性化合物は、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。
【0052】
経口剤として錠剤やカプセル剤も用いるが、非経口剤としては、注射剤、経皮吸収剤、テープ剤、軟膏剤、クリ−ム剤、湿布剤、塗布剤、貼付剤、外用液剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤として等を調製して用いることもできる。これらの製剤は、医薬品の分野で通常行われている周知の方法により調製することができる。
【0053】
医薬組成物中のオピオイドκ受容体作動性化合物の含量は特に限定されないが、たとえば経口剤では1服用あたり通常0.1μg〜100mg、注射剤では0.01μg〜10mg、経皮剤や外用剤では1回塗布あたり通常0.001ng/m2〜100μg/m2となるように調製される。
【0054】
また、投与量は、患者の症状や年齢等に基づいて適宜設定することが可能であるが、通常、成人1日当たり、有効成分の量として、経口投与の場合には0.1μg〜100mg程度、非経口投与の場合には0.01μg〜10mg程度である。
【0055】
本発明の治療薬が適用される疾患としては、神経疾患、具体的にはRLS、PLM、ミオクローヌス症候群、攣縮、有痛性攣縮などが挙げられる。特にレストレス・レッグス症候群が挙げられる。
【0056】
実施例
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
【0057】
実施例1
(-)-17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩1
【0058】
【化15】
【0059】
を10μg含む溶液をゼラチン皮膜の軟カプセルに封入し、経口剤とした。この経口剤をレストレス・レッグス症候群と診断された患者2名に投与した。2名の患者は、いずれも下肢にムズムズする異常感覚を訴え、睡眠が妨げられることがあったが、該経口剤の服用後、1名は2時間後に、もう1名は4時間後に下肢の異常感覚が消失した。2名の患者とも服用して少なくとも24時間経過後も異常感覚の消失効果は持続し、夜間には睡眠障害が起こらず入眠が可能となり、該薬はレストレス・レッグス症候群に対して明確に治療効果を有することが認められた。
【0060】
産業上の利用可能性
本発明のレストレス・レッグス症候群治療薬は、レストレス・レッグス症候群の治療に有用である。
Claims (3)
- 下記一般式(I)
を持つ有機基を表し、R6とR7は一緒になって−O−を表し、R8は水素を表す。また、一般式(I)は(+)体、(−)体、(±)体を含む]で表されるモルヒナン化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有するレストレス・レッグス症候群治療薬。 - 一般式(I)においてR1はシクロプロピルメチルを表し、R4はメチルを表し、Bは−CH=CH−を表し、一般式(I)は(−)体を表す、請求項1記載のレストレス・レッグス症候群治療薬。
- 一般式(I)で表されるモルヒナン化合物の薬理学的に許容される酸付加塩として、(−)−17−(シクロプロピルメチル)−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−6β[N−メチル−トランス−3−(3−フリル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩を有効成分として含有する、請求項1記載のレストレス・レッグス症候群治療薬。
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