TW542838B - Pharmaceutical composition containing an opioid k receptor activating compound as an active ingredient for treating pruritis, derivative of morphinan quaternary ammonium salt and manufacturing method thereof, and derivative of morphinan-N-oxide - Google Patents

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，38五 '發明説明（ A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 技術領域 本發明係有關於一對各種伴有癢之疾患的癢症治療有 用的類鸦片k接受n作用性化合物以及含有此物而成之止 癢劑。 習知技術 癢（搔癢）是皮膚特有之感覺，雖多見於伴隨炎症之各 樣的皮膚疾患，有些種内科系疾患（惡性腫瘍、糖尿病、 肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、甲狀腺疾患、血液疾患 缺鐵）或妊娠、寄生蟲感染為原因，也有時因藥劑性或 心因性而引起。 因為癢是主觀上的感覺，數量上客觀上評價是困難的 ’癢之出現機轉尚未充分解明。 現在，引起癢之刺激物質已知有：組織胺、物質p、 舒緩激肽、蛋白酶、前列腺素、類鴉片胜肽等。癢之知覺 認為是由此等癢刺激物質作用於存在表皮一真皮交界部之 多刺激對應性的神經終端（癢接受器），所產生之神經衝動 達成脊髓床路―視床—大腦皮質之順序而引起（宮地良樹 者’對皮膚播癢治療之逼近’ P· 2 2，19 9 6，先端醫學社）。 癢疋對患者本人非常不舒服之症狀，重度時對進行 常生活也會成為嚴重的障礙。癢之治癢，首先第一，皮 k或造成原因之基礎疾患的治療是必要的，而特別是皮产 疾患時’由於搔破而其症狀惡化，故也有必要同時進行對 癢本身的治療。 搔破，乃因此而皮膚受到傷害而皮膚之屏障受障礙， 曰 皮膚 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁 :寫本 、11

4 542838 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 而變得容易受到對於物理性刺激或化學性刺激之侵襲或細 菌感染，成為皮膚炎最大變壞因子。又，因為皮膚表皮變 薄變弱，神經變得過敏，變得更加容易感覺癢，結果，也 有很多陷於所謂又再反覆搔破的惡性循環中。 例如，寢中感到癢而搔皮膚之時間在健常人不過全睡 眠時間之0.1%，但在重症之過敏性皮膚炎患者平均也達 到24%。假使為8小時睡眠，則呈約達2小時在搔癢著皮膚 的情形，已明白此就寢中之搔破使過敏性皮膚炎變壞，成 為過敏性皮疹形成的一個原因（日經醫學，1996年7月1〇日 號，P.13) 〇 如此地，特別是在伴有強烈癢之皮膚疾患中，治療搔 癢之本身亦和其原來之根本治療有關連。 搔癢成為治療對象之具體的皮膚疾患可舉出：過敏性 皮膚炎、神經性皮膚炎、接觸皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自 發性皮膚炎、毛蟲皮膚炎、皮脂缺乏症、老人性皮膚搔癢 、蟲刺症、光線過敏症、尊麻療、癢療、録、膿痴療、 々、、、療白癬、台癬、乾癬、疮癬、尋常性痤瘡等。又，伴 有=癢之内臟疾患：惡性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全 、腎透析、蛀娠特別成為問題。 一此種搔癢之治療’内服劑者主要可使用抗組織胺劑、 机過敏劑等，又外用劑者可使用抗組織胺劑、副腎皮質類 固醇外用劑、非類固醇系抗炎劑、樟腦、薄荷醇、酚、、水 楊酸、焦油、可羅他明同、辣椒素等保濕劑（尿素、動物 類肝素、凡士林等）。但是，内服劑有到出現作用為止要 -張尺度 ϋ;种目 ----~~___ (請先閱讀背面之注意事項 裝— 本頁} 、11

• ί I-. 5 542838 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 花費時間、或是中樞神經抑制作用（睏意、倦急感）、對消 化器之障礙等的副作用而成為問題。另_方面，在外用劑 有止疼效果不充分或者特別是在類固醇外用劑於長期使用 有副腎機能降低或反彈等副作用而成為問題。 關於類鴻片和癢，已知類鴇片具有鎮痛作用，另一方 面亦具有癢之化學介質的機能。有報告指出"一腦〇非或 腦啡肽之内因性類鸦片胜肽會引起發癢（b.吵⑽A⑽

Dermat〇-Venere〇1·, 61 (S_. 97), 1-34, 1981)開始’明白 到嗎啡或類鸦片化合物投與於硬膜外或趙腔内時也合引起 癢而為一副作用α η.城e and w· R_ Martin，G〇()d職⑽ GUman^ Pharmacol〇gical Basis of Theraputics, Macmi„an Μ，。在另一方面，也明白了嗎啡之髓腔内 技與所引起之疼可由嗎。非拮抗藥丙烯基二氫經嗎啡嗣而抑 制（J. B_tein et aI., j.心⑻ Dermat〇1 ,仇 a w 例幻 或在肝障礙之膽汁鬱血患者由於内因性類鸦片胜肽^所 引起之強烈泰可由為類鴆片拮抗藥之納美芬所抑制二 Thornton and M. S. Losowsky, Br. Med. J„ 297, 1501-1504, 1988) ’統一的見解為類鴉片系作用藥引起瘍的作用，相 反地其拮抗藥有止癢作用。又最近也發現過敏性皮膚炎兒 童企清中之点-麵度有意地比健常兒高，而有二:類 鴉片拮抗藥對過敏性皮膚炎之癢有效的報告（s· et al·，J· Dermatol· Sci·，8, 125-128, 1994)。 如此地，由以往類鴉片系作用藥引起癢，而推到其抄 抗藥作為止癢劑之可能性。但是，將類鴉片系拮抗藥:: 本紙張尺度適财酬“率(石^7 297公[^ 丨~ΙΊΓ.--' — 丨·裝 — ！ V請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

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6 542838 A7 B7 五、發明説明（4 經濟部中央標準局員Jr消費合作社印製 止癢劑而應用一事至今尚未實用化。 本發明之目的在於提供一解決上述問題之止癢作用極 迅速的強類鴉片k接受器作用藥以及含有此物而成之止癢劑。 發明之揭示 本發明為一類鴉片k接受器作用性化合物以及以此為 有效成分之止癢劑。 圖示之簡單說明 第1圖係表示實施例1丨之結果者。 實施發明之最佳樣態 已知類鴉片接受器中存在有"、<5以及k接受器， 發現選擇性刺激各個接受器内因性_片胜肽。即，先π 所述，鑑定為以以及繼器作用藥之腦啡或腦，： 二以及較為Μ容器作用性之内因性類鸦片胜肽的代諾 分。但是’包含代諾芬本身，k接受器作用性藥對疼之作 用什麼也不清楚，由於本發明才初次明白。 在本發明所言之k接受器作用性藥為於類鸦片k接受哭 顯不作用性者而不拘限在其化學構造上之專— ™ 在k接受器有比心"接受器更高之選擇 且= 已 ΛΛ. 刖 ’可舉出顯示類鸦片k接受器作用性之嗎啡物= 樂理學上所容許之酸附加鹽，其中也為—以通式⑴戈其

(請先閱讀背面之注意事項 li姑 裝II 本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 542838 ΑΊ —------—_______ Β7 五、發明説明（5 ) 所示之類鴉片k接受器作用性化合物或其藥理學上所 各许之酸附加鹽 [式中’二表示雙鍵或單鍵，R1表示碳數1〜5之烷基 、碳數4〜7之環烷基烷基、碳數5〜7之環烯基烷基、碳數 6〜12之芳基、碳數7〜13之芳烷基、碳數4〜7之烯基、烷 丙基、碳數1〜5之呋喃-2-基烷基或碳數1〜5之噻吩-2-基 烧基]，R2表示氫、羥基、硝基、碳數1〜5之烷醯氧基、 碳數1〜5之烷氧基、碳數1〜5之烷基或_nr9rig，R9表示 氫或％1數1〜5之烷基，；^1。表示氫、碳數1〜5之烧基或_ C(=0)R" ’ Rl1表示氫、苯基或碳數1〜5之烷基，R3表示 氫、.基、碳數1〜5之烷醯氧基或碳數1〜5之烷氧基，a 表示-xc(=y)·、-XC(=Y)Z_、mscv(在此，χ、γ、 z各個獨立的表示nr4、S或〇，r4表示氫、碳數i〜5之直 鏈或分枝烧基或碳數6〜12之芳基，式中R4相同或相異亦 可），B表示共價鍵、碳數1〜14之直鏈或分枝烷撐（但是， 由碳數1〜5之烷氧基、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基、氟、 氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、三氟甲基以及苯氧基所 成之群中選擇至少一種以上之取代基而取代亦可，丨〜3個 之亞甲基以幾基置換亦可）、含有1〜3個之雙鍵以及/戋二 鍵之碳數2〜14的直鏈或分枝的非環狀不飽和碳氫化物（ 但是，由碳數1〜5之烷氧基、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基 、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、三氟甲基以及苯 氧基所成之群中選擇至少一種以上之取代基而取代亦可， 1〜3個之亞甲基以羰基置換亦可）、或含有丨〜5個之硫醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公慶） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) «裝- 寫本

542838 A7 B7 i、發明説明（ 鍵、醚鍵以及/或胺鍵之碳數1〜14直鏈或分枝的飽和或不 飽和碳氫化物（但是，雜原子非直接鏈結於A，1〜3個之 亞甲基以羰基置換亦可），R5表示氫或具有下述基本結構

〇 CO CcO

Q : Ν , Ο · S ΐώ

-(CHaX T:CH.N,S.O 0 - 5 m , n ^ 0 m + π S5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --- 之任何一種的有機基（但是，由碳數1〜5之烷基、碳數1〜 5之烧氧基、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、溴、 埃、胺基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基亞甲一乳基所成之群中選擇至少一種以上之取代基而 取代亦可），R6為氫，R7表示氫、羥基、碳數1〜5之烷氧 基、碳數1〜5之烷醯氧基、或是&6與尺7一齊為·〇_、<η2_ 、-S-，R8表示氫、碳數i〜5之烷基或碳數i〜5之烷醯基 。又，通式（1)包含（+)體、（―）體、（±)體]，或 以通式（Π ):

所表不之類鴉片k接受器作用性化合物 本紙張尺度·

542838 Α7 Β7 五 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 發明説明（ [式中，二表示雙鍵或單鍵，Ri表示碳數5之烷基、碳 數4〜7之環烧基烧基、碳數5〜7之環稀基烧基、碳數6〜13 之芳烷基、碳數4〜7之烯基或烯丙基，R2表示氫、羥基、 硝基、碳數1〜5之烷醯氧基、碳數丨〜5之烷氧基或碳數1 〜5之烧基’ R表示氫、备基、碳數1〜$之烧醯氧基、或 碳數1〜5之烷氧基，R4表示氫、碳數丨〜5之直鏈或分枝烷 基、或碳數6〜12之芳基，A表示碳數1〜6之烷撐、-CH=CH-或-CeC-，R5為具有下述基本結構： 0 00 ό ώ〇 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 1«裝： 寫本

Q:0,S /= T:CH, O I I / \ I s 0~-5 I_τ (GH2)mv^ /(GH2)n m, n ^ 0 T m + n 彡 5 之其中任何一種的有機基（但是，由碳數1〜5之烷基、$ 數1〜5之烷氧基、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基、氟、氣 溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基 '三氟曱基、三氟甲氧; 、亞曱二氧基所成之群之中選擇至少一種以上之取代基τ 取代亦可），R6為碳數1〜5之烷基、烯丙基，χ-表示其丨 理學上所谷許之對離子附加鹽。又，通式（Π)包含（+)] 、（—）體、（±)體]，或 以通式（ΠΙ) ·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X 297公釐） 、1Τ

10 542838 A7 B7 五、發明説明

⑽ 所不之類鴉片k接受器作用性化合物或其藥理學上所容許 之酸附加鹽 [式中’二表示雙鍵或單鍵，R1表示碳數5之烷基、碳 數4〜7之環烧基烧基、礙數5〜7之環稀基烧基、碳數6〜13 之芳燒基、碳數4〜7之烯基或烯丙基，R2表示氫、羥基、 硝基、碳數1〜5之烷醯氧基、碳數1〜5之烷氧基或碳數1 〜5之烷基，R3表示氫、羥基、碳數1〜5之烷醯氧基、或 碳數1〜5之烷氧基，R4表示氫、碳數1〜5之直鏈或分枝烷 基、或碳數6〜12之芳基，A表示碳數1〜6之烷撐、-CH^CH-或-CeC·，R5為具有下述基本結構：

