CN111867571A - 用于预防或治疗纤维化症的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物，可以有效抑制纤维性组织的增殖，用于预防和/或治疗纤维化症。

Description

用于预防或治疗纤维化症的药学组合物
技术领域
本发明涉及一种含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物。
背景技术
纤维化症是指纤维性结缔组织的过度沉积，这是由于纤维性组织的增殖与分解间的不均衡所致。这些疾病的一般特征是纤维化细胞的过度增殖，组织以及器官纤维化症通常包括由肺纤维化症、肝纤维化症、慢性胰腺炎、硬皮病、肾小球纤维化症以及因放化疗和组织移植等而发生的多发性器官纤维化症。
肾纤维化症是一种由于肾组织发炎而累积的疤痕导致发生纤维化的疾病，肾脏的一部分变硬并丧失其功能。这导致慢性肾衰竭，慢性肾衰竭伴有贫血、凝血障碍、高血压、心肺器官和胃肠道的各种并发症和感染。如果肾脏功能下降至正常人的15％以下，则肾脏内红细胞生成素(erythropoietin)的生产低下，这导致红血球生成减少。另外，由于尿液分泌不活跃而引发的尿毒症会减少红血球的寿命并引起严重贫血。另外，尿毒症发病增加了引起全身感染的几率，这成为败血症发病的主要因素。
就肺纤维化症而言，已知特发性肺纤维化症(idiopathiCpulmonary fibrosis，IPF)是引起纤维化的代表性疾病。已知其是由连续刺激上皮细胞或杯状细胞引起造成损伤后因损伤部位的愈合过程异常而诱发的，但是其刺激因子尚不清楚。不过，虽然不能说肺的炎症直接导致肺纤维化，但众所周知，肺的炎症首先发生，继而在治愈为正常组织的过程中，由于特发性肺纤维化症患者与正常人之间的差异而引起了肺纤维化。纤维化的另一个主要机制是通过T辅助(helper type)2型细胞因子激活和增殖成纤维细胞，诱发细胞外基质(extracellulaRmatrix)的沉积和纤维化。
肝纤维化可以定义为由于肝脏内慢性炎症导致的细胞外基质过度沉积，当慢性肝病由于这种细胞外基质的过度沉积而持续时，结果由于肝内结构变形和肝细胞数减少而发展为肝硬化。作为与肝纤维化相关的代表性细胞，有肝星状细胞(hepatic stellatecell)、库普弗细胞(Kupffer cell)和内皮细胞(endothelial cell)等。肝星状细胞被激活为生产细胞外基质的主要生产源，与增加包括胶原质在内的各种细胞外基质的生成相关。库普弗细胞存在于肝内的窦状血管腔(sinusoidal space)内，激活的库普弗细胞生成的物质影响周围的肝细胞、内皮细胞以及肝星状细胞，促进肝纤维化。内皮细胞不仅在调节肝内血流中起着重要作用，此外也与因炎症或肝纤维化等而导致参与肝星状细胞增殖的生长因子和细胞外基质的生成有关。影响肝纤维化的细胞因子有转化生长因子-β(transforminggrowth factor-β，TGF-β)和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等。TGF-β是肝星状细胞的最强力的促纤维化细胞因子，肝星状细胞本身是TGF-β的主生产源。PDGF是肝星状细胞的最强力的促分裂与增殖细胞因子。在过去很长时间内，肝纤维化过程被认为是不可逆现象，但是最近报道了可以可逆地变化的事实，因而可以动态变化，准确地测量这种变化在临床上变得极为重要。
本发明人确认了特定化学式的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯基羟基酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐抑制、改善纤维化症的效果并完成了本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物。
用于解决问题的手段
为了解决上述课题，本发明提供一种包含下述化学式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物。
[化学式1]
Figure BDA0002688662630000031
在所述式中，R1为：以选自由卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、羟苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧亚基吡咯烷基、C1-3烷氧基苯基、二C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基以及三氟甲氧基苯基构成的组的一种以上取代基取代或未取代的C1-3烷基；以C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代或未取代的吡咯烷；或以C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶；呋喃；或C3-8环烷基，不过，未取代的C1-2烷基以及以C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基除外。
在本发明的一种形式中，所述化学式1的化合物选自由下述化合物构成的组。
1)
(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)
(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)
(E)-N1-(3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)
(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)
