JP2005533786A - 不穏下肢症候群を治療するためのドパミン部分作用剤の使用、並びに対応する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

不穏下肢症候群の治療用の医薬製剤を製造するための、ドパミン部分作用剤及びその生理学的に許容される塩の経口使用であって、該医薬組成物は症状を克服するが、技術水準で公知の医薬よりも著しく少ない、望ましくない医薬の作用を有する、上記使用が開示されている。

Description

本発明は、不穏下肢症候群を治療するためのドパミン部分作用剤（Dopamin-Partialagonisten）及びその生理学的に許容される塩の使用、並びに対応する医薬製剤に関する。

不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は、成人人口の９〜１５％の罹患率を有する多くは下肢の神経学的疾患である（Ｈ．Ｂｅｎｅｓ，Ｓｏｎｄｅｒｄｒｕｃｋ ａｕｓ“Ｄｅｒ ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｓａｃｈｖｅｒｓｔａｅｎｄｉｇｅ”，２０００，９６ Ｊａｈｒｇａｎｇ， Ｈｅｆｔ ４，Ｓ．１２０−１２４）。症状は主に夕方に起こり、症状を正確に説明することは患者にとって多くの場合に困難であることは、ＲＬＳ患者のかなりの部分がこれまで過って診断されることに由来する。睡眠障害のために医師を受診する患者の約１０〜１５％において、原因となるＲＬＳが確認される。それは、ＲＬＳが不眠症又は高まった昼間疲労のしばしば見落される原因であることに基づく。

ＲＬＳとは、重い睡眠障害、運動性過剰活動、高まった昼間疲労及び生活の質（クオリティオブライフ）の低下を特徴とする、最近しばしば記載される疾患を意味する。この疾患は、「むずむず感（蟻走感）、引張り感、離裂感、灼熱感又は疼痛」と記述され、そして殆ど例外なく安静および休息状態で生じる不快な脚の異常感覚を特徴とする。この異常感覚は、運動性不穏（落着きのない）状態を伴う脚の抑え難い運動衝動と結びついており、これらの不穏状態により、脚を絶え間なく動かし、マッサージさせ（揉み合わせ）、かつ動き回らせる。特徴的なことは、運動により苦痛が一時的に緩和又は除去されることである。ＲＬＳは殆ど例外なく加齢患者に生じ、これは人口の１０％までになる（Ｈ．Ｂｅｎｅｓ，Ｓｏｎｄｅｒｄｒｕｃｋ ａｕｓ“Ｄｅｒ ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｓａｃｈｖｅｒｓｔａｅｎｄｉｇｅ”，２０００，９６ Ｊａｈｒｇａｎｇ， Ｈｅｆｔ ４，Ｓ．１２０−１２４）。ドパミン作用物質によるＲＬＳの治療感受性は、黒質のドパミン減少を特徴とする疾患であるパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）に極めて類似している。ＲＬＳは実際にＰＤの結果として生じることがあるが、多くの場合に原因は不明である（特発性ＲＬＳ）。ＲＬＳは、多くの場合に鉄欠乏、腎臓障害、甲状腺機能低下、リウマチ様疾患、ビタミンＢ欠乏、糖尿病又は一連の他の疾患の結果としても生じることがある。

酷く混乱した患者は、しばしば幾夜も歩き回り、そして物理的処置、例えば脚にシャワーをかけ、巻物を巻くか又はマッサージすることにより軽減をもたらすように努力する。そのとき彼らが眠りつくことに成功したとしても、生理学的な睡眠の経過は、多くは、いわゆる睡眠中の定期的な脚の運動（“ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｅｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ” ＰＭＬＳ）によってかなり損なわれる。これらは多くは夜の長い期間にわたり２０〜４０秒ごとに生じる。

そのほかに、これらのＲＬＳ患者は、昼間の健康状態が酷く障害されているため昼間はしばしば著しく疲労しているので、不眠症について高度の必要条件を有する専門家に出向くことができるのは限られている。治療可能性がないか又は十分でない場合には、生活の質の傷害は時として早期分裂に導く。

