KR100557801B1 - 소양증치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 각종 가려움을 동반하는 질환의 소양증 치료에 유용한 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로 하는 소양증 치료제 및 신규한 모르피난 4급 암모늄염 유도체 및 모르피난-N-옥시드 유도체를 제공한다.

Description

소양증 치료제 {Antipruritic Agent}
본 발명은 각종 가려움을 동반하는 질환의 소양증 치료에 유용한 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 및 이것을 함유하는 소양증 치료제에 관한 것이다.
가려움(소양증)은, 피부 특유의 감각으로 염증을 동반하는 각종 피부 질환에 많이 나타나는데, 몇몇 종류의 내과계 질환(악성 종양, 당뇨병, 간질환, 신부전, 신장 투석, 통풍, 갑상선 질환, 혈액 질환, 철 결핍) 또는 임신, 기생충 감염이 원인이 되는 경우 또는 때로는 약제성 또는 심인성으로 일어나는 수도 있다.
가려움은 주관적인 감각이기 때문에 수량적으로 객관적으로 평가하기가 어려워 가려움증의 발현 메카니즘은 아직 충분히 해명되어 있지 않다.
현재, 가려움을 불러 일으키는 자극 물질로서는 히스타민, 물질 (substance) P, 브래디키닌, 프로테나제, 프로스타글란딘, 오피오이드 펩티드 등이 알려져 있다. 가려움으로서의 감각은 이러한 가려움 자극 물질이 표피-진피 경계부에 존재하는 다자극 대응성의 신경 종말(가려움 수용기)에 작용하고, 발생한 인펄스가 척추 시상로→시상→대뇌 피질의 순으로 도달되어 일어난다고 생각되고 있다(미야찌 요시끼 저, 피부 소양증 치료에 대한 어프로치, p.22, 1996, 센딴 이가꾸샤).
기려움은 환자 본인에게 있어서는 매우 불쾌한 증상이고, 중증인 경우에는 일상 생활을 영위하는데도 중대한 장해가 된다. 소양증의 치료에는 우선 첫째로 피부염 또는 원인이 되는 기초 질환의 치료가 필요한데, 특히 피부 질환의 경우에는 피부 벗겨짐에 의해 그 증상이 악화되기 때문에 소양증 그 자체에 대한 치료도 동시에 행할 필요가 있다.
피부 벗겨짐은 그것에 의해 피부가 상처받아 피부의 배리어 기능에 장해가 일어나고 물리적 자극 또는 화학적 자극에 대한 침습 또는 세균 감염을 받기 쉬워짐으로 피부염 최대의 악화 요인이 된다. 또 피부 표피가 얇아지고 약해져 버리기 때문에 신경이 과민해져 더욱 가려움을 느끼기 쉬워지고 그 결과 또 피부 벗겨짐이 반복되는 악순환에 빠지는 수도 많다.
예를 들면 취침중에 가려움을 느껴 피부를 긁는 시간은 건강한 상태의 사람일 경우 전체 수면 시간의 0.1 %에 불과하지만, 중증의 아토피성 피부염 환자는 평균 24 %에 달하고 있다. 만약 8시간 수면이라고 하면 약 2시간이나 피부를 긁어 대개 되어 이 취침중의 피부 벗겨짐이 아토피성 피부염을 악화시켜 아토피 피진 형성의 한 요인이 되고 있다는 것이 밝혀졌다(니께이 메디칼, 1996년 7월 10일호, p13).
이와 같이 특히 강한 가려움을 동반하는 피부 질환에서는 소양증을 치료하는 것 자체가 그대로 근본 치료로 이어진다고 또한 생각된다.
소양증이 치료 대상이 되는 구체적인 피부 질환으로서는 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양증, 충자증, 광선 과민증, 담마진, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 개선, 심상성 좌창 등을 들 수 있다. 또 소양증을 동반하는 내장 질환으로서는 악성 종창, 당뇨병, 간질환, 신부전, 신장 투석, 임신이 특히 문제가 된다.
이와 같은 소양증의 치료에는 내복제로서 항스타민제, 항알레르기제 등이 주로 사용되며, 또외용제로서는 항히스타민제, 부신피질 스테로이드 외용제, 비스테로이드계 항소염제, 캄퍼, 멘솔, 페놀, 살리실산, 타르, 크로타미톤, 캡사이신 및 보습제(요소, 히루도이드, 바세린 등)가 사용된다. 그러나 내복제의 경우, 작용 발현까지 시간이 걸리는 것과 중추 신경 억제 작용(졸림, 권태감), 소화기계에 대한 장해 등의 부작용이 문제가 되고 있다. 한편, 외용제의 경우에는 소양증 제거 효과가 충분하지 않은 것과 특히 스테로이드 외용제에서는 장기간 사용시 부신 기능 저하와 리바운드 현상 (rebound phenomenon) 등의 부작용이 문제가 되고 있다.
오피오이드와 가려움과의 관계에 있어서 오피오이드가 진통 작용을 가질 뿐만 아니라 가려움의 화학적 매개체로서도 기능한다는 것이 알려져 있었다. β-엔돌핀 또는 엔케파린과 같은 내인성 오피오이드 펩티드가 가려움을 일으킨다는 것이 보고된 것을 시작으로 (프젤러 (B.Fjeller)의 문헌 [Acta, Dermato-Venerol., 61(Suppl.97), 1-34, 1981] 참조) 모르핀 또는 오피오이드 화합물을 경막외 또는 수강내에 투여했을 경우도 부작용으로서 가려움이 야기된다는 것이 밝혀졌다(미국 뉴욕주 소재의 맥밀란 (Macmillan)사의 야페 (J.H.Jaffe) 및 마틴 (W.R.Martin)의 문헌 [Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Theraputics, 1985] 참조). 그 한편으로 모르핀의 수강내 투여에 의해 야기된 가려움이 모르핀 길항약인 나록손에 의해 억제되는 것(번스타인 (J.Bernstein) 등의 문헌 [J.Invest.Dermatol.,78, 82-83, 1982] 참조) 또는 간장 장해의 간즙 울혈 환자에서 내인성 오피오이드 펩티드의 상승에 의해 야기된 강한 가려움이 오피오이드 길항약인 나루메펜에 의해 억제되는 것(토른톤 (J.R.Thornton) 및 로소프스키 (M.S.Losowsky)의 문헌 [Br.Med.J., 297, 1501-1504, 1988] 참조)도 밝혀졌다. 일반적으로 오피오이드계 작동약은 가려움을 야기하는 작용이 있고, 반대로 그 길항약에는 소양증 제거 작용이 있다. 또 최근에도 아토피성 피부염 아이의 혈청중의 β-엔돌핀 농도가 건강한 보통 아이의 그것 보다 현저하게 높다는 것이 발견되어 오피오이드 길항약이 아토피성 피부염의 가려움에 유효할 것이라는 것이 보고되었다(조갈라 (S.Georgala) 등의 문헌 [J.Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994] 참조).
이와 같이 종래부터 오피오이드계 작동약은 가려움을 야기하고, 그 길항약이 소양증 치료제로서의 가능성이 있다고 알려졌었다. 그러나 오피오이드계 길항약을 소양증 치료제로서 응용하는 것은 현재까지는 실용화되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 상기한 문제점을 해결한 소양증 제거 작용이 매우 빠르고 강한 오피오이드 κ 수용체 작동약 및 이것을 함유하는 소양증 치료제를 제공하는데에 있다.
도 1은 실시예 11의 결과를 나타낸 것이다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
오피오이드 수용체로는 μ, δ 및 κ 수용체가 존재한다는 것이 알려져 있고, 각각을 선택적으로 자극하는 내인성 오피오이드 펩티드가 이미 발견되어 있다. 즉, 앞서 기술한 μ 및 δ 수용체 작동약으로서 β-엔돌핀 또는 엔케파린이 동정되었고 κ 수용체 작동성의 내인성 오피오이드 펩티드로서 다이노르핀이 동정되었다. 그러나 다이노르핀 자체를 포함하여 κ 수용체 작동약의 가려움에 대한 작용은 전혀 밝혀져 있지 않으며 본 발명에 의해 처음으로 밝혀졌다.
본 발명에서 말하는 κ 수용체 작동약은 오피오이드 κ 수용체에 작동성을 나타내는 것이면 그 화학 구조적 특이성에 구애받지 않지만, μ 및 δ수용체보다도 κ 수용체에 고선택성인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는 오피오이드 κ 수용체 작동성을 나타내는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있으며, 그 중에서도 하기 화학식 Ⅰ
[식중, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 4 내지 7의 알케닐, 알릴, 탄소수 1 내지 5의 푸란-2-일알킬 또는 탄소수 1 내지 5의 티오펜-2-일알킬을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 -NR9R10을 나타내며, R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내며, R10은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 -C(=O)R11을 나타내며, R11은 수소, 페닐 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XSO2-(여기에서 X, Y, Z는 각각 독립적으로 NR4, S 또는 O을 나타내며, R4는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타내며, 식중 R4는 동일하거나 또는 상이해도 좋음)를 나타내며, B는 원자가 결합, 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 분지 알킬렌(단, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋으며, 1 내지 3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋음), 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 1 내지 3개 포함하는 탄소수 2 내지 14의 직쇄 또는 분지의 비환상 불포화 탄화 수소(단 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1 내지 3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋음) 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및(또는) 아미노 결합을 1 내지 5개 포함하는 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 분지의 포화 또는 불포화 탄화 수소(단, 헤테로 원자는 직접 A와 결합하지 않으며 1 내지 3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내며, R5는 수소 또는 하기 기본 골격
중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 유기기는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내며, R6은 수소를 나타내며, R7은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 나타내거나 또는 R6 및 R7은 함께 -O-, -CH2-, -S-를 나타내며, R8은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일을 나타내고, 또 화학식 Ⅰ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 하기 화학식 II
[식중, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 4 내지 7의 알케닐 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내며, R3는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌, -CH=CH-, 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내며, R6은 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 알릴이며, X-는 그의 약리학적으로 허용되는 반대이온 부가염을 나타내고, 또 화학식 Ⅱ는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물, 또는 화학식 Ⅲ
[식중, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 4 내지 7의 알케닐 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내며, 또 화학식 Ⅲ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 들 수 있다.
모르피난 유도체 이외에 소양증 제거 용도로 사용하는 물질로서는 하기 화학식 Ⅳ
[식중, R은 두 개의 수소 또는 -O-CH2CH2CH2-이며, X 및 Y는 수소 또는 염소이며, Z는 O 또는 S를 나타내며, 또 화학식 Ⅳ는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 하기 화학식 Ⅴ
[식중, X는 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 수소 또는 염소이며, Z는 CH2, -OCH2CH2O- 또는 NCO2CH3를 나타내며, 또 화학식 Ⅴ는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 하기 화학식 Ⅵ
[식중, X, Y는 수소 또는 염소이며, Z는 CH2, O 또는 S를 나타내며, 또 화학식 Ⅵ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 화학식 하기 Ⅶ
[식중, X, Y는 수소 또는 염소를 나타낸다. 또 화학식 Ⅶ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다]로 표시되는 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염이 있다. 이러한 κ 수용체 작동약은 1종 또는 여러종을 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
치료 대상이 되는 구체적인 소양증을 동반하는 피부 질환으로서는 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양증, 충자증, 광선 과민증, 담마진, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 개선, 심상성 좌창 등을 들 수 있다. 또 소양증을 동반하는 내장 질환으로서는 악성 종양, 당뇨병, 간질환, 신부전, 신장 투석, 임신에 기인하는 소양증을 특히 대상으로서 들 수 있다. 또한 안과 또는 이비인후과 질환에 동반하는 가려움에도 적용할 수 있다.
화학식 I로 나타낸 본 발명의 κ 수용체 작동약에 속하는 화합물 중에서, R1으로서는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 4 내지 7의 알케닐, 알릴, 탄소수 1 내지 5의 푸란-2-일-알킬, 탄소수 1 내지 5의 티오펜-2-일-알킬이 바람직하고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질, 페네틸, 푸란-2-일-메틸, 티오펜-2-일-메틸이 바람직하다.
R2로서는 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노가 바람직하고, 또한 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 디메틸아미노, 특히 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
R3으로서는 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하고, 특히 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
A로서는 구체적으로는 -NR4C(=O)-, -NR4C(=S)-, -NR4C(=O)O-, -NR4C(=O)NR4-, -NR4C(=S)NR4-, -NR4C(=O)S-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -SC(=O)-, -NR4-, -O-, -NR4SO2-, -OSO2-가 바람직하고, 특히 -NR4C(=O)-, -NR4C(=S)-, -NR4C(=O)O-, -NR4C(=O)NR4-, -NR4C(=S)NR4-, -NR4SO2-가 바람직하다. 또는 -XC(=Y)-(여기에서 X는 NR4, S, 또는 O를 나타내며, Y는 O를 나타내며, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄), -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XSO2-(여기에서 X는 NR4를 나타내며, Y는 O 또는 S를 나타내며, Z는 NR4 또는 O를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄)가 바람직하며 더 바람직한 것은 -XC(=Y)- 또는 -XC(=Y)Z-(여기에서 X는 NR4를 나타내며, Y는 O를 나타내며, Z는 O를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄)이다. 그 중에서도 -XC(=Y)-(여기에서 X는 NR4를 나타내며, Y는 O를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄)가 더 바람직하다.
R4로서는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬이 바람직하고, 특히 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬이 바람직하며, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸이 더 바람직하다.
B로서는 -(CH2)n- (n=0 내지 10), -(CH2)n-C(=O)- (n=1 내지 4), -CH=CH-(CH2)n- (n=0 내지 4), -C≡C-(CH2)n- (n=0 내지 4), -CH2-O-, -CH2-S-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH=CH-CH=CH-(CH2)n- (n=0 내지 4)가 바람직하고, 특히 -(CH2)n- (n=1 내지 3), -CH=CH-(CH2)n- (n=0 내지 4), -C≡C-(CH2)n- (n=0 내지 4), -CH2-O-, -CH2-S-를 바람직한 예로서 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, 또는 -CH2-S-가 더 바람직하다. 특히 -CH=CH- 또는 -C≡C-가 바람직하다(물론 이러한 바람직한 예에는 상술한 각종 치환기에 의해 그의 성분이 치환되어 있는 것 또는 상기 치환기로 대체되어 있는 것도 포함됨).
R5로서는 수소 또는 하기의 기본 골격
중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 유기기는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)가 바람직하고, 또 상기 R5 중에서도 수소, 페닐, 티에닐, 푸라닐(단, 이들 유기기는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)이 바람직하다.
보다 구체적인 예로서는 수소, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 퍼플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 시클로펜틸, 시클로헥실이 바람직한데, 물론 이들로 한정되는 것은 아니다.
R6 및 R7은 바람직하게는 함께 -O-, -CH2-, -S-이고, 특히 함께 -O-인 것이 바람직하다.
R8로서는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알카노일이 바람직하며, 그 중에서도 수소, 메틸, 에틸, 프로필을 적합한 예로서 들 수 있으며 특히 수소가 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 상기 κ 수용체 작동약은 일본 특허 제2525552호에 나타내는 방법에 따라 제조할 수가 있다.
또 화학식 Ⅱ의 화합물은 모르피난계의 신규한 4급 암모늄염 유도체로서 오피오이드 κ 수용체 작동약이다. 식중 R1으로서는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 4 내지 7의 알케닐, 알릴이 바람직하고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 벤질, 페네틸, 트랜스-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 또는 알릴이 바람직하다. 더 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 페네틸, 알릴이다.
R2로서는 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하고, 특히 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
R3으로서는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시가 바람직하고, 특히 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
R4로서는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴이 바람직하고, 특히 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸이 바람직하다.
A로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-가 바람직하며, 그 중에서도 -CH=CH-, -C≡C-가 바람직하다.
R5로서는 하기 기본 골격
중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 유기기는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)가 바람직하고, 특히 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플로오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3-푸라닐, 2-푸라닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 시클로펜틸, 시클로헥실이 바람직한데, 물론 이들로 한정되는 것은 아니다.
R6으로서는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 알릴이 바람직하고, 특히 메틸이 바람직하다.
약리학적으로 바람직한 반대이온 부가염 X-로서는 요오드화물 이온, 브롬화물 이온, 염소화물 이온, 메탄술포네이트 등이 바람직한데, 물론 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅱ 화합물의 구체예를 표 1에 나타낸다. 또한 화학식 Ⅱ의 화합물은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
본 발명의 화학식 Ⅱ의 화합물은 구체적으로는 이하의 방법에 의해 얻을 수가 있다.
일반적으로는 차트 1에 나타내는 바와 같이 화학식 VⅢ(여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식 Ⅱ에서 정의한 바와 같음)로 표시되는 출발물질의 17위치 3급 아민을 할로겐화 알킬, 메탄술폰산 에스테르 등의 알킬화제로 4급 암모늄염으로 전환시킴으로써 얻을 수가 있다.
차트 1
식 중, R6X는 할로겐화 알킬을 나타내며, CH3SO3R6은 메탄술폰산 알킬을 나타낸다.
이 알킬화에 사용하는 화학식 Ⅷ의 17위치 3급 아민체는 일본 특허 제2525552호에 개시된 방법에 따라 제조할 수가 있다.
화학식 Ⅷ의 17위치 3급 아민을 4급 암모늄염으로 전환시키는데 사용할 수 있는 알킬화제는 다수 존재한다. 요오드화메틸, 요오드화에틸, 요오드화프로필, 요오드화부틸, 요오드화알릴, 메탄술폰산메틸, 디메틸 황산은 비교적 신속하게 반응하여 4급 암모늄염을 생성시키는데 편리하다. 그러나 그밖의 알킬화제, 예를 들면 브롬화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화부틸, 브롬화알릴, 염화메틸, 염화에틸, 염화프로필, 염화부틸 및 염화알릴 등을 사용하여도 좋다. 용매로서 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 제3부탄올 또는 아세톤을 단독으로 또는 혼합시켜 반응 매질로서 사용하여도 좋다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 더 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도가 바람직하고 시간은 1일간 내지 14일간, 더 바람직하게는 1일간 내지 10일간이며, 반응은 밀봉관 또는 상압에서 행한다. 상기 알킬화제는 3급 아민 1당량에 대하여 1당량의 비율로 사용하여도 좋고, 또는 예를 들면 0.1 당량 내지 5.0 당량 과잉 또는 그 이상의 과잉의 알킬화제를 사용하여도 좋다. 또 염기로서 탄산 수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨을 3급 아민 1 당량에 대하여 1당량의 비율로 사용하여도 좋고, 또는 예를 들면 0.1당량 내지 5.0 당량 광잉 또는 그 이상의 과잉의 염기를 사용하여도 좋다.
또 화학식 Ⅲ으로 나타내는 화합물은 신규한 모르피난 17위치 N-옥시드 유도체이며, 오피오이드 κ 수용체 작동약이다. 식중, R1로서는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 4 내지 7의 알케닐, 알릴이 바람직하고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 벤질, 페네틸, 트랜스-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 알릴이 바람직하다. 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 페네틸, 알릴을 들 수 있다.
R2로서는 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하고, 특히 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
R3으로서는 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하다.
R4로서는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬, 페닐이 바람직하고, 특히 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸이 바람직하다.
A로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-가 바람직하며, 그 중에서도 -CH=CH-, -C≡C-가 바람직하다.
R5로서는 하기 기본 골격
중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)가 바람직하고, 특히 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플로오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실이 바람직한데, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 구체예를 표 2에 나타낸다. 또한 화학식 Ⅲ의 화합물은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
본 발명의 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 구체적으로는 이하의 방법에 의해 얻을 수가 있다.
일반적으로는 챠트 2에 나타내는 바와 같이 화학식 Ⅸ(R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식 Ⅲ의 정의와 같음)로 표시되는 17위치 3급 아민을 m-클로로과벤조산, 과포름산, 과아세트산, 과벤조산, 트리플루오로과아세트산, 과말레인산 및 과프탈산 등의 유기과산으로 산화시킴으로써 얻을 수가 있는데, 이들로 한정되는 것은 아니다.
차트 2
이 산화에 사용하는 17위치 3급 아민체(Ⅸ)는 일본 특허 제2525552호에 개시되어 있는는 방법에 따라 제조할 수가 있다. 17위치 3급 아민체(Ⅸ)를 3급 아민 N-옥시드체(Ⅲ)로 전환시키는데 사용할 수 있는 산화제는 다수 존재한다. m-클로로과벤조산은 일반적으로 신속하게 반응하여 N-옥시드를 생성시키는데 편리하다. 그러나 그밖의 유기과산, 예를 들면 과포름산, 과아세트산, 과벤조산, 트리플루오로과아세트산, 과말레인산 및 과프탈산 등을 사용하여도 좋다. 또는 3급 아민을 산, 예를 들면 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로 아세트산에 용해시키고, 그리고 3 % 내지 50 % 농도, 바람직하게는 30 % 내지 50 % 농도의 수성 과산화 수소를 첨가함으로써 산화제를 반응계내에서 생성시켜도 좋다. 용매로서는 할로겐계 용매, 예를 들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄, 또는 방향족계 용매, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔 또는 에테르계 용매, 예를 들면 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란, 또는 알콜계 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 제3 부탄올을 반응 매질로서 사용하여도 좋고, 또는 산화제를 반응계내에서 생성시키는 경우에는 그 산을 목적하는 바에 따라 반응 매질로서 사용하여도 좋다.
상술한 바와 같은 유기 과산을 사용하는 대신에 과산화 수소 등의 과산화물을 사용하여도 좋다. 수성 과산화 수소를 단독으로 3 % 내지 50 %의 농도로 사용하여도 좋고, 또는 그것을 상술한 예와 같은 용매 중에서 사용하여도 좋다. 사용할 수 있는 그밖의 산화제로는 오존, 제3 부틸히드로페록시드 및 쿠멘히드로페록시드가 있다.
일반적으로, 산화제는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 보다 특정적으로는 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 수분 내지 3일간, 보다 특정적으로는 1시간 내지 24시간 사용할 수 있다. 상기 과산화물은 3급 아민 1당량에 대하여 과산화물 1당량의 비율로 사용하여도 좋고, 또는 예를 들면 10 % 내지 100 % 과잉 또는 그 이상의 과잉의 과산화물을 사용하여도 좋다. 반응 종료시에 과잉의 과산화물이 존재하고 있는 경우(요오드, 전분지에 의해 매우 용이하게 검출됨)에는 무기 환원제, 예를 들면 중아황산 나트륨 또는 아황산 나트륨, 금속 촉매, 예를 들면 탄소 또는 알루미나에 결합된 5 % 백금 또는 팔라듐 또는 유기 환원제, 예를 들면 디메틸술피드를 첨가함으로써 처리할 수가 있다.
3급 아민 옥시드의 제조에 사용할 수 있는 그밖의 산화제로서는 용매(예를 들면 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 프레온 또는 메탄올) 중의 오존, 실리카겔에 흡착된 오존 및 목적하는 바에 따라 촉매, 예를 들면 팔라듐 화합물의 존재하에서의 히드로페록시드, 예를 들면 제3부틸히드로페록시드를 들 수 있다.
비용이 중요해지는 경우, 예를 들면 공업 규모로 제조하는 경우, 바람직한 반응제는 제3 부탄올을 용매로 하는 30 % 내지 50 % 수성 과산화수소이다. 예를 들면 수 ㎏의 모르피난 유도체(화학식 Ⅸ)는 그것을 비등 제3 부탄올 중의 50 % 수성 과산화 수소와 2.5 시간 반응시킴으로써 모르피난-N-옥시드 유도체(화학식 Ⅲ)로 산화시킬 수가 있다.
또 본 κ 수용체 작동약의 화학식 Ⅳ로 나타내는 화합물 중에서는 트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]아세트아미드, 트랜스-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]벤조[b]티오펜-4-아세트아미드, (5β,7β,8α)-3,4-디클로로-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]데크-8-일]벤젠아세트아미드, (5β,7β,8α)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]데크-8-일]벤조[b]푸란-4-아세트아미드, (5β,7β,8α)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]데크-8-일]벤젠아세트아미드가 바람직하다. 상기와 같이 화학식 Ⅳ로 나타내는 κ 수용체 작동약은 츠무츠코비츠 (J.Szmuszkovicz) 등의 문헌 [J.Med.Chem., 25,1125(1982)], 호르웰 (D.C.Horwell) 등의 미국 특허 제558737호(1983), 츠무츠코비츠 등의 유럽 특허 출원 제EP126612호 (1984), 하프페니 (P.R.Halfpenny), 호르웰 (D.C.Horwell) 등의 문헌 [J.Med.Chem., 33, 286(1990)]에 나타내는 방법에 따라 제조할 수가 있다.
본 κ 수용체 작동약의 화학식 Ⅴ로 나타내는 화합물 중에서는 메틸 4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트, 1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)메틸]피페리딘, 1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)메틸]피페리딘, 1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-4,4-에틸렌디옥시-2-[(1-피롤리디닐)메틸]피페리딘이 바람직하다. 상기 화학식 Ⅴ로 나타내는 κ 수용체 작동약은 네일러 (A.Naylor) 등의 문헌 [J.Med.Chem., 26, 2075(1993)], 벡치에티 (V.Vecchietti) 등의 문헌 [J.Med.Chem., 34, 397(1991)], 유럽 특허 출원 제EP232,612(1987), EP260,041(1988), EP275,696(1988), 스콥스 (D.I.C.Scopes) 등의 문헌 [J.Med.Chem., 35, 490(1992)]에 나타내는 방법에 따라 제조할 수가 있다.
본 κ 수용체 작동약의 화학식 Ⅵ로 나타내는 화합물 중에서는 3-(1-피롤리디닐메틸)-4-[5,6-디클로로-1-인단카르보닐]-테트라히드로-1,4-티아진이 바람직하다. 이러한 화학식 Ⅵ로 나타내는 κ 수용체 작동약은 국제 특허 출원 공개 제WO 94/05646호에 나타내는 방법에 따라 제조할 수가 있다.
