BR112015007870B1 - Composição compreendendo derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina e inibidor de mek, e seus usos - Google Patents
Composição compreendendo derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina e inibidor de mek, e seus usos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112015007870B1 BR112015007870B1 BR112015007870-2A BR112015007870A BR112015007870B1 BR 112015007870 B1 BR112015007870 B1 BR 112015007870B1 BR 112015007870 A BR112015007870 A BR 112015007870A BR 112015007870 B1 BR112015007870 B1 BR 112015007870B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- oxo
- methyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 37
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 39
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 17
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 55
- -1 alkali metal alkoxides Chemical class 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Chemical group 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011786 NMRI nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Chemical group 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical group 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Chemical group 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical group O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina tendo atividade anticâncer com um inibidor de mek. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende: 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e n-((s)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato do mesmo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica para doença de câncer, a qual compreende um composto tendo atividade anticâncer, a saber 3-(1-{3-[5-(1-Metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo em combinação com um inibidor de MEK, a saber N-((S)-2,3- di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
[002] A invenção tem o objetivo de encontrar novas composiçõesfarmacêuticas tendo propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.
[003] Além disso, o objetivo da presente invenção são novascomposições para a prevenção e tratamento de males neoplásticos incluindo, mas sem ser limitado a, cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo.
[004] Foi constatado que as composições farmacêuticas deacordo com a invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos das mesmas têm propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sendo bem tolerados.
[005] As terapias alvo inibem seletivamente alvos específicos emtumores. Ao combinar essas terapias alvo com padrões de cuidado (SoC) (Standard of Cares) a atividade do SoC pode ser melhorada. Foi constatado que ao combinar 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetóxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ouum sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo com N- ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, a atividade de compostos anticâncer em xenoenxertos é melhorada.
[006] A eficácia em modelos de xenoenxerto NSCLC (câncer depulmão de célula não pequena) (Non-small Cell Lung Cancer) é aumentada comparado com monoterapias. A eficácia aumentada no grupo de combinação é observada sem aumento em toxidez.
[007] 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila foi descrita no WO 2009/006959 A1.
[008] Hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila foi descrito no WO 2009/007074 A1.
[009] Uma combinação do inibidor de MEK N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida com um inibidor de PI3K é descrita no WO 2012/078832 A1.
[0010] A invenção refere-se a uma composição compreendendo 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
[0011] Além disso, a invenção refere-se a uma composiçãocompreendendo hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
[0012] Além isso, a invenção refere-se a uma composição de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo para uso para o tratamento de doenças selecionadas do grupo de câncer da cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutores, pele, tireoide, sangue, nós linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores de origem sanguínea.
[0013] Além disso, a invenção refere-se ao uso de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidind-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente e/ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, onde o medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente e/ou solvato do mesmo.
[0014] Além disso, a invenção refere-se ao uso de hidrato declorato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, onde o medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodofenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
[0015] Além disso, a invenção refere-se ao uso de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil]-6-oxo-1,6-di-hidro- pirazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) (Small Cell Lung Cancer), câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), câncer de célula escamosa da cabeça e pescoço (SCCHN) (Scamous Cell Cancer of the Head and Neck), onde o medicamento deve ser usado em combinação com N- ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
[0016] Além disso, a invenção refere-se ao uso conforme acimadescrito, onde 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um salfarmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo ou hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il-benzonitrila é administrado a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana, preferivelmente em uma quantidade de 800 mg a 8000 mg por semana, particularmente preferivelmente em uma quantidade de 500 mg a 2000 mg por semana.
[0017] De acordo com a presente invenção, composiçõesterapeuticamente ativas podem ser também providas por meio de um estojo farmacêutico compreendendo uma embalagem compreendendo 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6- di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamenteaceitável e/ou solvato do mesmo e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2- flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em embalagens únicas ou em recipientes separados.
[0018] A terapia com essas combinações pode incluir opcionalmente tratamento adicional com radiação. A invenção refere- se ainda a uma nova forma de terapia compreendendo o início da administração de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um salfarmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo antes da radioterapia.
[0019] Nesta nova forma de terapia compreendendo o início deadministração de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1 ,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo antes da radioterapia, é uma característica preferida que a 3-(1 -{3-[5-(1 -metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1 ,6-di-hidro-piridazin- 3-il)-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo seja administrado antes e/ou durante a administração do agente coterapêutico para câncer adicional, preferivelmente pelo menos durante uma parte significante do regime de tratamento. Neste contexto, de acordo com a presente invenção, radiação, ou radioterapia, tem preferivelmente que ser compreendida como um agente coterapêutico para câncer.
[0020] A invenção refere-se também às formas opticamente ativas(estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereômeros e aos hidratos e solvatos desses compostos.
[0021] A invenção refere-se também aos solvatos dos sais doscompostos, por exemplo, o mono- ou di-hidrato do cloridrato.
[0022] O termo solvatos dos compostos pretende significaraduções de moléculas solventes inertes nos compostos que se formam devido à sua força de atração mútua. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.
[0023] A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade deum medicamento ou de um ingrediente farmacêutico ativo que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
[0024] Ainda, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz"significa uma quantidade que, comparado com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a consequência que segue: tratamento melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais e também a redução no avanço de uma doença, queixa ou distúrbio.
[0025] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" tambémcompreende as quantidades que são eficazes para o uso da função fisiológica normal.
[0026] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem serusados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção também compreende o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos através de procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-indol-fenilamino)- isonicotinamida são a maior parte preparadas através de métodos convencionais.
[0027] Se um composto contiver um grupo carboxila, um de seussais adequados pode ser formado através de reação do composto com uma base adequada para fornecer o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos são da mesma maneira incluídos. No caso de certos compostos sais de adição ácidos podem ser formados através do tratamento desses compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similar, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similar. Desta maneira, sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem o que segue: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di- hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoeptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isso não representa uma restrição.
[0028] Ainda, os sais de base dos compostos de acordo com ainvenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas isso não pretende representar uma restrição. Dos sais mencionados acima, preferência é dada a amônio; os sais de metal alcalino sódio e potássio e sais de metal alcalino-terroso cálcio e magnésio. Sais dos compostos que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas trocadoras de íon básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabramina, isopropilamina, lidocaína, lisina; meglumina, N-metil-D- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina(trometamina), mas isso não pretende representar uma restrição.
[0029] Os compostos da presente invenção que contêm gruposcontendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1- C4)alquila, por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos os compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.
[0030] Os sais farmacêuticos mencionados acima que sãopreferidos incluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isso não pretende representar uma restrição.
[0031] Preferência particular é dada a cloridrato, dicloridrato,bromidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.
[0032] Os sais de adição ácidos de compostos básicos sãopreparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com uma base e isolamento da base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em certo aspecto das suas formas de sal correspondentes com relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, no entanto, os sais correspondem de outra maneira às respectivas formas de base livre dos mesmos.
[0033] Conforme mencionado, os sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis dos compostos são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino- terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N’- dibenziletilenodiamina, clorprocaína, colina, dietanolamina,etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
[0034] Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordocom a invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certo aspecto das formas de sal correspondentes das mesmas com relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da presente invenção, no entanto, os sais correspondem de outro modo às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
[0035] Se um composto da presente invenção contiver mais de umgrupo que seja capaz de formação de sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também compreende múltiplos sais. Formas de sal múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas isso não pretende representar uma restrição.
[0036] Com relação ao declarado acima, pode ser visto que aexpressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente relação pretende significar um ingrediente ativo que compreende um composto na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal fornecer propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas ao ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usada antes. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode também prover este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que ele não tinha antes e pode ter até uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo com relação à sua eficácia terapêutica no corpo.
[0037] A invenção refere-se ainda a medicamentoscompreendendo pelo menos um composto e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
[0038] Formulações farmacêuticas podem ser administradas naforma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose ou uma dose parcial diária, conforme acima indicado, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Ainda, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[0039] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas paraadministração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, através de métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o excipiente(s) ou adjuvante(s).
[0040] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração oral podem ser administradas como unidades separadas tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumantes; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.
[0041] Desta maneira, por exemplo, no caso de administração oralna forma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte não tóxico e farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similar. Pós são preparados cominuindo o composto para um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico cominuído de uma maneira similar tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conservante, dispersante e corante pode da mesma maneira estar presente.
[0042] Cápsulas são produzidas preparando uma mistura em póconforme descrito acima e enchendo cascas de gelatina moldadas com ele. Glidantes e lubrificantes tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode ser da mesma maneira adicionado a fim de melhorar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ter sido ingerida.
[0043] Ainda, se desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes edesintegrantes adequados bem como corantes podem ser da mesma maneira incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como, por exemplo, glicose ou betalactose, adoçantes feitos de milho, borrachas natural e sintética tais como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similar. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Os desintegrantes incluem, sem ser restritos a eles, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similar. Os comprimidos são formulados através de, por exemplo, preparação de uma mistura em pó, granulação ou prensagem a seco da mistura, adição de um lubrificante e um desintegrante e pressionamento da mistura toda para fornecer comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto cominuído de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, conforme descrito acima, e opcionalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou absorvente tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada através de seu umedecimento com um ligante tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia ou soluções de celulose ou materiais de polímero e pressionamento dos mesmos em uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pó pode ser posta em uma máquina de formação de comprimido, dando grumos de formato não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados através da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de prevenir espessamento dos moldes de moldagem de comprimido. A mistura lubrificada é então prensada para fornecer comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem ser também combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e então prensados diretamente para fornecer comprimidos sem realização das etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de vedação de verniz, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Corantes podem ser adicionados a esses revestimentos para que sejam capazes de diferenciar entre unidades de dosagem diferentes.
[0044] Líquidos orais tais como, por exemplo, solução, xaropes eelixires podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de maneira que uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré- especificada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, enquanto elixires são preparados usando um veículo não alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas através de dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificantes tais como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitano, conservantes, aditivos aromatizantes tais como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similar, podem ser da mesma maneira adicionados.
[0045] As formulações de dosagem unitária para administraçãooral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação pode ser também preparada de tal maneira que a liberação é estendida ou retardada tal como, por exemplo, através de revestimento ou incrustação de um material em partícula em polímeros, cera e similar.
[0046] Os compostos e sais, solvatos, tautômeros eestereoisômeros dos mesmos podem ser também administrados na forma de sistemas de administração de lipossoma tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados de vários fosfolipídeos tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[0047] Os compostos e os sais, solvatos, tautômeros eestereoisômeros dos mesmos podem ser também administrados usando anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem ser também acoplados a polímeros solúveis como carreadores de medicamento direcionados. Tais polímeros podem compreender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituídos por radicais palmitoíla. Os compostos podem ser ainda acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon- caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfifáticos de hidrogéis.
[0048] Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãotransdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato íntimo, prolongado, com a epiderme do recipiente. Desta maneira, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado a partir do emplastro através de iontoforese, conforme descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[0049] Os compostos farmacêuticos adaptados para administraçãotópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[0050] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, porexemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento ou creme tópico. No caso de formulação para fornecer um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme ou parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para fornecer um creme com uma base de creme óleo-em-água ou água-em-óleo.
[0051] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, onde o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado, em particular um solvente aquoso.
[0052] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicaçãotópica à boca incluem pastilhas em folha de losango, pastilhas e enxaguatórios bucais.
[0053] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[0054] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração nasal onde a substância carreadora é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que é administrado da maneira que uma "fungadela" é realizada, isto é, através de inalação rápida através das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância carreadora compreende soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
[0055] Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãoatravés de inalação compreendem pós ou névoas de partícula muito fina, que podem ser gerados através de vários tipos de aplicadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[0056] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray.
[0057] As formulações farmacêuticas adaptadas paraadministração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e armazenadas em estado seco por congelamento (liofilizado), de maneira que apenas a adição do líquido carreador estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessária. Soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[0058] Desnecessário dizer que, em adição aos constituintesparticularmente mencionados acima, as formulações podem também compreender outros agentes comuns na técnica com relação ao tipo de formulação particular; desta maneira, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender flavorizantes.
[0059] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostodepende de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é por fim determinada pelo médico ou veterinário que está realizando o tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está geralmente na faixa de a partir de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de a partir de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desta maneira, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de maneira que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal, solvato, tautômero e estereoisômero do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser suposto que doses similares sejam adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[0060] Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com oauxílio de administração simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Produtos de combinação deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.
[0061] O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicadocomo uma terapia única ou pode envolver, em adição à composição da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia.
[0062] "Tratamento", conforme aqui usado, significa um alívio, totalou em parte, de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou deixar mais lento, ou parada de progressão ou piora adicional desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio em um indivíduo sob risco de desenvolver a doença ou distúrbio.