ＲＬＳのこれらの特性及びそれによって制約された昼間の疲労に起因する問題だけが、個人的な悩み並びに国民経済の損失の大きさを説明する。

この疾患の原因及び機序は、これまで大部分が解明されていない。種々の神経薬理学的研究は、特にドパミン作用／ノルアドレナリン作用系の中枢伝達又は受容体障害が、ＲＬＳの発生において原因病理学的役割を演じるとうい推測を支持している。この場合、中心点には、内因性アヘン剤系、及び恐らくドパミン作用系により変調できる別の神経伝達系が存在する。単シナプス及び多シナプス反射弓の上昇した興奮性は、ＲＬＳの解発因（リリーサー）として脳幹及び脊髄レベルで受け取れられ、この興奮性は、下降細網−脊髄系において細網に方向付けられた解除現象に導き、かつ錯感覚だけでなく運動現象の原因である。ＲＬＳ患者における新たなＭＲＴ研究は、運動現象においては細網中央系列付近の構造物の関与、及び知覚的な症状においては視床内の活性上昇を示す（Ｂｕｃｈｅｒら，１９９７，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．，４１，６３９−６４５）。

ＲＬＳの効果的な治療法が緊急に必要であり、技術水準で確立されたドパミン作用性治療法は全体として部分的に有効であるに過ぎず、そのほかに許容できない副作用が付随している。

一連の臨床研究において、種々の有効物質の治療効力がＲＬＳにおいて調査された。これらの物質群に属するものは、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせたレボＤＯＰＡ（Levo-DOPA）、及び例えばブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎ）及びペルゴリッド（Ｐｅｒｇｏｌｉｄ）のようなバッカクアルカロイドの群からのドパミン作用剤、並びに例えばプラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌ）二塩酸塩及びロピニロール（Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌ）に塩酸塩のような非バッカクアルカロイドの群からのドパミン作用剤である。そのほか、オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｄｏｎ）及びプロポキシフェン（Ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎ）のようなアヘン剤、クロナゼパム（Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、トリアゾラム（Ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、ニトラゼパム（Ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）及びテマゼパム（Ｔｅｍａｚｅｐａｍ）のようなベンゾアゼピン、カルバマゼピン（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ）及びガパベンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）のような抗痙攣剤、並びに例えばプロパノロール（Ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、クロニジン（Ｃｌｏｎｉｄｉｎ）、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ビタミン及びミネラルのような他の薬剤が試験された。

レボＤＯＰＡを用いる治療における主な問題として、昼間中の並びに上肢においても症状の悪化が見出された。レボドパ（Levo-DOPA）は、それを夕方に１００〜６００ｍｇの用量で経口投与した場合に短期間の効果を示す。確かにそれは一般的によく適合するが、その半減期が短いために、夜の最初の部分にのみ症状の抑制を生じるにすぎない。レボドパによる長期処置は、リバウンド現象のために上記の症状の悪化に導く。

バッカクアルカロイドの群からのドパミン作用剤は、レボドパよりも有効であるが、長期使用におけるそれらの性質は、それほど十分には特性決定されていない。正確な用量決定は、極めて大きな第一通過効果のために困難である。このように、例えば経口投与したブロモクリプチンの６％のみが全身血液循環に達するにすぎない。そのほかに、作用開始並びに作用持続時間に関する個体間並びに個体内の偏りが極めて顕著である。大きい問題は、極めて長い血漿半減期並びに極めて変動しやすい作用持続時間であり、すなわちカベルゴリン（Ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎ）では４０時間を超え、ペルゴリッドでは２７時間を超える。これらのドパミン作用薬剤の投与は、時として望ましくない薬剤作用、例えば混乱、不安状態、落着きのなさ、幻覚、精神的変質及び複視に導き、これにより一部は投薬が中断された。

非バッカクアルカロイドの群からのドパミン作用剤は、同様に部分的な作用を示した。Ｄ２及びＤ３受容体に対して高い親和性を示すプラミペキソールは、患者の一部において症状の殆ど完全な抑制に導いたが、この処置は胃腸の副作用、例えば吐き気、便秘及び食欲不振、さらに眩暈及び昼間疲労にもしばしば関連する。ロピニロールは、少ない副作用を示すが、効果も弱かった。

例えばオキシコドン及びプロポキシフェンのようなアヘン剤の群、並びに例えばクロナゼピン、トリアゾラム、ニトラゼパム及びテマゼパムのようなベンゾジアゼピンの群からの薬剤は、部分的に症状の再発に導くが、これらの物質群の既知の問題、例えば耐性並びに肉体的及び精神的依存性のために、極めて限定的に使用できるにすぎない。

