TW200533355A

TW200533355A - Antipruritic agent

Info

Publication number: TW200533355A
Application number: TW094109942A
Authority: TW
Inventors: Naoki Izumimoto; Toshikazu Komagata; Toshiyuki Honda; Koji Kawai
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2005-10-16
Also published as: KR101233289B1; CN100586434C; ATE414516T1; EP1736157A4; CA2561509A1; CA2561509C; JPWO2005094826A1; EP1736157B1; US7718664B2; US20080275074A1; WO2005094826A1; DE602005011113D1; CN1938028A; EP1736157A1; KR20060132953A; ES2317219T3; PT1736157E; JP4882744B2

Description

200533355 · ♦ • 九、發明說明： .【發明所屬之技術領域】 / —本發明是有關有效治療各種疾病帶來之搔癢，以具有含鼠极狀取代基嗎啡烧衍生斗勿，或其藥理學上允許之酸加成鹽，做為有效成分之止癢劑。【先前技術】 θ已知搔癢係因發炎而產生之各種在皮膚上的疾病，或疋因内科疾病、懷孕、寄生蟲感染、有時是因藥劑性或心里由而產生之感覺。由於很難以數量地、客觀地評估搔癢耘度，所以成為研究遲緩的領域，雖然目前尚未充分瞭解搔瘩的產生機構，但引起搔癢之物質，據報導有組、、哉 fee (hi stamine)、物質 p(substance Ρ)、血管舒激肽 (bradykinin)、蛋白酶（protease)、前列腺素 (prostaglaudin)類、鴉片胜肽（〇pi〇id peptide)等。到目刖為止，為了治療搔癢，主要之内服藥是使用抗 _組織胺劑、抗過敏劑（allergy)等，而外用藥劑是使用抗組織胺劑、副腎皮質類固醇劑、非類固醇系消炎劑、樟腦油、薄荷醇、酚、水揚酸、焦油、克勞米通（cr〇tamit〇n)、辣椒素（capsaicine)等或保濕劑（尿素、喜療妥（Hirud〇id)、凡士林等）。然而内服藥方面，要花一段時間才會出現作用，同時對中柩神經系會有副作用（嗜睡、倦怠感）、會傷害到消化系器官。另一方面，在外用藥劑方面，止癢效果不佳，尤其是長期使用類固醇劑時，#出現副腎機能下降等全身作用、治好又發癢（rebound)、皮膚萎縮、類固醇紫 316937 6 200533355 , . 斑、皮膚萎縮線條、類固醇痤瘡等局部性副作用。 . 然而’由實地觀察有嗎啡烷結構之化合物與搔癢之相 - 關情形，知道將嗎啡投與硬膜外或骨髓腔内之場合，據報導’與本發明所用之化合物相反，會引起發癢（非專利文獻 1 )。另一方面，也有報導投與嗎啡到骨髓腔内所引起之搔疼’可以藉由類鴉片（opi〇id)拮抗劑之那洛酮（nal〇x〇ne) 來抑制（非專利文獻2 )，或肝病之膽汁鬱積患者所引起的強搔癢，可藉由類鵪片拮抗劑之那美芬（nalmef ene)來抑制 (非專利文獻3)。再者，也有揭示下述一般式所代表之於第6位置有鏈狀取代嗎啡烷化合物（專利文獻丨），有止癢的作用。

有含氮環狀取代基之本發明止癢劑止癢劑的有明顯止癢， 3]6937 7 200533355 作用效果上，並沒有任何的關連。 [非專利文獻 1] J· H· Jaffe and W· R· Martin· Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics， Macmillan, New York， 1985 [非專利文獻2] J. Bernstein et al., J. Invest.

Dermatol ·， 78， 82-83， 1982 _ [非專利文獻3]】.1讣〇1^1:〇11311(1113.1^〇3(^31^，31\

Med· J·，297，150H504，1988 [非專利文獻 4] C· Simon et al·, Tetrahedron，50， 9757-9768， 1994 [非專利文獻 5] C· Simon et ai·，Synth· Co_un·，22, 913-921， 1992 [非專利文獻 6] L· M. Sayreetal.，L Med. Chem·，27, 1325 - 1335， 1984 _[專利文獻1]國際公開W〇 98/23290 [專利文獻2]特公昭41-18824號公報 [專利文獻3]特公昭41-18826號公報 [專利文獻4]國際公開w〇〇4/33457 【發明内容】登Jg所欲解決疾病所帶來之搔本發明之目的，係提供有效治療各種癢的新穎止癢劑。 1題之解決手段: 316937 200533355 為了達成上述目的，本發明人經過專心檢討之結果，發現在嗎啡烧結構之特定位置，有含氮環狀取代基之化合物’具有優異之治療搔疼效果，並且副作用少，因而完本發明。即本發明係提供一般式（1)

(I) [式中’R1表示氫、碳數丨至5之烷基、碳數4至7之環烷 ^烷基、杈數6至8之環烯基烷基、碳數6至12之芳基、至13之芳烧基、碳數3至7之稀基、咲嚼基烧基（烧基邻之奴數為1至5 )、噻吩基烷基（烷基部之碳數為1至 ^)、或是吡啶基烷基（烷基部之碳數為丨至5); R R分別表示氫、羥基、碳數為1至5之烷氧基、碳數3 至7之烯氧基、碳數7至13之芳烷氧基、或是碳數丨至5 之烷醯氧基； Y Z各獨立地表示原子價鍵，或是-c(=〇)一； X表不為環構造之一部分之碳數2至7之碳鏈（但是，其中也可以有丨個以上之碳原子以氮、氧、或是硫原子所取代’在碳鏈中也可以含有不飽和鍵）； k表示〇至8之整數； R係含氮環狀構造上之k個取代基，分別表示氟、氯、溴、 9 316937 200533355 •碘、硝基、羥基、碳數1至5之烷基、碳數7至13之環烷基烷基、碳數6至12之芳基、碳數7至丨3之芳烷基、碳數7至13之芳烧氧基、碳數！至5之烧氧基、三氣甲基、二氟甲氧基、氰基、異硫氰基、SR6、s〇r6、s〇2R6、（CH2)p〇R6、 (ch2)pcgr6、（㈤p〇)2r6、SQ2NRV、⑽r7r8、（叫ρ_8、 (C_RW，或是，鍵結在同一個碳原子或是硫原子之2個R4成為一個氧原子而表示罗炭基或亞楓基，鍵結在同一碳原子之2個R4成為一個硫原子而表示硫羰基，鍵結在同一硫原子之4個R4成為2個氧原子而表示楓基，或疋k個R中，分別取代於鄰接碳上之2個R4鍵結在一起，形成無取代或是以1個以上之取代基RS所取代之笨縮合環、吡啶縮合環、萘縮合環、環丙烷縮合環、環丁烷縮合環、環戊烷縮合環、環戊烯縮合環、環己烷縮合環、環己烯縮合環、環庚烷縮合環、或是環庚烯縮合環，RS表示分別氣、氣、溴、碘、硝基、經基、碳數】至5之烷基、鲁碳數1至5之烧氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳數6至12之芳基、異硫氰基、SR6、s〇r6、s〇2R6、（d)⑷r6、 (CH2)PC0R6、（CH2)pC〇2R6、S〇2NR7R8、C0NR7R8、（CH〇PNR7R8、 (CH2)pN(R7)COR8 ； R9表示氫、碳數1至5之烷基、碳數丨至5之烯基、碳數 7至13之芳烷基、碳數1至3之羥基烷基、（CH2)p〇R6、或是(CH2)pC〇2R6 ; ^ R]G、Rn表示鍵結之-0…、或-CHr，或是在1^為氫時， R"表示氫、羥基、碳數1至5之烷氧基、或碳數i至5之 316937 10 200533355 - 燒酿氧基； P表示0至5之整數； ,^表示氫、碳數U5之烧基、碳數3至7之稀基 6至=之芳基、或碳數7至13之芳烧基； Π8分別表示氫、碳數！至5之烷基、或碳數了至Μ之方=，、-般式⑴可為⑴體、㈠體、（土）體]所示之有 3孔％狀取代基之嗎啡垸衍生物或其藥理學上允許之酸加成鹽做為有效成分的止癢劑。又，本發明係提供上述一般式⑴所示之有含氮環狀取代基之嗎啡烧衍生物或其藥理學上允許之酸加成鹽在製造止疼劑上之用途。再者，明，提供-種止瘪方法，包含投與患者工種或2種以切效量之含有上述-般式⑴所示之有含氮環狀取代基啡烧衍生物或其藥理學上允許之酸加成鹽。發明之效果：本發明之止癢劑係有優異之止癢效果，並且副作用少。 φ【實施方式】如上述般，本發明之止癢劑，係含有以上述一般式（I ) 所示之有含氮環狀取代基之嗎啡烷衍生物或其藥理上允之酸加成鹽做為有效成分。本發明之止癢劑，也可以含^ 單獨選自由上述-般式⑴所示之有含氮環狀取代基之嗎

啡烧何生物或其藥理學上允許之酸加成鹽所成組群的有效成分，也可以含有2種以上之組合。 W 一般式（I)所示化合物中，在一般式（1)中，γ為一C (=0)-者較佳，尤其Υ、ζ共同為-C(=〇) —者更好。 316937 11 200533355 - R]係以氫、碳數4至7之環烷基烷基、碳數6至8之環烯基烷基、碳數6至12之芳基、碳數3至7之烯基為宜，其中以氫、環丙基甲基、2-環丙基乙基、3一環丙基丙基、 4-環丙基丁基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、壤丁烯基曱基、2-環丁烯基乙基、3_環丁烯基丙基、苯基、奈基、甲苯基、烯丙基、3 一稀丁基、異戊二烯基（叩為佳。此等之中’也以氫、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、烯丙基、異戊二烯基，尤其以氯、環丙基甲基、環丁基曱基、烯丙基最好。 R、V係氫、羥基、碳數丨至5之烷氧基、碳數3至7 ^烯氧基、碳數7至13之芳烷氧基、或是碳數丨至5之烷 ”基’其中也以氫、羥基、甲氧基、乙氧基、•丙氧基二卞氧基、乙醯氧基或丙醯氧基較佳，其中特別以氫、羥二、甲氧基、乙酿氧基最好。土 -X-係以變成環結構一部分的碳數是2至4之碳只是其中之—的碳原子也可以用硫原子來取代之碳鍵也可以含有不飽和鍵結），其中也以變成環結構—部山數2的碳鏈為佳。刀 < 石厌 Κ以0至6之整數為佳。、碳數7至13之芳

316937 做為R4者，以碳數丨至5之烷基、碳烧基、碳數7至13之芳烷基广·ι 原子之4個R4成為2個氧原二 2個鄰接碳之R4鍵結在一起，取代基R5所取代之苯縮合環 ]2 200533355 2烷、’伯合％、裱丁烷縮合環、環戊烷縮合環、環戊烯縮合％己烷縮合環、環己烯縮合環、環庚烷縮合環、或是裱庚烯縮合環者為佳。其中以曱基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、苄基、苯亞曱基、曱苄基、曱苯亞曱基、氟苄基、氟笨亞曱基、三氟曱氧基苄基、三氟曱氧基：亞曱基、苯乙基、苯亞乙基、己曱基、環己亞曱基苯氧基、氯笨氧基，形成楓基，或形成苯縮合環、環己烯縮合環者為較佳；以2個R4鍵結在一起，形成無取代或、1们以上（尤其是1至4個）取代基R5所取代之笨縮合袁或裒己烯縮合環者為特佳。在此場合，鍵結在同一個硫原子上之4個R4成為2個氧原子而形成楓基亦佳。苯縮合環或環己烯縮合環雖是以無取代者為佳，但做為取代基Μ 者分別表不氟、氯、溴、碘、硝基、碳數丨至5之烷基（尤其甲基、乙基、丙基）、碳數7至13之芳烷基（尤其苄基）、毯基、碳數1至5之烷氧基（尤其甲氧基、乙氧基）、三氟曱基、二氟曱氧基、氰基、苯基、異硫氰基、SR6、S0R6、 s〇2r6、（ch2)p〇r6、（CH2)pC0R6、（CH2)p c〇2R6、s〇2Nr7r8、

CONRV、（CH2)pNRT、（CH2)pN(R7)c〇R8(在此，p 表示之整數’ R6表示氫、碳數1至5之烷基（尤其甲基、乙基、丙基）、碳數3至7之烯基或是碳數6至12之芳基（尤其苯基），R7、R8表示分別表示氫、碳數丨至5之烷基（尤其曱基、乙基、丙基）、或碳數7至13之芳烷基（尤其苄基）者為佳，除無取代之外，以氟、氯、溴、碘、硝基、曱基、乙基、丙基、苄基、羥基、曱氧基、三氟曱基、三氟甲氧 316937 13 200533355 _基、氰基、苯基、經基曱基、經基乙基、異硫氛基、氯硫基、甲硫基、甲亞硫醯基、曱硫醯基、甲氧基罕基、乙氧基曱基甲氧基乙基、乙醯氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基碳基、甲氧基幾甲基、乙氧基幾甲基、石黃醒胺基、二曱基磺醯胺基、二甲基胺曱醯基、二甲基胺基、二甲基胺曱基、一曱基胺乙基、胺基為佳。、做為R者，以氫、碳數1至5之烷基、烯丙基、苄基為宜，尤其以氫、曱基為佳。 • 做為R1G、R11者，係鍵結—者，或R】。為氳時，RlI為氣纟工基曱氧基者為佳，尤其，兩者為鍵結之者更好。做為藥理學上適當之酸加成鹽者，可以列舉如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來酸鹽、女息香酸鹽、鄰苯二曱酸鹽等有機羧酸鹽、曱基磺酸鹽、 _乙基磺酸鹽、苯基磺酸鹽、P-曱笨基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機磺酸鹽等，其中也以使用鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、礙酸鹽、酒石酸鹽、曱基磺酸鹽等為宜，但並不限定此等而已。本發明之一般式（I)的化合物中，—X-為變成環構造一部分之碳數2的碳鏈，γ、Z為-C( = 〇)-，2個R4為無取代或是以1個以上之R5所取代之苯縮合環，R9為氫，RI。、Rn 為鍵結-0-之化合物的一般式（I a)所代表之化合物具體例子’在表1表示。尚且，以下之表中，CPM表示環丙基曱 316937 200533355 .基，在第6位置結合的為α或石

入 Γ〜合物中，將“環丙基甲基，Κ2、 R為羥基，R5為4-氟基，力楚β @ 合物，乐6位置之立體為/5的下述化

F

316937 15 200533355 表1

R1 R2 R3 R5 CPM 0H 0H (無取代） CPM 0H 0H 3-F CPM 0H 0H 4-F CPM 0H 0H 3,6-卩 CPM 0H 0H 4, 5-F CPM 0H 0H 3,4,5,6-F CPM 0H 0H 3-CI CPM 0H 0H 4-Cl CPM 0H 0H 3, 6-Cl CPM 0H 0H 4, 5-CI CPM 0H 0H 3-Br CPM 0H 0H 4 - Br CPM 0H 0H 3, 6-Br CPM 0H 0H 4, 5-Br CPM 0H 0H 3-Me CPM 0H 0H 4 - Me CPM 0H 0H 3, 6-Me CPM 0H 0H 4, 5-Me CPM 0H 0H 3-OMe CPM 0H 0H 4-OMe CPM 0H 0H 3, 6-0Me CPM 0H 0H 4, 5-OMe CPM 0H 0H 3-0H CPM 0H 0H 4 - OH CPM 0H 0H 3, 6-OH CPM 0H 0H 4, 5-OH CPM 0H 0H 3 - N02 CPM 0H 0H 4 - N02 CPM 0H 0H 3, 6-N02 CPM 0H 0H 4, 5-N02 CPM 0H 0H 3 - NH2 CPM 0H 0H 4 - NH2 CPM 0H 0H 3, 6-NH2 CPM 0H 0H 4, 5-NH2 烯丙基 0H 0H (無取代）烯丙基 0H 0H 3-F 烯丙基 0H 0H 4-F 烯丙基 0H 0H 3, 6-F 炼丙基 0H 0H 4, 5-F 烯丙基 0H 0H 3,4,5,6-F 烯丙基 0H 0H 3-Cl 炼丙基 0H 0H 4-Cl 烯丙基 0H 0H 3,6-CI 烯丙基 0H 0H 4, 5-Cl 稀丙基 0H 0H 3-Br 16 316937 200533355 表1 (續）

R1 R2 R3 R5 烯丙基 0H 0Η 4 - Br 烯丙基 0H 0Η 3, 6-Br 烯丙基 0H 0Η 4,5-Br 烯丙基 0H ΟΗ 3 - Me 稀丙基 0H ΟΗ 4 - Me 烯丙基 0H ΟΗ 3, 6-Me 烯丙基 0H ΟΗ 4,5-Me 烯丙基 0H ΟΗ 3 - OMe 婦丙基 0H ΟΗ 4-OMe 烯丙基 0H ΟΗ 3, 6-OMe 烯丙基 0H ΟΗ 4, 5-OMe 烯丙基 0H ΟΗ 3 - OH 婦丙基 0H ΟΗ 4-OH 婦丙基 0H ΟΗ 3, 6-OH 烯丙基 0H ΟΗ 4, 5-OH 烯丙基 0H ΟΗ 3 - N02 烯丙基 0H ΟΗ 4 - N02 怫丙基 0H ΟΗ 3, 6-N02 稀丙基 0H ΟΗ 4, 5-N02 烯丙基 0H ΟΗ 3 - NH2 稀丙基 0H ΟΗ 4 - NH2 烯丙基 0H ΟΗ 3, 6-NH2 稀丙基 0H ΟΗ 4, 5-NH2 CPM Η ΟΗ (無取代） CPM Η ΟΗ 3-F CPM Η ΟΗ 4-F CPM Η ΟΗ 3, 6-F CPM Η ΟΗ 4, 5-F CPM Η ΟΗ 3,4,5,6-F CPM Η ΟΗ 3-Cl CPM Η ΟΗ 4-Cl CPM Η ΟΗ 3, 6-Cl CPM Η ΟΗ 4, 5-Cl CPM Η ΟΗ 3 - Br CPM Η ΟΗ 4 - Br CPM Η ΟΗ 3,6-Br CPM Η ΟΗ 4,5-Br CPM Η ΟΗ 3-Me CPM Η ΟΗ 4 - Me CPM Η ΟΗ 3, 6-Me CPM Η ΟΗ 4, 5-Me CPM Η ΟΗ 3 - OMe CPM Η ΟΗ 4 - OMe CPM Η ΟΗ 3, 6-OMe 17 316937 200533355 表1 (續）

R1 R2 R3 R5 CPM Η 0Η 4, 5-OMe CPM Η 0Η 3 - OH CPM Η 0Η 4 - OH CPM Η 0Η 3, 6-OH CPM Η 0Η 4,5-OH CPM Η 0Η 3 - N02 CPM Η 0Η 4-N02 CPM Η 0Η 3, 6-N02 CPM Η 0Η 4, 5-N02 CPM Η 0Η 3-NH2 CPM Η 0Η 4-NH2 CPM Η 0Η 3, 6-NH2 CPM Η 0Η 4, 5-NH2 烯丙基 Η 0Η (無取代）婦丙基 Η 0Η 3-F 烯丙基 Η 0Η 4-F 烯丙基 Η 0Η 3, 6-F 烯丙基 Η 0Η 4,5-F 烯丙基 Η 0Η 3, 4, 5, 6-F 炼丙基 Η 0Η 3-CI 烯丙基 Η 0Η 4-Cl 烯丙基 Η 0Η 3, 6-Cl 稀丙基 Η 0Η 4, 5-CI 烯丙基 Η 0Η 3 - Br 烯丙基 Η 0Η 4 - Br 烯丙基 Η 0Η 3, 6-Br 烯丙基 Η ΟΗ 4, 5-Br 烯丙基 Η 0Η 3 - Me 稀丙基 Η ΟΗ 4-Me 炼丙基 Η ΟΗ 3, 6-Me 烯丙基 Η ΟΗ 4, 5-Me 婦丙基 Η ΟΗ 3 - OMe 婦丙基 Η ΟΗ 4-OMe 烯丙基 Η ΟΗ 3, 6-OMe 烯丙基 Η ΟΗ 4，5_0Me 烯丙基 Η ΟΗ 3 - OH 稀丙基 Η ΟΗ 4-OH 烯丙基 Η ΟΗ 3, 6-OH 稀丙基 Η ΟΗ 4, 5-OH 烯丙基 Η ΟΗ 3-N02 烯丙基 Η ΟΗ 4 - N02 烯丙基 Η ΟΗ 3, 6-N02 烯丙基 Η ΟΗ 4, 5-N02 稀丙基 Η ΟΗ 3 - NH2 18 316937 200533355 表1 (續）

R1 R2 R3 R5 烯丙基 Η OH 4 - NH2 烯丙基 Η OH 3,6-NH2 烯丙基 Η OH 4, 5-NH2 CPM OAc OH (無取代） CPM OAc OH 3-F CPM OAc OH 4-F CPM OAc OH 3, 6-F CPM OAc OH 4,5-F CPM OAc OH 3, 4,5, 6-F CPM OAc OH 3-Cl CPM OAc OH 4-CI CPM OAc OH 3, 6-Cl CPM OAc OH 4,5-CI CPM OAc OH 3 - Br CPM OAc OH 4 - Br CPM OAc OH 3, 6-Br CPM OAc OH 4, 5-Br CPM OAc OH 3 - Me CPM OAc OH 4~Me CPM OAc OH 3, 6-Me CPM OAc OH 4, 5-Me CPM OAc OH 3 - OMe CPM OAc OH 4-OMe CPM OAc OH 3, 6-OMe CPM OAc OH 4, 5-OMe CPM OAc OH 3-OH CPM OAc OH 4-OH GPM OAc OH 3, 6-OH CPM OAc OH 4, 5-OH CPM OAc OH 3 - N02 CPM OAc OH 4-N02 CPM OAc OH 3, 6-N0? CPM OAc OH 4, 5-N02 CPM OAc OH 3-NH2 CPM OAc OH 4-NH2 CPM OAc OH 3, 6-NH2 CPM OAc OH 4, 5>NH2 烯丙基 OAc OH (無取代）烯丙基 OAc OH 3-F 婦丙基 OAc OH 4-F 稀丙基 OAc OH 3,6-F 烯丙基 OAc OH 4,5-F 稀呙基 OAc OH 3, 4,5, 6-F 稀丙基 OAc OH 3-Cl 19 316937 200533355 表1 (續） R1 R2 OAc R3 R5 婦丙基 OH 4-Cl 烤丙基 OAc OH 3,6-CI 婦丙基 OAc OH 4, 5-Cl 稀丙基 OAc OH 3-Br 烯丙基 OAc OH 4 - Br 婦丙基 OAc OH 3,6-Br 烯丙基 OAc OH 4,5-Br 烯丙基 OAc OH 3 - Me 烯丙基 OAc OH 4 - Me 稀丙基 OAc OH 3, 6-Me 烯丙基 OAc OH 4，5-Me 稀丙基 OAc OH 3-0Me 婦丙基 OAc OH 4 - OMe 婦丙基 OAc OH 3,6-OMe 稀丙基 OAc OH 4, 5-OMe 烯丙基 OAc OH 3 - OH 烯丙基 OAc OH 4-0H 烯丙基 OAc OH 3, 6-OH 婦丙基 OAc OH 4, 5-OH 烯丙基 OAc OH 3-N02 烯丙基 OAc OH 4 - N02 烯丙基 OAc OH 3, 6-N02 燦丙基 OAc OH 4, 5-N02 婦丙基 OAc OH 3-叫烤丙基 OAc OH 4-NH2 烯丙基 OAc OH 3, 6-NH2 烯丙基 OAc OH 4, 5-NH2 本發明中所使用的一般式（I)之化合物中，-X-為變成環構造之一部分碳數為3的碳鏈，Y為-C(=0)-，Z為原子價鍵結，2個R4為無取代或是以1個以上之R5所取代之苯縮合環，R9為氫，R1G、R"為鍵結-0-之化合物的下述一般式（I b)所代表的化合物具體例子，在表2表示。 20 316937 200533355

又，一般式（lb)之化合物中，將R1為環丙基曱基，R2、 R3為羥基，R5為6-氟基，在第6位置之立體為冷的下述化合物，

命名為2-[17-(環丙基曱基）-4, 5α -環氧基-3, 14-二經嗎啡烧- 6 /3 -基]- 6 -氟-2，3 -二氮-異〇引D朵-1 - 3同。

21 316937 200533355 表

R1 R2 R3 R4 R5 CPM 0H 0H - (無取代） CPM 0H 0H - 4-F CPM 0H 0H - 5-F CPM 0H 0H - 6-F CPM 0H 0H - 7-F CPM 0H 0H - 5,6-F CPM 0H 0H - 4,5,6,7-F CPM 0H 0H 一 4-Cl CPM 0H 0H - 5-Cl CPM 0H 0H - 6-CI CPM 0H 0H 一 7-CI CPM 0H 0H 麵 5, 6-CI CPM 0H 0H - 4_Me CPM 0H 0H - 5 - Me CPM 0H 0H - 6 - Me CPM 0H 0H - 7-Me CPM 0H 0H - 5, 6-Me CPM 0H 0H - 4-OMe CPM 0H 0H 一 5 - OMe CPM 0H 0H - 6 - OMe CPM 0H 0H - 7 - OMe CPM 0H 0H - 5, 6-OMe 烯丙基 0H 0H - (無取代）烯丙基 0H 0H - 4-F 烯丙基 0H 0H 一 5-F 稀丙基 0H 0H - 6-F 婦丙基 0H 0H - 7-F 稀丙基 0H 0H - 5, 6-F 烯丙基 0H 0H 一 4, 5, 6, 7-F 烯丙基 0H 0H - 4-Gl 稀丙基 0H 0H - 5-Cl 烯丙基 0H 0H - 6-Cl 烯丙基 0H 0H - 7 - Cl 稀丙基 0H 0H - 5, 6-CI 稀丙基 0H 0H ~ 4 - Me 烯丙基 0H 0H - 5 - Me 烯丙基 0H 0H - 6 - Me 烯丙基 0H 0H 一 7-Me 炼丙基 0H 0H - 5, 6-Me 烯丙基 0H 0H - 4 - OMe 烯丙基 0H 0H - 5-OMe 稀丙基 0H 0H - 6 - OMe 炼丙基 0H 0H - 7 - OMe 烯丙基 0H 0H — 5, 6-OMe 22 316937 200533355 表2 (續）

R1 R2 R3 R4 R5 CPM Η 0Η - (無取代） CPM Η 0Η - 4-F CPM Η 0Η - 5-F CPM Η 0Η - 6-F CPM Η 0Η - 7-F CPM Η 0Η - 5, 6-F CPM Η 0Η - 4,5,6, 7-F CPM Η 0Η 一 4-CI CPM Η 0Η - 5-CI CPM Η 0Η - 6-CI CPM Η ΟΗ - 7-CI CPM Η 0Η 一 5, 6-CI CPM Η ΟΗ - 4-Μθ CPM Η ΟΗ 5 - Me CPM Η ΟΗ 一 6-Me CPM Η ΟΗ - 7 - Me CPM Η ΟΗ - 5, 6-Me CPM Η ΟΗ 一 4-ΟΜβ CPM Η ΟΗ 一 5-OMe CPM Η ΟΗ 一 6 - OMe CPM Η ΟΗ 一 7_0Me CPM Η ΟΗ 一 5, 6-OMe 稀丙基 Η ΟΗ 一 (無取代）烯丙基 Η ΟΗ 一 4 - F 烯丙基 Η ΟΗ - 5-F 稀丙基 Η ΟΗ - 6-F 烯丙基 Η ΟΗ - 7-F 彿丙基 Η ΟΗ - 5, 6-F 烤丙基 Η ΟΗ - 4, 5, 6,7-F 烯丙基 Η ΟΗ - 4-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 一 5-CI 烯丙基 Η ΟΗ - 6-CI 稀丙基 Η ΟΗ 一 7-Cl 嫦丙基 Η ΟΗ - 5, 6-CI 婦丙基 Η ΟΗ - 4-Me 稀丙基 Η ΟΗ 一 5 - Me 烤丙基 Η ΟΗ - 6-Me 炼丙基 Η ΟΗ - 7 - Me 烯丙基 Η ΟΗ 一 5, 6-Me 稀丙基 Η ΟΗ 一 4-OMe’ 稀丙基 Η ΟΗ 5 - OMe 烯丙基 Η ΟΗ - 6 - OMe 婦丙基 Η ΟΗ - 7-OMe 稀丙基 Η ΟΗ 一 5, 6-OMe 23 316937 200533355 表2(續）

R1 R2 R3 R4 R5 CPM 0H 0H 0H (無取代） CPM 0H 0H 0H 4-F CPM 0H 0H 0H 5-F CPM 0H 0H 0H 6-F CPM 0H 0H 0H 7-F CPM 0H 0H 0H 5, 6-F CPM 0H 0H 0H 4,5,6,7-F CPM 0H 0H 0H 4-CI CPM 0H 0H 0H 5-Cl CPM 0H 0H 0H 6-Cl CPM 0H 0H 0H 7-CI CPM 0H 0H 0H 5, 6-Cl CPM 0H 0H 0H 4-Me CPM 0H 0H 0H 5 - Me CPM 0H 0H 0H 6 - Me CPM 0H 0H 0H 7-Me CPM 0H 0H 0H 5, 6-Me CPM 0H 0H 0H 4 - OMe CPM 0H 0H 0H 5 - OMe CPM 0H 0H 0H 6 - OMe CPM 0H 0H 0H 7_0Me CPM 0H 0H 0H 5, 6-0Me 稀丙基 0H 0H 0H (無取代）烯丙基 0H 0H 0H 4-F 烯丙基 0H 0H 0H 5-F 炼丙基 0H 0H 0H 6-F 烯丙基 0H 0H 0H 7-F 烯丙基 0H 0H 0H 5, 6-F 稀丙基 0H 0H 0H 4, 5,6, 7-F 炼丙基 0H 0H 0H 4-Cl 稀丙基 0H 0H 0H 5-Cl 烯丙基 0H 0H 0H 6-CI 稀丙基 0H 0H 0H 7-CI 烯丙基 0H 0H 0H 5, 6-CI 稀丙基 0H 0H 0H 4-Me 烯丙基 0H 0H 0H 5 - Me 稀丙基 0H 0H 0H 6 - Me 稀丙基 0H 0H 0H 7 - Me 烯丙基 0H 0H 0H 5, 6-Me 稀丙基 0H 0H 0H 4-OMe 烯丙基 0H 0H 0H 5 - OMe 稀丙基 0H 0H 0H 6 - OMe 烯丙基 0H 0H 0H 7-OMe 炼丙基 0H 0H 0H 5, 6-OMe 24 316937 200533355 表2(續）

R1 R2 R3 R4 R5 CPM Η 0Η ΟΗ (無取代） CPM Η 0Η ΟΗ 4-F CPM Η 0Η ΟΗ 5-F CPM Η 0Η ΟΗ 6-F CPM Η 0Η ΟΗ 7-F CPM Η 0Η ΟΗ 5, 6-F CPM Η 0Η ΟΗ 4, 5, 6, 7-F CPM Η 0Η ΟΗ 4-Cl CPM Η 0Η ΟΗ 5-CI CPM Η 0Η ΟΗ 6-Cl CPM Η 0Η ΟΗ 7 - Cl CPM Η 0Η ΟΗ 5, 6-CI CPM Η 0Η ΟΗ 4 - Me CPM Η ΟΗ ΟΗ 5-Me CPM Η ΟΗ ΟΗ 6 - Me CPM Η ΟΗ ΟΗ 7-Me CPM Η ΟΗ ΟΗ 5,6-Me CPM Η ΟΗ ΟΗ 4 - OMe CPM Η ΟΗ ΟΗ 5 - OMe CPM Η ΟΗ ΟΗ 6 - OMe CPM Η ΟΗ ΟΗ 7-OMe CPM Η ΟΗ ΟΗ 5,6-OMe 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ (無取代）烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 4-F 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5-F 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 6-F 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 7-F 稀丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5, 6-F 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 4, 5, 6,7-F 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 4-Cl 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5-Cl 稀丙基 Η ΟΗ ΟΗ 6-CI 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 7-Cl 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5,6-Cl 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 4-Me 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5 - Me 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 6-Me 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 7 - Me 稀丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5,6-Me 稀丙基 Η ΟΗ ΟΗ 4 - OMe 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5-OMe 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 6 - OMe 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 7-OMe 烯丙基 Η ΟΗ ΟΗ 5, 6-OMe 25 316937 200533355 表2 (續）

R1 R2 R3 R4 R5 GPM 0H 0H CH2C00Me (無取代） CPM 0H 0H CH2C00Me 4-F CPM 0H 0H CH2C00Me 5-F CPM 0H 0H CH2C00Me 6-F CPM 0H 0H CH2C00Me 7-F CPM 0H 0H CH2C00Me 5, 6-F CPM 0H 0H CH2C00Me 4, 5, 6, 7-F CPM 0H 0H CH2C00Me 4-Cl CPM 0H 0H CH2COOMe 5-Cl CPM 0H 0H CH2C00Me 6-CI CPM 0H 0H CH2C00Me 7-Cl CPM 0H 0H CH2C00Me 5, 6-Cl CPM 0H 0H CH2C00Me 4-Me CPM 0H 0H CH2C00Me CPM 0H 0H CH2C00Me 6-Me CPM 0H 0H CH2C00Me 7 - Me CPM 0H 0H CH2C00Me 5, 6-Me CPM 0H 0H CH2C00Me 4 - OMe CPM 0H 0H CH2C00Me 5 - OMe CPM 0H 0H CH2C00Me 6 - OMe CPM 0H 0H CH2COOMe 7-OMe CPM 0H 0H CH2C00Me 5, 6-OMe 烯丙基 0H 0H CH2C00Me (無取代）烯丙基 0H 0H CH2C00Me 4-F 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 5-F 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 6-F 稀丙基 0H 0H CH2C00Me 7-F 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 5, 6-F 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 4, 5,6, 7-F 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 4-Cl 炼丙基 0H 0H CH2C00Me 5-CI 炼丙基 0H 0H CH2C00Me 6-Cl 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 7-CI 婦丙基 0H 0H CH2C00Me 5, 6-Cl 稀丙基 0H 0H CH2C00Me 4-Me 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 5-Me 婦丙基 0H 0H CH2C00Me 6-Me 稀丙基 0H 0H CH2C00Me 7_Me 烯丙基 0H 0H CH2C00Me 5, 6-Me 稀丙基 0H 0H CH2C00Me 4-OMe 稀丙基 0H 0H CH2C00Me 5 - OMe 稀丙基 0H 0H CH2C00Me 6 - OMe 炼丙基 0H 0H CH2C00Me 7 - OMe 烤丙基 0H 0H CH.COOMe 5, 6-OMe 26 316937 200533355 表2 (續） CPM Η 0Η CH2C00Me (無取代） CPM Η 0Η CH2C00Me 4-F CPM Η 0Η CH2C00Me 5-F CPM Η 0Η CH2C00Me 6-F CPM Η 0Η CH2C00Me 7-F CPM Η 0Η CH2C00Me 5,6-F CPM Η 0Η CH2C00Me 4,5,6,7-F CPM Η 0Η CH2C00Me 4-CI CPM Η 0Η CH2C00Me 5-Cl CPM Η 0Η CH2C00Me 6-CI CPM Η 0Η CH2C00Me 7-Cl CPM Η 0Η CH2C00Me 5, 6-CI CPM Η 0Η CH2C00Me 4-Me CPM Η 0Η CH2C00Me 5 - Me CPM Η 0Η CH2C00Me 6-Me CPM Η 0Η CH2C00Me 7 - Me CPM Η 0Η CH2C00Me 5, 6-Me CPM Η 0Η CH2C00Me 4 - OMe CPM Η 0Η CH2C00Me 5 - OMe CPM Η 0Η CH2C00Me 6-OMe CPM Η 0Η CH2C00Me 7 - OMe CPM Η 0Η CH2C00Me 5,6-OMe 稀丙基 Η 0Η CH2C00Me (無取代）烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 4-F 稀丙基 Η 0Η CH2C00Me 5-F 烤丙基 Η 0Η CH2C00Me 6-F 稀丙基 Η 0Η CH2C00Me 7-F 嫦丙基 Η 0Η CH2C00Me 5,6-F 炼丙基 Η 0Η CH2C00Me 4, 5, 6,7-F 烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 4-Cl 稀丙基 Η 0Η CH2C00Me 5-Cl 烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 6-CI 烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 7-Cl 烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 5,6-Cl 烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 4-Me 烯丙基 Η 0Η CH2C00Me 5 - Me 婦丙基 Η 0Η CH2C00Me 6 - Me 稀丙基 Η ΟΗ CH2C00Me 7 - Me 炼丙基 Η 0Η CH2C00Me 5, 6-Me 烯丙基 Η ΟΗ CH2C00Me 4 - OMe 稀丙基 Η ΟΗ CH2C00Me 5 - OMe 稀丙基 Η ΟΗ CHXOOMe 6 - OMe 炼丙基 Η ΟΗ CH2C00Me 7-OMe 烯丙基 Η ΟΗ CH2C00Me 5,6-OMe

