ES2317219T3 - Derivados de morfinano como agentes antiprurito. - Google Patents

Abstract

Derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno, de Fórmula (1), para su uso en el tratamiento del prurito:** ver fórmula** donde R 1 es hidrógeno, alquilo(C1-C5), cicloalquilalquilo(C4-C7), cicloalquenilalquilo(C6-C8), arilo(C6-C12), aralquilo (C7-C13), alquenilo(C3-C7), furanilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5), tienilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5) o piridilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5); R 2 y R 3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C5), alqueniloxi(C3-C7), aralquiloxi(C7-C13) o alcanoiloxi(C1-C5); Y y Z representan, independiente, un enlace de valencia o -C(=O)-; -X- representa una cadena de carbonos C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono se puede reemplazar por (a) átomo(s) de nitrógeno, oxígeno o azufre y la cadena de carbonos puede contener uno o más enlaces insaturados) que forma parte de la estructura de anillo; k es un número entero de 0 a 8; R 4 es o son (a) un número k de sustituyentes en el anillo que contiene nitrógeno, representando, independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, alquilo(C1-C5), cicloalquilalquilo(C7-C13), arilo(C6-C12), aralquilo (C7-C13), aralquiloxi(C7-C13), alcoxi(C1-C5), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR 6 , SOR 6 , SO 2R 6 , (CH 2) pOR 6 , (CH 2) pCOR 6 , (CH 2) pCO 2R 6 , SO 2NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , (CH 2) pNR 7 R 8 o (CH 2) pN(R 7 )COR 8 , o entre los k R 4 , dos R 4 enlazados al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa un átomo de oxígeno para formar un carbonilo o un sulfóxido, o dos R 4 enlazados al mismo átomo de carbono representan de forma cooperativa un átomo de azufre para formar un tiocarbonilo, o cuatro R 4 enlazados al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa dos átomos de oxígeno para formar una sulfona, o entre los k R 4 , dos R 4 enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, de manera cooperativa forman un anillo benceno fusionado, un anillo piridina fusionado, un anillo naftaleno fusionado, un anillo ciclopropano fusionado, un anillo ciclobutano fusionado, un anillo ciclopentano fusionado, un anillo ciclopenteno fusionado, un anillo ciclohexano fusionado, un anillo ciclohexeno fusionado, un anillo cicloheptano fusionado o un anillo ciclohepteno fusionado, cada uno de tales anillos fusionados está no sustituido o sustituido con 1 o más R 5 , representando R 5 , independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, alquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo(C6-C12), isotiocianato, SR 6 , SOR 6 , SO2R 6 , (CH2)pOR 6 , (CH2)pCOR 6 , (CH2)pCO2R 6 , SO2NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , (CH2)pNR 7 R 8 o (CH2)pN(R 7 )COR 8 ; R 9 es hidrógeno, alquilo(C1-C5), alquenilo(C1-C5), aralquilo(C7-C13), hidroxialquilo(C1-C3), (CH2)pOR 6 o (CH2)p CO2R 6 ; R 10 y R 11 están enlazados formando -O-, -S- o -CH2-, o R 10 es hidrógeno y R 11 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C5) o alcanoiloxi(C1-C5); p es un número entero de 0 a 5; R 6 es hidrógeno, alquilo(C1-C5), alquenilo(C3-C7), arilo(C6-C12) o aralquilo(C7-C13); y R 7 y R 8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C 1-C 5) o aralquilo(C 7-C 13), incluyendo la Fórmula (I) los isómeros (+), (-) y (ñ), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Derivados de morfinano como agentes antiprurito.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de morfinano con un grupo cíclico que contiene nitrógeno o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante a veces denominado antiprurito), para su utilización en el tratamiento del prurito que acompaña a diversas enfermedades.

Antecedentes de la técnica

El prurito (picazón) surge en diversas dermatosis con inflamación. Es conocido que el prurito también se detecta en enfermedades internas, el embarazo y verminosis, y que con frecuencia el prurito es causado por medicamentos y por razones psicogénicas. Debido a que la evaluación cuantitativa y objetiva del prurito es difícil, su estudio no ha avanzado y los mecanismos que provocan el prurito no se han aclarado todavía. Entre las sustancias conocidas que producen prurito se incluyen la histamina, la sustancia P, la bradiquinina, proteinasas, prostaglandinas y péptidos opioides.

Para el tratamiento del prurito principalmente se han empleado antihistaminas y medicamentos antialérgicos, que son medicamentos orales. Se han utilizado también preparaciones externas tales como antihistaminas, preparaciones dermatológicas de esteroides adrenocorticales, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, alcanfor, mentol, fenol, ácido salicílico, brea, crotamitón, capsaicina y humectantes (urea, Hirudoid y vaselina). Sin embargo, los medicamentos orales presentan algunos problemas, por ejemplo un largo intervalo de tiempo antes de mostrar sus efectos, así como consecuencias negativas, tales como efectos supresivos sobre el sistema nervioso central (somnolencia y malestar) y deterioro del sistema gastrointestinal. Las preparaciones externas presentan problemas también en cuanto a un insuficiente efecto antiprurito, y en especial, la administración de medicamentos esteroides durante un período prolongado de tiempo ocasiona efectos sistémicos secundarios, tales como la reducción de la función adrenal, así como efectos tópicos secundarios, como el fenómeno rebote, atrofia de la piel, púrpura esteroide, estrías por distensión de la piel y acné esteroide.

En cuanto a los descubrimientos con respecto a la relación entre los compuestos que tienen un esqueleto de tipo morfinano y el prurito, se ha observado que el prurito se producía cuando la morfina se administraba epidural o intratecalmente, contrariamente a los casos en los que se administran los compuestos utilizados en la presente invención (Referencia 1 no de patente). Por otro lado, se ha informado también de que el prurito provocado por la administración de morfina intratecalmente es suprimido por la naloxona, un antagonista opioide (Referencia 2 no de patente), y en casos de colestasis el prurito grave con hepatopatía fue suprimido por nalmefeno, un antagonista opioide (Referencia 3 no de patente). Además, también son conocidos compuestos de morfinano sustituidos en la posición 6 con un grupo lateral representado por la fórmula general siguiente, que tienen efectos antipruríticos (Referencia 1 de patente).

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

Por otra parte, son conocidos compuestos de morfinano que tienen un grupo cíclico que contiene nitrógeno, que se describen en las Referencias 2 y 3 no de patente. Los usos revelados de los compuestos son solamente analgésicos y antitusivos (Referencias 2 y 3 no de patente). En las Referencias 4, 5 y 6 no de patente sólo se describen los compuestos y no se revela ninguna utilización de los mismos (Referencias 4, 5 y 6 no de patente). (Su Utilización para el tratamiento de la frecuencia urinaria o incontinencia urinaria fue revelado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud (Referencia 4 de Patente)). Sin embargo, no existe relación constante entre las estructuras de estos compuestos, así como de su actividad farmacológica a través de los receptores opioides y similares, y la acción antiprurítica de acuerdo con la presente invención, de modo tal que las referencias no conducen a la acción antiprurítica destacada y útil del antiprurítico de acuerdo con la presente invención, caracterizada porque la estructura del morfinano tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno en su posición 6.

\newpage

Referencia 1 no de patente:

J.H. Jaffe and W.R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, \underbar{1985}.

Referencia 2 no de patente:

J. Bernstein y col., J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, \underbar{1982}.

Referencia 3 no de patente:

J.R. Thornton and M.S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, \underbar{1988}.

Referencia 4 no de patente:

C. Simon y col., Tetrahedron, 50, 9757-9768, \underbar{1994}.

Referencia 5 no de patente:

C. Simon y col., Synth. Commun., 22, 913-921, \underbar{1992}.

Referencia 6 no de patente:

L.M. Sayre y col., J. Med. Chem., 27, 1325-1335, \underbar{1984}.

Referencia 1 de patente:

Publicación Internacional PCT WO98/23290.

Referencia 2 de patente:

Publicación de patente japonesa Nº 41-018824.

Referencia 3 de patente:

Publicación de patente japonesa Nº 41-018826.

Referencia 4 de patente:

Publicación Internacional PCT WO04/33457.

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción de la invención Objeto de la invención

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo antiprurítico que sirva para la terapia del prurito que acompaña diversas enfermedades.

Medios para alcanzar un objeto

Para alcanzar el objeto mencionado anteriormente, los presentes inventores realizaron estudios exhaustivos para descubrir que los compuestos que tienen un grupo cíclico que contiene nitrógeno en una posición específica de la estructura morfinano tienen excelentes efectos terapéuticos contra el prurito, y que sus efectos secundarios son escasos, completando así la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona un derivado de morfinano que con un grupo cíclico que contiene nitrógeno para su uso en el tratamiento del prurito, de fórmula (I)

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

donde

R^{1}

es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilalquilo(C_{4}-C_{7}), cicloalquenilalquilo(C_{6}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{12}), aralquilo(C_{7}-C_{13}), alquenilo(C_{3}-C_{7}), furanilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5), tienilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5) o piridilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5);

R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{5}), alqueniloxi(C_{3}-C_{7}), aralquiloxi(C_{7}-C_{13}) o alcanoiloxi(C_{1}-C_{5});

Y y Z representan, independiente, un enlace de valencia o -C(=O)-;

-X-

representa una cadena de carbonos C_{2}-C_{7} (uno o más de los átomos de carbono se puede reemplazar por (a) átomo(s) de nitrógeno, oxígeno o azufre y la cadena de carbonos puede contener uno o más enlaces insaturados) que forma parte de la estructura de anillo;

k

es un número entero de 0 a 8;

R^{4}

es o son (a) un número k de sustituyentes en el anillo que contiene nitrógeno, representando, independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilalquilo(C_{7}-C_{13}), arilo(C_{6}-C_{12}), aralquilo(C_{7}-C_{13}), aralquiloxi(C_{7}-C_{13}), alcoxi(C_{1}-C_{5}), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} o (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8}, o entre k R^{4}, dos R^{4} enlazados al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa un átomo de oxígeno para formar un carbonilo o un sulfóxido, o dos R^{4} enlazados al mismo átomo de carbono representan de forma cooperativa un átomo de azufre para formar un tiocarbonilo, o cuatro R^{4} enlazados al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa dos átomos de oxígeno para formar una sulfona, o entre los k R^{4}, dos R^{4} enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, de manera cooperativa forman un anillo benceno fusionado, un anillo piridina fusionado, un anillo naftaleno fusionado, un anillo ciclopropano fusionado, un anillo ciclobutano fusionado, un anillo ciclopentano fusionado, un anillo ciclopenteno fusionado, un anillo ciclohexano fusionado, un anillo ciclohexeno fusionado, un anillo cicloheptano fusionado o un anillo ciclohepteno fusionado, cada uno de tales anillos fusionados está no sustituido o sustituido con 1 o más R^{5}, representando R^{5}, independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5}), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo(C_{6}-C_{12}), isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} o (CH_{2})_{p}N(R^{7}) COR^{8};

R^{9}

es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{1}-C_{5}), aralquilo(C_{7}-C_{13}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{p}OR^{6} o (CH_{2})_{p} CO_{2}R^{6};

R^{10} y R^{11} están enlazados formando -O-, -S- o -CH_{2}-, o R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{5}) o alcanoiloxi(C_{1}-C_{5});

p

es un número entero de 0 a 5;

R^{6}

es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{3}-C_{7}), arilo(C_{6}-C_{12}) o aralquilo(C_{7}-C_{13}); y

R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}) o aralquilo(C_{7}-C_{13}),

incluyendo la Fórmula (I) los isómeros (+), (-) y (\pm), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención proporciona también una utilización del derivado morfinano con un grupo cíclico que contiene nitrógeno representado por la Fórmula (I) descrita anteriormente, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de antipruríticos. La presente invención proporciona además conceptos tratamiento y utilizaciones tal como se define en las reivindicaciones 2 a 12.

Efecto de la invención

El derivado de morfinano a utilizar en el tratamiento del prurito (antiprurítico) de acuerdo con la presente invención tiene una excelente propiedad antiprurítica y sus efectos secundarios son escasos.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

Tal como se ha mencionado anteriormente, el antiprurítico de acuerdo con la presente invención comprende, como un ingrediente efectivo, un derivado de morfinano con un grupo cíclico que contiene nitrógeno de Fórmula (I), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. El antiprurítico de acuerdo con la presente invención puede comprender un único ingrediente efectivo seleccionado de entre los derivados de morfinano con un grupo cíclico que contiene nitrógeno de Fórmula (I), y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, o puede comprender la combinación de dos o más de los ingredientes efectivos.

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I), son preferentes aquellos en los que Y es -C(=O)-, siendo especialmente preferentes aquellos en los que tanto Y como Z son -C(=O)-.

Preferentemente, R^{1} es hidrógeno, cicloalquilalquilo(C_{4}-C_{7}), cicloalquenilalquilo(C_{6}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{12}) o alquenilo(C_{3}-C_{7}). Entre éstos son preferentes hidrógeno, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclobutenilmetilo, 2-ciclobuteniletilo, 3-ciclobutenilpropilo, fenilo, naftilo, tolilo, alilo, 3-butinilo y fenilo. De entre ellos, son preferentes hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo y prenilo, y son especialmente preferentes hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y alilo.

R^{2} y R^{3} son hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{5}), alqueniloxi(C_{3}-C_{7}), aralquiloxi(C_{7}-C_{13}) o alcanoiloxi(C_{1}-C_{5}). Entre éstos, son preferentes hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi y propionoxi, y son especialmente preferentes hidrógeno, hidroxilo, metoxi y acetoxi.

Preferentemente, -X- es una cadena de carbonos C_{2}-C_{4} (un átomo de carbono puede ser sustituido por un átomo de azufre y la cadena de carbono contiene un o más enlaces insaturados que forman parte de la estructura de anillo, en especial una cadena de carbono con dos átomos de carbono, que forma parte de la estructura de anillo.

Preferentemente, k es un número entero de 0 a 6.