본 κ 수용체 작동약의 화학식 Ⅶ로 나타내는 화합물 중에서는 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드가 바람직하다. 이러한 화학식 Ⅶ로 나타내는 κ 수용체 작동약은 발로우 (J.J.Barlow) 등의 문헌 [ J.Med.Chem.,34, 3149(1991)]에 나타내는 방법에 따라 제조할 수가 있다.
상기 κ 수용체 작동약 중에서 화학식 Ⅰ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ 및 Ⅶ로 표시되는 물질에 대한 약리학적으로 바람직한 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 젖산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루탈산염, 말산염, 타르타르산염, 푸말산염, 만델산염, 말레인산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등이 바람직한데, 물론 이들로 한정되는 것은 아니다.
이러한 κ 수용체 작동약은 의약품 용도로까지 순화되어, 필요한 안전성 시험에 합격한 후, 그대로 또는 공지된 약리학적으로 허용되는 산, 담체, 부형제 등과 혼합한 의약 조성물로서 경구 또는 비경구적으로 투여할 수가 있다.
경구제로서는 정제 또는 캡슐제도 사용하는데, 피부 질환 치료용으로서는 외용제가 바람직하다. 외용제로서는 유지(바람직하게는 식물유, 동물유, 왁스, 지방산, 지방알콜, 무기유, 테레빈유, 바세린 등), 용매(바람직하게는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 이소프로필알콜, 에테르 등), 보존제(바람직하게는 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산, 살리실산, 소르빈산, 벤잘코늄, 벤제토늄, 프로필렌글리콜, 클로로부탄올, 벤질알콜, 에탄올 등), 안정제(바람직하게는 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 아황산염, 에데트산 2나트륨 등), 음이온성 계면 활성제(바람직하게는 칼리 비누, 약용 비누, 운데실렌산 아연, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 모노스테아린산 알루미늄, 리놀산 칼슘, 라우릴 황산 나트륨 등), 비이온성 계면 활성제(바람직하게는 모노스테아린산 글리세릴, 소르비탄 지방산 부분 에스테르류, 자당 지방산에스테르, 스테아린산 폴리옥실 40, 마크로골류, 라우로마크로골, 폴리옥시에틸렌 160 폴리옥시프로필렌 30 글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 부분 에스테르류 등), 양이온성 계면 활성제(바람직하게는 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 세틸피리디늄 등), 분말류(바람직하게는 산화 아연, 아연화 전분, 카오린, 차질산 비스무스, 산화 티타늄, 이산화 티타늄, 유황, 무수규산, 탈크 등), 보존제(바람직하게는 파라옥시 벤조산에스테르, 소르빈산, p-클로로-m-크실렌올, 이르가산 (Irgasan), 헥사클로로펜 등), 유화제(바람직하게는 아라비아고무 분말, 트라건트 분말, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스 등), 습윤제(바람직하게는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 소르비톨, 폴리피롤리돈카르복실산 나트륨, 젖산 나트륨, 히알론산 나트륨, 키틴 유도체, 요소, 아미노산, 당아미노산 등)을 혼합하여 베이스로 하고, 연고제, 크림제, 습포제, 도포제, 첩부제 등을 조제하는 외에 외용액제로서 사용할 수도 있다. 또 안과 용도로서는 점안제로서도 조제할 수 있다.
의약 조성물 중의 κ 수용체 작동약의 함량은 특별히 한정되지 않지만, 경구제에서는 1 복용당 통상 0.1 ㎍ 내지 1000 ㎎, 외용제에서는 1회 도포당 통상 0.001 ng/㎡ 내지 10 ㎎/㎡가 되도록 조제된다.
<실시예>
이하에서 본 발명을 실시예를 기초로 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 예시를 위해서만 기재한 것으로 어떠한 의미에서도 이것에 의해 한정되지 않는다.
<실시예 1>
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-17-메틸-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피나늄·요오드화물염 1
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난 2.0699 g(4.3 mmol), 아세트산에틸 60 ㎖, 메탄올 6 ㎖, 요오드화메틸 1.3 ㎖을 밀봉관 용기에 넣고 100 ℃, 밀봉관하에 4일간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 60 ㎖를 첨가하여 석출된 고체를 용해 후, 농축하여 얻어진 잔류물에 증류수 400 ㎖를 첨가하였다. 이 수용액을 클로로포름(100 ㎖로 7회)으로 세정 후, 수성층을 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-메탄올로 재결정시키고 얻어진 결정을 증류수 500 ㎖로 용해하였다. 이 수용액을 클로로포름(100 ㎖로 3회)으로 세정 후, 수성층을 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올로 3회의 재결정을 행하여 표제의 화합물 102 ㎎을 얻었다.
<실시예 2>
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-17-메틸-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피나늄·요오드화물염 2
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피난 2.0014 g(3.9 mmol), 테트라히드로푸란 40 ㎖, 요오드화메틸 1.3 ㎖을 밀봉관 용기에 넣고 100 ℃, 밀봉관하에 8일간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 60 ㎖를 첨가하여 석출된 고체를 용해 후, 농축하고 얻어진 잔류물을 클로로포름-메탄올 혼합액 120 ㎖으로 용해하여 증류수 200 ㎖로 3회 추출하였다. 수성층을 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올-증류수로 4회의 재결정을 행하여 표제의 화합물 295 ㎎을 얻었다.
<실시예 3>
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난-N-옥시드 3
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 600 ㎎(1.26 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하고, 이 용액에 0 ℃에서 m-클로로벤조산 348 ㎎을 테트라히드로푸란 8 ㎖에 용해한 용액을 15분간에 걸쳐 소량씩 적가하였다. 적가 종료후, 이 반응 용액을 실온에서 약 1시간 30분간 교반한 후, 4:1의 클로로포름/메탄올 혼합액을 첨가하여 반응 용매 중에 석출된 고체를 용해하였다. 이 용액을 농축하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[염기성 알루미나 20 g: 클로로포름/메탄올(10:0→10:1)]로 정제 후, 아세트산 에틸-메탄올로 재결정하여 표제의 화합물 473 ㎎(수율:76 %)을 얻었다.
<실시예 4>
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피난-N-옥시드 4
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피난 405 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 0 ℃에서 m-클로로벤조산 225 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해한 용액을 10분간에 걸쳐 소량씩 적가하였다. 적가 종료후, 이 반응 용액을 실온에서 약 40분간 교반한 후, 반응 용액을 농축하고 잔류물을 염기성 알루미나 20 g을 사용하여 칼럼크로마토그래피에 부쳐 아세트산 에틸/메탄올로 재결정하여 표제의 화합물 329 ㎎(수율:79 %)을 얻었다.
<실시예 5>
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-[N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피올아미드]모르피난-N-옥시드 5
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-[N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피올아미드]모르피난 413 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 0 ℃에서 m-클로로벤조산 205 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해한 용액을 15분간에 걸쳐 소량씩 적가하였다. 적가 종료후, 이 반응 용액을 실온에서 약 1시간 교반한 후, 반응 용액을 농축하고 잔류물을 염기성 알루미나 20 g을 사용하여 칼럼크로마토그래피에 부쳐 아세트산 에틸/메탄올로 재결정시키고 여과 분리시키며, 진공 건조 후 표제의 화합물 304 ㎎(수율:74 %)을 얻었다.
57
<실시예 6>
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-[N-메틸-3-(3-메틸페닐)프로피올아미드]모르피난-N-옥시드 6
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-[N-메틸-3-(3-메틸페닐)프로피올아미드]모르피난 408 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 0 ℃에서 m-클로로벤조산 244 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해한 용액을 15분간에 걸쳐 소량씩 적가하였다. 적가 종료후, 이 반응 용액을 실온에서 약 1시간 교반한 후, 반응 용액을 농축하고 잔류물을 염기성 알루미나 20 g을 사용하여 칼럼크로마토그래피에 부쳐 아세트산 에틸/메탄올로 재결정시키고 여과 분리시키며, 진공 건조 후 표제의 화합물 269 ㎎(수율:64 %)을 얻었다.
<실시예 7>
몰모트 회장 적출 표본을 사용하는 오피오이드 활성 시험
하틀리 (Hartley)계의 웅성 몰모트를 사용하였다. 몰모트를 박살 후, 회장을 적출하고, 영양액으로 관공내를 세정하여 종주근만을 박리하였다. 이 종주근에 37 ℃로 보온한 Krebes-Henseleit 용액(NaCl 135 mM; KCl 4.8mM; CaCl2 3.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 8.3 mM; MgSO4 2.5 mM; 글루코스 11 mM)을 채우고, 5 % 이산화 탄소, 95 % 산소를 통기시킨 마그누스관에 현수하였다. 전기 자극은 상하의 고리형 백금 전극을 통하여 0.1 Hz, 0.5 ms에서 행하였다. 조직 수축은 이성질체 변환기 (Isomeric transducer)을 사용하여 폴리그라프상에 기록하였다.
μ 길항약인 나록손 또는 κ 길항약인 nor-BNI의 존재 또는 비존재하에, 전기 자극에 의한 표본의 수축을 50 % 억제하는 농도까지 시험약을 누적적으로 첨가하여 각각 IC 50값을 산출하였다. 길항약 존재시 및 비존재시의 효력 차이로부터 Ke 값을 이하의 계산식으로 산출하였다.
Ke=[첨가한 길항약 농도] / (투여량비-1)
투여량비=길항약 존재시의 IC50 / 길항약 비존재시의 IC50
시험약으로서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6을 사용한 결과, 표 3에 나타내는 바와 같이 Ke값(μ), Ke값(κ)의 비를 취하면 Ke(μ)/Ke(κ)=182∼∞가 되어 본 발명의 화합물은 κ 수용체에 선택적인 작동약이라는 것이 나타났다.
화합물의 몰모트 회장 적출 표본을 사용한 오피오이드 활성
IC50(nM) Ke(nM)
나록손(100nm) nor-BNI(5nm)
1 1.94 16.67 0.03
2 6.71 98.2 0.54
3 1.06 - 0.02
4 4.09 28.7 0.09
5 1.55 29.5 0.19
6 11.3 75.1 0.89
<실시예 8>
생쥐 수정관 적출 표본을 사용하는 오피오이드 활성 시험
ddY계 웅성 생쥐를 실험에 사용하였다. 37 ℃로 보온한 Krebes-Henseleit 용액(NaCl 120.7 nM; KCl 5.9 mM; CaCl2 2.5mM; NaH2PO4 1.2mM; NaHCO3 15.5 mM; 글루코스 11.5mM)을 채우고, 5 % 이산화 탄소, 95 % 산소를 통기시킨 마그누스관에 동물로부터 적출한 수정관을 현수하였다. 전기 자극은 상하의 고리형 백금 전극을 통하여 0.1 Hz, 1.0 ms에서 행하였다. 조직 수축은 이성 변환기 (Isomeric transducer)를 사용하여 폴리그라프상에 기록하였다.
μ 길항약인 나록손 또는 δ 길항약인 NTI, 또는 κ 길항약인 nor-BNI의 존재 또는 비존재하에, 전기 자극에 의한 표본의 수축을 50 % 억제하는 농도까지 시험약을 누적적으로 첨가하여 각각 IC50값을 산출하였다. 길항약 존재시 및 비존재시의 효력차이로부터 Ke 값을 이하의 계산식으로 산출하였다.
Ke=[첨가한 길항약 농도] / (투여량비-1)
투여량비=길항약 존재시의 IC50 값/ 길항약 비존재시의 IC50값
시험약으로서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6을 사용한 결과, 표 4에 나타내는 바와 같이 Ke값(μ), Ke값(κ) 및 Ke값(δ), Ke값(κ)의 비를 취하면 Ke(μ)/Ke(κ)=18∼∞, Ke(δ)/Ke(κ)=15∼∞가 되어 본 발명의 화합물은 κ 수용체에 선택적인 작동약이라는 것이 나타났다.
화합물의 생쥐 수정관 적출 표본을 사용한 오피오이드 활성
IC50(nM) Ke(nM)
나록손(30nm) NTI(10 nm) nor-BNI(10nm)
1 4.42 14.18 11.23 0.17
2 5.9 100 25 0.45
3 2.14 30.48 - 0.040
4 1.80 50 11 0.67
5 0.59 5.9 5.0 0.33
6 4.6 - 20 0.26
<실시예 9>
선택적인 κ 수용체 작동성 오피오이드 화합물인 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염 7
을 생리 식염수에 용해하여, 40 ㎍/ml 농도의 수용액을 제조하였다. 이 수용액을 성인 남자 하지에 발생한 담마진의 발적 부위 3군데에 약물 농도 0.2 ㎍/㎠로 도포하였다.
그 결과, 도포전, 보통 정도의 가려움(등급로서 ++로 설정)을 느끼고 있었으나, 도포 5분만에 가려움을 전혀 느끼지 않게 되었다(등급로서 -로 설정). 가려움이 없는 상태는 약 5시간 지속되었다.