本發明所使用的一般式（1)化合物中，-X-為變成環構 27 316937 200533355 ::：數為3之碳鏈(其中一個碳原子以硫原子取 ’、、、C(=〇)— ’ z為原子價鍵結，鍵結在同—护原子之4個V變成2個氧原子形成硫酿基，2個r4為心代或是以1個以上之R5所取代之笨縮合環，r9為氫，广、π 為鍵結+之下述—般式（Ie)所代表的化合物具體例子，在表3表示。

又’ 一般式（Ic)之化合物中，將R]為環丙基曱基，R2、 R3為羥基’苯環為無取代，在第6位置之立體為p的下述化合物，

OH

羥嗎啡烷-6/3-基]-〇-磺酸安息香醯亞胺。 316937 28 200533355 表

R1 R2 R3 R5 CPM 0H 0H (無取代） CPM 0H 0H 4-F CPM 0H 0H 5-F CPM 0H 0H 6-F CPM 0H 0H 1-F CPM 0H 0H 5, 6-F CPM 0H 0H 4, 5, 6, 7-F CPM 0H 0H 4-CI CPM 0H 0H 5-CI CPM 0H 0H 6-CI CPM 0H 0H 7-CI CPM 0H 0H 5,6-CI CPM 0H 0H 4_Me CPM 0H 0H 5 - Me CPM 0H 0H 6_Me CPM 0H 0H 7 - Me CPM 0H 0H 5,6-Me CPM 0H 0H 4-OMe CPM 0H 0H 5-OMe CPM 0H 0H 6 - OMe CPM 0H 0H 7-OMe CPM 0H 0H 5, 6~0Me 烯丙基 0H 0H (無取代）烯丙基 0H 0H 4-F 烯丙基 0H 0H 5-F 烤丙基 0H 0H 6-F 烯丙基 0H 0H 7-F 娣丙基 0H 0H 5, 6-F 烯丙基 0H 0H 4,5,6,7-F 烯丙基 0H 0H 4-Cl 稀丙基 0H 0H 5-CI 烯丙基 0H 0H 6-Cl 稀丙基 0H 0H 7-CI 婦丙基 0H 0H 5, 6-Cl 烯丙基 0H 0H 4 - Me 稀丙基 0H 0H 5 - Me 烯丙基 0H 0H 6~Me 稀丙基 0H 0H 7 - Me 烯丙基 0H 0H 5,6-Me 烯丙基 0H 0H 4_0Me 稀丙基 0H 0H 5-OMe 稀丙基 0H 0H 6 - OMe 稀丙基 0H 0H 7-0Me 烯丙基 0H 0H 5, 6-OMe 29 316937 200533355 表3 (續）

R1 R2 R3 R5 CPM Η 0Η (無取代） CPM Η 0Η 4-F CPM Η 0Η 5-F CPM Η 0Η 6-F CPM Η 0Η 7-F CPM Η 0Η 5, 6-F CPM Η 0Η 4, 5, 6, 7-F CPM Η 0Η 4-Cl CPM Η 0Η 5-Cl CPM Η 0Η 6-CI CPM Η 0Η 7-Cl CPM Η 0Η 5,6-CI CPM Η 0Η 4 - Me CPM Η 0Η 5 - Me CPM Η 0Η 6-Me CPM Η 0Η 7_Me CPM Η 0Η 5, 6-Me CPM Η ΟΗ 4 - OMe CPM Η ΟΗ 5 - OMe CPM Η ΟΗ 6_0Me CPM Η ΟΗ 7 - OMe CPM Η ΟΗ 5, 6-OMe 烯丙基 Η ΟΗ (無取代）烯丙基 Η ΟΗ 4-F 烯丙基 Η ΟΗ 5-F 烯丙基 Η ΟΗ 6-F 烯丙基 Η ΟΗ 7-F 烯丙基 Η ΟΗ 5, 6-F 烯丙基 Η ΟΗ 4, 5, 6, 7-F 烯丙基 Η ΟΗ 4-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 5-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 6-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 7-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 5, 6-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 4 - Me 炼丙基 Η ΟΗ 5 - Me 烯丙基 Η ΟΗ 6-Me 烯丙基 Η ΟΗ 7_Me 烯丙基 Η ΟΗ 5, 6-Me 稀丙基 Η ΟΗ 4 - OMe 烯丙基 Η ΟΗ 5 - OMe 稀丙基 Η ΟΗ 6 - OMe 稀丙基 Η ΟΗ 7-OMe 烯丙基 Η ΟΗ 5, 6-0Me 30 316937 200533355 表3(續）

R1 R2 R3 R5 CPM 0H 0H (無取代） CPM 0H 0H 4-F CPM 0H 0H 5-F CPM 0H 0H 6_F CPM 0H 0H 7-F CPM 0H 0H 5, 6-F CPM 0H 0H 4, 5, 6, 7-F CPM 0H 0H 4-CI CPM 0H 0H 5-CI CPM 0H 0H 6-CI CPM 0H 0H 7-CI CPM 0H 0H 5, 6-CI CPM 0H 0H 4 - Me CPM 0H 0H 5 - Me CPM 0H 0H 6 - Me CPM 0H 0H 7 - Me CPM 0H 0H 5, 6-Me CPM 0H 0H 4 - OMe CPM 0H 0H 5-OMe CPM 0H 0H 6_0Me CPM 0H 0H 7 - OMe CPM 0H 0H 5, 6-OMe 烯丙基 0H 0H (無取代）烯丙基 0H 0H 4-F 婦丙基 0H 0H 5-F 烯丙基 0H 0H 6-F 烯丙基 0H 0H 7-F 稀丙基 0H 0H 5, 6-F 婦丙基 0H 0H 4,5,6,7-F 嫦丙基 0H 0H 4-CI 烯丙基 0H 0H 5-Cl 稀丙基 0H 0H 6-CI 稀丙基 0H 0H 7-Cl 烯丙基 0H 0H 5,6-CI 稀丙基 0H •0H 4-Me 稀丙基 0H 0H 5-Me 稀丙基 0H 0H 6 - Me 婦丙基 0H 0H 7 - Me 稀丙基 0H 0H 5, 6-Me 稀丙基 0H 0H 4 - OMe 細丙基 0H 0H 5 - OMe 烯丙基 0H 0H 6 - OMe 稀丙基 0H 0H 7 - OMe 歸丙基 0H 0H 5, 6-OMe 31 316937 200533355 表3 (績）

R1 R2 R3 R5 CPM Η 0Η (無取代） CPM Η ΟΗ 4-F CPM Η 0Η 5-F CPM Η ΟΗ 6-F CPM Η ΟΗ 7-F CPM Η ΟΗ ； 5, 6-F CPM Η ΟΗ 4, 5, 6, 7-F CPM Η ΟΗ 4-Cl CPM Η ΟΗ 5-Cl CPM Η ΟΗ 6-Cl CPM Η ΟΗ 7-CI CPM Η ΟΗ 5, 6-Cl CPM Η ΟΗ 4 - Me CPM Η ΟΗ 5 - Me CPM Η ΟΗ 6-Me CPM Η ΟΗ 7 - Me CPM Η ΟΗ 5, 6-Me CPM Η ΟΗ 4 - OMe CPM Η ΟΗ 5 - OMe CPM Η ΟΗ 6 - OMe CPM Η ΟΗ 7-OMe CPM Η ΟΗ 5, 6-OMe 烯丙基 Η ΟΗ (無取代）烯丙基 Η ΟΗ 4-F 烯丙基 Η ΟΗ 5-F 稀丙基 Η ΟΗ 6-F 稀丙基 Η ΟΗ 7-F 婦丙基 Η ΟΗ 5, 6-F 稀丙基 Η ΟΗ 4, 5, 6, 7-F 稀丙基 Η ΟΗ 4-CI 蘇丙基 Η ΟΗ 5-CI 婦丙基 Η ΟΗ 6 - Cl 嫦丙基 Η ΟΗ 7-CI 稀丙基 Η ΟΗ 5,6-CI 烯丙基 Η ΟΗ 4 - Me 烯丙基 Η ΟΗ 5 - Me 烯丙基 Η ΟΗ 6-Me 烯丙基 Η ΟΗ 7 - Me 稀丙基 Η ΟΗ 5, 6-Me 炼丙基 Η ΟΗ 4 - OMe 婦丙基 Η ΟΗ 5-OMe 烯丙基 Η ΟΗ 6 - OMe 炼丙基 Η ΟΗ >0Me 稀丙基 Η ΟΗ 5,6-OMe 32 316937 200533355 表3(續）

R1 R2 R3 R5 CPM 0H 0H (無取代） CPM 0H 0H 4-F CPM 0H 0H 5-F CPM 0H 0H 6-F CPM 0H 0H 7-F CPM 0H 0H 5, 6-F CPM 0H 0H 4, 5, 6, 7-F CPM 0H 0H 4-CI CPM 0H 0H 5-CI CPM 0H 0H 6-CI CPM 0H 0H 7-C1 CPM 0H 0H 5, 6-C1 CPM 0H 0H 4 - Me CPM 0H 0H 5~Μβ CPM 0H 0H 6 - Me CPM 0H 0H 7-Me CPM 0H 0H 5, 6-Me CPM 0H 0H 4-OMe CPM 0H 0H 5-0Me CPM 0H 0H 6~0Me CPM 0H 0H 7 - OMe CPM 0H 0H 5, 6-OMe 烯丙基 0H 0H (無取代）烯丙基 0H 0H 4-F 烯丙基 0H 0H 5-F 稀丙基 0H 0H 6-F 稀丙基 0H 0H 7-F 烤丙基 0H 0H 5, 6-F 稀丙基 0H 0H 4, 5, 6, 7-F 稀丙基 0H 0H 4-CI 烯丙基 0H 0H 5-Cl 烯丙基 0H 0H 6-CI 烯丙基 0H 0H 7-Cl 稀丙基 0H 0H 5, 6-CI 烯丙基 0H 0H 4 - Me 婦丙基 0H 0H 5 - Me 烤丙基 0H 0H 6 - Me 婦丙基 0H 0H 7 - Me 烯丙基 0H 0H 5, 6-Me 烯丙基 0H 0H 4-OMe 嫦丙基 0H 0H 5-OMe 嫦丙基 0H 0H 6-OMe 婦丙基 0H 0H 7 - OMe 稀丙基 0H 0H 5,6-OMe 33 316937 200533355 表3(續）

CPM Η 0Η (無取代） CPM Η 0Η 4-F CPM Η 0Η 5-F CPM Η 0Η 6-F CPM Η 0Η 7-F CPM Η 0Η 5,6-F CPM Η ! 0Η 4, 5, 6, 7-F CPM Η 0Η 4-Cl CPM Η 0Η 5-CI CPM Η ΟΗ 6-Cl CPM Η ΟΗ 7-Cl CPM Η ΟΗ 5, 6-CI CPM Η ΟΗ 4-Me CPM Η ΟΗ 5-Me CPM Η ΟΗ 6-Me CPM Η ΟΗ 7 - Me CPM Η ΟΗ 5, 6-Me CPM Η ΟΗ 4-OMe CPM Η ΟΗ 5-OMe CPM Η ΟΗ 6 - OMe CPM Η ΟΗ 7-OMe CPM Η ΟΗ 5, 6-OMe 烤丙基 Η ΟΗ (無取代）烯丙基 Η ΟΗ 4-F 烯丙基 Η ΟΗ 5-F 嫦丙基 Η ΟΗ 6-F 烯丙基 Η ΟΗ 7-F 烯丙基 Η ΟΗ 5, 6-F 烤丙基 Η ΟΗ 4,5,6, 7-F 烤丙基 Η ΟΗ 4-Cl 烤丙基 Η ΟΗ 5-CI 烯丙基 Η ΟΗ 6-Cl 稀丙基 Η ΟΗ 7-CI 稀丙基 Η ΟΗ 5, 6-Cl 烯丙基 Η ΟΗ 4 - Me 烯丙基 Η ΟΗ 5 - Me 嫦丙基 Η ΟΗ 6 - Me 烯丙基 Η ΟΗ 7 - Me 稀丙基 Η ΟΗ 5, 6-Me 烯丙基 Η ΟΗ 4-OMe 烤丙墓 Η ΟΗ 5-OMe 稀丙基 Η ΟΗ 6 - OMe 烯丙基 Η ΟΗ 7-OMe 烯丙基 Η ΟΗ 5, 6-OMe 34 316937 200533355 本發明所使用的—般式⑴化合物中，_ 造一部分碳數為2之碳鏈，γ、ΖΛ〜rr w 9, 構

火硬 1 钓 C( = 〇)-，2 個 R4 A 取代或是以1個以上之R5所取代发《κ所取代之每己烯縮合環，R9為虱 Α鍵結的化合物—般式（Id)所代表的化人物具體例子，在表4表示。 f 0化口

(1d) 又’ 一般式（Id)之化合物 R3為羥基，環己稀環為無取代下述化合物，中’R為環丙基甲基，R2、，在第6位置之立體為y5的

經嗎啡淀，-基卜3,4,5,61&”^ 酿亞胺。 316937 35 200533355 表

R1 R2 R3 R5 CPM 0H 0H (無取代） CPM 0H 0H 3-F CPM 0H 0H 4-F CPM 0H 0H 3,6-F CPM 0H 0H 4,5-F CPM 0H 0H 3, 4, 5, 6-F CPM 0H 0H 3-Cl CPM 0H 0H 4-Cl CPM 0H 0H 3, 6-CI CPM 0H 0H 4, 5-CI CPM 0H 0H 3-Br CPM 0H 0H 4-Br CPM 0H 0H 3, 6-Br CPM 0H 0H 4, 5-Br CPM 0H 0H 3-Me CPM 0H 0H 4-Me CPM 0H 0H 3, 6-Me CPM 0H 0H 4, 5-Me CPM 0H 0H 3-OMe CPM 0H 0H 4-OMe CPM 0H 0H 3, 6-OMe CPM 0H 0H 4f 5-OMe CPM 0H 0H 3-OH CPM 0H 0H 4-OH CPM 0H 0H 3, 6-OH CPM 0H 0H 4, 5-OH CPM 0H 0H 3-N02 CPM 0H 0H 4 - N02 CPM 0H 0H 3, 6-N02 CPM 0H 0H 4, 5-N02 CPM 0H 0H 3 - NH2 CPM 0H 0H 4 - NH2 CPM 0H 0H 3, 6-NH2 CPM 0H 0H 4, 5-NH2 烯丙基 0H 0H (無取代）烯丙基 0H 0H 3-F 烯丙基 0H 0H 4-F 烯丙基 0H 0H 3, 6-F 烯丙基 0H 0H 4, 5-F 烯丙基 0H 0H 3,4,5,6-F 烯丙基 0H 0H 3-Cl 烯丙基 0H 0H 4-Cl 炼丙基 0H 0H 3, 6-CI 烯丙基 0H 0H 4, 5-CI 烯丙基 0H 0H 3 - Br 36 316937 200533355 表4 (續）

R1 R2 R3 R5 烯丙基 0H 0Η 4 - Br 烯丙基 0H ΟΗ 3, 6-Br 烯丙基 0H 0Η 4, 5-Br 嫦丙基 0H ΟΗ 3 - Me 烯丙基 0H ΟΗ 4 - Me 烯丙基 0H ΟΗ 3, 6-Me 烯丙基 0H ΟΗ 4, 5-Me 烯丙基 0H ΟΗ 3 - OMe 稀丙基 0H ΟΗ 4 - OMe 烯丙基 0H ΟΗ 3,6-OMe 稀丙基 0H ΟΗ 4, 5-OMe 烯丙基 0H ΟΗ 3 - OH 烯丙基 0H ΟΗ 4-OH 烯丙基 0H ΟΗ 3, 6-OH 烯丙基 0H ΟΗ 4, 5-OH 婦丙基 0H ΟΗ 3 - N02 稀丙基 0H ΟΗ 4-N02 婦丙基 0H ΟΗ 3, 6-N02 烯丙基 0H ΟΗ 4, 5-N02 烯丙基 0H ΟΗ 3-NH2 稀丙基 0H ΟΗ 4 - NH2 稀丙基 0H ΟΗ 3, 6-NH2 烯丙基 0H ΟΗ 4, 5-NH2 CPM Η ΟΗ (無取代） CPM Η ΟΗ 3-F CPM Η ΟΗ 4-F CPM Η ΟΗ 3, 6-F CPM Η ΟΗ 4, 5-F CPM Η ΟΗ 3, 4, 5, 6-F CPM Η ΟΗ 3-Cl CPM Η ΟΗ 4-CI CPM Η ΟΗ 3, 6-Cl CPM Η ΟΗ 4, 5-CI CPM Η ΟΗ 3 - Br CPM Η ΟΗ 4 - Br CPM Η ΟΗ 3, 6-Br CPM Η ΟΗ 4, 5-Br CPM Η ΟΗ 3 - Me CPM Η ΟΗ 4 - Me CPM Η ΟΗ 3, 6-Me CPM Η ΟΗ 4, 5-Me CPM Η ΟΗ 3-OMe CPM Η ΟΗ 4 - OMe CPM Η ΟΗ 3, 6-OMe 37 316937 200533355 表4(續）

R1 R2 R3 R5 CPM Η 0Η 4, 5-OMe CPM Η 0Η 3 - OH CPM Η 0Η 4-OH CPM Η 0Η 3, 6-OH CPM Η 0Η 4,5-OH CPM Η 0Η 3 - N02 CPM Η 0Η 4 - N02 CPM Η 0Η 3, 6-N02 CPM Η 0Η 4, 5-N02 CPM Η 0Η 3 - NH2 CPM Η 0Η 4-NH2 CPM Η ΟΗ 3, 6-NH2 CPM Η 0Η 4, 5-NH2 稀丙基 Η ΟΗ (無取代）稀丙基 Η ΟΗ 3-F 烯丙基 Η ΟΗ 4-F 稀丙基 Η ΟΗ 3, 6-F 稀丙基 Η ΟΗ 4, 5-F 稀丙基 Η ΟΗ 3,4,5,6-F 稀丙基 Η ΟΗ 3-Cl 稀丙基. Η ΟΗ 4-Cl 婦丙基 Η ΟΗ 3,6-CI 烯丙基 Η ΟΗ 4, 5-Cl 稀丙基 Η ΟΗ 3 - Br 稀丙基 Η ΟΗ 4 - Br 烯丙基 Η ΟΗ 3, 6-Br 嫦丙基 Η ΟΗ 4,5-Br 烯丙基 Η ΟΗ 3 - Me 稀丙基 Η ΟΗ 4-Me 烯丙基 Η ΟΗ 3,6-Me 婦丙基 Η ΟΗ 4, 5-Me 烯丙基 Η ΟΗ 3_0Me 娣丙基 Η ΟΗ 4-OMe 稀丙基 Η ΟΗ 3, 6-OMe 稀丙基 Η ΟΗ 4, 5-OMe 稀丙基 Η ΟΗ 3 - OH 稀丙基 Η ΟΗ 4-OH 婦丙基 Η ΟΗ 3,6-OH 烯丙基 Η ΟΗ 4, 5-OH 烯丙基 Η ΟΗ 3 - N02 稀丙基 Η ΟΗ 4-N02 烯丙基 Η ΟΗ 3, 6-叫烯丙基 Η ΟΗ 4, 5-M02 烯丙基 Η ΟΗ 3-叫 38 316937 200533355 表4 (續）

R1 R2 R3 R5 烯丙基 Η OH 4 - NH2 烯丙基 Η OH 3,6-NH2 蘇丙基 Η OH 4, 5-NH2 CPM OAc OH (無取代） CPM OAc OH 3-F CPM OAc OH 4-F CPM OAc OH 3, 6-F CPM OAc OH 4,5-F CPM OAc OH 3, 4, 5, 6-F CPM OAc OH 3-CI CPM OAc OH 4-Cl CPM OAc OH 3, 6-Cl CPM OAc OH 4,5-CI CPM OAc OH 3-Br CPM OAc OH 4-Br CPM OAc OH 3, 6-Br CPM OAc OH 4, 5-Br CPM OAc OH 3-Me CPM OAc OH 4-Me CPM OAc OH 3, 6-Me CPM OAc OH 4, 5-Me CPM OAc OH 3 - OMe CPM OAc OH 4~0Me CPM OAc OH 3, 6-OMe CPM OAc OH 4, 5-OMe CPM OAc OH 3-OH CPM OAc OH 4 - OH CPM OAc OH 3, 6-OH CPM OAc OH 4, 5-OH CPM OAc OH 3 - N02 CPM OAc OH 4-N02 CPM OAc OH 3, 6-N02 CPM OAc OH 4, 5-N02 CPM OAc OH 3 - NH2 CPM OAc OH 4-NH2 CPM OAc OH 3, 6-NH2 CPM OAc OH 4, 5-NH2 烯丙基 OAc OH (無取代）烯丙基 OAc OH 3-F 烯丙基 OAc OH 4-F 烯丙基 OAc OH 3,6-F 烯丙基 OAc OH 4, 5~F 烯丙基 OAc OH 3, 4, 5,6-F 烯丙基 OAc OH 3-Cl 39 316937 200533355 表4(續） —R1 — R2 OAc R3 _ R5 OH 4-CI 如丙基 OAc OH 3, 6-Cl 稀丙基 OAc OH 4, 5-CI 稀丙基 OAc OH 3-Br 烯丙基 OAc OH 4-Br 复丙基 OAc OH 3, 6-Br 烯丙基 OAc OH 4, 5-Br 稀丙基 OAc OH 3 - Me 稀丙基 OAc OH 4 - Me OAc OH 3, 6-Me OAc OH 4, 5-Me 細丙基 OAc OH 3 - OMe —稀丙基 LX ±Λ. ___ OAc OH 4 - 〇Me 細丙基 OAc OH 3,6-OMe 歸丙基 OAc OH 4, 5-OMe 細丙基 OAc OHJ 一 3 - OH 彿丙基 OAc 0ΪΓ 4 - OH 烯丙基 OAc OH 3. 6-OH 席丙基 %y^ ；"*pL 甘 OAc OH 4, 5-OH 炸丙基 OAc OH 3 - NO。方丙基 OAc OH - l 4-NO, 婦丙基 OAc γ〇}Γ 3, 6~N0〇婦丙基 OAc OH 4, 5-N0, 締丙基 OAc OH 3~NH〇 OAc OH 4 細丙基 OAc OAc _3, 6-NH2 一 ~0hT 4, 5-NH2 φ y :又式（I)所示，做為本發明止瘙劑有效成分使用的有含氮環狀取代美夕民t 之馬啡烷衍生物，可以具體地藉由述所示方法製造。在本發明一般式（I)所示化合物中 (R、R2、R3、R5、R9、pio D]1 _ 、R是與前述定義相同，點線表示單鍵或芳香環鍵結）所示環狀酿亞胺或磺酸亞胺衍生物，，如流程圖i所示般’可在—般式⑴)(r]、、R、R】°、R1】是盥前沭中μ α Κ , /这疋戮相同）所示1級胺體，使一护式（III)(R5是與前述定義相鬥、般疋義相冋）所示酸酐，或是一般式 316937 40 200533355 (III’）（R是碳數1至5之烧基，R5是ik前、+、—、，、一 3乙/兀丞K疋只剐述定義相同）所示磺酸衍生物，反應而製造。又為了因應需求，在反應系中也可以在酸或是驗共存下進行反應。

(冚，） ❿ 酸酐（III)、石黃酸衍生物⑴Γ)雖可以使用相當於i級為經基之場合，也可以用甲氧基甲基等適當保違基來保遠）之曰, . 至50當I，但以使用1至20當量為佳， :以使用1至1〇當量者可得良好之結杲。做為溶劑者，雖可以使用DMF、-田# —曱基乙醯胺、DMSO等非質子性極性溶劑’二乙喊、，、_、二爾醚系溶劑，苯、甲苯、二曱苯等烴系溶劑，-& m ^ ^ 、 —乳甲垸、三氯甲烧（氣仿）、12-二氣乙烧專鹵系溶劑，甲醇醋酸、丙酸等酸性溶Γ二: 醇等醇系溶劑，氯仿為佳。合心旦其中以使用肅、甲苯、錯酸、石山^為對應必要共存之驗，雖可以使用碳酸納、碳酸鉀、石反馱鉋、醋酸鈉等無機鹼，二二甲胺吡啶聱古她认 —乙月女一異丙乙月女、吡啶、4〜 k ^ 寺有妆鹼，但其中以使用三乙胺、吡啶、栌萨鉀、碳酸鈉為佳。又使妝比疋石厌酸爭杯e你 I為相當於基質的1至30當量，取好疋使用1至10當量。兵士丄里另一方面做為酸者，雖可以使用 3】6937 4] 200533355 鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸，醋酸、丙酸、安息香酸等羧酸、曱基磺酸、苯基磺酸、P-曱苯基磺酸等磺酸，但以使用醋酸、丙酸、安息香酸等羧酸為佳，其中以醋酸最佳。又使用之酸量是相當於基質的1至3〇當量，最好是使用i 至1 0當量。只是，以醋酸等做為溶劑來使用的方法最好，在此場合，是變成過剩之酸共存現象。反應溫度通常在-20至200。(：之範圍内就可以實施，較佳是在0至150°C之範圍就可以得到滿意之結果。反應時間是因應反應溫度等條件來適當選擇，通常，從3〇分鐘到 30小時程度就可得到滿意之結果。又反應系中基質（丨丨）之濃度，雖無特別之限制，但通常以丨m m〇1//]L至lm〇1//]L 程度較佳。做為流程圖1之起始原料所使用的一般式（π)所示j 級胺體，可以根據 J· Med· Chem· 20，11〇〇 (1 977)，J· Org·

Chem· 45，3366 (1 980)等所記載之方法來合成。同時，在一般式（IA)(R】、R2、R3、R5、r9、Rl〇、^是與前述定義相同）所示化合物之内環狀醯亞胺衍生物，可以根據記載在 Tetrahedron· 50，9757(1994)之 Mitsimobu 反應方法來製造。本發明之一般式（I) γ為—c(=〇)— , z為原子價鍵結之一般式（iB)(R】、r2、R"、k、X是與前述定義相同）之環狀醯胺體，係如流程圖2所示般，由一般式 (IV)(R、R、R、1^、1^9、1^、1^、1^、)(是與前述定義相同，L是氯、溴、碘，或是0Ts、〇Ms)或是（v)(Rl、r2、r3、 316937 42 200533355 號等所記载之方法來製得。 U開93/

R、RS]2、R]°、RU是與前述定義相同，L，是氣，或是〇Ri2(只是，R表不氫、碳數1至5之烷氧基、碳數7至13之芳少兀氧基反數1至5之烧醯氧基）所示化合物，使用一般的醯胺基之烷基化或是胺基之醯胺化反應，藉由分子内環化反應可以製造。同時，做為流程圖2之起始物質所使用的般式（IV)及（V)所示化合物，可以根據在流程圖2 烧基化或是醯胺化的方法來進行。了以使用一般的’在溶劑中共存驗 k做為驗者’可以使用碳酸钾、破酸絶、氯氧化納、氮乳化鉀等無㈣，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，乙醇納、 :級丁醇鉀等垸醇金屬，三乙胺、二異丙乙胺、卩比咬、4_ 杏：月女吡义等有機鹼。又使用之鹼為相當於基質的^至3。虽量，最好是使用1至10當量。只是在醯胺化反應之場 316937 43 200533355 合’即使不特別使用鹼也能得到滿足之結果。 - 做為溶劑者，可以使用DMF、二曱基乙醯胺、MS〇等非質子性極性溶劑，二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚系溶劑，苯、曱笨等烴系溶劑，二氣曱烷、氯仿、丨，2一二氯乙烷等鹵系溶劑，但其中以使用DMF、TfJF、甲苯為佳。反應溫度通f是在-20至20(TC，較佳是在〇幻5〇t就可以^ 滿意之結果。反應時間，是因應反應溫度等條件來適當遙擇，但通常，從30分鐘到1〇〇小時程度就可得滿意之社 ^ :反應系中基質(IV)及(V)之濃度，雖無特別之限制: 但通常以1 m齢丨/^至lm〇1/L較佳。般式（1 )(f、R2、R3、R4、r9、、本發明 z、k是與前述定義相同）所示化合物中，丫為―以=〇)-之一般式（ID)及（IE)(R】、R2、、r9、RI0 n 定^⑺13 κ κ R 、Χ、Ζ是與前述我相同’R表示碳數1至5 炫童其之烷虱基、碳數7至13之

:乳基)所示化合物’是藉由下述流程圖3之方法，將一 jB])m ~ , . . . R X、Z7^與前述定義相丨J )所不化合物，在溶劑中止左 π ± J中奴共存下，經烷基化或醯基化衣传。同時，流程圖3之杈私枓 ^ d之起釔原枓所用的一般式（1C)所示〇物，係以流程1，2所示方法得到。 316937 44 200533355

烷基化劑或是醯基化劑是以使用丨至2〇當量，其中以1至1 ΰ當量就可以得到滿意之結果。〃、做為驗者，雖可用曱基經、丁基鐘、LDA等有機裡反應劑，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，乙醇鈉、三級丁醇鉀等烷醇金屬，但其中以使用LDA、丁基鋰為佳，又使用 ⑩之鹼量相當於基質之1至30當量，最好是使用1至1〇當量。做為溶劑者，可以使用DMF、二曱基乙酸胺、DMS0等非質子性極性溶劑，二乙醚、THF、DME、二。惡烧等_系溶劑’戊烧、已烧、苯、曱苯等烴系溶劑，其中以使用THF、 DME為佳。反應溫度通常是在-100至200°C，較佳是在-80至150 °C就可以得到滿意之結果。反應時間係因應反應溫度等條件做適當選擇，但通常，從30分鐘至30小時就可得滿意 45 316937 200533355 之結果。又，反應系中之基質（ic)之濃度，雖是無特別之限制，但通常以1 m mol/L至1 mol/L較佳。合成在' —般式（I)所不化合物中’ R3為經基之一般式 (IG)(式中，R】、R2、R4、R9、IT、R"、Χ、γ、z、k 是與前述定義相同）所示化合物之際，在保護酚部分之目的下，可以經由R3為甲氧基之一般式（IF)(式中，r】、f、r4、r9、

R】°、Rn、X、Y、Z、k是與前述定義相同）所示化合物。此時之脫保護，係如下述流程圖4所示般，為g分性甲醚之一般脫曱基化反應，具體而言，可以使用（丨）三漠化之方法，或是（2)在鹼性條件下使用烷基硫醇之方法的任一種方法來進行。

在（1)之方法中，三溴化硼之使用量以1至2〇當量為佳，其中以1至7當量就可以得到滿意之結果，反應溶劑是以二氣甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵系溶劑為佳，其中以二氣曱烷最好。反應溫度以-70至5(rc為宜，^中二在-50至40°C就可以得到滿意之結果，反應時間是以^ 〇分鐘到10小時為宜，在30分鐘到5小時就可得到滿音之結果。又，反應系中之一般式〇F)所示化合物的濃度，雖 316937 46 200533355 疋無特別之限制，彳曰读堂早、7 灶通吊疋以1 m咖1/L至1 mol/L較佳。妒在方法中’做為反應劑者以乙基硫醇'丙基硫佳。使用量是以"量中以使用丙基硫醇為 ri〜壬丨戈立田里為仏，其中以1至7當量就可以付到滿思之結果。做為鹼者，二 ^ 氫化鉀等為宜，其中以使用 4 η子f Α化納、及丁醇鉀最好。使用量是以 1至20當量為佳，其中使用里疋以果。反應溶劑係以D M F、-甲二了尤J以得到滿意之結 THP mfp —甲基乙醯胺等非質子性極性溶 J ’ THF、DME等醚系溶劑為宜，溶劑的DMF最好。反_声二f中以使用非質子性極性在8“二在5〇至2〇°°C為宜，其中以 Η”:以得到滿足之結果。反應時間以1小時果。又Λ宜’其中以2小時至8小時就可得滿意之結 …节中之一般式(IF)所示化合物的濃度，雖是無特別之限制，但通常以lm_八至ΜΑ較佳，射減^式⑴所示有含氮環狀取代基之嗎啡烧衍生物是作有^效者，係因在動物中可以顯示對所引起之搔疼動有::制作用而得以確定。在動物中對 = 7价29,（謂）]中記载之方法可不’ 限定此方法而已。田…、亚不本i明之m係❹在皮膚炎、神經性皮膚炎、接觸古严火t 皮膚受性皮声A二1 脂漏性皮膚炎、本身感 …毛触皮膚炎、皮脂缺乏症、老人性皮膚搔癢、 316937 47 200533355 二虫刺〔正二光線過敏症、葬麻療、_、疱珍、膿痴殄、渴 ::白癬、苔癖、齋癬、尋常性痤瘡等，又伴隨有播疼：臟=病或是1療處置，例如，惡性腫瘤、糖尿病、肝疾病、腎透析、痛風、甲狀腺疾病、血液疾病、缺 : = = :用。其他如姓娘、寄生蟲感染、有時藥劑性或〜里性之理由所造成之感覺搔癢的治療也包含在本發明之範圍内。再者’因眼科或耳鼻咽喉科疾病導至之播癢也可以適用。又本發明之止疼劑是可以用在哺乳動物 (例如小氣、大鼠、倉鼠、白兔、I苗、狗、牛、羊、猴子、人類）。、本叙明之止癢劑係將本發明所示化合物，單獨的，戋是在疾病之治療或是預防，或是在減少症狀或抑制中，使用1種或是1種以上之組合來投與。在如此之物質例子中，可含有驅蟲劑，例如芬普尼（f i pron i丨）、路芬隆 (lufenuron)、依米達洛（imidacl〇rprid)、阿巴汀類鲁（avermectins)(例如阿巴汀（abamectin)、朵拉滅〉'丁 (doramectin))、米爾貝酶素（ujHbemycins)、有機石粦酸鹽、除蟲菊酯類（pyrethroid);抗組織胺藥，例如氣苯吡胺 (chlorpheniramine)、阿利馬哄（trimeprazine)、二苯甲氧基-N，N-一曱基乙（diphenhydramine)、多西拉敏 (doxylamine)，抗真菌藥，例如，氟康嗤（f iuconaz〇ie)、 ’康。坐（ketoconazole)、依康嗤（itraconazole)、灰黃菌素(^1^36(^：11^(^11)、兩性霉素（_灿(^61^以11)6;抗菌藥，如恩洛沙星（enrof l〇xacin)、麻布沙星（marb〇f loxacin)、 48 316937 200533355 氨卞青莓素（ampici llin)、經基〒青霉素（amoxici 11 in). 抗炎症樂，例如，氫化潑尼松（pred〇ni s〇i〇ne)、貝他松 (betametasone)、卡晋芬（carpr〇f en)、可洛貝他醇 (clobetasol)、一 |j^>(d][fi〇rasone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、地塞美松（dexamethadone)、酮普芬 (ketoprofen)、美洛昔康（mel〇xicam);抗過敏藥，例如，美喹他畊（mequitazine)、酮替芬（ket〇tifen)、亞茲拉斯汀（azelastine)、奥沙托米（〇xat⑽ide)、芬索芬那汀’、 (fexofenadine);異位性皮膚炎治療藥，如他克英司 (tacro—us);補助食品，例如，厂亞油酸；皮膚軟化藥；及保濕劑，但此等是提供做為例子，並不解釋為限制者。在臨床上使用本發明止疼藥之際，藥劑也可以之驗或是其鹽本身’或是也可以適當混人賦形劑、安定化劑、保存#卜緩衝”容解補助劑、乳化劑、稀釋劑張化㈣添加劑。投與之形態，可以列舉如以鍵劑、微膠囊劑、顆粒^散劑、糖漿劑等經口齊卜注射劑、栓/ 液劑等非經口劑，或是藉由軟膏 ^ "J ' 部投與等。做為皮膚疾病治療用；：、貼付劑等局為外用劑者，以將油脂(較佳是植物油、動物、、::^ 酸、脂肪醇、礦油、萜品油、 /氣、月曰肪酒精'甘油、丙二醇、異丙醇:;))、、^ 羥基安息香酸酯、安息香酸浐 μ子刎(較佳是對苯異丙敍'丙二醇、氣丁s 、;Γ 梨酸、节燒敍、佳是維生素Ε、丁編㈣、二·寺)、：定劑(較歹工r本、亞硫酸鹽、 316937 49 200533355 依利特酸二鈉等）、陰離子界面活性劑（較佳是鉀肥皂、藥用肥皂、十一碳酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、單硬脂酸鋁、酸鈣、十二碳硫酸鈉等）、非離子性界面活性劑（較佳是單硬脂酸甘油、山梨糖醇酐脂肪酸部分酯類、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸多羥基40、聚乙二醇類（macr〇g〇1)、低聚乙二醇（1⑽er macrogol)、聚環氧乙烷16〇、聚環氧丙烷3〇二醇、聚環氧乙烧硬化萬麻油、聚環氧乙烧山梨糖醇針脂肪酸部分酉旨類等）、_子性界面活性劑（較佳是氯化节烧銨 '苯異丙銨、氯化十六㈣咬鹽等）、粉末類（較佳是氧化鋅、鋅華;殿粉、高嶺土、次硝酸叙、氧化欽、二氧化欽、硫黃、石夕酸酐、滑石等）、保存劑（較佳是對氧安息香酸醋、山梨酸、P-氯-m-二曱苯醇、Irgasan(高效廣譜抗菌劑）、六氣雙酚基曱烷等）、乳化劑（較佳是阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、膨潤土、羧甲基纖維素鈉鹽、曱基纖維素等）、濕潤劑（較佳是甘油、丙二醇、聚乙二醇、丨，3-環丁二醇、鲁山梨醇、聚吡咯烷酮鈉、乳酸鈉、玻尿酸鈉、甲殼素衍生物、尿素、氨基酸、糖胺基酸等）混合做為基材，調製軟膏副、礼貫劑、濕布劑、塗布劑、貼付劑等，此外也可以做外用液劑來使用。又，做為眼科用途者也可以調製成點眼劑。本發明之止癢劑係期望含有上述有效成分〇 . 〇〇〇〇1至 9〇重量％，較佳是0.0001至7〇重量％。其使用量是對應症狀、年齡、體重、投與方法作適當選擇，但對於成年人，在注射劑、外用劑的場合，有效成分丨日以〇1//§至ig， 316937 50 200533355 經口劑之場合為i"g至i〇g 投與。可以投與1次或分成多次、下列舉貫施例來具體說明本發明。參考例1 …N-[17-(環丙基曱基）_4,5α_環氧基一3,14_二羥嗎啡烷6 /5基]-鄰苯二曱醯亞胺·鹽酸鹽（化合物1)之合成 ΟΗ

將 150 mg(0· 44 mmol)之 6 /3 -納崔沙敏（6 冷- ⑽1treXamine)溶解到 7 ml 之 DMF 中，加入 71 mg(0· 48 _〇1) 郤笨一曱酸酐、〇·92 nil(0.66 mmol )三乙胺，在i4〇°c攪拌4小時。反應溶液在室溫中放冷，在反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取，集合有機層，用 _水、飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，可得濃縮之粗生成物。將所得粗生成物用矽膠管柱層析法純化，可得 120 mg(收率58%)之游離體的1。將此部分做成鹽酸鹽可得標題化合物1。屮-NMR (ppm) (300 MHz，CDCI3) 7.8-7.9 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8. 2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 5. 6 Hz), 3.05 (1H d, J = 18. 8 Hz), 2.6-2.9 (3H, m), 2.3-2.4 (3H, m), 2.15 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz) 1.4-1.7 (4H，m), 0.8 - 0. 9 (1H，m)，〇.5-〇.6 (2H，m), 0. 1 - 0. 2 (2H, m)(游離體）’ IR (cm·1) (KBr) ； 3320，1769，1 708，1626，1504，1466· 1428，1379，1 323, 1271，1240, 1 190, 1 173，1075 元素分析值 5] 316937 200533355 ‘組成式：C28H28N205 · 1.0 HCl · 1.0 H2〇計算值：C : 63· 8卜 Η : 5. 93，N : 5.32，Cl : 6. 73 .實測值：C : 63.72，Η : 6.03，N : 5.40，C1 : 6.49

Mass(EL) ·· 472(Μ+) · 參考例2 Ν-[(17—烯丙基)乂 5α-環氧基-3, 14-二羥嗎啡烷—6 /5-基]-鄰苯二甲醯亞胺•酒石酸鹽（化合物呈）之合成

根據參考例1記載之方法 κ万忐使用6 /5 -納洛沙敏（6 β 〜nal〇xamine)代替 6点 p 门隹"蚁可付24 mg (收率0/、之標題化合物2的游離，。腺甘μ二、〇) 合物呈。—m °將其做成酒石酸鹽可得標題化 (^-NMR (ppm) (300 MHz, CDCL) λ 75-7. 8 (2H，m)，7 6-7 7 _ 、。 5.7-5.8 (1H, m)；5.ll5 fL 4 π J==8-2H^. 6.59 (1H d , P 0 (5H，m)，2.0-2.3 (2H m)】】=)u 4·〇一4·05 ⑽，ni)，3.0-3 M3H V， 8·2

Mass (ESI) : 459 (IVM))，K6 17 (1H，m), 14—1·5 (2H, m)(游離($，/)，2 45一2 9 參考例3 N [(17 % 丙甲基）—4, 5α -環氧 _、，一势基]-3, 4, 5, 6 —四氣鄰苯3，〗4--經嗎啡烧合物I)之合成本-甲‘亞胺·酒石酸鹽(化 3]6937 52 200533355

OH

將113 mg(0. 33 mmol)之6冷-納崔沙敏溶解到3· 3 mi 之氯仿中’加入58 mg (0.38 mmol) 3, 4, 5, 6-四氫鄰苯二曱酸針、114 μ 1(0. 82 mmol )三乙胺，在室溫中搜拌5〇分鐘。之後，在此反應溶液中加入234 /z 1(1.68 mm〇1)三乙胺， 1 58 // 1 (1. 68 mmol)醋酸酐，加熱回流}小時。之後，在室溫中冷卻，反應混合液在蒸發器中濃縮後，加入3mi曱醇， 28% 300 /il之氨水，在室溫中授拌4小時，之後，在反應溶液中，加入水以氯仿萃取，集合有機層，用水、飽和读; 鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，可得濃縮之粗生成物。將所得粗生成物用石夕膠管柱層析法純化，可得i2i邶（收率7 7 %)標題化合物3之游獻邮 ^ 4+ κ游離體。將其做成甲基磺酸鹽，就 I可得標題化合物立。 ^-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)

0.12 (2H, m), 0.52 (2H m) 0 «4 /iU br)，2·12 (3H，td，12·0，’3 6H m)’ 143 (3H，爪)，1.65 (1H，m)，1·76 (4H， J=18：4H2). 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz) ^ 3V^M38J7H, m)* 2* 63 (3H* 3· 〇3 (1H, d,

Mass (ESI)1 H^77^M°1)1H，d，〇 " 8*4 Hz) ( 3〇2)，5〇5(1H* 參考例4 -60二;_(1:石，二甲基)~4’5“_環氧基_3’14-二經嗎啡燒土 ο ,、酉血安息香酸酿亞胺•酒石酸鹽(化合物之合成 _ 316937 53 200533355

OH

將 203 mg (0· 53 mmol)之 6yS -胺基_(17一環丙曱基）_4 5 a -環氧基-3-曱氧曱氧基-嗎啡烷_14_醇溶解到1〇 μ之氯仿中，在o°c下，加入o.i5ml三乙胺及136邶之曱基

-(2-氯磺醯）-苯甲酸酯，在室溫中攪拌8小時，之後加熱

回流30分鐘。反應溶液在室溫中冷卻’反應混合液中加I 飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，集合有機層，用飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮可得粗生成物。將所得粗生成物用矽膠管柱層析法純化，可得2l9 (收率71%)之2-[(17-環丙基甲基）-4,5^_環氧基一14_羥基 -3-甲氧基曱氧基-嗎啡烷_6/5 _基]_磺醯胺基卜安息香酸甲基酯。將所得9111]以0.16 11111]〇1)之2-[(17-環丙基甲基）_4,5 α-環氛基-14-經基-3-甲氧基甲氧基_嗎啡燒_6点一基]一續醯胺基]-安息香酸甲基酯溶解到1〇 ml之DMF中，加入M2 mg碳酸鉀，在8(TC中㈣3小時。反應溶液在室溫中冷卻，，以矽藻土（celite)過濾反應液，濃縮濾液可得 %丙甲基）-4, 5 α -環氧基-14-羥基-3-甲氧基甲氧基_嗎啡烷-6/9-基]-〇-磺醯安息香酸醯亞胺之粗生成物。將所得粗生成物溶解到2ml之2_丙醇及2m]之氯仿中，加入0.2 m!之濃鹽酸，在室溫中攪拌13小時。一在反 3]6937 54 200533355 應混合液中加入飽和碳酸氫納水溶液，以氯仿萃取。，入有機層，用飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，⑽广可得粗生成物。將所得粗生成物用矽膠管柱層析法純化，可得67 mg(收率85% : 2步驟）之標題化合物£之游離俨。此做成酒石酸鹽就可得標題化合物4。 1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3) 1H, J = 3. 11 (d， (m. 2H), .52-0.57 8.06-8.08 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 8. 1 Hz) 6 65 rn u1 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.92 (dddf 1H, J，3. 9 8 3 13 1 2 32V3q r H?m\ 3*06 (d，1H，J = 18,3 HZ)，2*78-2·87 1H). 2.60-2 7〇

t 9m n ；〇 2*13-2*20 1H)* 1·46-1·76 4H), 0.82^0.88 (,, 1H) 〇 (m, 2H)，〇· 12-0. 15 (m，2H)(游離體），0

Mass (ESI) : 509 (M++1) 參考例5 2-[(17-環丙曱基）-4, 5α —環氧基一3, 14-二羥嗎啡烷 6 /5基]-2，3 - 一氫-異D引D杂-1 -酮•酒石酸鹽（化合物5)之合成 ~