(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)
(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
8)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺,
9)
(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)
(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)
(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)
(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺,
14)
(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)
(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)
(E)-N1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)
(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)
(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)
(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)
(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧亚基-2-辛烯酰胺)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)2-辛烯二酰胺，
25)
(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)
(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)
(E)-N1-(1-环丙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)
(E)-N1-(1-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)
(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)
(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，以及
31)
(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
在本发明的一种形式中，所述化学式1的化合物可以为以下述化学式2表示的(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛-2-烯二酰胺((E)-N1-(3-(dimethylamino)propyl)-N8-hydroxy-2-((naphthalen-1-yloxy)methyl)oct-2-enediamide)。
[化学式2]
Figure BDA0002688662630000071
在本发明的一种形式中，所述纤维化症可以为肾脏纤维化症。
在本发明的另一形式中，所述纤维化症可以为肺纤维化症，所述肺纤维化症不仅是以普通的博来霉素(bleomycin)诱导的模型，而且可以是以加湿器杀菌剂成分诱导的。作为所述加湿器杀菌剂成分，可以包含聚六亚甲基胍(polyhexamethylene guanidin，PHMG)、氯甲基异噻唑啉酮(chloromethyl isothiazolinone，CMIT)、甲基异噻唑啉酮(methylisothiazolinone，MIT)、寡(2-(2-乙氧基)乙氧基乙酯氯化胍)(Oligo(2-(2-ethoxy)ethoxyethyl guanidinium chloride，PGH)等。
在本发明一种形式中，所述肺纤维化症可以以选自由博来霉素、聚六亚甲基胍(PHMG)、氯甲基异噻唑啉酮(CMIT)、甲基异噻唑啉酮(MIT)以及寡(2-(2-乙氧基)乙氧基乙酯氯化胍)(PGH)构成的组的一种以上诱导。
在本发明的另一形式中，所述纤维化症可以为肝纤维化症。
在本发明一种形式中，所述药学上可接受的盐可以为选自由磷酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、葡糖酸盐、富马酸盐、萘甲酸盐以及1-羟基-2-萘甲酸盐(1-Hydroxy-2-naphthoicacid)构成的组的一种以上。
本发明的药学组合物可以为胶囊、片剂、颗粒、注射剂、软膏剂、粉末或饮料形式。
本发明的药学组合物可以以人为对象。
本发明的药学组合物可以根据通常的方法，分别制成散剂、颗粒剂、胶囊、片剂、水性悬浮液等经口型剂型、外用剂、栓剂以及灭菌注射溶液的形式使用。本发明的药学组合物可以包括药剂学上可接受的载体，但并非限定于此。在经口给药时，药剂学上可接受的载体可以使用粘合剂、助流剂、崩解剂、赋型剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、色素、香料等，在注射剂的情况下，可以混合缓冲剂、保存剂、舒缓剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等使用，在用于局部给药的情况下，可以使用基剂、赋型剂、润滑剂、保存剂等。本发明的药学组合物的剂型可以与如上所述药剂学上可接受的载体混合而多样地制备。例如，在经口给药时，可以制备成片剂、锭剂、胶囊、酏剂(elixir)、混悬剂、糖浆、膜片等形式，在注射剂的情况下，可以制备成单位给药安瓿或多次给药形式。其他还可以制成溶液、悬浮液、片剂、胶囊、缓释型制剂等。