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁 -%裝/ 寫太 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΡΗ2)ι (ch2)〇 Τ: CH, ο . 1 = 0—5 /(CH2)n m, n 之 0 m + n^5 之其中任何一種的有機基（但是’由碳數1〜5之烷基 數1〜5之烷氧基、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基、氟、氯 漠、埃、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧』 4 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210XM7公釐） 11 542838 A7 __________ B7五、發明説明（9 ) — 、亞曱一氧基所成之群之中選擇至少一種以上之取代基而 取代亦可），R6為碳數1〜5之烧基、稀丙基，X·表示其藥 理學上所容許之對離子附加鹽。又，通式（π )包含（+)體 、（一）體、（±)體]。 嗎啡喃衍生物以外之用於止癢用途物質者為 以通式（IV):

所示之類鴉片k接受器作用性化合物或其藥理學上所容許 之酸附加鹽 [式中，R為2個氫或-〇-CH2CH2CH2-，X、Y獨立地為氫或 氯，Z表示〇或S。又，通式（IV)包含（+)體、）體、（土) 體]，或 以通式（V): (請先閱讀背面之注意事項 裝— 本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 Q (V) 所示之類鴉片k接受器作用性化合物或其藥理學上所容許 之酸附加鹽 [式中，X為氫、氣或三氟甲基，Y為氫或氣，z表示CH2、 -〇CH2CH20-、或 NC02CH3。又，通式（V)包含（+)體、（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（21(}:><:297公釐）

12 ^1 542838 A7 B7 五、發明説明（1〇 —)體、（±)體]，或 以通式（VI):

所不之類鴇片k接受器作用性化合物或其藥理學上所容許 之酸附加鹽 [式中’ X、γ獨立地為氫或氯，Z表示ch2、〇、或S。又 ’通式（VI)包含（+)體、（―）體、（土）體]，或 以通式（VH):

所不之類鴉片k接受器作用性化合物或其藥理學上所容許 之酸附加鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，x、Y獨立地表示氫或氯。又，通式（νπ)包含（+ ) 體、（一）體、（±)體]。此等k接受器作用藥不僅可使用一 種，可使用多種以作為有效成分。 成為治療對象之伴有具體的搔癢的皮膚疾患可舉出： 雜性皮膚炎、神經性皮膚炎、接觸皮膚炎、脂漏性皮膚 人自^生皮膚炎、毛蟲皮膚炎、皮脂缺乏症、老人性皮 膚搔瘪、蟲刺症、光線過敏症、#麻療、癢療、痕疹、膿 >、錄尺—度適用 -〜s 542838 A7 ~——___________ B7_ 五、發明説明（11 ) — '一" ^ 痂疹、濕疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性痤瘡等。 又’伴有搔癢之内臟疾患者：特別是可舉出起因於惡性腫 瘍糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、姓娠之搔癢為對 象。再者’伴於眼科或耳鼻喉科之疾患的癢亦得適用。 本k接受器作用藥之示於通式（I )的化合物中，Rl赏 為石反數1〜5之烧基、碳數4〜7之環烧基烧基、破數5〜7么 環烯基烷基、碳數7〜13之芳烷基、碳數4〜7之烯基、砩 丙基、碳數1〜5之呋喃-2-基烷基或碳數1〜5之噻吩基 烧基’特別是宜為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、瓖 丙基甲基、烯丙基、苯甲基或苯乙基、σ塞吩_2_基_甲基。 R2者宜為氫、經基、石肖基、乙醯氧基、甲氧基、甲基 、乙基、丙基、胺基、二甲胺基、乙醯胺基、苯甲醯胺基 ’更宜為氫、羥基、硝基、乙醯氧基、甲氧基、甲基、> 甲胺基，特別是宜為氫、羥基、乙醯氧基、甲氧基。 R3者宜為氫、經基、乙酸氧基、甲氧基，特別是宜為 羥基乙醯氧基、甲氧基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α具體上宜為-NR4C(=0)-、-NR4C(=S)-、-NR4C(二0)0一 、-NR4C(=0)NR4-、-NR4C(二S)NR4-、-NR4C(=0)S-、-OC(=〇)〆 、-0C(=0)-、sc(=0)-、-NR4-、·0-、-NR4s〇2-、-OS〇2〆 ，特別是宜為-NR4C(二0)-、-NR4C(=S)-、-NR4C(=0)〇-、 -NR4C(=0)NR4-、-NR4C(=S)NR4-、-NR4so2-。或是宜為〆 XC(二Y)-(在此，X表示NR4、S、或ο，Y表示ο，R4表示氮 或碳數1〜5之烷基）、-XC(=Y)Z-、-χ-、或-xs〇2-(在此， X表示NR4，Y表示0或S，Z表示NR4或〇，r4表示氫或旅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 14 542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（12 數1〜5之烷基），更宜為-XC(=Y)-或-XC(=Y)Z-(在此，X 表示NR4，Y表示0)。其中也以_xc(=Y)-(在此，X表示NR4 ，Y表示0，R4表示碳數1〜5之烷基）為宜。 R4宜為氫、碳數1〜5之直鏈或分枝烷基，特別是碳數 1〜5之直鏈或分枝烷基，其中也以甲基、乙基、丙基、丁 基、異丁基為宜。 B 宜為-(CH2)n-(n=0 〜1〇)、_(CH2)n-C(=)-(n=l 〜4)、 -CH=CH-(CH2)n-(n=0〜4)、-CEC_(CH2)n-(n二0〜4)、-CH2-0-、-CH2-S_、-((：Η2)2-0_(：Η2-、_CH=CH-CH=CH-(CH2)n-(n=0 〜4)，特別可舉出-(CH2)n-(n=l 〜3)、-CH=CH-(CH2)n-(n 二 0 〜4)、-CEC-(CH2)n-(n=0 〜4)、-CH2_0-、-CH2-S-為適 宜之例。其中以碳數1〜3之直鏈烷撐、-CH=CH-、-C三 C-、-CH20-，又，更以-CH2S-為宜。特別是宜為-(：^1=(311-或-C Ξ C-。（當然，此等適宜之例中亦包含由上述之各 種取代基所取代，置換者） R5宜為氫或具有下述基本結構： Ο 0 ——(CH2)1 ί=\ (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) -%裝- \^^寫本 訂

-T (CH2)m、/(CH2)n ΟιΝ,Ο,β Τ-.ΟΗ,Ν,ε,Ο 1 = 0-5 m , η 2 〇 m + η 之任何一種有機基（但是，由峻數1〜5之烧基、碳數1〜5 之烧氧基、碳數1〜5之烧醢氧基、經基、氟、氯、溴、蛾 、胺基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基 本紙張尺度.適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 15 542838 A7 B7 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) — 亞甲一乳基所成之群中選擇至少一種以上之取代基而取 代亦可）’又上述R5之中也以氫、苯基、硫茂基、呋喃基（ 但疋此等有機基’由碳數1〜5之烧基、碳數1〜5之烧氧基 、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、 硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲二 氧基所成之群中選擇至少一種以上之取代基而取代亦可） 為宜。 更具體的例子宜為氫、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯 基、4·甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3,4-二甲氧苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、2-氟苯基、3_ 氟笨基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、全氟苯基、2-氯苯基 3-氯本基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4,5_ 二氣苯基、2,4,6-三氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-漠 笨基、2-硝基苯基、3_硝基苯基、4-硝基苯基、胺基苯 基 胺基本基、4-胺基苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟曱 笨基、4-三氟甲苯基、2_三氟甲氧苯基、弘三氟甲氧苯基 、4_三氟曱氧苯基、3,4-亞甲二氧苯基、2_呋喃基、3-呋 喃基、2-硫茂基、3_硫茂基、環戊基、環己基，當然不受 此等之限制。 R、R宜一齊為-〇_、-cu2-、_S-，特別是宜一齊為 • 0"* 〇 R8宜為氫、碳數1〜5之烷基、碳數1〜5之烷醯氧基， 其中又可舉出氫、甲基、乙基、丙基為適宜之例，特別是 張尺久適用巾棘鱗(CNs )从規210X297公釐)— ~ (請先閱讀背面之注意事項

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16 542838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 "·--— ___________________ B7五、發明説明（14 ) ~~~~ ——^—--- 宜為氫。 此等示於通式（I)之k接受器作用藥可依曰本專利第 2525552號所示之方法而製造。 又，通式（Π)所示之化合物係嗎啡喃系、之新賴斗級胺 鹽衍生物，為類鴉片k接受器作用藥。式中，R1宜為碳數工 〜5之烷基、碳數4〜7之環烷基烷基、碳數5〜7之環烯基 烷基、碳數6〜13之芳烷基、碳數4〜7之烯基或烯丙基， 特別宜為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基 、環丁基甲基、環戊基甲基、環戊烯基、環己烯基、苯甲 基、笨乙基、反_2_ 丁嫦基、2-甲基-2-丁稀基、稀丙基。 更者宜為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基 、苯甲基、苯乙基、婦丙基。 R2宜為氫、羥基、硝基、乙醯氧基、甲氧基、甲基、 乙基、丙基，特別是宜為氫、羥基、乙醯氧基、甲氧基。 R3宜為氫、羥基、碳數1〜5之烷醯氧基、碳數1〜5之 烷氧基，特別是宜為氫、羥基、乙醯氧基、甲氧基。 R4宜為氫、碳數1〜5之直鏈或分枝烷基、碳數6〜12 之芳基’特別是宜為碳數1〜5之直鏈或分枝烷基，其中也 以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基為宜。 A宜為碳數1〜6之烧撐、_CH=CH- ' -C三C-，其中也 -CH=CH-、-C^C-以為宜。 R5宜為具有下述之基本結構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 17 (請先閲讀背面之注意事項

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542838 A7 B7 五 、發明説明（I5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο Ο Q:0,s T:CH,0 I = 0—5 m· n 之 0 m + η £ 5 之任何一種有機基（但是，由碳數1〜5之烷基、碳數1〜5 之烧氧基、碳數1〜5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、溴、碘 、胺基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基 、亞甲二氧基所成之群之中選擇至少一種以上之取代基而 取代亦可），特別且為苯基、2-氣苯基、3-氯苯基、4-氯苯 基、3,4-一氣苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基 、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3_三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧苯基、弘三氟甲氧 苯基、4-三氟甲氧苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲 基苯基、3,4_二甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3,4-二甲氧苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-罗里基本基、3,4-二·基苯基、3-吱喃基、2-吱喃基、3-硫 茂基、2-硫茂基、環戊基、環己基，而當然不以此等為限 〇 R6宜為碳數1〜5之烧基、烯丙基，特別是宜為甲基。 藥理學上較佳之對離子附加鹽X·宜為碘化物離子、溴 化物離子、氯化物離子 '甲磺酸鹽等，而當然不以此等為 限。 通式（Π)之化合物的具體例示於第1表。又，通式 ） -TO, (CHa),

(CH2)n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 丨衣-—-, ^:寫本頁)

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18 542838 A7 B7 五、發明説明（16 表1

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（17 ) 續第1表

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請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 R2 R3 R4 C3H5CH2 C3H5CH2 C3H5CH2 __····_«».·· C3H5CH2 C3H5CH2 C3H5CH2* C3H5CH2" C3H5CH2 C3H5CH2 CSKSCHl' C3H5CH2 C3H5CH2"' C3l6CH2*e e臓AT _^»垂_垂 ______ C3H5CH2 CtHSCS?：； CH3 CH3 CH3 CH3 0¾…… 垂·· GH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH OH * oh"' oaV oaV "OAc--OAc"* *OCH3 * οσίί "QCH3 * OGH3" ' OfT" Off"" W ："0fT" .OH OH --#··· ^〇Acmmm *OAc"" Hi· OCH3 "OCH3 -OCH3 * 0『· OAc OCH3 i[: OAc 0013 H…· OH OAc" 0CH3 OH-' OlT-OH "" m:m OH：/ OH _ OAc OCH3 0H[m OAc r0CH3 OH*" OAc"' OCH3 _0ft… GH3 GH3 CH3 CH3 €H3-" 西3…· CH3*·"' CH3 CH3^m 现…· … 02Η5*"· n*-C3H7* i-C3H7e ¥-C4H9" wm: CH3„.. CH3 CH3 CH3 CH3 7¾¾ chV^" CH3-·" chY^' *C2H5"^ CH3 OH OH n-C3H7 CH3 OH OH i-C3H7 CH3 OH OH n-C4H9 CH3 OH OH i-C4H9 R1 R2 R3 R4 CH2CHCH2 ,·»·«»«»_ 鱗看讎鱗·*· OH OH CH3 - CH2CHCH2 »··_··+··· OH OAc CH3 CH2CHCH2 OH 0CH3 CH3* ' CH2CHCH2 OAc*' OH 013 CH2CHCH2- •oL·” OAc* CH2CHCHY m〇Acmm ocm cmmmm CH2CHCH2 '〇CH3 頭:: 5¾…- 'CHiCHCHY '〇CH3 OAc CH3*·" 'cMiaicm 〇CH3' OCH3 crnmmm •δΉ… OH^i 02ΉΓ" oiicMcm •涵… 0Hm n-C3H7 CH2CHCH2 •涵… OH"" 1-C3H7" _論賴轉畴 CH2CHCH2 观… 〇Ήβ· n-C4H9 CH2CHCH2 观… δΉ" r-C4H9' >·····»__ 鍾· CH2CHCH2 顶… OAc- &2H5e" PhCH2CH2' •泰•雌 甜… OH：： :饵3—· PhCH2CH2 0Η OAc. σΐ3 PhCH2CH2 :¾… OCH3 rCH3 PhCH2CH2 QAc OH_ CH3 'PhCH2CH2 "οαΓ" OAc CH3 PhCH2CH2' ϋ· 0CH3 CH3mm' PhCH2CH2* m〇cm OH*" CHi* " PhCH2CH2 〇cm OAc" CH3-" PhCffiCHi" 〇CH3 0CH3 €Η3--· PhCH2CH2- ’涵… ΟΗ'" C2H5'* PhCH2CH2" 视… OH*" n-C3H7 phCH2CH2" OH-' i-C3H7" PhCHiCHi' oh·" n"C4H9 PhCH2CH2 W·· oh"· rC4H9' PhCH2CH2 δΉ… OAc" C2H5^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23 542838 A7 B7 五、發明説明（21 ) 續第1表