抗痙攣剤、例えばカルバマセピン及びガバペンチンは、疼痛を伴うＲＬＳ症状の克服に特に有効であったが、一方、それらは落着きのない、特に運動性のＲＬＳ症状には弱い効力を示したにすぎない。

ドパミン作用薬剤によるＰＤの薬物療法は、ＲＬＳ治療では薬剤が毎日１回、特に夕方に投与されることによってＲＬＳ治療と区別される。ＰＤ治療においては、これらの薬剤の一定の作用レベルが求められる。この相違は、ＲＬＳ治療では典型的なドパミン作用の副作用に対する耐性が一般的に常に観察される理由を説明している。しかしながら、血漿レベルでのこれらの大きな偏りは、例えば眩暈、吐き気及び起立困難が、しばしば、場合によっては毎晩生じることにも導く。長期ＲＬＳ治療において、効力に関する耐性現象が生じるとすれば、使用頻度を高めねばならず、この場合もまた、副作用がさらにしばしば発生することになる。

ＰＤ治療において、ドパミン並びにドパミン作用物質の使用は夕方にかけて減少される。なぜならば、ドパミン作用薬剤の使用が睡眠挙動及び睡眠プロフィールの障害、その結果としてＲＥＭ期の障害、昼間疲労、白昼夢、及び最終的には幻覚に導くことがあることが知られているからである。ＲＬＳ治療において、ドパミン作用物質はもっぱら夕方に用いられるので、これは過剰投与の場合に多くの睡眠プロフィール障害に導くことがある。従って、例えば、夕方に筋肉内投与される０．０２５ｍｇのリスリッド（Ｌｉｓｕｒｉｄ）の比較的少ない用量が、夜の前半に睡眠プロフィールの著しい障害に導くことが知られている。より長い半減期を有するドパミン作用剤におけるこの望ましくない薬剤作用が、より強く際立つことは明白である。極めて変動しやすい生体利用性の結果として、患者の一部では常に過剰投与されることになり、一方、他の患者は同じ用量で過少投与されことになる。要するに、これは、ＲＬＳ治療におけるドパミン作用剤の使用は極めて有効であることを意味するが、耐性及び過剰投与の可能性により荷重された個々の用量決定のような多数の問題を提示する。その結果、生体利用性があまりにも急速に出現する場合には、吐き気、嘔吐及び起立障害のような症状がしばしば生じ、また、過剰投与が存在する場合には、睡眠障害並びに昼間疲労及び認識問題が生じる。使用する用量の減少によりこれらの望ましくない作用を減少しようとする試みは、多くは治療成果の減少に導くことが明らかである。

この問題を解決しようとする試みは、例えばリスリッドのようなドパミン作用剤を経皮的に、例えば硬膏の使用により投与することである。しかしながら、この形の投与は、望ましくない薬剤作用の完全な抑制には導かず、また、より長期の潜伏期により症状が夕方早くに生じ、かつ患者が眠ることができない場合の治療は、依然として有効でないという大きな欠点に導く。

対応する経皮投与系は、ＤＥ １００ ４３ ３２１、ＤＥ １００ ５３ ３９７及びＤＥ １００ ６４ ４５３から公知であり、これらの場合にはテルグリッド（Ｔｅｒｕｇｒｉｄ）を使用することもできる。

本発明の課題は、症状を効果的に克服し、かつ技術水準から公知の薬剤よりも明らかに少ない、望ましくない薬剤作用を示す、ＲＬＳを治療するための薬剤を提供することである。

この課題は、請求項１の特徴によって解決される。

そのために、本発明によれば、ＲＬＳの治療用の医薬を製造するための、テルグリッド（トランス−ジヒドロリスリッド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［８（α）−６−メチルエルゴリン−８−イル］−尿素）のみならず、シス−ジヒドロリスリッド、シス−トランス−ジヒドロリスリッド、及びさらにテルグリッド誘導体、例えば２−クロロ−テルグリッド（Tergurid）、２−クロロ−リスリッド（Lisrid）又はＮ１−アリル−テルグリッド、並びに他のドパミン作用剤、例えばＳＤＺ ２０８−９１２又はプレクラモール（Ｐｒｅｃｌａｍｏｌ）（（−）−３−ＰＰＰ）の使用であって、該使用がもっぱら経口的に行われる、上記使用が提供される。さらに本発明によれば、ＲＬＳの治療用に経口投与するために製剤化された、医薬製剤が提供される。

