BR112015007870B1 - Composição compreendendo derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina e inibidor de mek, e seus usos - Google Patents

Abstract

combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina tendo atividade anticâncer com um inibidor de mek. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende: 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e n-((s)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato do mesmo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica para doença de câncer, a qual compreende um composto tendo atividade anticâncer, a saber 3-(1-{3-[5-(1-Metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo em combinação com um inibidor de MEK, a saber N-((S)-2,3- di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A invenção tem o objetivo de encontrar novas composiçõesfarmacêuticas tendo propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.

[003] Além disso, o objetivo da presente invenção são novascomposições para a prevenção e tratamento de males neoplásticos incluindo, mas sem ser limitado a, cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo.

[004] Foi constatado que as composições farmacêuticas deacordo com a invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos das mesmas têm propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sendo bem tolerados.

[005] As terapias alvo inibem seletivamente alvos específicos emtumores. Ao combinar essas terapias alvo com padrões de cuidado (SoC) (Standard of Cares) a atividade do SoC pode ser melhorada. Foi constatado que ao combinar 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetóxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ouum sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo com N- ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, a atividade de compostos anticâncer em xenoenxertos é melhorada.

[006] A eficácia em modelos de xenoenxerto NSCLC (câncer depulmão de célula não pequena) (Non-small Cell Lung Cancer) é aumentada comparado com monoterapias. A eficácia aumentada no grupo de combinação é observada sem aumento em toxidez.

TÉCNICA ANTERIOR

[007] 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila foi descrita no WO 2009/006959 A1.

[008] Hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila foi descrito no WO 2009/007074 A1.

[009] Uma combinação do inibidor de MEK N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida com um inibidor de PI3K é descrita no WO 2012/078832 A1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A invenção refere-se a uma composição compreendendo 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

[0011] Além disso, a invenção refere-se a uma composiçãocompreendendo hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

[0012] Além isso, a invenção refere-se a uma composição de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo para uso para o tratamento de doenças selecionadas do grupo de câncer da cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutores, pele, tireoide, sangue, nós linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores de origem sanguínea.

[0013] Além disso, a invenção refere-se ao uso de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidind-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente e/ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, onde o medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente e/ou solvato do mesmo.

[0014] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato declorato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, onde o medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodofenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

[0015] Além disso, a invenção refere-se ao uso de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil]-6-oxo-1,6-di-hidro- pirazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) (Small Cell Lung Cancer), câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), câncer de célula escamosa da cabeça e pescoço (SCCHN) (Scamous Cell Cancer of the Head and Neck), onde o medicamento deve ser usado em combinação com N- ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

[0016] Além disso, a invenção refere-se ao uso conforme acimadescrito, onde 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um salfarmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo ou hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il-benzonitrila é administrado a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana, preferivelmente em uma quantidade de 800 mg a 8000 mg por semana, particularmente preferivelmente em uma quantidade de 500 mg a 2000 mg por semana.

[0017] De acordo com a presente invenção, composiçõesterapeuticamente ativas podem ser também providas por meio de um estojo farmacêutico compreendendo uma embalagem compreendendo 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6- di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamenteaceitável e/ou solvato do mesmo e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2- flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em embalagens únicas ou em recipientes separados.

[0018] A terapia com essas combinações pode incluir opcionalmente tratamento adicional com radiação. A invenção refere- se ainda a uma nova forma de terapia compreendendo o início da administração de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um salfarmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo antes da radioterapia.

[0019] Nesta nova forma de terapia compreendendo o início deadministração de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1 ,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo antes da radioterapia, é uma característica preferida que a 3-(1 -{3-[5-(1 -metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1 ,6-di-hidro-piridazin- 3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo seja administrado antes e/ou durante a administração do agente coterapêutico para câncer adicional, preferivelmente pelo menos durante uma parte significante do regime de tratamento. Neste contexto, de acordo com a presente invenção, radiação, ou radioterapia, tem preferivelmente que ser compreendida como um agente coterapêutico para câncer.

[0020] A invenção refere-se também às formas opticamente ativas(estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereômeros e aos hidratos e solvatos desses compostos.

[0021] A invenção refere-se também aos solvatos dos sais doscompostos, por exemplo, o mono- ou di-hidrato do cloridrato.

[0022] O termo solvatos dos compostos pretende significaraduções de moléculas solventes inertes nos compostos que se formam devido à sua força de atração mútua. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.

[0023] A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade deum medicamento ou de um ingrediente farmacêutico ativo que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.

[0024] Ainda, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz"significa uma quantidade que, comparado com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a consequência que segue: tratamento melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais e também a redução no avanço de uma doença, queixa ou distúrbio.

[0025] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" tambémcompreende as quantidades que são eficazes para o uso da função fisiológica normal.

SAIS FARMACÊUTICOS E OUTRAS FORMAS

[0026] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem serusados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção também compreende o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos através de procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-indol-fenilamino)- isonicotinamida são a maior parte preparadas através de métodos convencionais.

[0027] Se um composto contiver um grupo carboxila, um de seussais adequados pode ser formado através de reação do composto com uma base adequada para fornecer o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos são da mesma maneira incluídos. No caso de certos compostos sais de adição ácidos podem ser formados através do tratamento desses compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similar, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similar. Desta maneira, sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem o que segue: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di- hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoeptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isso não representa uma restrição.

[0028] Ainda, os sais de base dos compostos de acordo com ainvenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas isso não pretende representar uma restrição. Dos sais mencionados acima, preferência é dada a amônio; os sais de metal alcalino sódio e potássio e sais de metal alcalino-terroso cálcio e magnésio. Sais dos compostos que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas trocadoras de íon básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabramina, isopropilamina, lidocaína, lisina; meglumina, N-metil-D- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina(trometamina), mas isso não pretende representar uma restrição.

[0029] Os compostos da presente invenção que contêm gruposcontendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1- C4)alquila, por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos os compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.

[0030] Os sais farmacêuticos mencionados acima que sãopreferidos incluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isso não pretende representar uma restrição.

[0031] Preferência particular é dada a cloridrato, dicloridrato,bromidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.

[0032] Os sais de adição ácidos de compostos básicos sãopreparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com uma base e isolamento da base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em certo aspecto das suas formas de sal correspondentes com relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, no entanto, os sais correspondem de outra maneira às respectivas formas de base livre dos mesmos.

[0033] Conforme mencionado, os sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis dos compostos são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino- terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N’- dibenziletilenodiamina, clorprocaína, colina, dietanolamina,etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

[0034] Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordocom a invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certo aspecto das formas de sal correspondentes das mesmas com relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da presente invenção, no entanto, os sais correspondem de outro modo às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.

[0035] Se um composto da presente invenção contiver mais de umgrupo que seja capaz de formação de sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também compreende múltiplos sais. Formas de sal múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas isso não pretende representar uma restrição.

[0036] Com relação ao declarado acima, pode ser visto que aexpressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente relação pretende significar um ingrediente ativo que compreende um composto na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal fornecer propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas ao ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usada antes. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode também prover este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que ele não tinha antes e pode ter até uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo com relação à sua eficácia terapêutica no corpo.

[0037] A invenção refere-se ainda a medicamentoscompreendendo pelo menos um composto e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

[0038] Formulações farmacêuticas podem ser administradas naforma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose ou uma dose parcial diária, conforme acima indicado, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Ainda, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

[0039] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas paraadministração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, através de métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o excipiente(s) ou adjuvante(s).

[0040] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração oral podem ser administradas como unidades separadas tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumantes; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

[0041] Desta maneira, por exemplo, no caso de administração oralna forma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte não tóxico e farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similar. Pós são preparados cominuindo o composto para um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico cominuído de uma maneira similar tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conservante, dispersante e corante pode da mesma maneira estar presente.

[0042] Cápsulas são produzidas preparando uma mistura em póconforme descrito acima e enchendo cascas de gelatina moldadas com ele. Glidantes e lubrificantes tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode ser da mesma maneira adicionado a fim de melhorar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ter sido ingerida.

[0043] Ainda, se desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes edesintegrantes adequados bem como corantes podem ser da mesma maneira incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como, por exemplo, glicose ou betalactose, adoçantes feitos de milho, borrachas natural e sintética tais como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similar. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Os desintegrantes incluem, sem ser restritos a eles, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similar. Os comprimidos são formulados através de, por exemplo, preparação de uma mistura em pó, granulação ou prensagem a seco da mistura, adição de um lubrificante e um desintegrante e pressionamento da mistura toda para fornecer comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto cominuído de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, conforme descrito acima, e opcionalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou absorvente tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada através de seu umedecimento com um ligante tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia ou soluções de celulose ou materiais de polímero e pressionamento dos mesmos em uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pó pode ser posta em uma máquina de formação de comprimido, dando grumos de formato não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados através da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de prevenir espessamento dos moldes de moldagem de comprimido. A mistura lubrificada é então prensada para fornecer comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem ser também combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e então prensados diretamente para fornecer comprimidos sem realização das etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de vedação de verniz, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Corantes podem ser adicionados a esses revestimentos para que sejam capazes de diferenciar entre unidades de dosagem diferentes.

[0044] Líquidos orais tais como, por exemplo, solução, xaropes eelixires podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de maneira que uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré- especificada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, enquanto elixires são preparados usando um veículo não alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas através de dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificantes tais como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitano, conservantes, aditivos aromatizantes tais como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similar, podem ser da mesma maneira adicionados.

[0045] As formulações de dosagem unitária para administraçãooral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação pode ser também preparada de tal maneira que a liberação é estendida ou retardada tal como, por exemplo, através de revestimento ou incrustação de um material em partícula em polímeros, cera e similar.

[0046] Os compostos e sais, solvatos, tautômeros eestereoisômeros dos mesmos podem ser também administrados na forma de sistemas de administração de lipossoma tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados de vários fosfolipídeos tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[0047] Os compostos e os sais, solvatos, tautômeros eestereoisômeros dos mesmos podem ser também administrados usando anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem ser também acoplados a polímeros solúveis como carreadores de medicamento direcionados. Tais polímeros podem compreender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituídos por radicais palmitoíla. Os compostos podem ser ainda acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon- caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfifáticos de hidrogéis.

[0048] Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãotransdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato íntimo, prolongado, com a epiderme do recipiente. Desta maneira, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado a partir do emplastro através de iontoforese, conforme descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

[0049] Os compostos farmacêuticos adaptados para administraçãotópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

[0050] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, porexemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento ou creme tópico. No caso de formulação para fornecer um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme ou parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para fornecer um creme com uma base de creme óleo-em-água ou água-em-óleo.

[0051] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, onde o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado, em particular um solvente aquoso.

[0052] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicaçãotópica à boca incluem pastilhas em folha de losango, pastilhas e enxaguatórios bucais.

[0053] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

[0054] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração nasal onde a substância carreadora é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que é administrado da maneira que uma "fungadela" é realizada, isto é, através de inalação rápida através das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância carreadora compreende soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

[0055] Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãoatravés de inalação compreendem pós ou névoas de partícula muito fina, que podem ser gerados através de vários tipos de aplicadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

[0056] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray.

[0057] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e armazenadas em estado seco por congelamento (liofilizado), de maneira que apenas a adição do líquido carreador estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessária. Soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

[0058] Desnecessário dizer que, em adição aos constituintesparticularmente mencionados acima, as formulações podem também compreender outros agentes comuns na técnica com relação ao tipo de formulação particular; desta maneira, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender flavorizantes.

[0059] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostodepende de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é por fim determinada pelo médico ou veterinário que está realizando o tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está geralmente na faixa de a partir de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de a partir de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desta maneira, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de maneira que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal, solvato, tautômero e estereoisômero do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser suposto que doses similares sejam adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.

[0060] Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com oauxílio de administração simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Produtos de combinação deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.

[0061] O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicadocomo uma terapia única ou pode envolver, em adição à composição da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia.

[0062] "Tratamento", conforme aqui usado, significa um alívio, totalou em parte, de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou deixar mais lento, ou parada de progressão ou piora adicional desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio em um indivíduo sob risco de desenvolver a doença ou distúrbio.

[0063] O termo "quantidade eficaz" em relação a um compostopode significar uma quantidade capaz de aliviar, total ou em parte, sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou deixar mais lento ou parada da progressão ou piora adicional desses sintomas, ou prevenção ou provisão de profilaxia para a doença ou distúrbio em um indivíduo tendo ou sob risco de desenvolver uma doença revelada aqui, tal como câncer.

[0064] O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidadeterapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de um fármaco eficaz para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, deixar mais lenta até certo ponto e preferivelmente parar) a infiltração de célula de câncer em órgãos periféricos; inibir (por exemplo, deixar mais lenta até certo ponto e preferivelmente parar) metástase de tumor; inibir, até certo ponto, crescimento de tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Até o ponto que o fármaco pode prevenir crescimento e/ou matar células cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo para progressão da doença (TTP) (Time to Disease Progression) e/ou determinação da taxa de reposta (RR) (Response Rate).

[0065] Preferivelmente, erlotinibe, cetuximabe, aflibercepte,bevacizumabe são administrados uma vez por semana, preferivelmente intravenosamente como infusão. Preferivelmente a dose inicial é 100 a 1000 mg por m2 de superfície corporal, particularmente preferivelmente entre 200 e 600 mg por m2 de superfície corporal. Doses subsequentes são 50 a 600 mg por m2 de superfície corporal, particularmente preferivelmente entre 100 e 400 mg por m2 de superfície corporal.USO

[0066] Os presentes compostos são adequados como ingredientesfarmacêuticos ativos para mamíferos, especialmente para humanos, no tratamento de doenças induzidas por quinase de resposta imunomoduladora e a estresse. Essas doenças incluem males neoplásticos incluindo, mas sem serem limitadas a, cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo, a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou angiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, doenças neurodegenerativas (Alzheimer, distúrbios de núcleo desmielinante, esclerose múltipla e similar), distúrbios imunorrelacionados tais como artrite, psoríase, lúpus ou outras doenças imunes bem como infecções crônicas.

[0067] A presente invenção compreende o uso dos compostose/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Carcinomas preferidos para o tratamento se originam do grupo de carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma laringeal e carcinoma de pulmão. Um grupo adicional de formas de câncer preferidas são leucemia monocítica, adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, melanomas e carcinoma de mama. Um grupo adicional de formas preferidas de câncer inclui, mas não está limitado a, câncer cervical, neuroblastoma, câncer testicular, macroglobulinemia e sarcomas.

[0068] A presente invenção refere-se especificamente acompostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômero e estereoisômeros dos mesmos, incluindo suas misturas em todas as razões, para o uso para o tratamento de males neoplásticos (cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo e similar), de doenças neurodegenerativas, distúrbios imunorrelacionados tais como artrite, psoríase, lúpus, esclerose múltipla ou outras doenças imunes bem como infecções crônicas.

[0069] Preferência especial é dada ao uso para o tratamento deuma doença onde a doença é malignidades neoplásicas.

[0070] As malignidades neoplásicas são preferivelmenteselecionadas do grupo de tumores do pulmão, epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esôfago, da cérvice, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, das próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe.

[0071] As malignidades neoplásicas são ainda preferivelmenteselecionadas do grupo de adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastoma, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.

[0072] Preferência é dada ainda ao uso para o tratamento demalignidades neoplásicas dos sistemas sanguíneo e imune, preferivelmente para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

[0073] Cânceres representativos para os quais os compostos sãoúteis para tratamento ou prevenção incluem, mas não estão limitados a, câncer da cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutores, pele, tireoide, sangue, nós linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores de origem sanguínea.

[0074] Além disso, a presente invenção refere-se especificamentea compostos para o uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, onde o câncer a ser tratado é um tumor sólido ou um tumor dos sistemas sanguíneo e imune.

[0075] Além disso, a presente invenção refere-se especificamentea compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, onde o tumor se origina do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

[0076] Além disso, a presente invenção refere-se especificamentea compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, onde o tumor sólido se origina do grupo de tumores do epitélio, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cérvice, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe, dos ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germinativas, incluindo tumores de tecido embrional e/ou do pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, neurofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama e/ou melanoma maligno.

[0077] Os compostos revelados podem ser administrados emcombinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Conforme aqui usado, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que seja administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento do câncer.

[0078] Combinação com o inibidor de MEK N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida em um modelo de tumor pancreático KP-4 humano:

[0079] Método: Camundongos nus BalB/c fêmeas (6-8 semanasde vida) foram subcutaneamente injetados com células de tumor pancreático KP-4 humanas e foram divididos em grupos de tratamento (dez animais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os respectivos grupos foram administrados oralmente com o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila (100 mg/kg) ou N- ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida (50 mg/kg) por 5 dias sob e 2 dias sem monoterapia ou em combinação. No final do tratamento valores T/C foram calculados e novo crescimento de tumor foi observado. Análise estatística foi feita com um ANOVA de uma via. Resultados: hidrato de cloridrato de 3-(1- {3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor- 4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida mostraram atividade antitumor com valores T/C de 35% e 42%, respectivamente. Combinação de ambos os agentes levou à atividade antitumor aumentada significante com um T/C de 14% (P<0,05). Todos os tratamentos foram bem tolerados.

[0080] Combinação com inibidor de MEK N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida em 10 modelos de tumor pancreático derivado de paciente:

[0081] Método: Camundongos nus NMRI fêmeas (6-8 semanas devida) foram subcutaneamente implantadas com um fragmento de tumor pancreático derivado de paciente. Os animais foram divididos para os grupos de tratamento (dez animais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os respectivos grupos foram administrados oralmente com o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila (100 mg/kg) ou N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)- 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida (100 mg/kg, MTD) por 5 dias sob e 2 dias sem monoterapia ou em combinação. No final do tratamento valores T/C foram calculados e novo crescimento de tumor foi observado. Análise estatística foi feita com ANOVA de uma via. Resultados: hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila mostrou atividade antitumor em 2/10 modelos com valores T/C de 43% e 50% enquanto N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinamida mostrou atividade antitumor em todos os 10 modelos (Valores T/C < 55%). Combinação de ambos osagentes mostrou atividade antitumor aumentada em todos os modelos enquanto monoterapia com hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila versus terapia de combinação foi estatisticamente significante em 10/10 modelos (P<0,01) e monoterapia com N-((S)-2,3- di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida versus combinação foi estatisticamente significante em 2/10 modelos (P<0,05). Todos os tratamentos foram bem tolerados.

Claims (7)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, eN-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente do mesmo.

2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il)-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila, eN-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças selecionadas do grupo de câncer de cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutores, pele, tireoide, sangue, nós linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores de origem sanguínea.

5. Uso de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin- 2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila, ou de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, sendo que o dito medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Uso de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, sendo que o medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di- hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana.