JP7079510B2 - エピジチオジオキソピペラジン化合物もしくはその誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、肺動脈高血圧の予防又は治療用薬学的組成物 - Google Patents
エピジチオジオキソピペラジン化合物もしくはその誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、肺動脈高血圧の予防又は治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7079510B2 JP7079510B2 JP2019572777A JP2019572777A JP7079510B2 JP 7079510 B2 JP7079510 B2 JP 7079510B2 JP 2019572777 A JP2019572777 A JP 2019572777A JP 2019572777 A JP2019572777 A JP 2019572777A JP 7079510 B2 JP7079510 B2 JP 7079510B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pulmonary artery
- hypertension
- acid
- compound
- epidithiodioxopiperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/548—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、エピジチオジオキソピペラジン環に分子内ジスルフィド結合を有する一連の合成小分子化合物がそれに含まれる分子内ジスルフィド結合により肺動脈高血圧治療効果を発揮することを見出したことに基づくものである。具体的には、本発明者らは、前記肺動脈高血圧治療に関与する中心的な作用機序を確認すべく鋭意研究を重ねた結果、合成小分子エピジチオジオキソピペラジン誘導体である2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン、5,7-ジメチル-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン、4,5,7-トリメチル-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン、及び7-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオンが肺動脈高血圧に対して優れた治療効果を有することを確認した。それに対して、それらと同様にジオキソピペラジン環を含むものの、分子内ジスルフィド結合の代わりに2つのチオール基を有する還元型誘導体においては、肺動脈高血圧治療効果を有さないことを確認したので、分子内ジスルフィド結合を含むエピジチオジオキソピペラジン誘導体であれば、置換基の種類に関係なく肺動脈高血圧治療効果を有するといえる。
本発明の一実施例においては、前述したように合成された一連の分子内ジスルフィド結合を含むエピジチオジオキソピペラジン誘導体のうち、2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン(2,3-dithia-5,7-diazabicyclo[2.2.2]octane-6,8-dione,化学式(2))、5,7-ジメチル-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン(5,7-dimethyl-2,3-dithia-5,7-diazabicyclo[2.2.2]octane-6,8-dione,化学式(3))、4,5,7-トリメチル-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン(4,5,7-trimethyl-2,3-dithia-5,7-diazabicyclo[2.2.2]octane-6,8-dione,化学式(4))、5,7-ジアリル-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン(5,7-diallyl-2,3-dithia-5,7-diazabicyclo[2.2.2]octane-6,8-dione,化学式(5))、及び7-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン(7-(4-methoxybenzyl)-2,3-dithia-5,7-diazabicyclo[2.2.2]octane-6,8-dione,化学式(6))の肺動脈高血圧治療効果が確認された。具体的には、モノクロタリンを投与して肺動脈高血圧を誘導した実験動物に化学式(2)~(6)の化合物を投与すると、肺動脈高血圧モデルに現れる著しい右心室肥大及び肺動脈内膜肥厚が正常と同等レベルに減少することが確認された。これは、前記分子内ジスルフィド結合により得られる効果であり、分子内ジスルフィド結合を含み、化学式(2)~(6)の化合物と同じ母核構造を有し、環の窒素及び/又は炭素原子上において類似した性質の置換基で置換されただけの化学式(7)の化合物も同等の効果を有することは当業者にとって自明である。
本発明における「予防」とは、本発明による薬学的組成物の投与により肺動脈高血圧の発症を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により肺動脈高血圧による症状を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。
体重約210gの雄SDラットを動物モデルとして用いた。肺動脈高血圧を誘導するために、モノクロタリン(Monocrotaline;MCT)を60mg/kg体重の用量で単回腹腔内注射した。このように肺動脈高血圧が誘導されたラットモデルに試験薬物を非投与又は投与して3週間経過後に屠殺し、心臓を摘出して分析した。
作製例1のように準備した肺動脈高血圧動物モデルに、エピジチオジオキソピペラジン系化合物である5,7-ジメチル-2,3-ジチア-5,7-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-6,8-ジオン(5,7-dimethyl-2,3-dithia-5,7-diazabicyclo[2.2.2]octane-6,8-dione,化学式(3)の化合物,以下A-2という)をそれぞれ3及び6μgの用量で3日毎に投与した。作製例1と同様に、対照群としてはモノクロタリンを投与していない正常ラットを用い、MCT実験群としてはMCTのみ投与して肺動脈高血圧を誘導したラットを用いた。対照群及び各実験群は、3~4匹のラットで構成した。
実施例1によりエピジチオジオキソピペラジン誘導体化合物の一つであるA-2の肺動脈高血圧治療効能が確認されたが、他のエピジチオジオキソピペラジン誘導体化合物にも同じ効能があるかを確認することにした。
すなわち、エピジチオジオキソピペラジン誘導体化合物に属するA-1、A-3、A-5及びA-6は、全て肺動脈高血圧の症状を有意に緩和する効果を有することが確認された。
Claims (4)
- R1~R4はそれぞれ独立して水素、メチル、ブチル、プロペニル、アリル、又はメトキシベンジルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記肺動脈高血圧の予防又は治療は、PrxIIの細胞内活性を模倣することにより達成される、請求項1に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2017-0085656 | 2017-07-05 | ||
KR20170085656 | 2017-07-05 | ||
KR1020180001889A KR20190005708A (ko) | 2017-07-05 | 2018-01-05 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR10-2018-0001889 | 2018-01-05 | ||
PCT/KR2018/007649 WO2019009646A1 (ko) | 2017-07-05 | 2018-07-05 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020525524A JP2020525524A (ja) | 2020-08-27 |
JPWO2019009646A5 JPWO2019009646A5 (ja) | 2022-04-05 |
JP7079510B2 true JP7079510B2 (ja) | 2022-06-02 |
Family
ID=65280924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572777A Active JP7079510B2 (ja) | 2017-07-05 | 2018-07-05 | エピジチオジオキソピペラジン化合物もしくはその誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、肺動脈高血圧の予防又は治療用薬学的組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3650026A4 (ja) |
JP (1) | JP7079510B2 (ja) |
KR (1) | KR20190005708A (ja) |
CN (1) | CN110913863B (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006505582A (ja) | 2002-10-25 | 2006-02-16 | ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド | 肺高血圧症の処置を目的としたn−{5−[4−(4−メチルピペラジノメチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリジン−アミンの使用 |
JP2006518393A (ja) | 2003-02-20 | 2006-08-10 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | 肺高血圧症の処置のためのエストラジオール代謝産物 |