[0063] O termo "quantidade eficaz" em relação a um compostopode significar uma quantidade capaz de aliviar, total ou em parte, sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou deixar mais lento ou parada da progressão ou piora adicional desses sintomas, ou prevenção ou provisão de profilaxia para a doença ou distúrbio em um indivíduo tendo ou sob risco de desenvolver uma doença revelada aqui, tal como câncer.
[0064] O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidadeterapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de um fármaco eficaz para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, deixar mais lenta até certo ponto e preferivelmente parar) a infiltração de célula de câncer em órgãos periféricos; inibir (por exemplo, deixar mais lenta até certo ponto e preferivelmente parar) metástase de tumor; inibir, até certo ponto, crescimento de tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Até o ponto que o fármaco pode prevenir crescimento e/ou matar células cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo para progressão da doença (TTP) (Time to Disease Progression) e/ou determinação da taxa de reposta (RR) (Response Rate).
[0065] Preferivelmente, erlotinibe, cetuximabe, aflibercepte,bevacizumabe são administrados uma vez por semana, preferivelmente intravenosamente como infusão. Preferivelmente a dose inicial é 100 a 1000 mg por m2 de superfície corporal, particularmente preferivelmente entre 200 e 600 mg por m2 de superfície corporal. Doses subsequentes são 50 a 600 mg por m2 de superfície corporal, particularmente preferivelmente entre 100 e 400 mg por m2 de superfície corporal.USO
[0066] Os presentes compostos são adequados como ingredientesfarmacêuticos ativos para mamíferos, especialmente para humanos, no tratamento de doenças induzidas por quinase de resposta imunomoduladora e a estresse. Essas doenças incluem males neoplásticos incluindo, mas sem serem limitadas a, cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo, a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou angiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, doenças neurodegenerativas (Alzheimer, distúrbios de núcleo desmielinante, esclerose múltipla e similar), distúrbios imunorrelacionados tais como artrite, psoríase, lúpus ou outras doenças imunes bem como infecções crônicas.
[0067] A presente invenção compreende o uso dos compostose/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Carcinomas preferidos para o tratamento se originam do grupo de carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma laringeal e carcinoma de pulmão. Um grupo adicional de formas de câncer preferidas são leucemia monocítica, adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, melanomas e carcinoma de mama. Um grupo adicional de formas preferidas de câncer inclui, mas não está limitado a, câncer cervical, neuroblastoma, câncer testicular, macroglobulinemia e sarcomas.
[0068] A presente invenção refere-se especificamente acompostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômero e estereoisômeros dos mesmos, incluindo suas misturas em todas as razões, para o uso para o tratamento de males neoplásticos (cânceres de tumor sólido, cânceres do sistema linfático ou sanguíneo e similar), de doenças neurodegenerativas, distúrbios imunorrelacionados tais como artrite, psoríase, lúpus, esclerose múltipla ou outras doenças imunes bem como infecções crônicas.
[0069] Preferência especial é dada ao uso para o tratamento deuma doença onde a doença é malignidades neoplásicas.
[0070] As malignidades neoplásicas são preferivelmenteselecionadas do grupo de tumores do pulmão, epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esôfago, da cérvice, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, das próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe.
[0071] As malignidades neoplásicas são ainda preferivelmenteselecionadas do grupo de adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastoma, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
[0072] Preferência é dada ainda ao uso para o tratamento demalignidades neoplásicas dos sistemas sanguíneo e imune, preferivelmente para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
[0073] Cânceres representativos para os quais os compostos sãoúteis para tratamento ou prevenção incluem, mas não estão limitados a, câncer da cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutores, pele, tireoide, sangue, nós linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores de origem sanguínea.
[0074] Além disso, a presente invenção refere-se especificamentea compostos para o uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, onde o câncer a ser tratado é um tumor sólido ou um tumor dos sistemas sanguíneo e imune.
[0075] Além disso, a presente invenção refere-se especificamentea compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, onde o tumor se origina do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
[0076] Além disso, a presente invenção refere-se especificamentea compostos para uso para o tratamento e/ou prevenção de câncer, onde o tumor sólido se origina do grupo de tumores do epitélio, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cérvice, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe, dos ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germinativas, incluindo tumores de tecido embrional e/ou do pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinomas de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, neurofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama e/ou melanoma maligno.
