RU2684407C2 - Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, имеющего противораковую активность, с мек ингибитором - Google Patents
Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, имеющего противораковую активность, с мек ингибитором Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684407C2 RU2684407C2 RU2015117550A RU2015117550A RU2684407C2 RU 2684407 C2 RU2684407 C2 RU 2684407C2 RU 2015117550 A RU2015117550 A RU 2015117550A RU 2015117550 A RU2015117550 A RU 2015117550A RU 2684407 C2 RU2684407 C2 RU 2684407C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- pharmaceutically acceptable
- benzyl
- pyrimidin
- ylmethoxy
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 5
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- -1 (S) -2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 34
- KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 59
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011786 NMRI nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIVBBCGWVZYEY-UHFFFAOYSA-N OCNC.CN(C)C.CN(C)C Chemical compound OCNC.CN(C)C.CN(C)C SLIVBBCGWVZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака поджелудочной железы (РПЖ). Изобретения касаются фармацевтических композиций, содержащих 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил или его гидрохлорид гидрата и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид, и применения комбинации указанных веществ для лечения РПЖ. Использование изобретений позволяет повысить показатели выживаемости при РПЖ за счет увеличенной противоопухолевой активности комбинации. 4 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ракового заболевания, которая содержит соединение, имеющее противораковую активность, а именно 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват в комбинации с MEK ингибитором, а именно N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.
Предпосылки создания изобретения
Задачей изобретения является обнаружение новых фармацевтических композиций, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые можно использовать для приготовления лекарственных средств.
Кроме того, задачей настоящего изобретения являются новые композиции для предотвращения и лечения злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь только ими, солидные злокачественные опухоли, злокачественные опухоли лимфатической или кровеносной системы.
Было обнаружено, что фармацевтические композиции в соответствии с изобретением и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, при этом имеют хорошую переносимость.
Целевые терапии селективно ингибируют специфические мишени в опухолях. Путем комбинирования этих целевых терапий со стандартными лечениями (SoC), активность SoC может быть улучшена. Было обнаружено, что путем комбинирования 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтической приемлемой соли и/или сольвата с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом, улучшается активность противораковых соединений на ксенотрансплантатах. Эффективность на моделях NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) ксенотрансплантатов увеличивается по сравнению с монотерапиями. Увеличенная эффективность в комбинированной группе наблюдается без увеличения токсичности.
Уровень техники
3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил был описан в WO 2009/006959 A1.
3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат был описан в WO 2009/007074 A1.
Комбинация MEK ингибитора N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида с PI3K ингибитором описана в WO 2012/078832 A1.
Сущность изобретения
Изобретение относится к композиции, которая содержит 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
Кроме того, изобретение относится к композиции, которая содержит 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
Кроме того, изобретение относится к композиции 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, для применения для лечения заболеваний, выбранных из группы рак головы, шеи, глаз, рта, горла, пищевода, бронхов, гортани, глотки, грудной клетки, костей, легких, ободочной кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфоузлов, почек, печени, поджелудочной железы, головного мозга, центральной нервной системы, солидных опухолей и злокачественных перерождений крови.
Кроме того, изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, выбранного из группы рака ободочной и прямой кишки, легких, молочной железы, почек, и глиобластом, где лекарственное средство используется в комбинации с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.
Кроме того, изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила его гидрохлорид гидрата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, выбранного из группы рака ободочной и прямой кишки, легких, молочной железы, почек, и глиобластом,
где лекарственное средство используется в комбинации с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.
Кроме того, изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, выбранного из группы мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN),
где лекарственное средство используется в комбинации с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.
Кроме того, изобретение относится к применению, как описано выше, где 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват или 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат вводят пациенту в количестве от 250 мг до 12500 мг в неделю, предпочтительно в количестве от 800 мг до 8000 мг в неделю, особенно предпочтительно в количестве от 500 мг до 2000 мг в неделю.
В соответствии с настоящим изобретением терапевтически активные композиции также могут обеспечиваться с помощью фармацевтического набора, который содержит упаковку, содержащую 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, в единственных упаковках или в раздельных контейнерах.
Терапия с помощью этих комбинаций может включать необязательно дополнительное лечение с помощью ионизирующего облучения. Изобретение также относится к новой форме терапии, включающей начало введения 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата перед лучевой терапией.
В этой новой форме терапии, включающей начало введения 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата перед лучевой терапией, предпочтительной характерной особенностью является то, что 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват вводится перед и/или при введении дополнительного противоракового котерапевтического средства, предпочтительно по меньшей мере при существенной части протокола лечения. В этом контексте, в соответствии с настоящим изобретением, лучевая терапия, или, лечение ионизирующим облучением предпочтительно подразумевается как противораковое котерапевтическое средство.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Изобретение также относится к сольватам солей соединений, например, моно- или дигидрату гидрохлорида.
Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.
Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида в большинстве случаев приготавливают с помощью общепринятых методов.
В случае, если соединение содержит группу карбоновой кислоты, то одна из его приемлемых солей может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений. Для некоторых соединений соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими, как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как C1-C4-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-C1-C4-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; C10-C18-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-C1-C4-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид.
Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более, чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что выражение «фармацевтически приемлемая соль» в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в форме одной из своих солей, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую фракцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения и их соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения и их соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа.
Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли, сольвата, таутомера и стереоизомера может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Комбинированное лечение этого типа может осуществляться с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. Комбинированные продукты этого типа охватывают соединения в соответствии с изобретением. Противораковое лечение, раскрытое в настоящей заявке, может применяться в виде монотерапии или, дополнительно к композиции в соответствии с изобретением, может также включать общепринятую хирургию или лучевую терапию.
"Лечение", как используется в настоящей заявке, обозначает облегчение, в целом или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения у субъекта с риском развития заболевания или нарушения.
Термин "эффективное количество" касательно соединения может обозначать количество, способное облегчать, в целом или частично, симптомы, связанные с нарушением или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевания или нарушения у субъекта имеющего, или с риском развития заболевания, описанного в настоящей заявке, такого как злокачественное новообразование.
Термин "терапевтически эффективное" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства, эффективному для лечения заболевания или расстройства у млекопитающего. В случае злокачественного новообразования, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (например, несколько замедлять распространение и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (например, несколько замедлять распространение и предпочтительно останавливать) метастазирование опухолей; ингибировать, несколько замедлять, рост опухоли; и/или ослаблять распространение одного или более симптомов, связанных с раком. В этом отношении лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При терапии рака эффективность, например, может определяться путем измерения времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или измерения ответной реакции (RR).
Предпочтительно, эрлотиниб, цетуксимаб, афиберцепт, бевацизумаб вводят один раз в неделю, предпочтительно внутривенно в виде инфузии. Предпочтительно начальная доза составляет от 100 до 1000 мг на м2 поверхности тела, особенно предпочтительно в диапазоне от 200 до 600 мг на м2 поверхности тела. Последующие дозы составляют от 50 до 600 мг на м2 поверхности тела, особенно предпочтительно в диапазоне от 100 до 400 мг на м2 поверхности тела.
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения иммуномодулирующих заболеваний и заболеваний, индуцированных киназой, отвечающей на стресс. Эти заболевания включают опухолевые новообразования включая, но не ограничиваясь только ими, солидные опухолевые злокачественные новообразования, злокачественные новообразования лимфатической или кровеносной системы, пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые способствуют росту солидных опухолей, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, демиелинизирующие центральные нарушения рассеянный склероз и другие), нарушения, связанные с иммунной системой, такие как артрит, псориаз, волчанка, или другие аутоиммунные заболевания, а также хронические инфекции.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные злокачественные новообразования для лечения имеют происхождение из группы карцинома головного мозга, карцинома мочеполового тракта, карцинома лимфатической системы, карцинома желудка, гортанная карцинома и карцинома легких. Дальнейшая группа предпочтительных форм злокачественного новообразования включает моноцитарный лейкоз, аденокарциному легких, мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, глиобластомы, меланомы и рак молочной железы. Дальнейшая группа предпочтительных форм злокачественного новообразования включает, но не ограничиваясь только ими, рак шейки матки, нейробластому, рак яичка, макроглобулинемию и саркомы.
Настоящее изобретение специфически относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения опухолевых новообразований (солидные опухолевые злокачественные новообразования, злокачественные новообразования лимфатической или кровеносной системы и т.д.), нейродегенеративных заболеваний, нарушений, связанных с иммунной системой, таких как артрит, псориаз, волчанка, рассеянный склероз или других аутоиммунных заболеваний, а также хронических инфекций.
Особенно предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой опухолевые новообразования.
Опухолевые новообразования предпочтительно выбирают из группы опухолей легких, чешуйчатого эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка и/или гортани.
Опухолевые новообразования также предпочтительно выбирают из группы аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, глиобластом, карциномы ободочной кишки и рака молочной железы.
Также предпочтительным является применение для лечения опухолевых новообразований крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.
Характерные виды рака, для лечения или профилактики которых являются полезными соединения, включают, но не ограничиваются только ими, рак головы, шеи, глаз, рта, горла, пищевода, бронхов, гортани, глотки, грудной клетки, костей, легких, ободочной кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфоузлов, почек, печени, поджелудочной железы, головного мозга, центральной нервной системы, солидные опухоли и злокачественные перерождения крови.
Кроме того, настоящее изобретение специфически относится к соединениям для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование, подвергаемое лечению, представляет собой солидную опухоль или опухоль кровеносной и иммунной системы.
Кроме того, настоящее изобретение специфически относится к соединениям, для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где опухоль имеет происхождение из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.
Кроме того, настоящее изобретение специфически относится к соединениям, для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где солидная опухоль имеет происхождение из группы опухолей эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, костей, включая хондросаркому и саркому Юинга, половых клеток, включая опухоли эмбриональных тканей, и/или легкого, из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легких, мелкоклеточных карцином легких, рака поджелудочной железы, глиобластом, нейрофибромы, ангиосаркомы, рака молочной железы и/или злокачественной меланомы.
Описанные соединения могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящей заявке, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения злокачественного новообразования.
Комбинация с MEK ингибитором N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом на моделях опухоли поджелудочной железы KP-4 у человека:
Метод: Самки BaIB/с бестимусных мышей (в возрасте 6-8 недель), которым подкожно инъецировали опухолевые клетки KP-4 поджелудочной железы человека и разделяли на леченные группы (десять животных на одну группу) после установления опухолей. Соответствующим группам вводили перорально 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат (100 мг/кг) или N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид (50 мг/кг) в течение 5 дней рабочих и 2 выходных дней в виде монотерапии или в комбинации. После окончания лечения рассчитывали значения T/C и наблюдали за возобновлением роста опухоли. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного ANOVA. Результаты: 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид проявляет противоопухолевую активность с T/C значениями 35% и 42%, соответственно. Комбинированием обоих средств приводит к существенному увеличению противоопухолевой активности с T/C 14% (P<0,05). Все лечения хорошо переносились.
Комбинация с MEK ингибитором N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом на с выведенных моделях опухолей поджелудочной железы от 10 пациентов:
Метод: Самки NMRI бестимусных мышей (в возрасте 6-8 недель), которым подкожно имплантировали фрагмент опухоли поджелудочной железы, полученный от пациента. Животных разделяли на леченные группы (десять животных в одной группе) после установления опухолей. Соответствующим группам вводили перорально 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат (100 мг/кг) или N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид (100 мг/кг, MTD) в течение 5 дней рабочих и 2 выходных дней в виде монотерапии или в комбинации. После окончания лечения рассчитывали значения T/C и наблюдали за возобновлением роста опухоли. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного ANOVO. Результаты: 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат проявляет противоопухолевую активность на 2/10 модели с T/C значениями 43% и 50%, в то время как N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид проявляет противоопухолевую активность на всех 10 моделях (T/C значения <55%). Комбинация обоих средств проявляет увеличенную противоопухолевую активность на всех моделях, где монотерапия с применением 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрата относительно комбинированной терапии была статистически достоверной на 10/10 моделях (P<0,01) и монотерапия с применением N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида относительно комбинации была статистически достоверной на 2/10 моделях (P<0,05). Все лечения хорошо переносились.
Claims (6)
1. Фармацевтическая композиция для лечения рака поджелудочной железы, которая содержит 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
2. Фармацевтическая композиция для лечения рака поджелудочной железы, которая содержит гидрохлорид гидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемые наполнители и/или адъюванты.
4. Применение 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для лечения рака поджелудочной железы.
5. Применение гидрохлорида гидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)-изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для лечения рака поджелудочной железы.
6. Применение по п. 4 или 5, где 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват или гидрохлорид гидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила вводят пациенту в количестве от 250 до 12500 мг в неделю.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12007039.6 | 2012-10-11 | ||
EP12007039 | 2012-10-11 | ||
PCT/EP2013/002747 WO2014056566A1 (en) | 2012-10-11 | 2013-09-13 | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a mek inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015117550A RU2015117550A (ru) | 2016-12-10 |
RU2684407C2 true RU2684407C2 (ru) | 2019-04-09 |
Family
ID=47048932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015117550A RU2684407C2 (ru) | 2012-10-11 | 2013-09-13 | Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, имеющего противораковую активность, с мек ингибитором |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150297594A1 (ru) |
EP (1) | EP2906294B1 (ru) |
JP (1) | JP2015536910A (ru) |
KR (1) | KR102157501B1 (ru) |
CN (1) | CN104703655A (ru) |
AR (1) | AR092991A1 (ru) |
AU (1) | AU2013329865B2 (ru) |
BR (1) | BR112015007870B1 (ru) |
CA (1) | CA2887628C (ru) |
ES (1) | ES2679372T3 (ru) |
HK (1) | HK1211255A1 (ru) |
IL (1) | IL238061B (ru) |
MX (1) | MX359110B (ru) |
RU (1) | RU2684407C2 (ru) |
SG (1) | SG11201502628SA (ru) |
WO (1) | WO2014056566A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201503186B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10231972B2 (en) * | 2014-12-11 | 2019-03-19 | Merck Patent Gmbh | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a quinazoline derivative |
JP2017537939A (ja) * | 2014-12-12 | 2017-12-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 抗がん活性を有する6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン誘導体とegfrインヒビターとの組み合わせ |
UA122737C2 (uk) * | 2016-10-27 | 2020-12-28 | Фудзянь Косунтер Фармасутікал Ко., Лтд. | Піридонова сполука як інгібітор с-мет |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009007074A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinyl-pyridazinonderivate |
WO2012078832A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Sanofi | Compositions comprising a pi3k inhibitor and a mek inhibitor and their use for treating cancer |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101653607B (zh) * | 2008-08-19 | 2013-02-13 | 鼎泓国际投资(香港)有限公司 | 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途 |
-
2013
- 2013-09-13 CN CN201380053015.8A patent/CN104703655A/zh active Pending
- 2013-09-13 BR BR112015007870-2A patent/BR112015007870B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-13 US US14/434,926 patent/US20150297594A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-13 KR KR1020157012085A patent/KR102157501B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-13 MX MX2015004428A patent/MX359110B/es active IP Right Grant
- 2013-09-13 WO PCT/EP2013/002747 patent/WO2014056566A1/en active Application Filing
- 2013-09-13 JP JP2015536004A patent/JP2015536910A/ja active Pending
- 2013-09-13 AU AU2013329865A patent/AU2013329865B2/en active Active
- 2013-09-13 CA CA2887628A patent/CA2887628C/en active Active
- 2013-09-13 RU RU2015117550A patent/RU2684407C2/ru active
- 2013-09-13 ES ES13762992.9T patent/ES2679372T3/es active Active
- 2013-09-13 SG SG11201502628SA patent/SG11201502628SA/en unknown
- 2013-09-13 EP EP13762992.9A patent/EP2906294B1/en active Active
- 2013-10-11 AR ARP130103703A patent/AR092991A1/es unknown
-
2015
- 2015-03-31 IL IL23806115A patent/IL238061B/en active IP Right Grant
- 2015-05-08 ZA ZA2015/03186A patent/ZA201503186B/en unknown
- 2015-12-07 HK HK15112009.7A patent/HK1211255A1/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009007074A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinyl-pyridazinonderivate |
WO2012078832A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Sanofi | Compositions comprising a pi3k inhibitor and a mek inhibitor and their use for treating cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ДАРЬЯЛОВА С.Л. и др. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. - М.: "Медицина", 1998, -256 с. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2887628C (en) | 2020-09-08 |
RU2015117550A (ru) | 2016-12-10 |
MX359110B (es) | 2018-09-14 |
JP2015536910A (ja) | 2015-12-24 |
AU2013329865B2 (en) | 2018-04-26 |
IL238061B (en) | 2019-10-31 |
WO2014056566A1 (en) | 2014-04-17 |
BR112015007870A2 (pt) | 2017-07-04 |
ZA201503186B (en) | 2021-09-29 |
CA2887628A1 (en) | 2014-04-17 |
SG11201502628SA (en) | 2015-05-28 |
CN104703655A (zh) | 2015-06-10 |
HK1211255A1 (en) | 2016-05-20 |
MX2015004428A (es) | 2015-06-24 |
US20150297594A1 (en) | 2015-10-22 |
AR092991A1 (es) | 2015-05-13 |
ES2679372T3 (es) | 2018-08-24 |
BR112015007870B1 (pt) | 2021-12-07 |
EP2906294A1 (en) | 2015-08-19 |
KR20150067343A (ko) | 2015-06-17 |
IL238061A0 (en) | 2015-05-31 |
KR102157501B1 (ko) | 2020-09-18 |
AU2013329865A1 (en) | 2015-05-21 |
EP2906294B1 (en) | 2018-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6240658B2 (ja) | 抗がん活性を有する6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン誘導体と他の抗腫瘍化合物との組み合わせ | |
US20190388423A1 (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an EGFR inhibitor | |
RU2684407C2 (ru) | Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, имеющего противораковую активность, с мек ингибитором | |
RU2704120C2 (ru) | Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, обладающего противораковой активностью, с производным хиназолина | |
CA2935892C (en) | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with gefitinib | |
RU2650679C2 (ru) | Производное 6-оксо-1,6-дигидропиридазина для применения в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (гцк) |