本发明的药学组合物的给药途径并非限定于此，包括口腔、静脉内、肌肉内、动脉内、骨髓内、硬膜内、心脏内、经皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、肠道、局部、舌下或直肠。优选经口或非经口给药。本申请中使用的术语“非经口”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、硬膜内、病灶内以及颅内注射或注入技术。本发明的药学组合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。
本发明的药学组合物可以以多种途径对大鼠、小鼠、家畜、人等哺乳动物给药。可以预计给药的所有方式，例如可以借助于经口、直肠或静脉、肌肉、皮下、支气管内吸入、子宫内膜或脑血管内(intracerebroventricular)注射来给药。
本发明的药学组合物可以根据包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般性健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排出率、药物组合以及要预防或治疗的特定疾病的严重程度在内的多种因素而多样地变化，所述药学组合物的剂量虽然因患者的状态、体重、疾病程度、给药途径以及期间而不同，但可以由本领域技术人员适宜地选择，可以按1天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg给药。给药既可以一天给药一次，也可以分数次给药。所述剂量无论在哪个方面，均不限定本发明的范围。本发明的药学组合物可以制成丸剂、糖衣片、胶囊、液态剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮剂剂型。
作为本发明药学组合物有效成分的化学式1的化合物的使用量，可以根据患者的年龄、性别、体重、疾病而异，但可以按0.01至100mg/kg，优选地，按0.1至50mg/kg，每日1次至数次给药。
另外，本发明的化学式1的化合物的剂量可以根据给药途径、疾病程度、性别、体重、年龄等而增减。因此，所述剂量无论在哪个方面，均不限定本发明的范围。
另外，本发明的化学式1的化合物的剂量可以根据给药途径、疾病程度、性别、体重、年龄等而增减。因此，所述剂量无论在哪个方面，均不限定本发明的范围。
发明效果
本发明的药学组合物在由急性肾衰竭引起的肾脏纤维化症动物模型和由博来霉素(Bleomycin)、聚六亚甲基胍(Polyhexamethylene guanidine，PHMG)等引起的肺纤维化症动物模型中，抑制作为细胞纤维化标志物的α-SMA(alpha-smooth muscle actin：α-平滑肌肌动蛋白)的表达，表现出组织抗纤维化效果，从而能够有效治疗或预防长期纤维化症。
附图说明
图1是在因急性肾衰竭引起的肾脏纤维化症动物模型中，对摄取30mg/kg/天(day)的(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛-2-烯二酰胺(作为所述化学式2的化合物，以下称为“CG200745”)的CG200745摄取组以及溶剂对照组的肾脏组织切片和作为阴性对照组的正常肾脏动物模型的左肾组织切片，执行苏木素与伊红染色的组织疾病学分析结果。
图2是在因急性肾衰竭引起的肾脏纤维化症动物模型中，对从摄取30mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745摄取组或溶剂对照组的肾脏组织和作为阴性对照组的正常肾脏动物模型的左肾组织细胞分别分离的RNA执行实时聚合效应链反应来比较α-SMA(alpha-smooth muscle actin)表达量的图表。
图3是在以博来霉素诱导的肺纤维化症动物模型中，给药15、30、60mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745给药组或溶剂对照组的肺组织切片与执行苏木素与伊红染色的组织病理学分析结果。
图4是在以博来霉素诱导的肺纤维化症动物模型中，对给药15、30、60mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745给药组或溶剂对照组以支气管肺细胞灌洗液执行Sircol化验(assay)来比较胶原(collagen)浓度的图表。
图5是在以博来霉素诱导的肺纤维化症动物模型中，给药确认15、30、60mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745给药组或溶剂对照组的肺组织细胞的纤维化症靶向蛋白质表达量的结果。
图6是在以PHMG诱导的肺纤维化症动物模型中，给药1、15、30、60mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745给药组或溶剂对照组的肺组织切片和执行苏木素与伊红染色以及马松三色(Masson trichrome)染色的组织病理学分析结果。
图7是在以PHMG诱导的肺纤维化症动物模型中，在给药1、15、30、60mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745给药组或溶剂对照组的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolaRlavage fluid，BALF)中实施Sircol化验(assay)来比较胶原(collagen)浓度的图表。