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁

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542838 A7 ________ B7 五、發明説明（22 ) 續第1表

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210^97公釐Y 25 542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 續第1表

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 26 542838 A7 B7 五、發明説明（24 ) 續第1表

請 閲 讀 背 ιέ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 R2 R3 R4 C3H5CH2 ···___·._ 零·· OH OAc CH3 C3H5CH2 ""oh"- OCH3 _涵… *C3H5CH2 ' Η—· CH3"^ C3H5CH2 ^OAc" oiT" •挪… *C3H5CH2 ^ H、 OAg" -δΜΓ·· ：：c5H£cie： IIoaqI! 励5 顶::: ..OAq.. 玟… •CH3一· ..C2H5CKI. OH.. .cm... .•C2H5CKL· ..0CH3 QAq. •CH3-… ..C3H5CH2. .〇m OCH3 .CH3... .C3H5CH2. .OCH3 ,H> - - · CH3_.. CH3 OH OH 涵:… CH3 OH OAc CH3\. i*CH3 二· _OH_ OCH3 CH3._ CH3 OAc OH CH3 "CH3 · H OAc* CH3 ，mCH3....... ""OAc" 6<5h3 CH3*"' CH3 "'0CH3 OH *CH3 H … ^OCH3 OAc" CH3"" "CH3...... "OCH3 OCH3 ’涵— *CH3...... OH*' C2H5-' "CH3...... ""OH'- 5M“ n"C3H7 "CH3...... OH"· _i:tW CH3 OH OH · n-C4H9 U…… "e0H*· 一 T-C4H9' R1 R2 R3 R4 CH2CHCH2 OH OH_ CH3 CH2CHCH2 OH'"· OAc"" 彌… ；：CH2：CHCH2： ；p}j：：： P：CS2： QRi：：： ..ffl2€HCH2 OAc.. 就-_ 顔… ..CH2GHQH2 OAc.. QAcamm CH3.„ ..CH2CHCH2 OAc.. OCH3 CH3__ CH2CHCH2 OCH3 OH CH3 CH2CHCH2 OCH3 OAc GH3 CH2CHCH2 OCH3( OCH3 CH3 CH2CHCH2 OH oh"" cms ^ai2CHCH2 OH*" OH*" ri-G3H7 "〇i2CHCH2 OH*" OH Γ-ΟΗ7 OJ2CHCH2 oh'·* 涵… n-C4H9 CH2CHCH2 PhCH2CH2 δΗ— 6fi— 涵… i-C4H9" chV^ PhGH2CH2 预… OAc"' caVmm PhCH2CH2 ΌΗ-"' OCHS *-PhCH2CH2· OAc"' 丽… CH3^" PhCH2CH2 δΆΓ' OAc"' &MS… *PhCH2CH2" OAc-' OCH3 挪… ,.?hCmQR2. ：QCH3： ftH：：： CHI：：： ..PLCH2CH2. OCH3. OAc,. CH3 - PhCH2CH2 0CH3 OCH3 GH3 PhCH2CH2 ·········， ,ΟΗ_, 0H_； C2H5_ PhCH2CH2 OH OH n-C3H7 PhCH2CH2 OH OH i-CSH? *PhGH2CH2 OH OH n-C4H9 PhCH2CH2 OH OH i.C4H9 之 注

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 27 542838 A7 B7 五、發明説明（25 續第1表

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頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 續第1表

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 542838 A7 B7 五、發明説明（28 ) 續第1表

R1 R2 R3 R4 C3H5CH2 C3H5CH2 r ··· ·.._ .·着•雌· C3H5CH2 • ·_·讎鎌·· · _ _ ·鱗_ C3H5CH2 C3H5CH2 ..C3IUCH2.. ..C3mCH2.. ..QH4CKI. ..C3mCH2.. ..0H5CH2_ C3H5CH2 __.嘛· .------ CH3 •睡爾 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 !»«·_ 讎· CH3 CH3 CH3 CH3 麵·㈣··_ CH3 CH3 ΟΗ "oh*· -oh"· -〇Ac* "OAc"' ::願: ,.ΟΑς. .-0-003 ..O.Q93 ..QGH3 OCH3 (.9Η„ ΟΗ ,·ΦΗ— OAe "OAc* OAc" *6CH3 OCH3 "QCH3 OH"" 一 6H… ’w 〇H'* OAc OCH3 fif…· 强::: OAc* QCB3； Ή.... OH... ΟΑς.. CLQH3, Η QH... OAc OCH3 ΦΗ::_ OAc OCH3' OH*·"* OAc"*' ocm ΌΉ""' OH^' 01 — _δΉ— OH""' CH3 δίί… δίί… δδ…· 酣… cHi：：： cm… cm... CIU—· CH3—· CH3 趾-· CH3 CH3 δίί' · CH3 CH3""' όίί厂· 涵… 涵… C2H5*" n-cmr i-C3HT n-C4H9' i-C4H9" 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社έρ 製 R1 R2 R3 R4 CH2CHCH2 OH 0H_ CHi ^tmCHCH2 δΉ“ OAc" CHVmm ::醒眶 mm. 顚::: ..CH2CHCH2. ,〇Ας. OH··, cm... CH2CHCH2 OAce< OAc CH3 CH2GHCH2 6ac OGH3 cm CH2CHCH2 cxcm 通… CH3 rCH2CHCH2 0CH3 OAc CH3 CH2CHCH2 OCH3 OCH3 ΟΐΓ CH2CHCH2 »·_.· il·-看·娜德 OH oh"" οηΓ CH2GHCH2 6Ή— oh'" n*G3H7 ot2chchY OH " oh"" i-C3H7* »雖·___•鷄_«讎峰 CH2CHCH2 QH^ OEm， n-C4H9 CH2CHCH2 OH"* 0¾… 1-C4H9" PhCH2CH2 oiTe OHm， CB3mmm phcmcHi· OH*·* OAc'' CHVmm PhGH2CH2 ’酣·- OCH3 CH3"·- »_畴__讎垂.雌__··· PhCH2CH2 OAc] OH"'* CH3'·· PhCH2CH2 OAc' OAc·' CH3"^ ^PhCHfCll2" &Ac" OCH3 £3¾…· ::圓觀： OCH3 ：〇H：：： CH3；：：； .pM QAc.. cm... PhCH2CH2 OGH3 OCH3 CH3 PhCH2CH2 OH OH . aH5 PhCH2CH2 _麟麟《»«···__ OH OH n-C3H7 PhCH2CH2 OH OH i-C3H7 ，ephCH2CH2- oh'" OH n-C4H9 ^PhCHiCHi* OH OH"·' lC4H9" 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210x 297公釐） 31 542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（29 ) 續第1表

R1 R2 R3 R4 C3H5CH2 OH OAc CH3 C3H5CH2 OH OCH3 έϊίί … -C3H5Cffi " -0H*- δί3—· C3H5CH2 ，e0Ac" oh'*' crnmmm 寒师擊 C3H5CH2 "OAc" OAc"' 面… ::己取酿: ：：0Ας： :ζ)面 ,-C3H5d ..OAq. cm“· _-C3iUCKl- ..O.CH3 m'Z CH3-… .-C3IKCH2·· ,-α〇Η2 .ΟΑς.. CiU… ..C3H5CKI. ..0.CH2 9CH3. cm— ..QH5CH2.. .〇CH3 cm… ....... …谢… OH_. Qi3-… CH3 OH OAc CH3 CH3 ···_·_··_賴· ϋ· QCH3 CH3__ CH3 萄麵__ OAc σίί CH3 "OAc" OAc CH3 CH3 'OAc OCH3 CH3 "0CH3 OH^' CH3*"" — "CH3*" * "OCHS OAc "CH3...... 'OCHS ocm CH3"-e CH3 _βδίί— oh""' C2H5^ CH3 '"oh"" δΜ… n-C3H7 "CH3...... *0H"" OH*·' i-C3H7· CH3 OH OH n-C4H9 CH3 δϋ— i-C4H9e R1 R2 R3 R4 CH2CHdH2 OH OH GH3 ^H2CHGH2" OH"" OAc^ 酿… m:: ..ςΗ2ςΗςΗ2. OAc. OH.., 如… CH2CHCH2 OAc. OAc CH3.. CH2CHCH2 OAc. OCH3 CH3 CH2CHCH2 tmmm.mmrnmmmm mm OCH3 OH.., CH3_. CH2CHCH2 OCH3 OAc CH3 eCH2CHCH2 OCH3 OCH3 οηΓ CH2CHCH2" oh" oh"' C2H5"" CH2CHCH2 OH oh"' ii-C3H7 CH2CHCH2 OH^ 5¾… i-CiH?' "CH2CHCH2- oh"" oh"* ri-C4H9 CH2CHCH2 OHm oh"-' i-C4H9* »鱗《參 感論 PhCH2CH2 OH*" oh"" 挪… PhCH2CH2 OH*" OAc* CH3mmm PhCH2CH2 OH" OCH3 CHV" phCH2CH2" OAc* 逆::: έΜΓ·. PhCH2CH2 OAc" OAc" CH3""* ePhCH2C!l2- OAc" OCH3 酣… -phemem：· mm 0Ή… mi::: PhCH2CH2 OCH3 PAg., GH3 PhCH2CH2 OCH3 OCH3 CH3_. PhCH2CH2 OH C2H5“ PhCH2CH2 OH OH n-C3H7 PhCH2CH2 OH oh"" f-C3H7 ，-PhCH2CH2" OH OH n-C4H9 ，-PhCH2CH2* OH oh"·* iVc4H9' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 32 542838 A7 _______ B7 五、發明説明（3〇 ) 本發明之通式（Π )化合物具體上可由以下之方法而得 〇 通常如第1圖所示地，可將通式（VfflXR1、R2、R3、R4 、R5以及A同於通式（Π)之定義）所表示之Π位3級胺以鹵 化烧基、甲石黃酸酯等烧基化劑藉由4級銨氣化而得。