[0077] Os compostos revelados podem ser administrados emcombinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Conforme aqui usado, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que seja administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento do câncer.
[0078] Combinação com o inibidor de MEK N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida em um modelo de tumor pancreático KP-4 humano:
[0079] Método: Camundongos nus BalB/c fêmeas (6-8 semanasde vida) foram subcutaneamente injetados com células de tumor pancreático KP-4 humanas e foram divididos em grupos de tratamento (dez animais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os respectivos grupos foram administrados oralmente com o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]- benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila (100 mg/kg) ou N- ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida (50 mg/kg) por 5 dias sob e 2 dias sem monoterapia ou em combinação. No final do tratamento valores T/C foram calculados e novo crescimento de tumor foi observado. Análise estatística foi feita com um ANOVA de uma via. Resultados: hidrato de cloridrato de 3-(1- {3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila e N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor- 4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida mostraram atividade antitumor com valores T/C de 35% e 42%, respectivamente. Combinação de ambos os agentes levou à atividade antitumor aumentada significante com um T/C de 14% (P<0,05). Todos os tratamentos foram bem tolerados.
[0080] Combinação com inibidor de MEK N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida em 10 modelos de tumor pancreático derivado de paciente:
[0081] Método: Camundongos nus NMRI fêmeas (6-8 semanas devida) foram subcutaneamente implantadas com um fragmento de tumor pancreático derivado de paciente. Os animais foram divididos para os grupos de tratamento (dez animais em um grupo) após os tumores terem se estabelecido. Os respectivos grupos foram administrados oralmente com o hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-benzonitrila (100 mg/kg) ou N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)- 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida (100 mg/kg, MTD) por 5 dias sob e 2 dias sem monoterapia ou em combinação. No final do tratamento valores T/C foram calculados e novo crescimento de tumor foi observado. Análise estatística foi feita com ANOVA de uma via. Resultados: hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila mostrou atividade antitumor em 2/10 modelos com valores T/C de 43% e 50% enquanto N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinamida mostrou atividade antitumor em todos os 10 modelos (Valores T/C < 55%). Combinação de ambos osagentes mostrou atividade antitumor aumentada em todos os modelos enquanto monoterapia com hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila versus terapia de combinação foi estatisticamente significante em 10/10 modelos (P<0,01) e monoterapia com N-((S)-2,3- di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida versus combinação foi estatisticamente significante em 2/10 modelos (P<0,05). Todos os tratamentos foram bem tolerados.
Claims (7)
1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}- 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, eN-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente do mesmo.
2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il)-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)- benzonitrila, eN-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças selecionadas do grupo de câncer de cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutores, pele, tireoide, sangue, nós linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores de origem sanguínea.
5. Uso de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin- 2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrila, ou de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, sendo que o dito medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Uso de hidrato de cloridrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- piperidin-4-ilmetóxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3- il)-benzonitrila, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de câncer selecionado do grupo de colorretal, pulmão, mama, rim e glioblastomas, sendo que o medicamento deve ser usado em combinação com N-((S)-2,3-di- hidróxi-propil)-3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotinamida, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12007039.6 | 2012-10-11 | ||
EP12007039 | 2012-10-11 | ||
PCT/EP2013/002747 WO2014056566A1 (en) | 2012-10-11 | 2013-09-13 | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a mek inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112015007870A2 BR112015007870A2 (pt) | 2017-07-04 |
BR112015007870B1 true BR112015007870B1 (pt) | 2021-12-07 |
Family
ID=47048932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112015007870-2A BR112015007870B1 (pt) | 2012-10-11 | 2013-09-13 | Composição compreendendo derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina e inibidor de mek, e seus usos |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150297594A1 (pt) |
EP (1) | EP2906294B1 (pt) |
JP (1) | JP2015536910A (pt) |
KR (1) | KR102157501B1 (pt) |
CN (1) | CN104703655A (pt) |
AR (1) | AR092991A1 (pt) |
AU (1) | AU2013329865B2 (pt) |
BR (1) | BR112015007870B1 (pt) |
CA (1) | CA2887628C (pt) |
ES (1) | ES2679372T3 (pt) |
HK (1) | HK1211255A1 (pt) |
IL (1) | IL238061B (pt) |
MX (1) | MX359110B (pt) |
RU (1) | RU2684407C2 (pt) |
SG (1) | SG11201502628SA (pt) |
WO (1) | WO2014056566A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201503186B (pt) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2015360006B2 (en) * | 2014-12-11 | 2020-07-16 | Merck Patent Gmbh | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a quinazoline derivative |
BR112017012136A2 (pt) | 2014-12-12 | 2018-01-02 | Merck Patent Gmbh | Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro- piridazina tendo atividade anticâncer com um inibidor de egfr |
EP3533787B1 (en) * | 2016-10-27 | 2020-09-30 | Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound as c-met inhibitor |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102007032507A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
CN101653607B (zh) * | 2008-08-19 | 2013-02-13 | 鼎泓国际投资(香港)有限公司 | 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途 |
AR084216A1 (es) * | 2010-12-09 | 2013-05-02 | Sanofi Sa | Composiciones y metodos para tratar el cancer usando un inhibidor de pi3k e inhibidor de mek, kit |
-
2013
- 2013-09-13 SG SG11201502628SA patent/SG11201502628SA/en unknown
- 2013-09-13 BR BR112015007870-2A patent/BR112015007870B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-09-13 RU RU2015117550A patent/RU2684407C2/ru active
- 2013-09-13 ES ES13762992.9T patent/ES2679372T3/es active Active
- 2013-09-13 AU AU2013329865A patent/AU2013329865B2/en active Active
- 2013-09-13 CA CA2887628A patent/CA2887628C/en active Active
- 2013-09-13 KR KR1020157012085A patent/KR102157501B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-13 CN CN201380053015.8A patent/CN104703655A/zh active Pending
- 2013-09-13 MX MX2015004428A patent/MX359110B/es active IP Right Grant
- 2013-09-13 EP EP13762992.9A patent/EP2906294B1/en active Active
- 2013-09-13 JP JP2015536004A patent/JP2015536910A/ja active Pending
- 2013-09-13 US US14/434,926 patent/US20150297594A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-13 WO PCT/EP2013/002747 patent/WO2014056566A1/en active Application Filing
- 2013-10-11 AR ARP130103703A patent/AR092991A1/es unknown
-
2015
- 2015-03-31 IL IL23806115A patent/IL238061B/en active IP Right Grant
- 2015-05-08 ZA ZA2015/03186A patent/ZA201503186B/en unknown
- 2015-12-07 HK HK15112009.7A patent/HK1211255A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2887628C (en) | 2020-09-08 |
RU2015117550A (ru) | 2016-12-10 |
EP2906294A1 (en) | 2015-08-19 |
EP2906294B1 (en) | 2018-04-18 |
CN104703655A (zh) | 2015-06-10 |
MX2015004428A (es) | 2015-06-24 |
IL238061A0 (en) | 2015-05-31 |
ZA201503186B (en) | 2021-09-29 |
KR102157501B1 (ko) | 2020-09-18 |
US20150297594A1 (en) | 2015-10-22 |
KR20150067343A (ko) | 2015-06-17 |
WO2014056566A1 (en) | 2014-04-17 |
JP2015536910A (ja) | 2015-12-24 |
AU2013329865B2 (en) | 2018-04-26 |
AR092991A1 (es) | 2015-05-13 |
BR112015007870A2 (pt) | 2017-07-04 |
HK1211255A1 (en) | 2016-05-20 |
MX359110B (es) | 2018-09-14 |
SG11201502628SA (en) | 2015-05-28 |
AU2013329865A1 (en) | 2015-05-21 |
IL238061B (en) | 2019-10-31 |
RU2684407C2 (ru) | 2019-04-09 |
CA2887628A1 (en) | 2014-04-17 |
ES2679372T3 (es) | 2018-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6240658B2 (ja) | 抗がん活性を有する6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン誘導体と他の抗腫瘍化合物との組み合わせ | |
US20190388423A1 (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an EGFR inhibitor | |
BR112015007870B1 (pt) | Composição compreendendo derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina e inibidor de mek, e seus usos | |
CN106999492B (zh) | 具有抗癌活性的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物与喹唑啉衍生物的组合 | |
CA2935892C (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with gefitinib | |
HUE035483T2 (hu) | 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-származék hepatocelluláris karcinóma (HCC) kezelésében történõ alkalmazásra |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B09X | Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/09/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 11A ANUIDADE. |