JP2008536888A (ja) | 2005-04-19 | 2008-09-11 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺高血圧症の治療のためのロフルミラスト |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201215392A (en) * | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
US8586527B2 (en) * | 2011-10-20 | 2013-11-19 | Jaipal Singh | Cerivastatin to treat pulmonary disorders |
US9765090B2 (en) * | 2011-11-25 | 2017-09-19 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Epidithiodioxopiperazine compound or its derivatives, and the use thereof |
KR101472636B1 (ko) * | 2011-11-25 | 2014-12-16 | 이화여자대학교 산학협력단 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관재협착 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2014189343A1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | Epidithiodioxopiperazine compound or its derivatives, and the use thereof |
-
2018
- 2018-01-05 KR KR1020180001889A patent/KR20190005708A/ko unknown
- 2018-07-05 CN CN201880045212.8A patent/CN110913863B/zh active Active
- 2018-07-05 EP EP18828466.5A patent/EP3650026A4/en active Pending
- 2018-07-05 JP JP2019572777A patent/JP7079510B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006505582A (ja) | 2002-10-25 | 2006-02-16 | ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド | 肺高血圧症の処置を目的としたn−{5−[4−(4−メチルピペラジノメチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリジン−アミンの使用 |
JP2006518393A (ja) | 2003-02-20 | 2006-08-10 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | 肺高血圧症の処置のためのエストラジオール代謝産物 |
JP2008536888A (ja) | 2005-04-19 | 2008-09-11 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺高血圧症の治療のためのロフルミラスト |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Circulation Research,2001年,Vol.89, No.2,p.131-138 |
The Journal of Clinical Investigation,2005年,Vol.115, No.10,p.2691-2694 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3650026A4 (en) | 2021-03-24 |
CN110913863B (zh) | 2023-06-30 |
JP2020525524A (ja) | 2020-08-27 |
EP3650026A1 (en) | 2020-05-13 |
KR20190005708A (ko) | 2019-01-16 |
CN110913863A (zh) | 2020-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11318232B2 (en) | Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall | |
US11185614B2 (en) | Balloon catheter coated with an anti-restenotic active ingredient and a molecular dispersion agent that promotes transport | |
US8883183B2 (en) | Medical devices incorporating collagen inhibitors | |
AU2013259639B2 (en) | Coated medical devices comprising a water - insoluble therapeutic agent and an additive | |
CA2744906A1 (en) | Progesterone-containing compositions and devices | |
US9205179B2 (en) | Broad-spectrum antimicrobial compositions based on combinations of taurolidine and protamine and medical devices containing such compositions | |
JP2022543760A (ja) | 経口補体因子d阻害剤用の投与レジメン | |
JP2021533189A (ja) | 精製ペンタガロイルグルコース及び送達用デバイス | |
PL169716B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)akrydynodionu PL PL PL | |
US20080058922A1 (en) | Methods and devices employing vap-1 inhibitors | |
JP7079510B2 (ja) | エピジチオジオキソピペラジン化合物もしくはその誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、肺動脈高血圧の予防又は治療用薬学的組成物 | |
KR102034243B1 (ko) | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN107865868B (zh) | 氨来呫诺的新用途 | |
US20150182527A1 (en) | Compositions, devices and methods of treating infections | |
KR102091730B1 (ko) | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US20170252447A1 (en) | Infusable solution for local treatment of blood vessels and vascular grafts and methods of using such a solution | |
TW202337409A (zh) | 眼內植入物及植入物外表複合式藥物塗覆工藝 | |
TW200829261A (en) | Method for controlling angiogenesis in animals | |
WO2004078142A2 (en) | Compositions and methods for preventing and treating endotoxin-related diseases and conditions | |
CN109985052A (zh) | 三萜类化合物的新用途 | |
JP2010248263A (ja) | 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤 | |
KR20160122949A (ko) | 약물방출 스텐트 및 이의 제조방법 | |
JP4784037B2 (ja) | 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤 | |
JP4536258B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症および再狭窄を治療または予防するためのフェニル酢酸組成物 | |
US20040048776A1 (en) | Medicament for preventive and therapeutic treatment of fibrosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210511 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210810 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220104 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20220328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220426 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220516 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7079510 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |