JP2009196933A - オキサビシクロ[2.2.2]オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
オキサビシクロ[2.2.2]オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途 Download PDFInfo
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- 0 *C1(CC2)C(C(*)=O)OC2(C2N(*)C[C@@]22Cc3ccc4*)C22Ic3c4OC12 Chemical compound *C1(CC2)C(C(*)=O)OC2(C2N(*)C[C@@]22Cc3ccc4*)C22Ic3c4OC12 0.000 description 1
Abstract
【解決手段】17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-ベンジル)カルボキサミド・塩酸塩のような、特定の構造を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩及びそれを有効成分として含む疼痛治療剤のような医薬を提供した。
【選択図】なし
Description
R2は、水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニルオキシ、炭素数7から13のアラルキルオキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシを表し;
R3は、水素、または炭素数1から5のアルキルを表し;
R4は、水素、または炭素数1から5のアルキルを表し;
R5は、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、フラニル、フラニルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)、チエニル、チエニルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)、ピリジル、またはピリジルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)を表し;
上記R1、R2及びR5の少なくともいずれかがアリール部分、ヘテロアリール部分及び/又はシクロアルキル部分を含む場合には、該アリール部分、ヘテロアリール部分及び/又はシクロアルキル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数1から5のチオアルコキシ、及び炭素数1から5のアルカノイルオキシから成る群より選ばれる1以上の置換基R6で置換されていてもよく;
但し、R1がシクロプロピルメチル、R2がヒドロキシ、R3が水素、R4が水素を同時に表す場合には、R5はフェネチルではない]
で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、および医薬としてのその使用、特にオピオイドκ受容体に関連する疾患もしくは症状、具体的には疼痛の治療または予防剤を提供する。
R1としては、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、または炭素数7から13のアラルキルが好ましく、中でも炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
R3としては、水素、メチルが好ましく、中でも水素が好ましい。
R4としては、水素、メチルが好ましく、中でも水素が好ましい。
R5としては、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、フラニルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)が好ましく、中でも炭素数6から12のアリール、特にベンジルが好ましい。
(a) J.Org.Chem. 4, 220 (1939), J.Org.Chem. 15, 1103 (1950)等に記載の方法などによって得られる一般式(II)[ただし、R1, R2は上記した一般式(I)における定義に同じ]にカルベンを反応させる。
(b) 一般式(III)[ただし、R1, R2は上記した一般式(I)における定義に同じ]を一般式(IV) [ただし、R4, R5は上記した一般式(I)における定義に同じである]と縮合し、アミド化する。
(c) 一般式(V)[ただし、R1, R2, R4, R5は上記した一般式(I)における定義に同じ]を環化条件に付し、オキサビシクロ[2.2.2]オクタンを構築して、一般式(Ia)の化合物を得る。
(d) 一般式(Ia)[ただし、R1, R2, R4, R5は上記した一般式(I)における定義に同じ]で表されるヒドロキシ化合物を、一般式(VI) [ただし、R3'は炭素数1から5のアルキルを表し、Xはハロゲン、ヒドロキシ、アシロキシなどの脱離基である] で表されるアルキル化剤を反応させてアルキル化して、一般式(Ib)の化合物を得る。
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-スピロ[モルヒナン-6,2'α-オキシラン]3'α-カルボン酸エチル(1)、17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ14-ヒドロキシ-3-メトキシ-スピロ[モルヒナン-6,2'α-オキシラン]3'β-カルボン酸エチル(2)の合成
IR (neat): 3377, 1748 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.08-0.19 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 0.73-0.91 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.72 (4H, m), 2.14 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 2.22-2.37 (4H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.04 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.10 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.63 (1H, s), 3.85 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (1H, s), 5.13 (1H, br, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS (FAB):m/z = 442 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C25H32NO6 [M+H]+: 442.2224 ; Found 442.2212
mp 124-126 ℃
Anal. Calcd for C25H31NO6:C, 68.01;H, 7.08;N, 3.17 .;Found:C, 67.82;H, 7.04;N, 3.24 .
IR (neat):3378, 1745 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.10-0.15 (2H, m), 0.50-0.56 (2H, m), 0.77-0.90 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49-1.72 (3H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 2.36 (2H, d, J = 6.5 Hz) , 2.57-2.65 (2H, m), 3.05 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.11 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.31 (1H, s), 3.87 (3H, s), 4.23-4.40 (2H, m), 4.75 (1H, s), 5.00 (1H, br, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS (FAB) m/z = 442 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C25H32NO6 [M+H]+ : 442.2224 ; Found 442.2239
mp 123 ℃
Anal. Calcd for C25H31NO6 : C,68.01 ; H, 7.08 ; N, 3.17. Found: C,67.82 ; H, 6.92 ; N, 3.37.
N-フェネチル-17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-スピロ[モルヒナン-6,2'α-オキシラン]3'α-カルボキサミド (3)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.06-0.22 (2H, m), 0.44-0.64 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.01 (1H, ddd, J = 3.0, 3.3, 14.7 Hz), 1.38-1.58 (3H, m), 2.04-2.43 (5H, m), 2.54-2.86 (4H, m), 3.04 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.15 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.44 (1H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.71 (1H, s), 6.05 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.30 (5H, m), OH not observed
MS (FAB) m/z = 517 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C31H37N2O5 [M+H]+: 517.2697; Found 517.2680
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェネチル)カルボキサミド (4)の合成
IR (neat) : 3401, 1650 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.08-0.22 (2H, m), 0.46-0.71 (2H, m), 0.73-0.95 (2H, m), 1.06 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.09 (1H, dd, J = 8.4, 12.9 Hz), 2.19 (1H, dt, J = 5.4, 12.9 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 6.9, 18.3 Hz), 2.39 (1H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 4.8, 12.0 Hz), 2.73-2.96 (3H, m), 3.18 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.47 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.88 (3H, m), 4.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.43 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.33 (6H, m)
MS (FAB) m/z = 517 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C31H37N2O5 [M+H]+: 517.2697; Found 517.2704
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6αジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェネチル)カルボキサミド ・塩酸塩(5)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.10-0.22 (2H, m), 0.47-0.68 (2H, m), 0.72-0.96 (2H, m), 1.07 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.84 (1H, m), 2.06-2.48 (4H, m), 2.66-2.96 (4H, m), 3.18 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.38-3.53 (2H, m), 3.79 (1H, dt, J = 6.9, 12.6 Hz), 4.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.30 (1H, s), 5.61 (1H, br, s), 6.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.38 (6H, m)
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 503 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C30H35N2O5 [M+H]+: 503.2540; Found 503.2541
mp 250-255 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C30H34N2O5・ HCl・ 0.33H2O : C, 66.11; H, 6.60; N, 5.14. Found: C, 66.07; H, 6.52; N, 5.16.
17-(シクロプロピルメチル)-4,5αエポキシ-3,6α-ジメトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-メチル-N-フェネチル)カルボキサミド (6)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.02-0.15 (2H, m), 0.42-0.61 (2H, m), 0.80-0.98 (2H, m), 1.68-2.45 (8H, m), 2.60-3.34 (7H, m), 3.17 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.39 (2H, s), 3.42 (1H, s), 3.42-3.72 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.50 (0.3H, d, J = 1.8 Hz), 4.55 (0.7H, d, J = 1.8 Hz), 4.67 (0.3H, d, J = 0.6 Hz), 4.72 (0.7H, d, J = 0.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14-7.37 (5H, m)
MS (FAB) m/z = 545 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C33H41N2O5 [M+H]+: 545.3010; Found 545.3014
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3-ヒドロキシ-6α-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-メチルN-フェネチル)カルボキサミド ・塩酸塩(7)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.01-0.13 (2H, m), 0.40-0.58 (2H, m), 0.82-0.96 (2H, m), 1.64-2.46 (8H, m), 2.58-3.23 (7H, m), 3.14 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.35 (2H, s), 3.37 (1H, s), 3.44-3.68 (3H, m), 4.49 (0.3H, d, J = 1.8 Hz), 4.54 (0.7H, d, J = 1.8 Hz), 4.63 (0.3H, d, J = 0.9 Hz), 4.69 (0.7H, d, J = 0.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.38 (5H, m), OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 531 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C32H39N2O5 [M+H]+: 531.2853; Found 531.2846
mp 185-185 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C32H38N2O5・ HCl・ 0.67H2O : C, 66.37; H, 7.02; N, 4.84. Found: C, 66.43; H, 6.90; N, 4.94.
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7β-(N-フェニル)カルボキサミド (8)の合成
IR (neat) : 3337, 1655 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.16-0.25 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 0.88-1.12 (2H, m), 1.48-1.88 (4H, m), 2.23 (1H, dt, J = 5.7, 12.6 Hz), 2.33-2.52 (4H, m), 2.79 (1H, dd, J = 5.4, 12.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.57 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 9.77 (1H, br, s)
MS (FAB) m/z = 489 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C29H33N2O5 [M+H]+: 489.2384; Found 489.2382
Anal. Calcd for C29H32N2O5・ 0.3H2O : C, 70.51; H, 6.65; N, 5.67. Found: C, 70.39; H, 6.53; N, 5.81.
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7β-(N-フェニル)カルボキサミド・塩酸塩(9)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.14-0.28 (2H, m), 0.52-0.66 (2H, m), 0.88-1.15 (2H, m), 1.46-1.85 (4H, m), 2.27 (1H, dt, J = 5.4, 12.6 Hz), 2.34-2.55 (4H, m), 2.87 (1H, dd, J = 4.5, 12.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.59 (1H, d, J = 0.6 Hz), 5.84 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 9.93 (1H, br, s), OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 475 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C28H31N2O5 [M+H]+: 475.2227; Found 475.2222
mp 215-220 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C28H30N2O5・ HCl・ 1.25H2O : C, 63.03; H, 6.33; N, 5.25. Found: C, 63.09; H, 6.35; N, 5.20.
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェニル)カルボキサミド (10)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.08-0.22 (2H, m), 0.48-0.72 (2H, m), 0.88-1.09 (2H, m), 1.42-1.61 (2H, m), 1.68-1.93 (2H, m), 2.18 (1H, dd, J = 8.1, 12.3Hz), 2.22-2.40 (2H, m), 2.45 (1H, dt, J = 3.6, 12.3 Hz), 2.68-2.85 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 6.9), 3.88 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.31 (1H, br, s), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 8.99 (1H, br, s)
MS (FAB) m/z = 489 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C29H33N2O5 [M+H]+: 489.2389; Found 489.2379
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェニルカルボキサミド・塩酸塩(11)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.08-0.23 (2H, m), 0.48-0.67 (2H, m), 0.78-1.07 (2H, m), 1.43-1.64 (2H, m), 1.66-1.92 (2H, m), 2.19-2.52 (4H, m), 2.67-2.89 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.64 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.55 (1H, br, s), 6.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.04 (1H, br, s), OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 475 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C28H31N2O5 [M+H]+: 475.2227; Found 475.2229
mp 220-223 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C30H30N2O5・ HCl・ 0.25H2O : C, 65.24; H, 6.16; N, 5.43. Found: C, 65.10; H, 6.32; N, 5.28.
N-フェネチル-3-アセトキシ-17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-スピロ[モルヒナン-6,2'α-オキシラン]3'α-カルボキサミド (12)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.01-0.13 (2H, m), 0.38-0.55 (2H, m), 0.76 (1H, m), 1.17 (1H, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.98-2.45 (8H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J =4.2, 11.4 Hz), 2.84-2.97 (2H, m), 3.08 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.22 (1H, s), 3.45-3.73 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, m), 7.14-7.33 (5H, m)
MS (FAB) m/z = 558 [M]+
HRMS (FAB) Calcd for C33H38N2O6 [M]+: 558.2730; Found 558.2735
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7β-(N-フェネチル)カルボキサミド(13)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.08-0.22 (2H, m), 0.45-0.65 (2H, m), 0.82 (1H, m), 1.01 (1H, m), 1.36-1.52 (2H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 1.99 (1H, dt, J =5.7, 12.6 Hz), 2.13-2.41 (3H, m), 2.41-2.54 (2H, m), 2.84-3.01 (2H, m), 3.14 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.40 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.59 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.07 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.34 (5H, m), 8.53 (1H, m)
MS (FAB) m/z = 517 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C31H37N2O5 [M+H]+: 517.2697; Found 517.2698
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6αジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7β-(N-フェネチル)カルボキサミド・塩酸塩(14)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.04-0.09 (2H, m), 0.43-0.61 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.03 (1H, m), 1.34-1.54 (2H, m), 1.54-1.76 (2H, m), 2.09 (1H, dt, J = 4.8, 12.9 Hz), 2.21-2.52 (4H, m), 2.73-2.98 (3H, m), 3.19 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.46-3.80 (3H, m), 4.25 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 0.6 Hz), 6.18 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.32 (5H, m), 8.85 (1H, m), OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 503 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C30H35N2O5 [M+H]+: 503.2540; Found 503.2558
mp 195-200 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C30H34N2O5・ HCl・ 0.5H2O : C, 65.74; H, 6.62; N, 5.11. Found: C, 65.71; H, 6.52; N, 5.18.
N-ベンジル-17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-スピロ[モルヒナン-6,2'α-オキシラン]3'α-カルボキサミド (15)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.05-0.22 (2H, m), 0.43-0.62 (2H, m), 0.83 (1H, m), 1.26 (1H, m), 1.41-1.66 (3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 2.20-2.43 (4H, m), 2.53-2.71 (2H, m), 3.04 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.68 (1H, s), 3.85 (3H, s), 4.31-4.46 (2H, m), 4.75 (1H, s), 5.15 (1H, br, s), 6.37 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.34 (5H, m)
MS (FAB) m/z = 503 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C30H35N2O5 [M+H]+: 503.2540; Found 503.2558
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-ベンジル)カルボキサミド(16)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.05-0.18 (2H, m), 0.42-0.64 (2H, m), 0.79-1.06 (2H, m), 1.31-1.53 (2H, m), 1.66-1.91 (2H, m), 2.12 (1H, dd, J = 8.1, 12.6 Hz), 2.18-2.35 (2H, m), 2.41 (1H, dt, J = 3.6, 12.6 Hz), 2.66-2.82 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 5.7, 14.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.6, 14.7 Hz), 5.49 (1H, br, s), 6.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.64 (1H, m)
MS (FAB) m/z = 503 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C30H35N2O5 [M+H]+: 503.2540; Found 503.2557
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-ベンジル)カルボキサミド・塩酸塩(17)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.05-0.16 (2H, m), 0.42-0.60 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.31-1.53 (2H, m), 1.61-1.88 (2H, m), 2.12-2.46 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 5.1, 12.3 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 3.9, 11.1 Hz), 3.18 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 6.6, 15.0 Hz), 5.68 (1H, br, s), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.70 (1H, m), OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 489 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C29H33N2O5 [M+H]+: 489.2384; Found 489.2415
mp 205-208 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C29H32N2O5・ HCl・ 0.33H2O : C, 65.59; H, 6.39; N, 5.28. Found: C, 65.56; H, 6.54; N, 5.11.
N-ベンジル-17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-スピロ[モルヒナン-6,2'α-オキシラン]3'β-カルボキサミド (18)の合成
IR (neat) : 3426, 1677 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.06-0.22 (2H, m), 0.44-0.60 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.14 (1H, dt, J = 3.6, 14.4 Hz), 1.44-1.62 (3H, m), 2.08-2.30 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.44-2.70 (3H, m), 3.04 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.09 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.28 (1H, s), 3.49 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 4.2, 15.0 Hz), 4.75 (1H, s), 4.87 (1H, dd, J = 5.1, 15.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.22-7.41 (5H, m) OH not observed
MS (FAB) m/z = 503 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C30H35N2O5 [M+H]+: 503.2540; Found 503.2558
Anal. Calcd for C30H34N2O5 : C, 71.69; H, 6.82; N, 5.57. Found: C, 71.47; H, 6.74; N, 5.74.
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7β-(N-ベンジル)カルボキサミド (19)の合成
IR (neat) : 3294, 1649 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.01-0.18 (2H, m), 0.40-0.54 (2H, m), 0.78 (1H, m), 1.00 (1H, m), 1.36-1.80 (4H, m), 2.00 (1H, dt, J = 5.4, 12.9 Hz), 2.15-2.50 (5H, m), 3.12 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.28 (1H, s), 4.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 5.4, 14.4 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 6.3, 14.4 Hz), 5.94 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19-7.38 (5H, m), 8.77 (1H, m)
MS (FAB) m/z = 503 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C30H35N2O5 [M+H]+: 503.2540; Found 503.2545
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7β-(N-ベンジル)カルボキサミド 塩酸塩(20)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.03-0.13 (2H, m), 0.41-0.54 (2H, m), 0.80 (1H, m), 1.03 (1H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.57-1.78 (2H, m), 2.09 (1H, dt, J = 5.4, 12.9 Hz), 2.19-2.49 (4H, m), 2.73 (1H, dd, J = 4.5, 11.7 Hz), 3.17 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.47 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.32 (1H, s), 4.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 5.7, 14.1 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 6.6, 14.1 Hz), 6.12 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18-7.37 (5H, m), 9.10 (1H, m)
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 489 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C29H33N2O5 [M+H]+: 489.2384; Found 489.2405
mp 260-265 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C29H32N2O5・ HCl・ 0.17H2O : C, 65.96; H, 6.36; N, 5.31. Found: C, 65.99; H, 6.35; N, 5.30.
17-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェネチル)カルボキサミド(21)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.73 (1H, m), 0.99-1.26 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.12 (1H, dt, J = 5.7, 13.2 Hz), 2.75-2.98 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.89 (1.5H,s), 3.90 (1.5H, s), 4.00 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.41-4.55 (2.5H, m), 4.79 (1H, m), 5.03 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 5.94 (0.5H, s), 5.50 (0.5H, s), 6.59 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.11-7.40 (6H, m)
MS (FAB) m/z = 637 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C30H32N2O7Cl3 [M+H]+: 637.1270; Found 637.1270
4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェネチル)カルボキサミド(22)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.70 (1H, m), 0.97 (1H, m), 1.21 (1H, m), 1.60-1.79 (2H, m), 1.95 (1H, dt, J = 5.4, 12.9 Hz), 2.73-3.15 (7H, m), 3.49 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.33 (6H, m), OH, NH not observed
MS (FAB) m/z = 463 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C27H31N2O5 [M+H]+: 463.2227; Found 463.2228
17-ベンジル-4,5α-エポキシ-6α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェネチル)カルボキサミド(23)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 0.57-0.83 (2H, m), 1.05-1.20 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 2.57 (1H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 2.72-2.99 (3H, m), 3.32 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.46-3.83 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.35 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.24 (6H, m), 7.28-7.46 (5H, m)
MS (FAB) m/z = 553 [M+H]+
HRMS (FAB) Calcd for C34H37N2O5 [M+H]+: 553.2697; Found 553.2700
17-ベンジル-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-フェネチル)カルボキサミド・塩酸塩(24)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.56-0.81 (2H, m), 1.13 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.81 (1H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 2.57 (1H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 5.7, 12.0 Hz), 2.73-2.99 (3H, m), 3.31 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.47-3.83 (4H, m), 4.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.51 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06-7.16 (5H, m), 7.20 (1H, m), 7.27-7.45 (5H, m), OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 539 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C33H35N2O5 [M+H]+: 539.2540; Found 539.2528
mp 190-195 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C33H34N2O5・ 0.75HCl・ 0.75H2O : C, 70.03; H, 6.19; N, 4.95 Found: C, 70.13; H, 6.35; N, 5.04.
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジメトキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-メチル-N-フェニル)カルボキサミド(25)の合成
17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,6α-ジヒドロキシ-8-オキサ-6,14-エンドエタノモルヒナン-7α-(N-メチルN-フェニル)カルボキサミド・塩酸塩(26)の合成
1H NMR (300 MHz, CDCl3(フリー塩基)) : δ 0.07-0.20 (2H, m), 0.43-0.59 (2H, m), 0.72-0.98 (2H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.63-21.91 (2H, m), 2.08-2.46 (4H, m), 2.48-2.73 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.31 (3H, s), 3.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.09 (0.8H, d, J = 0.6 Hz), 4.22 (0.8H, s), 4.54 (0.2H, s), 4.69 (0.2H, s), 6.42-6.55 (1H, m), 6.63-6.77 (1H, m), 7.18-7.47 (5H, m), 2-OH not observed
MS (FAB(フリー塩基)) m/z = 489 [M+H]+
HRMS (FAB(フリー塩基)) Calcd for C29H33N2O5 [M+H]+: 489.2384; Found 489.2622
mp 235-240 ℃ (dec(塩酸塩))
Anal. Calcd for C29H32N2O5・ 0.7HCl・ 0.4H2O : C, 66.85; H, 6.78; N, 5.37 Found: C, 66.85; H, 6.78; N, 5.21.
モルモット脳ホモジネートを用いる受容体結合試験
モルモット前脳および小脳を氷冷バッファー(50 mM Tris-HCl、pH=7.4)にてホモジナイズした後、遠心分離(12,000 ×g、20分、4 ℃)し、上清を捨てた。この操作を3回繰り返し、得られた沈渣をバッファーにて再懸濁させ、膜標本とした。
マウス酢酸ライジング試験による鎮痛作用評価
ddY系雄性マウスを用い、投与溶媒または被験化合物を0.1 (mL/10 g体重) の投与容量で皮下投与した。その15分後に0.6% (v/v) 酢酸溶液を0.1 (mL/10 g体重) の投与容量で腹腔内に投与し、その10分後から10分間に生じたライジング反応(体を反らしたり、ひねったりする行動)の発現回数を測定し、この回数を痛みの指標にした。被験化合物の溶媒を投与した群におけるライジング反応の回数を50%にする被験化合物量をED50とし、その値にて鎮痛活性を評価した。なお被験化合物の投与溶媒として、生理食塩液あるいは10% DMSOを用いた。
Claims (6)
- 一般式(I)
[式中R1は、水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、炭素数6から9のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数3から7のアルケニル、フラニル、フラニルアルキル(アルキル部の炭素数は1から5)、チエニル、チエニルアルキル(アルキル部の炭素数は1から5)、ピリジル、またはピリジルアルキル(アルキル部の炭素数は1から5)を表し;
R2は、水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニルオキシ、炭素数7から13のアラルキルオキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシを表し;
R3は、水素、または炭素数1から5のアルキルを表し;
R4は、水素、または炭素数1から5のアルキルを表し;
R5は、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、フラニル、フラニルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)、チエニル、チエニルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)、ピリジル、またはピリジルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)を表し;
上記R1、R2及びR5の少なくともいずれかがアリール部分、ヘテロアリール部分及び/又はシクロアルキル部分を含む場合には、該アリール部分、ヘテロアリール部分及び/又はシクロアルキル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数1から5のチオアルコキシ、及び炭素数1から5のアルカノイルオキシから成る群より選ばれる1以上の置換基R6で置換されていてもよく;
但し、R1がシクロプロピルメチル、R2がヒドロキシ、R3が水素、R4が水素を同時に表す場合には、R5はフェネチルではない]
で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。 - 一般式(I)において、R1が、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、または炭素数7から13のアラルキルを表し、R2が、水素、ヒドロキシ、または炭素数1から5のアルコキシを表し、R3が水素またはメチルを表し、R4が水素またはメチルを表し、R5が、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、またはフラニルアルキルもしくはアルケニル(アルキル部の炭素数は1から5、アルケニル部の炭素数は2から5)を表す請求項1記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
- 一般式(I)において、R1が、シクロプロピルメチルを表し、R2が、ヒドロキシを表し、R3およびR4が、共に水素を表し、R5がベンジルを表す請求項2記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬。
- オピオイドκ受容体に関連する疾患もしくは症状の治療または予防剤である請求項4記載の医薬。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする疼痛治療剤。
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