生理学的に許容される塩としては、ドパミン作用剤と無機及び有機酸との塩が考慮される。酸の生成に適するものは、例えば塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、グルコヘプタン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸などである。

本発明によれば、予想外にも、ドパミン部分作用剤（Dopamin-Partialagonisten）及び特にテルグリッドがＲＬＳの経口治療において有効であり、かつ極めて迅速な効果の発生を示すが、他のドパミン作用物質の典型的な副作用、例えば眩暈、吐き気および起立障害を引き起こさず、そして高い用量においても睡眠のプロフィールに有害な固有作用を示さないので、経口投与により殆ど副作用のないＲＬＳ治療が可能であることが見出された。

テルグリッドは０．５ｍｇの経口用量で、すなわち、ＲＬＳの克服に足りる濃度（従来は５０ｍｇの用量であり、これは明らかに過剰用量に相当する）で、睡眠パターンの妨害、そして特にＲＥＭ期の妨害を全く生じないことが確認された。０．５〜２．５ｍｇの用量が好ましいであろう。ＲＬＳの治療において、テルグリッドは、部分作用剤よりも明らかに高い用量で作用し、この場合、それは、ＲＬＳ症状に対して完全作用剤よりも特異的に作用するが、吐き気、起立及び睡眠プロフィールを調節する他の無傷の正常なドパミン作用性循環に対しては効果を全く与えないか又は僅かに与えるにすぎない。しかしながら、それと同時に、望ましい作用は極めて迅速に生じ、このことは、ＲＬＳ症状が夕方に生じ、かつ眠れないことになる場合に極めて有用である。最後に、より長期の作用が持続することが望ましい場合には、睡眠プロフィールを妨害することなく、用量を０．５ｍｇから１ｍｇ又はより多量に増加させることができる。

さらに、テルグリッドは、ＲＬＳ症状が消失した後に中断した場合にも、症状が新たに再発したときに使用できることを示すことができる。この場合に使用したテルグリッドは、最初の使用と同じ効力を示す。

最後に、症状が昼間に生じた場合には、作用の損失及び完全ドパミン作用剤の副作用なしに、昼間にテルグリッドを追加して投与することができる。

他のドパミン作用物質とは対照的に、テルグリッドは、刺激、患者の認識力及び１日中の活動に実用的な作用を示し、この原因は、おそらく、この物質の明らかに顕著なα２−抗アドレナリン特性に帰せられる。患者の全体的健康状態に対するテルグリッドの実用的な作用は、治療中の患者の極めて良好なコンプライアンスを引き起こす。

このα２−抗アドレナリン特性は、良性前立腺肥大を患っている患者の状態の改善にも導く。このことは、排尿困難及び多尿が軽減されるので、患者にとって生活の質の改善を意味する。

本発明に係る使用は、肉体的又は精神的依存性が予想されないので、長期処置にも適している。

大体において、テルグリッドは、ＲＬＳの治療において極めて良好な許容度と結びついた大きな効力を示す。

ドパミン部分作用剤、特にテルグリッド並びにその誘導体の本発明に係る使用は、経口適用のための医薬としてもっぱら行われ、該医薬は慣用の担体及び助剤をさらに含むことができる。添加物及び助剤としては、例えば結合剤、充填剤、製錠助剤、希釈剤、崩壊剤、染料、矯味矯臭剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝添加物、懸濁助剤、非水性助剤及び保存剤を使用することができる。さらに、ドパミン部分作用剤は、別の薬剤と組み合わせることもできる。

充填剤は、例えばセルロース、マンニトール及び乳糖から選択することができる。崩壊剤としては、澱粉、澱粉誘導体及びポリビニルピロリドンを使用することができる。有効物質の溶液にＥＤＴＡを添加することが有利である。乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン−モノオレエート及びアラビアゴムから選択することができる。懸濁助剤は、例えばソルビトール、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂肪から選択される。非水性助剤としては、特に扁桃油、ココナツ油、グリセリンエステル、ポリエチレングリコール及びエチルアルコールが考慮される。保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香エチル、重亜硫酸塩及びアスコルビン酸から選択することができる。潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムを使用することができる。

本発明に係る医薬の投与量は、特に、処置される被験者、愁訴の重症度及び投与方法に依存する。経口、舌下、経皮、直腸、局所及び非経口投与のための有効量は、テルグリッドを使用する場合には０．５〜５０．０ｍｇ／日であるが、０．５〜２．５ｍｇ／日が好ましい。