OH

以參考例1記載之方法製造之156 mg (0·33 _〇1)的 Ν-[(17-環丙曱基）-4, 5α -環氧基—3, 14 一二羥基嗎啡烷一6 /5-基]鄰苯二甲醯亞胺溶解到5 ml曱醇、5 ml氣仿之混 =/谷液中，在0C下，加入_〇 1)之氫化硼鈉，攪拌2小時。之後，在反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水冷液，以氯仿萃取。集合有機層，用飽和食鹽水洗淨、以媒水硫酸鎂乾燥後，濃縮可得粗生成物。將所得粗生成物 316937 55 200533355 用矽膠管柱層析法純化，可得13〇mg (收率83%)之2—[(17一 %丙基曱基）-4, 5 α -環氧基一3, 14一二羥基-嗎啡烷一6/9 —基] -3-羥基-2, 二氫-異吲哚η-酮（非對映立體異構物）。將所待精製物150 mg(〇· 32 _〇1)溶解到7 ml氣化曱烷及25 ml氣仿之混合溶液中，在〇。〇下加入〇.22mK]73 mmol)之二氟化硼醚錯體、〇 28ml(173mm〇i)之三乙基矽烧’授掉22小日寸。之後’在反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。集合有機層，用飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮可得粗生成物。將所得粗生成物用矽膠管柱層析法純化，可得55 mg (收率38%)之標題化合物亡游離體。將其做成酒石酸鹽可得標題化合物&。 1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCt3) Λ! 2dHzJ 1H)8*24Hfifi !hH)，,7：58'7·45 (Π，' 3Hh 6*79 (d* J = 8*2 662 16 8 Hz 1H) 4 27 (ddd，I ' U HQZ，。1H)，4· 52 (d，J = 16. 8 Hz, 1")，4. 44 (d，J = (d J 18 4 H7 V 8*2· 4 4 Hz* 1H)* 311 (d^ ^ = 5.5 Hz, 1H), 3.06 1 72^^9 1 ^ (m，2H)* 2*39 (d' J = 6*6Hz* 2H), 2.31-2.12 (mf 3H), 體）· （m，4H)，〇·93-0·79 (m，1H)，0.5M)· 50 (m，2H)，0.17-0. n (m，2H)(游離 IR (cur1) (KBr) 1622> 1498> 1455> 13?λ 133°· 1307* 1279* 1228· 1188^ 1〇34* 981^ 943* 919· ^ 859^ 740 參考例6 17-環丙曱基一4, 5 α —環氧基—3, 14一二羥基一6 $ _(N一曱基苯曱醯胺基）嗎啡烷•鹽酸鹽（化合物I)之合成

56 316937 200533355 私194 mg (0· 54 mmol)之17一環丙曱基一4，環氧基 -3, 14-二羥基-6/3 -曱基胺基嗎啡烷溶解到5 mi氣仿中，加入 0.16 ml (1.11 mmol )之三乙胺及〇13mg(1〇9_〇1 ) 之苯曱醯氣，在室溫中攪拌1小時。之後，在反應液中加入5ml曱醇、1 · 5ml之2N NaOH水溶液，在室溫中攪拌3

小日^。之後’在反應混合液中加水，以氣仿萃取。集合有機層，用飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮可得粗生成物。將所得粗生成物用矽膠管柱層析法純化，可将237 mg(收率95 %)之標題化合物l游離體。此做成鹽酸鹽就可得標題化合物7。 1H-NMR (ppm) (400 MHz, DMS0-d6) 8·1 Hz, 1H), 4.94 (d, J , 3. 0-2.8 (m, 4H), 2.5-2. 3 (m，2H)，1.3—1 2 (m，1H), 7.4-7.2 (m, 5H) ? 6.65 (d, J = 8. 1 Hz, 1H) 6.50 (d I 8.0 Hz, 1H)f 3.74 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 3 03 (s 3H (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H) ! 4 ：1 1.1-0-9 (m, 2H), 0.7-0.3 (m, 4H) 八 1·化 1.3'

Mass (ESI) : 461 (Μ+Γ) 實施例1 物質-P誘發引刼搔瘆行動之扮制紛畢 C 取得4週大之ddY系雄性家鼠，預備飼養後5週後使用。在實驗之前一天使用電動理髮推剪除去老鼠之吻側背部之毛j將各化合物溶解到10%DMS〇中。將各個被試驗= 物或溶劑投與到老鼠之吻側背部皮下，在之後3〇分鐘内，將溶解到 PBS(Ph〇Spahte BUffered Saline)2 5〇// 丨物質 -P(250 nm〇l/組）用量，投入除毛部位之皮内。之後立= 放入（10x 14x 22Cm)之觀察用籠子内，在無人環境下，用錄影照像機攝取之後30分鐘之行動。放映錄影機，老鼠在後腿投與物質-P部位之附近，計算引起播赛行動之次=， 316937 57 200533355 進行】群8隻之實吟。a 1t 又< Λ馬双。洛劑投與群之實驗藥投與群之平的Μ、彦a奴々丸癢认數，與被 π十均搔癢次數之間，與 + 異時，判斷有止瘥4里 , 、’ °十子上有颁者差 ’另jt潘效果，结果早主u、从机，禾疋以洛制投與群之搔癢次數 +減的投與量來表示（表5)。生餍数

[產業上之可能性利用]

本發明之止癢劑係有優異之止癢效果，所以對各#疾病造成之搔癢有治療效果並且因副作用 3^6937 58

Claims

200533355 十、申請專利範圍：般式（I): 1· 一種止癢劑，其特徵為含有

(I) [式中’R1表示奇、石卢者々*1 ^ Λ 反數1至5之烷基、碳數4至7之衣，基烧& &數6至8之環稀基烧基、碳數6至u 之方基、碳數7至13之芳燒基、石炭數3至7之烯基、咲喃基烧基（燒基部之碳數為i至5)、嚷吩基烧基（烧基。數為1至5)、或是基烧基（烧基部之碳數為1至5); :、R3係分別表示氫、羥基、碳數為、至5之烷氧基、 f數3至7之稀氧基、碳數為7至13之芳烧氧基、或 p 是碳數為1至5之烷醯氧基； γ、z各獨立地表示原子價鍵結，或是-C(=〇)—; -X-係表不為環構造一部分之碳數2至7之碳鏈（但是其中也可以有1個以上之碳原子以氮、氧、或是硫原子取代，在碳鏈中也可以含有不飽和鍵結）； k表示0至8之整數； R4係含氮環狀結構上之k個取代基，分別表示氟、氣、溴、碘、硝基、羥基、碳數丨至5之烷基、碳數7至 13之環烷基烷基、碳數6至12之芳基、碳數7至】3 316937 59 200533355 之芳烷基、碳數7至13之芳烷基氧基、碳數為丨至5 之烧氧基、三敗曱基、三氟曱氧基、氰基、異硫氮基 (isothiocyanato)、SR6、S0R6、S〇2R6、（CH2)P〇R6、 (CH2)pC0R6 ^ (CH2)pC〇2R6 . S〇2NR7R8 > C0NR?R8 ^ (CH2)pNR7R8 ^ (CH2)pN(R’)COR8,或是“固R4中，鍵結在同一個碳原子或是硫原子之2個R4成為一個氧原子而表示羰基或亞楓基，鍵結在同一碳原子之2個R4成為一個硫原子而表示硫羰基，鍵結在同一硫原子之4個R4成為2個氧原子而表示楓基，或是k個R4中，分別取代在鄰接碳上之2個R4鍵結在一起，形成無取代或是以丨個以上之取代基R5所取代之苯縮合環、吡啶縮合環、萘縮合環、環丙烧縮合環、環丁烧縮合環、環戊烧縮合環、環戊稀縮合環、環己烧縮合環、環己稀縮合環、環庚烧縮合環、或環庚稀縮合環’ R5分別表示氣、氯、漠、填、石肖基、羥基、碳數1至5之烷基、碳數1至5之烷氧基、二氟曱基、二氟曱氧基、氣基、碳數6至12之芳基、異硫氰基、SR6、S0R6、SO2R6、（CH2)p〇R6、（CH2)pC0R6、 (CH2)pC〇2R6、S〇2NR7R8、C0NR7R8、（CH2)pNR7R8、 (CH2)pN(R7)C0R8 ； R9表示氫、碳數1至5之烷基、碳數1至5之烯基、碳數7至13之芳烷基、碳數1至3之羥基烷基、（CH2)p〇R6、或是（CH2)pC〇2R6 ; 、Rn表示鍵結之-0-、-S-、或-CH2-，或是R1G為氫， Rn表示氫、羥基、碳數1至5之烷氧基、或碳數1至5 60 316937 200533355 之烧醯氧基； P表示0至5之整數； R6表示氫、碳數丨至5之烷基、碳數3至7之烯基、碳敫12之芳基、或是碳數7至13之芳烷基； R7、R8分別表示氫、碳數丨至5之烷基、碳數7至13 之芳烷基2 一般式（1)含有（+)體、（-)體、（±)體]所 π之有含氮3展狀取代基之嗎啡烷衍生物或其藥理學上，允許之酸加成鹽做為有效成分。 2·如申明專利範圍第丨項之止癢劑，其中，一般式（I )中， X為環構造一部分之碳數2至7的碳鏈（該碳鏈也可以含有不飽和鍵結）。 3·如申味專利範圍第丨或2項之止癢劑，其中，一般式（I) 令，Υ為-C(=〇)-，Ζ為原子價鍵結。 4·如申，專利範圍第丨或2項之止癢劑，其中，一般式（I ) 中，Υ、Ζ 都是-c(=〇)-。 (5·如申請專利範圍第4項之止癢劑，其中，一般式（ι)中， R1為氫、碳數4至7之環烷基烷基、碳數6至8之環烯基烷基、碳數6至12之芳基、或是碳數3至7之烯基，分別取代於鄰接碳上之2個R4鍵結在一起，形成無取 1或是以1個以上之取代基R5所取代之苯縮合環、吡 =%合％、奈縮合環、環丙烷縮合環、環丁烷縮合環、 =戊烷縮合環、環戊烯縮合環、環己烷縮合環、環己烯縮合環、環庚烷縮合環、或是環庚烯縮合環。 6·如申請專利範圍第4項之止癢劑，其中，一般式（1)中， 3】6937 6】 200533355 R為氫、環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基曱基、環己基曱基、烯丙基、或是異戊二烯基；R2、R3為氫、經基、曱氧基、乙氧基、烯丙基氧基、苄氧基、乙醯氧基或是丙醯氧基；k為2，2個R4鍵結在一起，形成無取代或疋以1到4個之取代基R5所取代之笨縮合環或環己烯縮合環；R5分別為氟、氯、溴、蛾、硝基、曱基、乙基、丙基、苄基、羥基、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰基、犯、S〇R6、s〇2R6、 (CH2)P〇R6、（CH2)PC0R6、（CH〇pC〇2R6、SO通7R8、conr7r8、 (CH2)pNR7R8、或（CH2)PN(R7)COR8 ; R6 為氫、曱基、乙基、 2基、或苯基；R7、R8分別為氫、曱基、乙基、丙基或〒基；R9為氫、或是曱基；Rn、RI]為鍵結—〇—，或是R】〇為氫，Ru為氫、羥基、或曱氧基。 7·如申請專利範圍第4項之止癢劑，其中，一般式（丨）中， R1為氫、環丙基曱基、環丁基曱基、或是烯丙基；R2、 R3分別為氫、羥基、曱氧基、或是乙醯氧基；11為2, 2 個R4鍵結在一起，形成無取代或是以1到4個之取代基R5所取代之笨縮合環或環己烯縮合環；R5分別為氟、氯、溴、碘、硝基、曱基、乙基、丙基、苄基、羥基、曱氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、苯基、異硫氰基、SR6、S0R6、S〇2R6、（CH2)P〇R6、（CH2)pC0R6、 (CH2)pC〇2R6、S〇2NR7R8、C0NR7R8、（CH2)pNR7R8、或（CH2)pN (R7)C0R8，R6為氫、曱基、乙基、丙基、或苯基，r7、 R8分別為氫、甲基、乙基、丙基、或苄基，R9為氳、或 316937 62 200533355 8. 甲基，R]°、R】】為鍵結〜〇〜一種申請專利範圍第1至基的嗎啡烧衍生物或其藥途，係用於製造止癢劑。 7中任一項之有含氮環狀取代理本上允终之酸加成鹽之用 9· 種；方法’其包含對患者投與有效量之1種或2 狀請專利範圍第1至7中任-項之有含氮環鹽代基的嗎啡糾生物或其藥理學上允許之酸加成 316937 63 200533355 V- ♦ 七、指定代表圖··無， , (一）本案指定代表圖為：第（）圖。，（二）本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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