,RS 【第1圖 fPx 或 ch3so3r6 (νιπ) (Π) R6X表示鹵化烷基，CH3S03R6表示甲磺酸烷基。 此用於烧基化之通式（Μ)的17位3級胺體可依日本專 利第252Μ52號所示方法而製造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 存在多數烷基化劑可使用於將通式（观）之17位3級胺 轉化為4級銨鹽。碘化甲基、碘化乙基、碘化丙基、峨化 丁基、碘化烯丙基、甲磺酸甲酯、二甲基硫酸比較迅速地 反應而便利於生成4級銨鹽。然而，亦可使用其他烷基化 劑，例如溴化甲基、溴化乙基、溴化丙基、溴化丁基、溴 化烯丙基、氯化甲基、氯化乙基、氯化丙基、氯化丁基以及 、氯化烯丙基等。溶媒者，可將二氯甲烷、氯仿、四氫呋 喃、乙酸乙酯'二曱基甲醯胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇 、第3 丁醇或丙酿J單獨或混合而用作為反應媒質。反應温 度在0 C〜/谷媒之沸點，更宜在室溫〜溶媒之沸點的溫度 為1天〜14天，更宜為1天〜1〇天；在封管或常壓下進行 。丽述烷基化劑以相對於丨當量3級胺為丨當量之比例使用 _亦可或者亦可使用例如〇. 1當量〜5·0當量過剩或其以上 本紙張尺錢财— -~ 33 8 3 8 A7 s______—— B7 發明説明（31 ) — " 過剩之烷基化劑。又，鹽基者，以相對於1當量3級胺為1 田量之比例使用碳酸氫鉀、石炭酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉亦 可或者亦可使用例如0 · 1當量〜5 · 0當量過剩或其以上過 剩之鹽基。 又’通式（m)所示之化合物為新穎嗎啡喃17位义氧化 物付生物’為類鴆片k接受器作用藥。式中，R1宜，為石炭數1 〜5之烧基、碳數4〜7之環烧基烧基、碳數5〜7之環烯基 烷基、碳數6〜13之芳烷基、碳數4〜7之烯基或烯丙基， 特別宜為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基 、環丁基曱基、環戊基甲基、環戊烯基、環己烯基、苯甲 基、苯乙基、反_2_ 丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、烯丙基。 更者且為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基 、苯甲基、苯乙基、烯丙基。 R2宜為氫、羥基、硝基、乙醯氧基、甲氧基、甲基、 乙基丙基，特別是宜為氫、备基、乙酿氧基、甲氧基。 R3宜為氫、經基、乙氧基、甲氧基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4宜為氫、碳數1〜5之直鏈或分枝烷基、苯基，特別 是宜為碳數1〜5之直鏈或分枝烷基，其中也以甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基、異丁基為宜。 A宜為碳數1〜6之烷撐、-CH=CH-、-c^c_，其中也 CH=CH-、-CeC-以為宜。 R5宜為具有下述之基本結構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 34 8 3 8 42 5 A7 B7 五 發明説明（32 0 L| T: CH· Ο I = 0—5 陶rri、/(_η m· Q Ο 、丁 m + π £ 5 之任何一種有機基（但是，由碳數1〜5之烷基、碳數1〜5 之烧氧基、碳數1〜5之烧醯氧基、羥基、氟、氯、漠、硬 、胺基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基 、亞甲二氧基所成之群之中選擇至少一種以上之取代基而 取代亦可），特別且為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯 基、3,4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基 、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧苯基、3-三氟甲氧 苯基、4-三氟甲氧苯基、2-甲基苯基、3·甲基苯基、4-甲 基本基、2-甲氧苯基、3 -甲乳苯基、4-甲氧苯基、2 -咬喃 基、3 -吱喃基、環戊基、環己基，而當然不以此等為限。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式（ΙΠ)之化合物的具體例示於第2表。又，通式（ffl) 之化合物包含（+)體、（一）體、（±)體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 35 542838 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 第2表

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本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 36 542838 A7 B7 五、發明説明（34 續第2表

經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 社 印 製 R1 R2 R3 R4 C3H5CH2 acmscmmm i _«r _ +每 _ C3H5CH2 /C3H5cm- cmscrn^ C3H5CH2 C3H5CH2- C3H5CH2 .C3H5.CH2.. C3H5CH2 C3H5GH2 _C3H5CfiT· C3H5CH2 .C3H5CST- C3H5CH2 'em.....· CH3...... .挪…… CH3 CHT..... Όη -oh""' W 'OAe^ H· OAc-' "OAc" e"0CH3" OCH3 OCHS •OH— … •ΌΗ— ••0M … -ΌΗ— r：〇H：：； OAc OAc 0CH3 fir- δΜ“ ox<r OCH3 k… όΜ“ OAe 0033 OAc OXiT OAc* 0CH3 OCH3 OH— 0Α<Γ 0UH3 OH OST CHi CH3^ 植… 酿… •CHr- cm^m cm m ’酿… cm " 通二: CH3 C2H5·" n?C3ffT V&H5 'n-C3H7 Cf ’涵…· •酣… CH3 •CHT” CH3 ms------- CH3 •CHJ...... OAc "OCHr ""OCHS' mmacm OCH3 OH- OAc' 0CH3 CH3 CW •oar” _CHJ … CH3 · · CH3 …… mi...... CH3 CH3...... OH OH w_ ·δΜ … •w OH OH δΗ— OH·· OH^ QAg" C2H5 n-C3H7 ί〇ίΪ7 n^cm i-cim ΩΗΓ· R1 R2 R3 R4 CH2CiiCH2 1CH5CHCH2· mimmr micfmr mimmr CH2CHCH2 m m m m m m m m m m GH2CHCH2 響 _. 備·τ..ά* CH2CHCH2, •〇fiSCHCH2j CH2CHCH2 mCm〇JCH2m TCH2CHCH2- •CH2T31CH2· •CmCHCH2· vscmcferm RiCHSCHr· WCKTCffi— PhCH2CH2 _ 霉麟参••售· :讎_ PhCH2CH2 PhCH2GH2 * m m m m m m m m. m PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 *' m m m mm m - m m m m m PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 讎· _· PhCH2CH2 TOCH2CHT· UM W Off·· mr m〇m OAiT mm OCH3 OCH3 OfT" OH** Off- ΌΕΓ· ΌΕΓ· Off” ΌΒΓ” Off” ΌΕΓ' <3AF： OAc OAc'" m〇cm oclK 0CH3 Off*" OH ΌΗ OH OH""- OFT— Oh "OAc"' mm <5ac- mcm OH OAc"* 0CH3 "Off"· 釋麯 OH OH™ Off— -〇ET- OKcm ΌΕΓ· OAc- OCHJ "Off"' OAe 0CH3 0ff“ <5W 0CH3 -0ft… OH-" OH ^ OH-·" ·ό『· OAc- Lti0 •CW •Cffi… 酣… 脱·… •cm df say… ’(¾¾…· .C2HT〜 itC3H7 ι：Γ3Η7* i«J4H9· 1:C4H9· 1C2H5— •CBS— CfD…. CW €H3 «β〜· CU3mmm C2H5'· n-CSHf i-G3Hf n^c4m i-C4H9 C2HT·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 542838 A7 B7 五、發明説明（35 ) 續第2表

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 R2 R3 R4 .雜柳 G3H5CH2 C3H5GH2 ，C3H5CSr· C3H5CH2 C3H5CH2 G3H5CH2. C3H5CH2 .C3H5.CH2.. C3H5CH2 • m m m m m m m：m m m C3H5CH2 _C3fT5GKr • ..«••-«•..«a· C3H5GH2 C3H5CflT- C3H5CH2 cm...... 胞……· Cfi3……· CHS CKT…·-CH3 CHT—·· CH3 CH?...... 'em— CH3...... Cfi3" CHT------- CHS-*""'- ms...... 6h m·· •ΌΗ— •6XcT. n m， OAc ：^H3： OCH3j ::0_ 0CH3 OH m— oh"*' "OH··· 'ΌΗ'"' 卜0«… “όΐί— OAc όλ·(Γ· •·ΟΟΪ3. '0CH3 --〇CH3_ ：〇Η：：： OH •·0Μ… όϋ… •δΗ… GAc 0CH3 0Γ“ όΜ"· OXc* 0CH3 Η OH：： OAc 0CH3 Η OAc" OXc" OAc 0CH3 0GH3 OH：： OAc 0UH3 OH OAg" 0CH3 OH” OAc' 0CH3 QH：：； OH OH-- 甜一 OH-- & Ac* CH3 CH3 _CW 酣… ，挪… _0ff3…· CH3 .挪… chY :d: CH3 G2H1 n'cmr i"C3H5 _C2ff厂 •CHT— 酣… .Οίί… CH3 •Cffi…· Cfi3 " CfT3…· 丽… •CHT·· ：C2H5：： n-C3H7 i-C3H7 n：cm i-'C4H9 e測·· R1 R2 R3 R4 cMCWCMi mcmmmr •cfiemcm· mimmr ^Hicnair CH2CHCH2 CH2CHCH2 •esreatm· CH2CHCH2 mcmmanm •CH2CHCH2· •CH2T35CH2" 1CH2CHCH2- RTCfECHr· WCH2CH2- vscmc(Grm ¥hcmcm^ ·._··.·麵.垂麵麵_ PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2(!H2 PhCmCH2m •泰··：·«·· PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 m m 'Wm mu «-«·«« mm PhCH2CH2 PhCH2CH2 7HCHZCR2mm UM OfiT- υετ· mr (5acT OW QGH3 〇m GCH3 W· OH** υ?τ" ΌΕΓ- W OFT_ OFT' ΌΚΓ- Off” OAc"" OAc-" OAc"" 〇Cli3 OCh? 0CH3 W Off"" 丽― OfT* oh·*" Off- ϋΗ OAc- mm "Off"· "<5Ac"e (5CH3 OH~ oAV" ΟΟΪ3 W OH^ Off— Off- ΌΒΓ· OAc"* Off*' OAV OCHJ W OAc " 0GH3 油… ΰΑίΓ 0CH3 油… ό『· OfT" 0Η— ·ό『 ΌΑΤΓ· Lkj Ο©—· CfiS·— … mr^ CH3 CB3^m 1¾¾…· r：2HT-· i^C3H7 i-xmr n:C4H9_ 1-T4H9· •C2HT·· 卜CS3— CRT … CRT— … -涵·… «β— 激… 饱-… C2flST"* n-C3H7e 1-C3H7 n.G4H9' i-€4H9 C2H3· 一 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 38 542838 A7 B7 五、發明説明（36 續第2表

Ri R1 R2 R3 R4 ，凡… .0.-. •cm …· 且- •且- ，月…. 且·· C2H5 .•且一 ..Η .且” ι· 且·. •t-cm. JI-J24H9-. .-儿- -BL·- .L-.Cm. ...CH3 .讎 J〇L.· ,ΧΗΙ. ,JS™. H._. CHS Iciii.：.. …0--· •cm· -CH3-…. CH3 ..3..-. 且… JBL·-. C2H5 ..A.. W Cl Ίδ…· ΤΘΓ— Cl -y Jmm m m i CH3 *CH3* _ Br_ .且· ‘ .Jli” CH3 "cro""" :Ι: » Jim tm m . Βγ_ Ji…‘ JL-. 丑… C2H5 ，五… …言… 上… CH3 ..Η... μΒ-·-· 上…· CH3 -S--- IC2H5：：；； ::¾¾ _ _ 等 ..CF3.. JL-. JJ CH3 :姬::： …9— ••S… CF3 CH3 CF3 [: LJi-. C2H5 π: 'm€smmm， ；CH3：：：： .CK·· •ςκι …· Η Η CN CH3 υτ 义沿5… R1 II Ή"：H：： "cm Ή：：cr H— a" ¥r-· Ή— H— Sr·- :[ F" CF3货… H... CF3rsr &' 讀先 閲讀背 面 之 注意事 項 R2 JFT^ H — H H_ Ή：： Ή“ xmΉ：； S' Ή— H— H— ¥r"H；； wm F_ H — H 一 ψΛ R3 • Η- Ή'" Η Ή — Ή— Η— Ή— 只… CH3- Ή：ΤΤ：〇： Ή* Ή — Η — F — Η — Η Ή·· CF3. ΟΝ^ R4 ΪΏ55” n-C3H7 ]：?3Η7 n-C4H9 I-C4H9 挪… ct0mmm cm CH3— rm… C2H5"' wymm 1353— CH3— C2H5*" ⑽… CH3'-•(S5 … rm5 一 涵…cm::: CH3 C2H5*" •Cfl3 … CH3-CH3 ' C2H5'"

頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 39 542838 A7 B7 五、發明説明（37 ) 續第2表

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46 542838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 續第2表

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尺度埼用中國國家標準（〇^)六4規格（21(^297公釐） 48 542838 A7 B7 五、發明説明（46 ) 續第2表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再