経口適用は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末及びトローチとして固体形態で、又は水性の溶液、懸濁液、シロップ又は可溶性粉末として液体形態で行われる。同様に、経口シロップ形態の投与も可能である。経口適用単位あたりの有効物質の量は、テルグリッドを使用する場合には０．１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇである。

定法により、例えば水素化脂肪を添加し、樹脂形成剤及びワニスで処理することにより得られる経口遅延形態、並びに舌下適用形態も適している。

経口適用のための滴剤は、油中の有効物質を矯味矯臭剤及び／又は可溶化剤の添加により水に溶解又は懸濁させることによって製造することができる。３×１０滴の一日量には、テルグリッドを使用する場合には例えば０．５〜５ｍｇが含まれる。

その他の有利な実施形態は、従属請求項で特徴付けられている。

以下に、患者の病歴の形の実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明する。

（実施例１）
２０年このかたＲＬＳと診断され、これまでの多くの治療実験において成果のなかった患者１、男性、年齢６２才は、１．５ｍｇの一日量のテルグリッドの経口投与で客観的及び主観的に顕著な効力（ＲＬＳスコア、１２Ｅｐｗｏｒｔｈ）を示したが、現在は長期治療中で、効果の損失又は用量増加の必要がなく、副作用を示さない。

（実施例２）
３０年このかたＲＬＳの家族型であり、ビペリデン（Ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）によるこれまでの治療で僅かに有効であった患者２、女性、年齢４５才は、１ｍｇのテルグリッドの経口投与で極めて明確な改善を示したが、排出実験では直ちに悪化し、０．５ｍｇを用いたさらなる治療では部分的に有効であり、副作用がなかった；この患者はさらなる経過中にペルゴリッドに切り替えられ、この場合に悪化を示さなかった。

（実施例３）
９年このかたＲＬＳが知られており、マグネシウム、カルバマゼピン、ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）及びバデクール（Ｂａｄｅｋｕｒ）が中程度の効果を示した患者３、男性、年齢７６才は、１ｍｇのテルグリッドの経口投与により３ヶ月このかた極めて良好な成果で処置されており、副作用がない。

Claims (11)

1. 不穏下肢症候群の治療用の経口投与医薬を製造するための、ドパミン部分作用剤及びその生理学的に許容される塩の使用。
2. 上記ドパミン部分作用剤が下記の群：
   テルグリッド（トランス−ジヒドロリスリッド）、
   シス−ジヒドロリスリッド、
   ジヒドロリスリッド（ラセミ体）、
   ２−クロロ−テルグリッド、
   ２−クロロ−リスリッド、
   ＳＤＺ２０８−９１２、
   プレクラモール（（−）−３−ＰＰＰ）、
   Ｎ１−アリル−テルグリッド
   から選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
3. テルグリッドが０．５〜５０ｍｇ／日の用量で適用されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
4. テルグリッドが０．５〜２．５ｍｇ／日の用量で適用されることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
5. 上記ドパミン部分作用剤が他の薬剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１〜４の１項に記載の使用。
6. 少なくとも１つのドパミン部分作用剤又はその生理学的に許容される塩を含み、かつ経口使用のために製剤化された、不穏下肢症候群を治療するための医薬製剤。
7. 上記ドパミン部分作用剤が下記の群：
   テルグリッド（トランス−ジヒドロリスリッド）、
   シス−ジヒドロリスリッド、
   ジヒドロリスリッド（ラセミ体）、
   ２−クロロ−テルグリッド、
   ２−クロロ−リスリッド、
   ＳＤＺ２０８−９１２、
   プレクラモール（（−）−３−ＰＰＰ）、
   Ｎ１−アリル−テルグリッド
   から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬製剤。
8. 上記医薬製剤がテルグリッドを０．５〜５０ｍｇ／日の用量で含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬製剤。
9. 上記医薬製剤がテルグリッドを０．５〜２．５ｍｇ／日の用量で含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬製剤。
10. 上記ドパミン部分作用剤を他の薬剤と組み合わせて含むことを特徴とする、請求項６〜９の１項に記載の医薬製剤。
11. テルグリッドを単独で又はガレヌス助剤（galenischen Hilfsstoffen）と組み合わせて含むことを特徴とする、請求項６〜１０の１項に記載の医薬製剤。