<실시예 10>
여성 아토피성 피부염 환자의 팔 및 다리에서 강한 가려움(등급로서 +++로 설정)을 느끼는 피부 표면 병소에 화합물 7 수용액을 도포하였다. 도포 부위는 5군데였고 10 ㎠에 약 50 ㎕ 용액으로 도포 약물 농도는 0.2 ㎍/㎠였다. 또 비교로서 인도메타신 크림(약물 농도 7.5 ㎎/g)을 동시에 75 ㎍/㎠으로 도포하였다.
그 결과, 표 5와 같이 전체 도포 부분에서 화합물 7 수용액에서는 도포 후 5 분만에 가려움은 완전히 없어져 강력한 소양증 제거 작용을 갖는다는 것이 판명되었다. 또 가려움이 없는 상태는 3시간 이상 지속되었다. 한편, 인도메타신 크림에서는 가려움이 남는 느낌이 있어 소양증 제거 작용은 화합물 7이 우수하다는 것이 판명되었다.
아토피성 피부염의 가려움에 대한 κ 수용체 작동약(화합물 7)과 인도메타신의 소양증 제거 작용
사용 약제 가려움 정도(최대 정도(+++) 내지 없음(-))
도포전 도포후 5분 도포후 10분 도포후 3시간
화합물 7 수용액 +++ - - -
인도메타신크림 +++ +++ + ±
<실시예 11>
κ 수용체 길항약인 nor-BNI를 ddY계 생쥐의 배경부 피하에 투여하고, 그 때 발생하는 가려움에 유래하는 긁기 회수를 κ 수용체 작동약이 억제하는지 여부를 검토하였다. 또한 nor-BNI 대신에 pH 4 내지 6으로 조정한 완충액을 생쥐 배경부에 피하 투여했을 경우, 긁기 행동을 나타내지 않는다는 것을 확인하였다.
선택적인 κ 수용체 작동성 오피오이드 화합물인 트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]아세트아미드(U-50488H라 호칭)를 생리 식염수에 용해하고 이 수용액을 생쥐의 복강내에 1,3 및 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여하고, 투여 30분후, 가려움 유발 작용을 갖는 nor-BNI의 0.1 % 용액을 배경부 피하에 0.1 ㎖/10 g(체중)의 비율로 투여하였다. nor-BNI 투여 후 60분간의 긁기 회수를 조사하였다.
또, 비교 대조약으로서 항히스타민약인 크롤페닐라민을 생리 식염수에 용애하고, 이 수용액을 생쥐의 복강내에 0.3, 1.0 및 3.0 ㎎/㎏의 용량으로 투여하고, 투여 30분후, nor-BNI를 마찬가지로 배경부 피하에 투여하였다. nor-BNI 투여후 60분간의 긁기 회수를 조사하였다. 또한 대조군으로서 생리 식염수 투여군을 마련하여 nor-BNI 투여후 60분간의 긁기 회수를 조사하였다. 상기 시험은 전부 1군 10마리로 실시하였다.
그 결과, 도 1에 나타내는 바와 같이 생리 식염수 투여군에서는 nor-BNI에 의한 현저한 긁기 회수를 나타내지만, U-50488H 투여군에서는 nor-BNI 투여에 의한 긁기 회수를 의미있게 감소하여 강력한 소양증 제거 작용을 갖는다는 것이 판명되었다. 한편, 크롤페닐라민 투여군에서도 긁기 회수는 감소하였지만, 감소 정도는 약하여 소양증 제거 작용은 U-50488H가 우수하다는 것이 판명되었다.
<실시예 12>
ddY계 웅성 생쥐를 일본 SLC로부터 4주령에 입하하고, 예비 사육을 한 후5주령에 사용하였다. 실험 전날에 생쥐의 문측배부를 바리캉을 사용하여 털을 제거하였다. 각 화합물은 10 % DMSO에 용해하였다. 시험약물 또는 용매 중 어느 하나를 생쥐의 문측 배부 피하에 투여하고 그 30분후에 생리 식염수에 용해한 화합물 48/80(100 ㎍/site)를 50 μL의 용량으로 제모(除毛) 부위에 피부내 투여하였다, 그 후 곧바로 관찰용 케이지(10×7×16㎝)에 넣고, 이후 30분간의 행동을 무인 환경하에 비디오카메라로 촬영하였다. 비디오테입을 재생하여 생쥐가 뒷다리에서 화합물 48/80 투여 부위의 근방을 긁는 행동의 회수를 카운트하였다. 1군 8마리 내지 10마리로 실험을 행하였다.
각 시험 화합물에 의한 긁기 행동의 억제율은 다음 식으로 계산하였다. 긁기 행동을 줄이는 작용으로서 시험 화합물의 소양증 제거 효과의 지표로 삼았다.
긁기 행동 억제율(%)={1-(A-C/B-C)}×100
A=시험 약물 투여군 각 개체의 긁기 행동 회수
B=시험 약물 대신에 용매를 투여한 군의 평균 긁기 행동 회수
C=가려움 발생제 대신에 용매를 투여한 군의 평균 긁기 행동 회수
시험 화합물로서 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-17-메틸-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피나늄 요오드화물염 2, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난-N-옥시드 3, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피올아미드]모르피난-N-옥시드 5, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-3-(3-메틸페닐)프로피올아미드]모르피난-N-옥시드 6, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염 7, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피난 타르타르산염 8, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-(1,4-디옥소-4-메톡시-트랜스-2-부테닐)-N-메틸]모르피난 메탄술폰산염 9, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(N-메틸-3,4-디클로로페닐아세트아미드)모르피난 염산염 10, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(N-메틸신남아미드)모르피난 염산염 11, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6α-(N-메틸-N'-벤질우레이드)모르피난 타르타르산염 12, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(N-메틸벤질옥시카르바미드)모르피난 염산염 13, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-(벤질옥시카르바미드)모르피난염산염 14, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6α-(N-메틸페닐메탄술폰아미드)모르피난 염산염 15, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(4-브로모-2-티오푸릴)아크릴아미드]모르피난 브롬화 수소산염 16, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸--3-(페닐)프로피올아미드]모르피난 염산염 17, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-3-(3-메틸페닐)프로피올아미드]모르피난 염산염 18, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피올아미드]모르피난 염산염 19, 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 염산염 20, 3-(1-피롤리디닐메틸)-4-[5,6-디클로로-1-인단카르보닐]-테트라히드로-1,4-티아진 염산염 21, 트랜스-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]벤조[b]티오펜-4-아세트아미드 염산염 22, (5β,7β,8α)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]데크-8-일]벤조[b]푸란-4-아세트아미드 염산염 23을 사용하였다.