、11

R1 R2 R3 R4 C3H5Cti2 C3H5CH2 C3H5CH2 ：C3E5CH2： G3H5CH2 C3H5CH2 C3H5CH2 • m -m .m ma am. m. mm m m m •C3H5CH1 神 C3H5CH2 C3H5CH2 CSIKCffi- P _ . 讎 __ 讎 C3H5CH2 CSHiCffi·· C3H5CH2 .CHT ·"— CH3.....* .eff厂·… CH3 •Cfff------- CH3 ms...... GH3 •CH厂- CH3...... GH3 •挪…… .挪· 一… CH3 cm...... OH OH"" OAc n !I〇AcI； OAc ::翻: •-麵 ••0CH3· 0CH3 一涵… “OM… "όίί… … “ό『_ 观… “ό『·· 飞ki·· n OAc -OCH3· ^0CH3 ”0CH3_ ••0M … όϊί ”δ!Γ·_ •W· … OAe 0CH3 fiT“ δ『 cmm 0CH3 Η 〇HlI 〇Ac. 0CH3 I— OAc OXcT OAc 0CH3 0CH3 OH” OAc" 0CH3 OH OAc- 0CH3 OH"" OAc- 0ΠΪ3 0H— OH OH'" 0H— OH 〇Ae- Citi3 CH3 撤… ’猫… •C浴… ’酣… cm m：：： 溫… cm— CH3 C2H5* n^3flr i'C3H"5 .C2HT· n-C3H7 CHT-· 娜…· 簡… CH3 •CMf … CH3 _CHT“ .涵… CHT” C2H5^ n-C3H7 f G3fif7 nm& i- C4H9 ΏΜΓ· R1 R2 R3 R4 〇H uti CH3 •CfBOftGHT CfiS…· w mm 娜… mm m m m 0Ac :ό[: 娜… *0Ac"" Ό Ac"" ·<3β·… mimmr OAc"" mm 娜… • •霉·····㈣ CH2CHCH2 OGH3 •CSS…_ CH2CTCH2" CH2CHCH2 OCH3 OCH3 OAc^ 0CH3 chT"·· •dift…· m<mcamr mmm mmm ；02flS：：： mrnmmtmmmmm-mmmrn CH2CHCH2 OH " * OH "" n-C3H7 •CSCTCH2· ΌΒΓ- Off·· i：C3H7- •CH20iCH2. ΌΕΓ" OH™ h:C4H9· •CHOTCH2· Off” Off” i:C4H9_ •cmracHi· Off” OAc* •C2HT-_ RiCffirar- •Off— Off- •CH3…. TOCHSCffi"" OAV _CW viicmcRY' Off“ OCH3 CW PhCifiifHr" _··«ι···«ί»·ί·»·.· <5AV W 知… PhCH2GH2 oaV" OAc CH3^" 麟 雞《_ PhCH2CH2 OAc 0CH3 CH3 PhCfi2(!Hr· mm _"· PhCmCm^ mm OAcm 1¾¾— PhmCH2-- OCiD 0CH3 •(3&厂· Ofif-" C2fiT5… PhCffiCH2"* 油… Off-* n'C3H7e 働····_ — ·_ PhCH2CH2 OHmm OH** PhCH2CH2*" 丽“ OH** n-C4H9e PhCH2€H2"e 0Rmm δ『· i-C4H9 PKCH2CH2-· υΕΓ- OAc- CTT 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49 542838 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 本發明之通式（ΙΠ)所示之化合物具體上可由以下之方 法而得。 通常如第2圖所示地，可將通式（K)(R1、R2、R3、r4 、R以及A同於通式（ΠΙ)之定義）所表示之I?位3級胺以仏 氣過本甲酸、過犧酸、過醋酸、過苯曱酸、三氟過醋酸、 過馬來酸以及過酞酸等有機過酸而氧化而得，但不為此等 所限 【第2圖

有機過酸 無機過醆 (IX)

(III) (請先閱讀背面之注意事項再

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此氧化所用之17位3級胺體（K)可依日本專利第 2525552號所示之方法而製造。存在多數氧化劑可使用於 將17位3級胺體（Κ)轉化為3級胺Ν_氧化體（瓜）。氯過苯 曱酸通常迅速地反應而便利於生成N-氧化物。然而，亦 可使用其他之有機過酸，例如：過蟻酸、過醋酸、過苯甲 酸、三氟過醋酸、過馬來酸以及過酞酸等。或者又，將3 級胺溶解於酸，例如蟻酸、醋酸或三氟醋酸，然後藉由添 加3%〜50%濃度，宜為3〇%〜5〇%濃度之水性過氧^氫^ 使氧化劑在反應系内生成亦可。 溶媒者，可使用齒素系溶媒，例如二氯甲燒、氣仿， 或者1，2·二氣乙烧，或者芳香族系溶媒，例如笨或甲苯， 或者醚系溶媒，例如二乙醚或四氫呋喃，或者醇系溶媒， 例如甲醇、乙醇、丙醇或第3 丁醇以作為反應媒質，或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2]0~im γ 、11

542838 A7 —______ B7 五、發明説明（48^ ~ — ~~~ —-~一~- ，使氧化劑在反應系内生成時，將其酸依所希望用作為反 應媒質亦可。 取代使用如前述有機過酸，使用過氧化氣等之過氧化 物亦可。將水性過氧化氫單獨以3%〜5〇%之漠度使用亦 可，或者將其在如前揭示之例的溶媒中使用亦可。可使用 之其他氧化劑中包含：臭氧、第3丁基過氧化氯、以及甲 院過氧化氯。 、通常，氧化劑可在〇t〜溶媒之沸點，更特定地在室 =〜溶媒之彿點的溫度下，數分〜3日間，更特定地在】小 時時使用°前述過氧化物以相對於1當量3級胺為i « 1過氧化物之比例使用亦可，或者亦可使用例如臟〜 00 /。過剩或其以上之過剩之過氧化物。反應終了時存在 著過剩之過氧化物時（以蛾•殿粉紙可極容易地檢測出）， 可藉由添加：無機還元劑，例如亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉； 金屬觸媒，例如擔載於碳或氧化銘之;或有機 還元劑，例如二甲基硫而處理。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可使用於3級胺化氧之製造的其他氧化劑可舉出：溶 媒（例如氣仿、二氣甲院、氟代烴或甲醇）中之臭氧、吸著 於石夕膠之臭氧、以及依所希望地在觸媒例如飢化合物之存 在下的過氧化氳，例如第3丁基過氧化氫。 成分很重要時，例如以工業規模製造時，較佳之反鹿 劑係以第3 丁醇為溶媒之3〇%〜5〇%水性過氧化氯。例: 數kg之馬非南衍生物（通式⑻，可藉由使其與沸騰第3丁 醇中之50/。水性過氧化氫反應2 5小時而氧化成嗎 | 本紙張尺度剌巾關 51 542838 A7 r———... _ B 7 五、發明説明（49 ) 氧化物衍生物。 又，本k接受器作用藥之示於通式（jy)之化合物中， 宜為反式-2-(3,4-二氣苯基）_N-甲基_n-[2_(1-吼咯烷基）環 己基]乙醯胺、反式-N-甲基-N-[2-(l-吡咯烷基）環己基]苯 并[b]噻吩-4-乙醯胺、（5/3，7卢，8α)-3,4-二氯-N_甲基-N-[7-(l-咣咯烷基）-1·噁螺[4,5]癸-8-基]苯乙醯胺、（5 0，7 冷，8α)-Ν-甲基_Ν-[7-(1-吡咯烷基）_卜噁螺[4,5]癸-8-基] 苯并[b]吱喃-4-乙醯胺、（5/5，7/3，8α)-Ν-甲基-N-[7-(l-°比咯烷基）-1·噁螺[4,5]癸_8_基]苯乙醯胺。此等示於通式（ IV)之k接受态作用藥可依j. Szmuszkovicz et al.，J. Med.

Chem.，1125(1982)、D· C· Horwell et al.，U.S. Patent

Appl. 558737(1983) - J. Szmuszkovicz et al.? Eur. Patent

Appl. EP 126612(1984)、P. R. Halfpenny，D. C· Horwell et al.，J· Med· Chem.? 33, 286(1990)所示之方法而製造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本k接受器作用藥之示於通式（v)的化合物中宜為4-[(3,4-一氣苯基）乙醯基]-3-[( 1-吼π各烧基）甲基]·ι_旅嗔幾酉旨 、1-[(4-三氟甲苯基）乙醯基]_2-[(1^比咯烷基）甲基]σ辰啶、 1-[(3,4 -一氟本基）乙酿基]-2-[(l-%bp各烧基）甲基]π辰咬、ι_ [(3,4 - 一氟本基）乙醯基]-4,4-亞乙二氧基-2-[(1-0比17各烧基） 甲基]哌啶。此等示於通式（V)之k接受器作用藥可依a. Naylor et al., J. Med. Chem., 36, 2075(1993) ^ V. Vecchietti et al.5 J. Med. Chem.? 34? 397(1991) > ibid. Eur. Patent Appl. EP232, 612(1987)，EP 260,041(1988)，EP 275,696(1988)、 D. I. C· Scopes et al·，J· Med· Chem·，g，490(1992)所示之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 542838 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作祍印製

五、發明説明（5G ) ' 方法而製造。 本k接受器作用藥之示於通式（γι)的化合物中，宜為^ (14 口各烧基甲基M-[5,6-二氣]•節滿羰基]_四氫]，4“塞嗪 。此等示於通式（VI)之k接受器作用藥可依W0 94/05646所 示之方法而製造。 本k接受器作用藥之示於通式（νπ)的化合物中，宜為孓 (3,4-一氯苯基）-Ν-甲基-N_[l-苯基-2-(卜比咯烷基）乙基]乙 醯胺。此等示於通式（W)之k接受器作用藥可依JJBari〇w et al” J· Med· Chem·，34, 3 149(1991)所示之方法而製造。 在上述k接文器作用藥之中，相對於以通式（j )、（冚） 、（IV)、（V)、（VI)以及（W)所表示之物質在藥理學上較佳 之酸附加鹽可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、溴化氫酸鹽 、碘化氫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、 檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、延 胡索酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來酸鹽、笨甲酸鹽、酞酸鹽等 之有機碳酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯 磺酸鹽、樟腦-磺酸鹽等之有機磺酸鹽等，其中也以鹽酸 鹽、溴化氫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等為宜， 然而不以此等為限。 此等k接受器作用藥被純化至醫藥品用途程度，必要 之安全性試驗合格後，以其原狀，或與公知之藥理學上所 容許的酸、擔體、賦形劑等混合以作為醫藥組成物，可口 服或非口服投與。 可使用錠劑或膠囊劑作為口服劑，但作為皮膚疾患治 本紙張尺度適 (〇奶）八4規格（2丨0/297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再變馬本頁} 、-口

.--s I - 1 . 53 542838 A7 B7 五、發明説明（51 療用以外用劑為宜。作為外用 ^ 蜊除了此合油脂（宜為植 氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙 納 物油、動物油、臘、脂肪酸、脂肪醇、礦油、松節油、凡 士林等I溶媒(宜為水、乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、 喊等）、保存劑（宜為對經基苯甲酸酷、苯甲酸、水揚酸、 山梨酸、节貌銨、千乙銨、丙二醇、氣丁醇、苯甲醇、乙 醇等）、安定劑（宜為生育紛、丁經苯甲鱗、二丁經甲苯、 亞’ilS夂皿一鈉一氫伸乙基二胺四醋酸二酐等）、陰雅子 性界面活性劑（宜為卸肥息、藥用肥息、十一碳稀酸辞、 硬脂酸〜更脂酸鎮、一硬脂酸銘、亞油_、月桂硫酸 錐等）、非離子性界面活性劑（宜為甘油一硬脂酸、山梨糖 醇酐類、薦糖脂肪酸醋、聚環氧4〇硬脂㈣、聚乙婦：醇 月才土 ♦乙烯一醇、聚環烷乙烷16〇聚環氧丙烷川乙二醇、 聚環氧乙烧硬化葱麻子油、聚環氧乙烧山梨糖醇野脂肪酸 部分醋類等）、g離子性界面活性劑（宜為氯化节甲鍵、 化苄乙銨、十六烷基氯吡啶鍇等）、粉末類（宜為氧化鋅 鋅白、陶土、次硝酸鉍、氧化鈦、二氧化鈦、硫黃、無水 矽酸、滑石等）、保存劑（宜為對羥基苯甲酸酯、山梨酸、 P-氯-m-二甲苯酚、Irgasan、六氯代二酚基甲烷等）、乳化 劑（宜為阿拉伯膠末、西黃耆膠末、皂土、羧甲基纖維素 納鹽、甲基纖維素等）、濕潤劑（宜為甘油、丙二醇、聚 一醇、1，3- 丁二醇、山梨醇、聚吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸 、透明質酸鈉、殼質衍生物、尿素、胺基酸、糖胺基酸等） 作為基質，調製軟膏劑、乳霜劑、濕布劑、塗布劑、貼附 劑等之外，亦可作為外用液劑而使用。又，亦可調製作點 本紙張尺度適用中國國家標準（ 〇叫八4規格（210父297公釐） 54 542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 眼劑以作為眼科用途。 w藥組成物之·受器作用藥含量無特定限定，但口 服劑母’人服用通常為，外用劑每次塗布通 常為0.001ng/m2〜i〇mg/m2而調製。 [實施例] 以下，根據實施例更具體地說明本發明。但是，下述 貫施例僅圮載為例示者，在任何意義下皆不為此所限。 實施例1 17-%丙基曱基_3，14石_二羥_4,5 環氧甲基 (Ν-甲基-反式夫喃基）丙烯醯胺）嗎啡喃鑽•峨化物鹽ι

ι 添加17-環丙基甲基·3，140_二羥-4,5 α_環氧-6/3-(Ν- 甲基·反式-3-(3-呋喃基）丙烯醯胺）嗎啡喃2 〇699g(4 3mm〇1) 、醋酸乙酯60ml、甲醇6ml、碘化甲基1.3ml於封管容器，在 l〇〇°C、封管下攪:拌4天。於反應溶液中加入甲醇6〇mi，將析 出之固體溶解後，濃縮，於所得之殘渣中加入蒸餾水4〇〇ml 。將此水溶液以氯仿（100mlX7)洗淨後，將濃縮水層所得到 之殘渣以酢酸乙酯一甲醇再結晶，所得到之結晶以蒸餾水 50ml溶解。將此水溶液以氯仿（l〇〇ml X 3)洗淨後，濃縮水層 所得到之殘渣以甲醇進行3次再結晶，得到標題之化合物 102mg 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） 55

542838 Α7 Β7 五、發明説明（53 ) mp 202.40-207.9°C(分解） NMR (500MHz，DMS0-d6) 5 0.38(1H，m)，0·60(ΙΗ，m)，0·70(ΙΗ，m)，0·78(ΙΗ，m)， 1·23(1·4Η，m)，1.32(0.6H，m)，1·40-1·62(2Η，m)，1·73(1Η， m)，1.97-2.22(lH，m)，2.63(lH，m)，2_75(lH，m)，2.84-2·95(1Η，m)，2.87(1.8H，s)，3.02-3·20(1Η，m)，3·10(1·2Η，s)， 3.22-3·35(1Η，m)，3.44-3·70(1·6Η，m)，3.58(3H，s)，3.85 (2H， m)，4.18(0·4Η，m)，4·80(0·6Η，d，J=7.8Hz)，4.88(0.4H，d5 J=8.3Hz)，5.86(0.4H，br s)，5.93(0·6Η，br s)，6·36(0·6Η，d， J=15.6Hz)，6.63(0.6H，s) ，6.71(1H，s)，6.77(0.4H，d， J=8.3Hz)，6.84(0.6H，d，J=7.8Hz)，6.89(0.44, d，J=15.1Hz)， 6·99(0·4Η, s)，7·23(0·6Η，d，J=15.6Hz)，7·36(0·4Η，d， J=15.1Hz)，7.66(0.6H，s)，7·72(0·4Η，s)，7·92(0·6Η，s)， 8.03(0.4H，s)，9.33(0.4H，s)，9.72(0.6H，s)。 IR (KBr) 〉3460, 1649, 1595, 1454, 1410, 1321，1158, 1139, 596 cm'1 °

Mass (FAB) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m/z 491(M+H)+ 〇 元素分析值為· 0·5Η2Ο 計算值：C，55.51; H，5·78; N, 4.46; I, 20.22。 實測值：C, 55.50; H，5.86; N，4.45; I，20.23。 實施例2 17-環丙基甲基-3,14/3-二羥-4,5 α-環氧-17-甲基-6/3- 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ 297公釐） 8 3 8 2 A7 -___________ _____ B7 發明説明（54 ) ~^ ' (N-甲基-3-甲氧肉桂醯胺）嗎啡喃繪•碘化物鹽2

添加17·環丙基甲基_3，14万·二羥-4,5 α _環氧_(t 甲基-3-甲氧肉桂醯胺）嗎啡喃2〇〇14g(39mm〇1)、四氫呋喃 40ml、碘化甲基1.3ml於封管容器，在100。〇、封管下攪掉8 天。於反應溶液中加入甲醇6〇ml，將析出之固體溶解後， 濃縮，將所得到之殘渣以氯仿-甲醇混合液12〇ml溶解，以蒸 餾水200ml X 3萃取。濃縮水層所得到之殘渣以甲醇-蒸餾水 進行4次再結晶，得到標題之化合物295mg。 mp 176.0-183.0°C(分解） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 NMR (600MHz，DMSO_d6) 5 0·37(1Η，m)，0·60(1Η，m)，0.70(1H，m)，0·77(1Η，m)， 1.23(1·4Η，m)，1.35(0.6H，m)，1_43-1.63(2H，m), 1.74(1H， m)，2.02-2.22(lH，m)，2.62(lHm)，2.75(lH，m)，2.83-2.96(1H，m)，2.90 (1.8H，s)，3·04-3·19(1Η，m)，3·15(1·2Η，s)， 3·23-3·35(1Η，m)，3·50(0·6Η，s)，3·53(0·4Η，s)，3.59(3H，s)， 3.68(0.6H，m)，3.78(1.8H，s)，3·80(1·2Η，s)，3·85(2Η，m)， 4·21(0·4Η，m)，4.82(0.6H，d，J=7.9Hz)，4·89(0·4Η，d， J二8·2Ηζ)，5·87(0·4Η，br s)，5·94(0·6Η，br s)，6·63(0·6Η，d， J=15.0Hz)，6·72(0·8Η，s)，6·76(0·6Η，d，J=8.2Hz)，6·81(0·6Η， d5 J=8.2Hz)，6.92(0.6H，dd，J=8.2 and 2_lHz)，6.96(0.4H，dd， J=8.2 and 2.1Hz)，7.00 (0.6H，m)，7·09(0·6Η，d，J=7.6Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 57 542838 A7 B7 五、發明説明（55 ) 7·17(0·4Η，d, J=15.3Hz)，7·24-7·30(2Η，m)，7·33(0·4Η，t， J二7.9ΗΖ)，7·42(0.4Η，d，J=15_3Hz)，9.35(0·4Η，s)， 9·63(0·6Η，s)。 IR (KBr) 1^ 3410, 1642, 1595, 1491，1460, 1410, 1321，1274, 857, 793cm·1。 Mass (FAB) m/z 531(M+H)+。 元素分析值為 C32H39N2〇5 · I! · 0.3H2O 計算值：C, 57.89; H，6.01; N，4.22; I，19.11。 實測值：C，57.80; H，5.86; N，4.22; I，19.14。 實施例3 17-環丙基甲基-4,5α·環氧。，:^冷-二羥^冷-^-甲基-反式- 3-(3-σ夫喃基）丙婦酿胺]嗎啡喃-Ν-氧化物3 (請先閱讀背面之注意事項再

、1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印«

將17-環丙基甲基-4,5 α -環氧-3，14 /3 -二羥-6冷-[Ν-曱 裏-反式-3_(3_吹喃基）丙烯醯胺]嗎啡喃600mg(l ·26ππηο1)溶 解於四氫吱喃30m卜將間氯苯甲酸348mg溶解於四氫吹喃8ml 之溶液在〇°C下以15分鐘每次少量地滴入此溶液中。滴下結 束後，將此反應溶液在室溫下攪拌約1小時30分後，添加氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 58

542838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 五、發明説明（56 ) 仿/曱醇=(4 : 1)混合液，於反應溶液中溶解析出之固體。濃 縮此溶液，所得到之殘渣以管柱層析[鹼式氧化鋁2〇g ··氯仿 /甲醇（10 : 0->10 : 1)]精製後，以醋酸乙酯-甲醇再結晶，可 得到標題之化合物473mg(產率：76%)。 mp 238_239.8°C(分解） NMR (600MHz，CDC13) 5 0·38(1Η，m)5 0·45(1Η，m)，0·76(2Η，m)5 1.34(1H，m)， 1·46(1Η，m)，1·61(2Η，m)，1·76(1Η，m)，2·25(0·2Η，m)， 2.42(0.8H，m)，2.90-3.03(lH，m)，3.05(2.4H，s)，3.06-3.22(4.6H，m)，3·41(2Η，m)，3·72(0·8Η，m)，3·79(ΙΗ，m)， 4·58(0·2Η，m)，4·67(0·8Η，d，J=7.0Hz)，4·75(0·2Η，d， J=7.0Hz)，6·35(0·8Η，d，J=15.3Hz)，6.59(0.2H，d，J=8.2Hz)， 6.61(0.2H，d，J=15.3Hz)，6.64(0.8H，d，J=8.2Hz)，6·68(0·8Η， s)，6.83(0.2H，d，J=8.2Hz)，6.91(0·8Η，d，J=8.2Hz)，7·32 (0.8H，d，J=15.3Hz)，7·33(1Η，s)，7·38(0·8Η，s)，7.43(0.2H，s)5 7.55(0·2Η，d，J=15.3Hz)，7.62(0.2H，s)，9·49(1Η，br s)， 12.12(1H，br s)。 IR (KBr) y 3420，1653，1605，1504, 1408, 1321，1160, 872 cm.1 o Mass (FAB) m/z 493(M+H)+。 元素分析值為 C28H32N206 · 0.2AcOEt 計算值：C，67.80; H，6.64; N，5.49。 (請先閲讀背面之注意事項再

'II

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 59 542838 A7 B7 五、發明説明（57 實測值：C，67.80; Η，6·67; N, 5.65 « 實施例4 17-環丙基甲基-4,5 α -環氧_3,14 /5 3_甲氧肉桂醯胺）嗎啡喃-Ν-氧化物4 r\

將17-環丙基甲基-4,5 α -環氧-3,14冷-二羥_6石_(n-甲 基-3 -曱氧肉桂醯胺）嗎啡喃4〇5mg溶解於四氫咬喃2〇mi，在〇 C下將間氣本甲酸225mg溶解於四氫吱喃5mi的溶液以1〇分 鐘時間每次少量地滴下。滴下結束後，在室溫下攪拌此反應 溶液約40分鐘後，濃縮反應溶液，用鹼性氧化鋁2〇g將殘渣 作管柱層析，以醋酸乙酯/曱醇再結晶，得到標題之化合物 請 先 閱 讀 背 ιέ 冬 ί 事 項 再i 本 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 329mg(產率：79%)。 mp 234-236.8°C(分解） NMR (600MHz，CDC13) 5 0·35(1Η，m)，0·42(1Η, m)5 0·74(2Η，m)，1·34(1Η，m)， 1·45(1Η，m)，1·61(2Η，m)，1·72(1Η, m)，1.81(2Η，m)， 2.24(0.3Η，m)，2.41(0.7Η，m)，2·86-2·97(1Η，m)，2·97_ 3·14(2Η, m), 3.06 (2·1Η，s)，3.15(0·9Η，s)，3·32_3·44(2Η，m)， 3.70-3.80(1·7Η，m)，3·83(3Η，s)，4.62(0.3H，m)，4·70(1Η，d， J=7.9Hz)，6·57-6·68(0·7Η，m)，6.58(0·3Η，d，J=7.9Hz)， 6·62(0·7Η，d，J=8.2Hz), 6·77(0·7Η，dd，J=8.2 and 2.1Hz)， 6.82(0.3H，d，J二8·2Ηζ)，6.84 (0.7H，d，J=8.2Hz)，6·86(1Η，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 60 542838 A7 B7 五、發明説明（58 ) J二 15·6Ηζ)，6·91(0·3Η，dd，J二8.2 and 2.1Hz)，6·94 (0.7H，d， J=7.3Hz)，7·03(0·3Η，s)，7·11(0·3Η，d，J=7.6Hz)，7.15 (0.7H， t，J=7.9Hz)，7·29(0·3Η，t，J=7.9Hz)，7·40(0·7Η，d5 J二 15.6Hz)， 7.62(0.3H，d，J=15.3Hz)，9.00(1H，br s)，12.15(1H，br s)。 IR (KBr) v 3420，1647，1593, 1495，1408, 1321，1160, 917, 855 cm'1 ° Mass (FAB) m/z 533(M+H)+。 元素分析值為C31H36N206 · 0.3H2O 計算值：C，69.20; H，6.86; N，5·21。 實測值·· C，69.11; H，6.87; N，5·21。 實施例5 17-環丙基甲基-4,5α-環氧-3,14卢-二羥-6/3-[N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基）丙炔醯胺基]嗎啡喃-N-氧化物乏 (請先閱讀背面之注意事項再與寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

將17-環丙基甲基·4,5α-環氧·3，14々-二羥-6/S-[N-甲 基-3_(4-三氟甲基苯基）丙炔醯胺基]嗎啡喃413mg溶解於四氫 呋喃20ml，在〇°C下將間氯苯甲酸205mg溶解於四氫呋喃5ml 的溶液以15分鐘時間每次少量地滴入。滴入結束後，將此反 應溶液在室温下攪拌約1小時後，濃縮反應溶液，用鹼性氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 61

542838 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 、真空乾燥後，得到標題之化合物304mg(產率：74%)。 mp 205-208°C(分解） NMR (600MHz，CDC13) 5 0·37(1Η，m)，0·44(1Η，m)，0·76(2Η，m)，1·35(1Η，m)， 1.47(1.8Η，m)，1.62(2H，.m), 1.75(0.2Η，m)5 1.82(0.8Η, m)， 2·27(0·2Η，m)，2·42(0·8Η m)，2.92(0.8H，m)，2·99(0·2Η，m)， 3.02-3.12(2H? m)， 3.05(2.4H， s)， 3.12-3.22(2H， m)， 3·31(0·6Η，s)，3·40(2Η，m)，3.79(IH，m)，4·22(0·8Η，m)， 4·50(0·2Η，m)，4·74(0·8Η, d，J=7.9HZ)，4·76(0·2Η，d， J=7.9Hz)， 6·00-7·20(1Η， br s)， 6.56-6.64(1 ·8Η， m)， 6.83(0·2Η，d，J=7.9Hz)，7·40(1·6 H，d，J=7.9Hz)，7·55(1·6Η， d，J=8.2Hz)，7·64(0·4Η，d，J二8.5Hz)，7·66(0·4Η，d，J二8·5Ηζ)， 12·22(ΙΗ，br s)。 IR(KBr) 3420，2224，1615，1506，1408，1325，1170，1129, 1067 cm"1 °

Mass (FAB) m/z 569(M+H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析值為 C31H31N205F3 · 0.2C6H12 · O.lAcOEt 計算值：C，65.89; H，5.80; N，4.17; F，9.59。 實測值：C，65.71; H，5·86; N，4·73; F，9.52。 實施例6 17·環丙基甲基-4,5α-環氧-3，14)5-二羥-6/3-[N-曱基-l·l3-甲基苯基）丙炔醯胺基]嗎啡喃-N氧化物6 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公釐） )42838 A7 B7 五、發明説明（6G )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將17·環丙基甲基-4,5 α -環氧-3,14冷-二羥-6 Θ-[Ν-甲 基-3-(3 -甲基苯基）丙炔醯胺基]嗎啡喃408mg溶解於四氫咬 喃20ml，在〇°C下將間氣苯甲酸408mg溶解於四氫呋喃5ml的 溶液以15分鐘時間每次少量地滴入。滴入結束後，將此反應 溶液在室溫下攪拌約1小時後，濃縮反應溶液，用鹼性氧化 鋁20g將殘渣作管柱層析，以醋酸乙酯/甲醇再結晶，濾取、 真空乾燥後，得到標題之化合物269mg(產率·· 64%)。 mp 192.0-202.0°C(分解） NMR (600MHz，CDC13) 5 0·37(1Η，m)，0·44(1Η，m)，0·75(2Η，m)，1·35(0·3Η，m)， 1.40-1·53(1·7Η，m)，1·54-1·66(2Η，m)，1·68-1·85(2Η，m)， 2.20-2.32 (0.3H，m)，2.31(2.1H，s)，2.36(0.9H，s)，2.36-2.45(0.7H，m)，2·86-3·00(1Η，m)，3.00-3·22(3Η，m)， 3·03(2·1Η，s)，3·31(0·9Η，s)，3·34-3·46(2Η，m)，3·77(0·3Η， m)5 3.79(0·7Η，m)，4.30(0.7H，m)，4·50(0.3Η，m)，4·73(0·7Η， d，J=8.2Hz)，4·75(0·3Η，d，J=8.5Hz)，6.20-7·20(1Η，br s)， 6·59(0·3Η，d，J=8.2Hz)，6·60(0·7Η，d，J=8.2Hz)，6.63(0.7H， d，J=8.2Hz)，6·82(0.3H，d，J=8.2Hz)，7·04(0·7Η，s)， 7·08(0·7Η，d，J=6.1Hz)，7.13-7.20(1·4Η，m)，7·23(0·3Η，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 63 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T

542838 A7 B7 五、發明説明（61 ) J=7.6Hz)，7.26(0.3H，t，J=7.3Hz)，7.35(0·3Η，d，J二7.6Hz), 7·37(0·3Η，s)，12_22(1H，br s)。 IR (KBr) 3410, 2218, 1622, 1489, 1439, 1408, 1377, 1321，1125, 1033, 915, 690 cm·1。

Mass (FAB) m/z 515 (M+H)+。 元素分析值為C31H34N205 · 〇.5H20 計算值：C，71.11; H，6.74; N，5.35。 實測值：C，71.16; Η, 6·73; N，5.37。 實施例7 使用天竺鼠摘取迴腸標本之類鴉片活性試驗 使用哈特里（Hartley)系雄性。撲殺後，摘取迴腸，以 營養液洗淨管腔内，僅剩離縱走肌。將此縱走肌懸垂於充 滿保溫 37°C 之 Krebes-Henseleit 溶液（NaCl 135mM ; KC1 4.8mM; CaCl2 3.4mM; KH2P04 1.2mM; NaHC03 8.3mM;

MgS04 2.5mM; Glucose llmM)，以 5% 二氧化碳、95% 氧氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通氣之馬格納斯管。透過上下之環型鉑電極以〇.1Hz、〇 5ms 進行電氣刺激。採用等度量轉換器記錄組織收縮於多種描 計器上。 在#拮抗藥丙烯基二氫羥嗎啡酮或k拮抗藥n〇r_BNl之 存在或不存在下，將被驗藥累積生地添加至抑制5〇%由電 氣刺激標本之收縮的濃度，算出各個冗咒值。從拮抗藥存 在時以及非存在時之效力差以以下之計算式算出Ke值。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 64 542838 A7 B7 五、發明説明

Ke=[添加之拮抗藥濃度]/(IC5。比· i) 1C%比=拮抗藥存在時之…5。/拮抗藥不存在時之 採用化合物1、2、3、4、5、6作A #庄人从 —-- -之乞作馮破驗樂之結果如第 3表所示的，取Ke值（/〇、Ke值㈦之比則為Ke(#) /Ke(k)=182〜〇〇，顯示本發明之化合物為對k接受器具選 擇性之作用藥。 IC5〇(nM) Ke(nM) 丙烯基二氫羥嗎啡酮 nor-BNI (ΙΟΟηΜ) 1 1.94 16.67 0.03 2 6.71 98.2 0.54 3 1.06 - 0.02 4 4.09 28.7 0.09 5 1.55 29.5 0.19 6 11.3 75.1 0.89 實施例8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 採用老鼠摘取輸精管標本之類鴉片活性試驗 以ddy系雄性老鼠作實驗。在充滿37°C保溫之Krebes-Henseleit溶液（NaCl 120.7mM; KC1 5.9mM; CaCl2 2.5mM; NaH2P04 1.2mM; NaHC03 15.5mM; Glucose 11.5mM),以 5%二氧化碳、95%氧氣通氣之馬格納斯管中，懸垂由動 物摘取之輸精管。透過上下之環形鉑電極以0·1Ηζ、LOms 進行電氣刺激。採用等度量轉換器將組織收縮記錄於多種 描計器上。 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X29*7公釐） 542838 A7 B7 五、發明説明（63 在#拮抗藥丙烯基二氫經嗎啡_、或5拮抗·ΝΤΙ，k 拮抗藥nor-BNI之存在或不存在下，將被驗藥累積生地添 加至抑制50〇/〇由電氣刺激標本之收縮的濃度，算出各個 IC50值。從拮抗藥存在時以及非存在時之效力差以以下之 計算式算出Ke值。

Ke=[添加之拮抗藥濃度]/(Ic5。比_ i) ICw比二拮抗藥存在時之my拮抗藥不存在時之ic% 採用化合物1、1、m、g作為被驗藥之結果如第 4表所示的，取Ke值（/〇、Ke值（k)以及^值（5)、K_(k) 之比則為Ke(//)/Ke(k)二 18〜〇〇，Ke(5)/Ke(k)=15〜〇〇，顯 示本發明之化合物為對k接受器具選擇性之作用藥。 IC50(nM) Ke(nM) 丙稀基二氫經嗎啡酮 ΝΤΙ (30nM) (10 _ 1 4.42 14.18 11.23 2 5.9 100 25 3 2.14 30.48 喝 4 1.80 50 11 5 0.59 5.9 5.0 6 4.5 - 20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nor-BNI (10 nM) 0.17 0.45 0.040 0.67 0.33 0.26 實施例9 將選擇性k接受器作用類鴉片化合物㈠_丨7_(環丙基甲 基）-3，14yS-二經_4,5α-環氧甲基_反式_3_(3_咬喃 基）丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) μ規格（ 66 542838 A7 B7 64 發明説明

z 溶解於生理食鹽水，調製40/zg/ml濃度之水溶液。在成人 男子下肢長蓴麻疹之出現紅色部位3處，將此水溶液以藥 物濃度〇.2//g/cm2塗布。 結果’塗布前感覺中等度之癢（等級設定為++)，而塗 布5分鐘全然不感覺癢（等級設定為一）。不癢之狀態持續 約5小時。 實施例10 在女性過敏性皮膚炎患者之腕以及腳感覺強烈癢（等 級設定為+++)之皮膚表面病巢上塗布化合物2水溶液。塗 布部位為5處，於l〇cm2約50/zl，塗布藥物濃度為〇 2#g/cm2 。又將吲嘌美酒辛乳霜（藥物濃度7 5mg/g)同樣地以75 “ ^ /cm2塗布以作為比較。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結果，如第5表，於全塗布部分，在化合物Z水溶液 塗布後5分鐘癢完全消失，判明具有強力之止癢作用。又 ，無癢狀態至少持續3小時。另一方面，在吲嘌美酒辛乳 霜有癢殘留感，判明止癢作用係化合物I之一方為優異。 本紙張尺度適财_家標 67 42838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 第5表k接受器作用藥（化合物；7)與吲嘌美酒辛對過敏性皮 膚炎之癢的止癢作用 癢的程度（最大程度「+++」〜無「-」 塗布前 塗布後5分 塗布後10分 塗布後3時間 化合物z 水溶液 +++ - - - 吲嘌美酒辛 乳霜 +++ +++ + 土 實施例11 投與k接受器拮抗藥nor-BNI於DDY系老鼠之背頸部 皮下，檢討k接受器作用藥是否抑制當時所生癢造成之搔 癢次數。又，將調整至pH4〜6之緩衝液代替nor-BNI投與 於老鼠背頸部皮下時，確認未顯示搔癢行動。 將選擇性k接受器作用性類鴉片化合物反式-2-(3,4-二 氯苯基）-N-甲基-N-[2-(l-吡咯烷基）環己朞]乙醯胺（稱呼作 U-50488H)溶解於生理食鹽水，將此水溶液以1，3，以及 10mg/kg之用量投與於老鼠之腹腔内，投與30分鐘後，將 具有癢引發作用之nor-BNI 0.1 %溶液之0.1 ml/10g(體重）之 比例投與至背頸部皮下。調查nor-BNI投與後60分鐘間搔 癢次數。 又，將抗組織胺藥氯菲胺明溶解於生理食鹽水作為 比較對照藥，將此水溶液以0.3，1.0，以及3.0mg/kg之用 量投與至老鼠之腹腔内，投與30分鐘後，將nor-BNI同樣 地投與至背頸部皮下。調查nor-BNI投與後60分鐘間之搔 癢次數。再者，設置生理食鹽水投與群作為對照群，調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 68

^42838 A7 |----__________ B7 五、發明説明（66 ) 〜~〜 查nor-BNI投與後60分鐘間之搔癢次數。上述試驗皆以丨群 10隻實施。 、七果，如第1圖所示’在生理食鹽水投與群顯示因 nor-BNI造成之顯著搔癢次數，但在仏5〇488h投與群，由 投與nor-BNI造成之搔癢次數有意義地減少，判明具有強 力之止癢㈣。另-方面，在㈣胺明投與群搔療次數 地減少，但減少程度弱，判明u-50488Hw一方在止癢作 用很優異。 實施例12 量

X 攝 位 經濟部中央標準局t貝工消費合作社印製 由日本SLC進貨4週齡ddy系雄性老鼠，預備飼育後在 5週齡使用。於實驗前-日用除毛剪將老鼠靠嘴側背部除 毛。各化合物溶解於10% DMS〇。將被驗藥物或溶媒並中 任-者投料老鼠靠嘴側背部皮下，其料鐘後將溶解 於生理食鹽水之化合物48/8〇(1〇〇“g/site)以5〇以之用 皮内投與至除毛部位。其後立刻放人觀察用箱（ι〇χ7 1—’將以後30分鐘間之行動在無人環境下以錄影機 景”重播錄影帶’計算在老鼠後肢化合物48/8〇投與部 附近搔疼行動之次數。以_隻至1〇隻進行實驗。 #由各被驗化合物引起之搔癢行動的抑制率以下式計 异。成為具有減少搔癢行動作用的被驗化合物止疼效果 的指標。 行動抑制率 被驗藥物投與群之平均搔癢行動次數 B-以投與溶媒取代被驗藥物的平均搔癢行動次數 本紙張尺度適财_ 69 "42838 A7 〜— ________B7 五、發明説明（67 ) ' 〇以投與溶媒取代起癢劑的平均搔癢行動次數 採用17-環丙基甲基·3，14θ-二羥_4,5α-環氧-17_甲基_ 6y5-(N-甲基-3-甲氧肉桂醯胺）嗎啡喃|翁•埃化物鹽2、I:環 丙基甲基-3，14/3-二經-4,5〇：-環氧-6石供甲基_反式_3_(3_ 呋喃基）丙烯醯胺]嗎啡喃-N-氧化物$、17-環丙基甲基-3，14 /3-二經-4,5α-環氧部_[N_甲基_3_(4_三氟甲基苯基）丙炔醯 胺基]嗎啡喃-N·氧化物乏、17-環丙基甲基_3，14/5_二羥-4,5 α _環氧-6冷-[N-甲基-3-(3-甲基苯基）丙炔醯胺基]嗎啡喃-N_ 氧化物[17-(環丙基甲基）-3,14/3-二羥-4,5 α-環氧-6/3-[N_ 甲基-反式-3-(3-咬喃基）丙稀醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽7、1、環 丙基甲基-3，14 /3 -二羥-4,5 α _環氧-6 y? -(N-甲基-3_甲氧肉 桂醯胺）嗎啡喃•酒石酸鹽尽、17-環丙基甲基_3，140_二羥_ 4,5 α ·環氧-6 /5-[Ν-(1，4-二氧基-4·甲氧-反式-2-丁烯基）-Ν- 經濟部-¾-决標準局目ς工消費合作社印^^ 甲基]嗎啡喃•甲磺酸鹽g、17-環丙基甲基_3，14/5_二羥-4,5 環氧-6冷-(Ν-甲基-3,4-二氯苯基乙醯胺）嗎啡喃•酸鹽 鹽17-環丙基甲基_3,14 /3-二羥-4,5 α -環氧-6y3-(Ν-甲基肉 桂蕴胺）嗎啡喃•酸鹽鹽U、17_環丙基甲基-3，14/?_二羥_4,5 環氧·6α-(Ν-甲基-Ν’-苯甲基脲基）嗎啡喃•酒石酸鹽u 、17-環丙基甲基-3,14 /?-二羥-4,5 α -環氧-6 /5-(Ν-甲基苯 甲基羥基脲）嗎啡喃•鹽酸鹽U、17-環丙基甲基-3,14冷-一經-4,5 α-環氧-6万-(苯甲基羥基脲）嗎啡喃•鹽酸鹽U、 17_環丙基甲基_3，14万·二羥·4,5α-環氧-6α-(Ν-甲基苯基 甲磺醯胺）嗎啡喃•鹽酸鹽U、17-環丙基甲基-3,14 yS -二 & ·4’5 -$衣氧-6 /5 -(N-甲基-反式-3- (4->臭-2-11塞吩基）丙稀酿 胺）嗎啡喃•溴化氫酸鹽巧、17-環丙基甲基-3,14 y5-二羥-4,5 70 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210X 297^#Τ ^42838 A7 _________ B7 五、發明説明（68 ) α -環氧-6点-(N-甲基_3-(苯基）丙炔酸胺基）嗎σ非喃•鹽酸 鹽1Ζ、1環丙基甲基·3,14石-二經-4,5 α -環氧-6 /5 -(Ν-甲 基-3-(3-甲基苯基）丙炔醯胺基）嗎啡喃•鹽酸鹽18、I'環 丙基甲基-3,14 /3 -二羥-4,5 α -環氧-6 /3 -(Ν-甲基-3-(4-三氟 甲基苯基）丙炔醯胺基）嗎啡喃•鹽酸鹽^、2_(3,4·二氣苯 基）-N-甲基苯基各烷基）乙基；|乙醯胺•鹽酸 鹽逆、3-(1-咣咯、烧基甲基）-4_[5,6_二氯d-gg滿羰基]•四氫_ I，4-噻嗪•鹽酸鹽旦、反式-N-甲基-Ν-[2·(1-吡咯烷基）環 己基]苯并[b]噻吩-4-乙醯胺•鹽酸鹽22、（5厶，7 A，〇 —^ ρ 〇a)^]sj, 甲基·Ν-[7-(1-吡咯烷基）4-噁螺[4 5]癸_8_基]苯并[ 4·乙酸胺•鹽酸鹽^作為被檢化合物。 (請先閱讀背面之注Μ思事項再填ί馬本頁 0

度 尺 張 紙 ___本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

、訂

『42838 A7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X Μ7公釐） -72 - ;42838 A7 B7 五、發明説明（70 ) 第6表各種類鴉片作用藥之止癢效果 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 被驗藥物 用量（mg/kg) 抑制率（％) 化合物2 1.0 41 化合物3 0.0057 64 化合物5 0.016 55 化合物6 0.005 45 化合物Z 0.005 58 化合物是 0.001 72 化合物9 1.8 52 化合物10 0.46 14 化合物11 0.0018 45 化合物11 0.07 39 化合物13 0.07 47 化合物14 0.31 46 化合物U 1.88 56 化合物16 0.0046 14 化合物12 0.0066 90 化合物11 0.03 92 化合物19 0.03 40 化合物20 0.006 62 化合物U 0.0003 23 化合物22 1.2 70 化合物23 0.0069 46

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 73 42838 五、發明説明（71 產業上之可利用性 本發明之止癢劑，其牿、， 用藥為有效成分，有用二：；卩類鴉片罐受器作 :過敏各種伴隨赛之皮膚疾患，例如 A龠火 、、皮膚火、接觸皮膚炎、脂漏性 皮膚火、自發性皮膚炎、 两人毛蟲皮膚炎、皮脂缺乏症、老 人性皮膚搔癢、蟲刺症、 先線過破症、蓴麻疹、癢疹、 疱疹、膿痂疹、濕療、 — θ癬、台癬、乾癬、疥癬、尋常 ，痤瘡等，以及，伴有„之内臟疾患，例如：惡性腫 治 癌糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、紅振的 療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. 54

   弟1 17591號專利”請專利範15修正本 修正日期·· 91年12月31 E •-種用於治療搔癢症之醫藥組合物 ^ ^ 4-' ^ , /、加以一嗎啡喃令： u理學上容許之酸附加鹽的類鴆片k接受器竹 用性化合物作為有效成分，其中，該嗎啡喃衍生物係以 下述通式（I )所示之衍生物，

   〇

   R3 (I) [式中4, Rl表示環丙基甲基，R2及R3為各個獨立的羥基 ，r4表示碳數1〜4之烷基A表示-CH2-、-CH=CH_、{ =C-、-NH-CH2-或-〇-CH2-，R5表示呋喃基或苯基（但， 由碳數1〜4之烷氧基、_素或三氟曱基之取代基所取代 亦可）；又，通式（I )包含（+)體、卜）體、（± )體];或 以下述通式（Π )所表示之嗎啡喃4級銨鹽衍生物， R6 n2

   Rs 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 75 542838 A B c D 圍 Λ-巳 ί 利 請 中 [式中，R1表示環丙基甲基，R2及R3表示各個獨立的羥 基，R4表示碳數1〜4之烷基，A表示·(：&_、-CH=CH_ 或-c三c-，R5表示呋喃基或笨基（但，由碳數】〜4之烷 氧基、鹵素或二氣曱基之取代基所取代亦可），r6為碳 數1〜4之烧基’ X-表示鹵離子；又，通式（η)包含（+ ) 體、（一）體、（± )體];或， 以下述通式（m)所表示之嗎啡喃-Ν-氧化物衍生物，

   [式中’ R1表示環丙基曱基，R2及R3表示各個獨立的羥 基，R4表示碳數1〜4之烷基，Α表示_Ch2-、-CH=CH- 或-C=C-，R5表示呋喃基或苯基（但，由碳數丨〜4之烷 氧基、_素或三氟甲基之取代基所取代亦可）；又，通 式（瓜）包含（+)體、（-)體、（± )體]。 2.如申請專利範圍第1項之用於治療搔癢症之醫藥組合物 ’其中嗎啡喃衍生物在通式（工）中，A為-CH=CH-或-C E C-者。 3·如申請專利範圍第1項之用於治療搔癢症之醫藥組合物 ，其中嗎啡喃衍生物係以通式（I )中之A為-CH = CH-者。 4.如申請專利範圍第1項之用於治療搔癢症之醫藥組合物 ，其中嗎啡喃4級銨鹽衍生物於通式（n)中，A為-CH=CH-

   76 々、申請專利範圍 、或-C^C-，R6為甲基者。 5』申明專利範圍第4項之用於治療搔癢症之醫藥組合物 ，其t嗎啡喃4級銨鹽衍生物於通式（D)中，R4為甲^、 乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基者。 6· 士申明專利範圍第〗項之用於治療搔癢症之醫藥組合物 中馬非喃-N-氧化物衍生物於通式（羾）中，r4為甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基者。 7·如申明專利範圍第丨至6項中任一項的用於治療搔癢症之 醫藥組合物，其中搔癢係伴隨皮膚疾患或内臟疾患者。 8·—種以通式（n)所表示之嗎啡喃4級銨鹽衍生物，

   (II) [式中，R1表示環丙基甲基，“及汉3表示各個獨立的羥 基，R4表示碳數1〜4之烷基，A表示<112-、_(：^[=(：：1^ 或-CeC-，R5表示呋喃基或苯基（但，由碳數i〜4之烷 氧基、鹵素或三氟曱基之取代基所取代亦可），R6為碳 數1〜4之烧基，X表示鹵離子；又，通式（jj)包含（+ ) 體、（一）體、（± )體]。 9·如申請專利範圍第8項之嗎啡喃4級銨鹽衍生物，其中a 為-CH=CH_、或 _CeC_，R6 為曱基。 本紙張尺度ii用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚)—' -77 - 542838 8 8 8 8 A B c D 圍範利 專請 中 Μ.如申請專利範圍第9項之嗎啡喃4級銨鹽衍生物，其中R4 為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基者。 u·一種以通式（m)所表示之嗎啡喃-N-氧化物衍生物或其 藥理學上所容許之酸附加鹽，

   R5 (III) [式中，R1表示環丙基甲基，R2及R3為各個獨立的羥基 ，R4表示碳數1〜4之烷基，A表示-CH=CH-或， R5表示呋喃基或苯基（但，由碳數丨〜4之烷基、碳數ι 〜4之烷氧基或三氟甲基之取代基所取代亦可）；又，通 式（m)包含（+ )體、（―）體、（± )體]。 12. 如申請專利範圍第U項之嗎啡喃氧化物衍生物或其 藥理學上所容許之酸附加鹽，其中R4為甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基或異丁基者。 13. —種以通式（π )所示化合物之製造法，

   R5 78 (II) 542838 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 其特徵在於： 使用烷基化劑將通式（IV)所示之3級胺反應成氯化4級 銨，

   GV) (於上述通式（IV)以及（Π)中，R1表示環丙基曱基，R2 及R3表示各個獨立的經基，R4表示碳數1〜4之烧基，a 表示-CHr、-CH=CH-或-CeC-，R5表示呋喃基或苯基（ 但，由碳數1〜4之烷氧基、！^素或三氟甲基之取代基所 取代亦可）’ R6為碳數1〜4之烧基，X-表示鹵離子）。 14·如申請專利範圍第π項之製造法，其中烷基化劑為碳數 1〜4之；5典化烧基、碳數1〜4之漠化烧基、碳數1〜4之氯 化院基、碘化烯丙基、溴化烯丙基或氯化烯丙基。 15.—種以通式（皿）所示化合物之製造法，

   其特徵在於： 使用氧化劑，氧化通式（v)所示之3級胺： 本紙張尺錢财酬家標準 79 542838

   R1、N^T^^ ο μΧΛ 人 rs _r， "R3 (V) (於上述通式（v)以及（Π)中，R1表示環丙基曱基，R2及 R3為各個獨立的羥基，R4表示碳數1〜4之烷基，a表示 CH CH-或-C = C- ’ R5表示吹喃基或苯基（但，由碳數1 〜4之烷基、碳數丨〜4之烷氧基或三氟甲基之取代基所 取代亦可））。 &如申請專利範圍第15項之製造法，其中氧化劑為有鐘 酸之過氧化物、過氧化氫、第3丁基過氧化氫、甲院過 氧化氫或臭氧。 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4·規格（210X297公釐）

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