图8是在以PHMG诱导的肺纤维化症动物模型中，确认给药1、15、30、60mg/kg/天(day)的CG200745的CG200745给药组或溶剂对照组的肺组织细胞的纤维化症靶向蛋白质表达量的结果。
具体实施方式
本发明可以施加多样的变换，可以具有多种实施例，将在附图中示例性图示特定实施例并在下文中详细说明。但是，这并非要将本发明限定于特定实施形式，应理解为包括本发明的思想以及技术范围内包含的所有变换、均等物以及替代物。在说明本发明方面，当判断认为对相关公知技术的具体说明可能混淆本发明要旨时，省略该详细说明。
<实施例1>单侧输尿管梗阻(Unilateral ureteral obstruction，肾衰竭)小鼠模型评价
1-1.制作单侧输尿管梗阻小鼠模型
利用8周龄雌性C57BL/6小鼠。C57BL/6小鼠腹部开腹后，将两条输尿管中的一条输尿管用6-0棉线结扎。输尿管结扎后缝合腹部并消毒。将刚刚手术后的宿主小鼠分为非摄取组的溶剂对照组与CG200745摄取组，对于CG200745摄取组，将CG200745(30mg/kg/天)溶解于蒸馏水并摄取。在手术后第7天，使溶剂对照组与CG200745摄取组小鼠安乐死后，分别摘出正常肾脏与输尿管结扎后引发急性肾衰竭的肾脏。
1-2.组织病理学分析
使所述摘取的正常肾脏与引起急性肾衰竭的肾脏利用4％多聚甲醛固定后，用石蜡覆盖，制作成3μm厚度的组织切片。针对完成的组织切片，执行苏木素与伊红染色，执行肾脏组织病理学分析。苏木素染色是将肾脏组织切片利用Gill法苏木素染色5分钟，利用自来水冲洗后，进行95％乙醇处理。伊红染色是以伊红和荧光桃红(phloxine)染色1分钟。然后，组织切片用乙醇和二甲苯(xylene)脱水，用加拿大树胶(Canada balsam)固定。制作的肾脏组织切片利用光学显微镜观察。其结果，如图1所示，引起了急性肾衰竭的肾脏的溶剂对照组与正常肾脏的阴性对照组相比，进行了纤维化，相反，CG200745摄取组肾脏与溶剂对照组相比，纤维化进展受到抑制。
1-3.确认纤维化症标志物α-SMA(alpha-smooth muscle actin)表达
从所述摘取的正常肾脏与作为引起了急性肾衰竭的肾脏的溶剂对照组以及CG200745摄取组的肾脏分离RNA，通过逆转录合成cDNA，执行实时聚合酶链反应(real-timePCR)，比较了作为纤维化症标志物的α-SMA(alpha-smooth muscle actin)的表达量。
利用Trizol溶液(英杰生命技术有限公司，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德市(Invitrogen，Carlsbad，CA))使肾脏皮质均化。利用三氯甲烷(ch loroform)，从均化的肾脏皮质提取RNA，用异丙醇(isopropanol)沉淀后，用75％乙醇冲洗。冲洗的RNA溶于蒸馏水后，在260nm(UltraspeC2000；安发玛西亚生物技术公司，英国剑桥大学(PharmaciaBiotech，Cambridge，UK))下测量吸光度，确认了浓度。cDNA是利用oligo(dT)引物(primer)和阴性逆转录酶Ⅱ(superscript reverse transcriptase II)(英杰生命技术有限公司，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德市(Invitrogen，Carlsbad，CA))，逆转录5mg RNA而制作。制作的cDNA利用Smart CycleRII系统(赛沛公司，美国加利福尼亚州森尼维耳市(Cepheid，Sunnyvale，CA))，以SY BR Green测量并定量。
实时聚合酶链反应是在混合10mM上游引物(forward primer)、10mM反向引物(reverse primer)、2X SYBRGreen Premix Ex Taq(宝生物工程株式会社，Seta 3-4-1，日本(TAKARA BIO INC，Seta 3-4-1，Japan))、0.5mL的cDNA后，添加蒸馏水，以便最终体积达到20mL。利用Rotor-Ge neTM 3000Detector System(科比特研究所，澳大利亚新南威尔士州莫特莱克(Cornette research，Mortlake，New york))，执行实时聚合酶链反应，比较了α-SMA mRNA的相对定量。
实时聚合酶链反应按下面步骤执行。
1)95℃、5分钟
2)95℃、20秒
3)58～62℃、20秒
4)72℃、30秒
5)85℃、6秒
其中，2)～5)步骤反复执行64次，最后，循环最终温度从60℃增加到95℃，使得形成解链曲线(melting curve)。PCR表达量的比较通过SY BR Green测量值进行确认。使用如下引物序列：
人α-SMA上游5`-ACTGGGACGACATGGAAAAG-3`和下游5`-CATCTCCAGAGTCCAGCACA-3`，人GAPDH上游5`-TGTGTCCGTCGTGGATCTGA-3`和下游5-GATGCCTGCTTCACCACCTT-3`。
其结果，如图2所示，针对通过输尿管闭塞而引起肾衰竭的肾脏，在按30mg/kg摄取CG200745的CG200745摄取组中，可以确认，相比作为非摄取对照组的溶剂对照组，α-SMA表达减少50％以上。
<实施例2>博来霉素诱导小鼠模型评价
2-1.制作博来霉素诱导小鼠
博来霉素(bleomycin)模型使用7周龄C57BL/6雌性小鼠，分成博来霉素给药组、博来霉素给药后按15、30、60mg/kg给药CG500745的组和对照组共5组进行实验。切开小鼠气管，将2mg/kg博来霉素按50μl体积注入气管内。注入后，切开部位用5-0尼龙缝合。注入博来霉素后，药物进行腹腔给药，给药时间为期2周。
2-2.博来霉素诱导小鼠模型中的组织病理学分析
处死小鼠后开胸摘取肺脏，用4％多聚甲醛(paraformaldehyde)固定。浸于4％多聚甲醛(paraformaldehyde)中48小时，在4℃下固定后，制作了石蜡块，将石蜡包埋组织薄切为4μm，附着在载玻片上。实施苏木素与伊红染色和马松三色(Masson's trichrome)染色。
苏木素与伊红染色是将载玻片浸入二甲苯(Xylene)中2次，每次5分钟，浸入乙醇100％、95％、70％中1次，各2分钟，然后用流动的蒸馏水冲洗。冲洗后，将载玻片浸于苏木精(hematoxylin)1分钟，用流动的蒸馏水冲洗多次后，浸于伊红(eosin)30秒，用流动的蒸馏水冲洗多次。然后在70％、95％、100％乙醇(ethanol)中各实施1分钟，浸入二甲苯(xylene)2次，每次2分钟。最后，利用二甲苯封片剂(mounting medium xylene)，永久固封盖玻片(cover-slide)，通过光学显微镜观察这种样本。
马松三色(Masson's trichrome)染色是为了使胶原(collagen)和肌纤维染色而实施的，将载玻片浸入二甲苯(xylene)中2次，每次5分钟，浸入乙醇100％、95％、70％中1次，各2分钟，然后用流动的蒸馏水冲洗。冲洗后，在设定为56至64℃的恒温水槽中，将载玻片在布英防腐液(Bouin's fluid)中反应1小时后，冷却10分钟。用流动的蒸馏水冲洗多次后，进行铁苏木精(iron hematoxylin)染色5分钟，在温水中漂洗2分钟后，用蒸馏水再冲洗1次。利用比布列西猩红/酸性品红溶液(Biebrich scarlet/Acid Fuchsin solution)染色5分钟后，用蒸馏水冲洗。利用磷钼酸磷钨酸溶液(Phosphomolybdic phosphotungsticacid solution)染色15分钟后，用蒸馏水冲洗。用苯胺蓝染色液(Anilin Blue solution)染色10分钟后，用蒸馏水冲洗，用1％乙酸溶液(acetic acid solution)进行5分钟。然后，在70％、95％、100％乙醇(ethanol)中各进行1分钟，浸于二甲苯(xylene)2次，每次2分钟。在光学显微镜下观察染色的胶原(collagen)和肌纤维。
其结果，如图3所示，确认了因博来霉素处理而增加的纤维化(fibros is)程度与胶原(collagen)积累以CG200745浓度依赖方式减少并正常化。
2-3.博来霉素诱导小鼠模型中的Sircol化验(assay)分析
药物给药2周后，切开小鼠气管部位皮肤，使气管暴露，向气管内加入PBS 800μl冲洗并回收500μl，获得了支气管肺泡灌洗液。在4℃、1200rpm下将支气管肺泡灌洗液离心分离5分钟后，获得上清液。将支气管肺泡灌洗液50μl与sircol染色剂(sircol dye reagent)1ml混合30分钟。以4℃、12000rpm离心分离10分钟后，丢弃上清液，加入酸盐清洗剂(Acid-salt wash reagent)750μl清洗后，在12000rpm下离心分离10分钟。丢弃上清液，加入碱试剂(Alkali reagent)1ml溶解后，在555nm下测量吸光度。
其结果，如图4所示，确认了因博来霉素而增加的胶原(collagen)以CG200745浓度依赖方式显著减少。
2-4.确认博来霉素诱导小鼠模型中的纤维化症标志物表达
为了确认组织内肺纤维化症相关标志物(α-SMA、胶原(collagen)I、PAI-1、E-钙粘蛋白(cadherin)、N-钙粘蛋白(cadherin))与乙酰化(Acetylated)H3而执行蛋白质印迹(western blot)，处死小鼠后开胸摘取肺，冷冻保管一天，研磨小鼠组织，准备蛋白质试料。对其进行SDS-PAGE，将分离的蛋白质转移到PVDF(polyvinylidene difluoridemembranes，聚偏二氟乙烯)膜。将转移了蛋白质的PVDF膜在1X TBST中，在用5％脱脂乳(skim milk)稀释的封闭缓冲液中摇晃1小时进行封闭后，将兔来源多克隆1次抗体在封闭缓冲液中稀释1000倍，反应一夜。反应结束的膜用缓冲液冲洗，将HRP缀合的兔2次抗体在封闭缓冲液中稀释2000倍，反应1小时。反应结束的膜用缓冲液冲洗，在冲洗后的膜上进行ECL反应并确认。
将两个对照(cont)的平均值视为1，记录相对数值，测量光密度(densitometry)。其结果，如5图所示，确认了CG200745浓度依赖性组蛋白乙酰化(histone acetylation)增加和因博来霉素处理而增加的纤维化标志物(α-SMA，胶原(collagen)I，PAI-1)的表达降低。
<实施例3>聚六亚甲基胍诱导小鼠模型评价
3-1.制作聚六亚甲基胍肺纤维化症小鼠模型
聚六亚甲基胍(polyhexamethylene guanidine，PHMG)模型使用7周龄C57BL/6雌性小鼠，分为聚六亚甲基胍给药组、聚六亚甲基胍给药后按15、30、60mg/kg给药CG500745的组和对照组共5组进行实验。切开小鼠气管，将1mg/kg聚六亚甲基胍按50μl体积注入气管内。注入后，切开部位用5-0尼龙缝合。注入聚六亚甲基胍后，药物进行腹腔给药，给药时间为期2周。
3-2.聚六亚甲基胍肺纤维化症小鼠模型中的组织病理学评价
处死小鼠后开胸摘取肺脏，用4％多聚甲醛(paraformaldehyde)固定。浸于4％多聚甲醛(paraformaldehyde)中48小时，在4℃下固定后，制作了石蜡块，将石蜡包埋组织薄切为4μm，附着在载玻片上。实施苏木素与伊红染色和马松三色(Masson's trichrome)染色。
苏木素与伊红染色是将载玻片浸入二甲苯(Xylene)中2次，每次5分钟，浸入乙醇100％、95％、70％中1次，各2分钟，然后用流动的蒸馏水冲洗。冲洗后，将载玻片浸于苏木精(hematoxylin)1分钟后，用流动的蒸馏水冲洗多次，浸于伊红(eosin)30秒，用流动的蒸馏水冲洗多次。然后在70％、95％、100％乙醇(ethanol)中各实施1分钟，浸入二甲苯(xylene)2次，每次2分钟。最后，利用二甲苯封片剂(mounting medium xylene)，永久固封盖玻片(cover-slide)，通过光学显微镜观察这种样本。
马松三色(Masson's trichrome)染色是为了使胶原(Collagen)和肌纤维染色而实施的，将载玻片浸入二甲苯(xylene)中2次，每次5分钟，浸入乙醇100％、95％、70％中1次，各2分钟，然后用流动的蒸馏水冲洗。冲洗后，在设定为56至64℃的恒温水槽中，将载玻片在布英防腐液(Bouin's fluid)中反应1小时后，冷却10分钟。用流动的蒸馏水冲洗多次后，在进行铁苏木精(iron hematoxylin)染色5分钟，在温水中漂洗2分钟后，用蒸馏水再冲洗1次。利用比布列西猩红/酸性品红溶液(Biebrich scarlet/Acid fuchsin solution)染色5分钟后，用蒸馏水冲洗。利用磷钼酸磷钨酸溶液(Phosphomolybdic phosphotungsticacid solution)染色15分钟后，用蒸馏水冲洗。用苯胺蓝染色液(Anilin Blue solution)染色10分钟后，用蒸馏水冲洗，用1％乙酸溶液(Acetic acid solution)进行5分钟。然后，在70％、95％、100％乙醇(ethanol)中各进行1分钟，浸于二甲苯(xylene)2次，每次2分钟。在光学显微镜下观察染色的胶原(collagen)和肌纤维。
其结果，如图6所示，确认了因聚六亚甲基胍诱导的肺纤维化以CG200745浓度依赖方式受到抑制。
3-3.聚六亚甲基胍肺纤维化症小鼠模型中的Sircol化验(assay)分析
药物给药2周后，切开小鼠气管部位皮肤，使气管暴露，向气管内加入PBS 800μl冲洗并回收500μl，获得了支气管肺泡灌洗液。在4℃、1200rpm下将支气管肺泡灌洗液离心分离5分钟后，获得上清液。将支气管肺泡灌洗液50μl与sircol染色剂(Sircol dye reagent)1ml混合30分钟。以4℃、12000rpm离心分离10分钟后，丢弃上清液，加入酸盐清洗剂(Acid-salt wash reagent)750μl清洗后，在12,000rpm下离心分离10分钟。丢弃上清液，加入碱试剂(Alkali reagent)1ml溶解后，在555nm下测量吸光度。
其结果，如图7所示，确认了因聚六亚甲基胍而增加的胶原(collagen)以CG200745浓度依赖方式而显著减少。
3-4.确认聚六亚甲基胍肺纤维化症小鼠模型中的纤维化标志物表达
为了确认组织内肺纤维化症相关标志物(α-SMA、胶原(collagen)I、PAI-1、E-钙粘蛋白(cadherin)、N-钙粘蛋白(cadherin))与乙酰化(Acetylated)H3而执行蛋白质印迹(western blot)，处死小鼠后开胸摘取肺，冷冻保管一天，研磨小鼠组织，准备蛋白质试料。对其进行SDS-PAGE，将分离的蛋白质转移到PVDF(polyvinylidene difluoridemembranes，聚偏二氟乙烯)膜。将转移了蛋白质的PVDF膜在1X TBST中，在用5％脱脂乳(skim milk)稀释的封闭缓冲液中摇晃1小时进行封闭后，将兔来源多克隆1次抗体在封闭缓冲液中稀释1000倍，反应一夜。反应结束的膜用缓冲液冲洗，将HRP缀合的兔2次抗体在封闭缓冲液中稀释2000倍，反应1小时。反应结束的膜用缓冲液冲洗，在冲洗后的膜上进行ECL反应并确认。
将两只对照(cont)的平均值视为1，记录相对数值，测量光密度(densitometry)。其结果，如8图所示，确认了CG200745浓度依赖性组蛋白乙酰化(histone acetylation)增加和因博来霉素处理而增加的纤维化标志物(α-SMA，胶原(collagen)I，PAI-1)的表达降低。
肺纤维化症模型除上述记载的成分外，还可以应用于以选自由博来霉素、聚六亚甲基胍、氯甲基异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮以及寡(2-(2-乙氧基)乙氧基乙酯氯化胍)构成的组的一种以上诱导的。
以上详细记述了本发明内容的特定部分，这种具体记述只是优选的实施形式，并非由此限制本发明的范围，这是本领域的技术人员不言而喻的。因此，本发明的实质性范围由附带的权利要求项以及其等价物所定义。

Claims (9)

1.一种药学组合物，用于预防或治疗纤维化症，包含下述化学式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐来作为有效成分，其中，
[化学式1]
Figure FDA0002688662620000011
在所述式中，R1为：以选自由卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、羟苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧亚基吡咯烷基、C1-3烷氧基苯基、二C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基以及三氟甲氧基苯基构成的组的一种以上的取代基取代或未取代的C1-3烷基；以C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代或未取代的吡咯烷；或以C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶；呋喃；或C3-8环烷基，不过，未取代的C1-2烷基以及以C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基除外。