결과를 표 6에 종합하였다. 시험에 사용한 화합물은 사용한 용량으로 소양증 제거 효과를 나타냈다.
각종 오피오이드 κ 수용체 작동약의 소양증 치료 효과
피험 약물 용량(㎎/㎏) 억제율(%)
화합물 2 1.0 41
화합물 3 0.0057 64
화합물 5 0.016 55
화합물 6 0.005 45
화합물 7 0.005 58
화합물 8 0.01 72
화합물 9 1.8 52
화합물 10 0.46 14
화합물 11 0.0018 45
화합물 12 0.07 39
화합물 13 0.07 47
화합물 14 0.31 46
화합물 15 1.88 56
화합물 16 0.0046 14
화합물 17 0.0066 90
화합물 18 0.03 92
화합물 19 0.03 40
화합물 20 0.006 62
화합물 21 0.0003 23
화합물 22 1.2 70
화합물 23 0.0069 46
본 발명은 오피오이드κ 수용체 작동성 화합물 및 이것을 유효 성분으로 하는 소양증 치료제를 제공한다.
본 발명의 소양증 치료제는 오피오이드 κ 수용체 작동약을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하며, 각종 가려움을 동반하는 피부 질환, 예를 들면 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양증, 충자증, 광선 과민증, 담마진, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 개선, 심상성 좌창 및 가려움을 동반하는 내장 질환으로서의 악성 종양, 당뇨병, 간질환, 신부전, 신장 투석, 임신 등의 소양증의 치료에 유용하다.

Claims (35)

  1. 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로 포함하고, 상기 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물이 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염인 소양증 치료제.
    <화학식 I>
    상기 식에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, A는 -XC(=Y)- 또는 -XC(=Y)Z-(여기서, X는 NR4를 나타내고, Y 및 Z는 O를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타냄)를 나타내며, B는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬렌(여기서, 알킬렌은 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 1 내지 3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 대체될 수 있음), -CH=CH-, -C≡C-, -CH=CH-C(=O)-O-CH2, -CH2O- 또는 -CH2S-를 나타내며, R5는 수소 또는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내며, R6 및 R7은 함께 -O-를 나타내며, R8은 수소를 나타내며, 또 화학식 Ⅰ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, B가 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌인 소양증 치료제.
  3. 제2항에 있어서, R4가 탄소수 1 내지 5의 알킬인 소양증 치료제.
  4. 제2항에 있어서, R5가 수소 또는 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 소양증 치료제.
  5. 제4항에 있어서, R4가 탄소수 1 내지 5의 알킬인 소양증 치료제.
  6. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, A가 -XC(=Y)-(여기에서 X는 NR4를 나타내며, Y는 O를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄)이며, B가 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -CH2O-인 소양증 치료제.
  7. 제6항에 있어서, R5가 수소 또는 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 소양증 치료제.
  8. 제6항에 있어서, B가 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 소양증 치료제.
  9. 제8항에 있어서, R5가 수소 또는 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 소양증 치료제.
  10. 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로 포함하고, 상기 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물이 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 모르피난 4급 암모늄염 유도체인 소양증 치료제.
    <화학식 II>
    상기 식에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내며, R6은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 알릴이며, X-는 그의 약리학적으로 허용되는 반대이온 부가염을 나타내며, 또 화학식 Ⅱ는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
  11. 제10항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며, R6이 메틸인 소양증 치료제.
  12. 제11항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 소양증 치료제.
  13. 제11항에 있어서, R5가 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 소양증 치료제.
  14. 제13항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 소양증 치료제.
  15. 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로 포함하고, 상기 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물이 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 모르피난-N-옥시드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염인 소양증 치료제.
    <화학식 III>
    상기 식에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내며, 화학식 Ⅲ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 소양증 치료제.
  17. 제16항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 소양증 치료제.
  18. 제16항에 있어서, R5가 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 소양증 치료제.
  19. 제18항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 소양증 치료제.
  20. 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증이 피부 질환 또는 내장 질환에 동반되는 것인 소양증 치료제.
  21. 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에 기재된 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로 하는 소양증 치료용 외용제.
  22. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 모르피난 4급 암모늄염 유도체.
    <화학식 II>
    상기 식에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, -CH=CH-, 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내며, R6은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 알릴이며, X-는 그의 약리학적으로 허용되는 반대이온 부가염을 나타내며, 또 화학식 Ⅱ는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
  23. 제22항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며, R6이 메틸인 모르피난 4급 암모늄염 유도체.
  24. 제23항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 모르피난 4급 암모늄염 유도체.
  25. 제23항에 있어서, R5가 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 모르피난 4급 암모늄염 유도체.
  26. 제25항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 모르피난 4급 암모늄염 유도체.
  27. 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 모르피난-N-옥시드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
    <화학식 III>
    상기 식에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내며, 화학식 Ⅲ은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
  28. 제27항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 모르피난-N-옥시드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
  29. 제28항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 모르피난-N-옥시드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
  30. 제28항에 있어서, R5가 하기의 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 모르피난-N-옥시드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
  31. 제30항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 모르피난-N-옥시드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
  32. 하기 화학식 VIII로 표시되는 3급 아민을 알킬화제를 사용하여 4급 암모늄염화하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 VIII>
    상기 화학식 VIII 및 Ⅱ에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내며, R6은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 알릴이며, X-는 그의 약리학적으로 허용되는 반대이온 부가염을 나타낸다.
  33. 제32항에 있어서, 알킬화제가 탄소수 1 내지 3의 요오드화 알킬, 탄소수 1 내지 3의 브롬화 알킬, 탄소수 1 내지 3의 염화 알킬, 탄소수 1 내지 3의 메탄술폰산 알킬, 탄소수 1 내지 3의 디알킬 황산, 요오드화 알릴, 브롬화 알릴 또는 염화 알릴인 방법.
  34. 하기 화학식 Ⅸ로 표시되는 3급 아민을 산화제를 사용하여 산화시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 IX>
    상기 화학식 Ⅸ 및 Ⅲ에서, …는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 5의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 4 내지 5의 알케닐, 또는 알릴을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내며, R5는 하기 기본 골격
    중 어느 하나를 갖는 유기기(여기서, 유기기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 나타낸다.
  35. 제34항에 있어서, 산화제가 유기 카르복실산의 과산화물, 과산화 수소, 제3 부틸히드로페록시드, 쿠멘 히드로페록시드 또는 오존인 방법.
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