2.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述化学式1的化合物选自由下述化合物构成的组：
1)
(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)
(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)
(E)-N1-(3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)
(E)-N1-(2-(二异丙氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)
(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)
(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
8)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)
(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)
(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)
(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)
(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)
(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)
(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)
(E)-N1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)
(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)
(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)
(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)
(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧亚基-2-辛烯酰胺)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)2-辛烯二酰胺，
25)
(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)
(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)
(E)-N1-(1-环丙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)
(E)-N1-(1-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)
(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)
(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，以及
31)
(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
3.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述化学式1的化合物为(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛-2-烯二酰胺。
4.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述纤维化症为肾脏纤维化症。
5.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述纤维化症为肺纤维化症。
6.根据权利要求5所述的药学组合物，其中，
所述肺纤维化症以选自由博来霉素、聚六亚甲基胍、氯甲基异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮以及寡(2-(2-乙氧基)乙氧基乙酯氯化胍)构成的组的一种以上诱导的。
7.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述纤维化症为肝纤维化症。
8.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述药学上可接受的盐为选自由磷酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、葡糖酸盐、富马酸盐、萘甲酸盐以及1-羟基-2-萘甲酸盐的组的一种以上。
9.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述药学组合物为胶囊、片剂、颗粒、注射剂、软膏剂、粉末或饮料形式。
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