Preferentemente, el o los R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{5}), aralquilo(C_{7}-C_{13}) o aralquiloxi(C_{7}-C_{13}) o, preferentemente, cuatro R^{4} enlazados al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa dos átomos de oxígeno para formar una sulfona, o, preferentemente, dos R^{4} enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, de manera cooperativa, forman un anillo benceno fusionado, un anillo piridina fusionado, un anillo naftaleno fusionado, un anillo ciclopropano fusionado, un anillo ciclobutano fusionado, un anillo ciclopentano fusionado, un anillo ciclopenteno fusionado, un anillo ciclohexano fusionado, un anillo ciclohexeno fusionado, un anillo cicloheptano fusionado o un anillo ciclohepteno fusionado, estando cada uno de dichos anillos fusionados no sustituido o sustituido con 1 o más R^{5}. Entre éstos, son preferentes metilo, etilo, etilideno, propilo, propilideno, butilo, butilideno, bencilo, bencilideno, metilbencilo, metilbencilideno, fluorobencilo, fluorobencilideno, trifluorometoxibencilo, trifluorometoxibencilideno, fenetilo, fenetilideno, ciclohexilmetilo, ciclohexilmetilideno, fenoxi y clorofenoxi, así como la formación del grupo sulfona o del anillo benceno fusiosnado y del anillo ciclohexeno fusiosnado. Son especialmente preferentes los casos en los que dos R^{4} de manera cooperativa forman un anillo benceno fusionado o un anillo ciclohexeno fusionado, estando cada uno de éstos no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{5}. También son preferentes los casos en los que cuatro R^{4} enlazados al mismo átomo de azufre de manera cooperativa forman un grupo sulfona. Aunque es preferente la formación del anillo benceno fusionado no sustituido o del anillo ciclohexeno fusionado no sustituido, son también preferentes los casos en los que el(los) R^{5} es(son), independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo(C_{1}-C_{5}) (en especial metilo, etilo o propilo), aralquilo(C_{7}-C_{13}) (en especial bencilo), hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{5}) (en especial metoxi o etoxi), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}
OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (donde p representa un número entero de 0 a 5, R^{6} representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}) (en especial metilo, etilo o propilo), alquenilo(C_{3}-C_{7}) o arilo(C_{6}-C_{12}) (en especial fenilo), y R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}) (en especial metilo, etilo o propilo) o aralquilo(C_{7}-C_{13}) (en especial bencilo). Son especialmente preferentes los casos en los que el anillo fusionado no está sustituido y los casos en los que el(los) R^{5} es(son) flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, acetoxi, feniloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo o amino.

Preferentemente, R^{9} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alilo o bencilo y en especial hidrógeno o metilo.

En cuanto a R^{10} y R^{11}, son preferentes los casos en los que R^{10} y R^{11} están enlazados para formar -O-, o R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, hidroxilo o metoxi, y en especial los casos en los que R^{10} y R^{11} se enlazan para formar -O-.

Ejemplos preferentes de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico y sal de ácido fosfórico; sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal de ácido ftálico; y sales de ácidos sulfónicos orgánicos, tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido p-toluensulfónico y sal de ácido canforsulfónico. Entre éstas, son preferentes las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, tartárico, metanosulfónico y similares, pero la sal de adición de ácido no se limita éstas.

Entre los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, ejemplos específicos de aquellos en los que -X- es una cadena carbonada de dos átomos de carbono formando parte de la estructura de anillo; Y y Z son -C(=O)-; dos R^{4} forman un anillo benceno fusionado no sustituido o sustituido con uno o más R^{5}; R^{9} es hidrógeno; R^{10} y R^{11} se enlazan para representar -O-, es decir que aquellos representados por la Fórmula (Ia) a continuación, se exponen en la Tabla 1. En las Tablas mostradas a continuación, CPM significa ciclopropilmetilo y el enlace en la posición 6 es \alpha ó \beta.

3

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ia), aquel donde R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{5} es 4-flúor y la configuración del enlace en la posición 6 es \beta, es decir el compuesto de la siguiente fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

se denomina N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-4-fluoroftalimida.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

5

6

7

8

9

10

11

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos de Fórmula (I) utilizados en la presente invención, ejemplos específicos de aquellos en los que -X- es una cadena carbonada de tres átomos de carbono que forma parte de la estructura de anillo; Y es -C(=O)- y Z es el enlace de valencia; dos R^{4} forman un anillo benceno fusionado no sustituido o sustituido con uno o más R^{5}; R^{9} es hidrógeno; R^{10} y R^{11} se enlazan para representar -O-, es decir que aquellos representados por la Fórmula (Ib) a continuación, se muestran en la Tabla 2.

12

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ib), el compuesto donde R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, R^{5} es 6-flúor y la configuración del enlace en la posición 6 es \beta, es decir el compuesto de la fórmula siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

se denomina 2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-6-fluor-2,3-dihidroisoindol-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

14

15

16

17

18

19

20

21

22

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) utilizada en la presente invención, ejemplos específicos del compuesto donde -X- es una cadena de carbono con tres átomos de carbono (uno de los átomos de carbono está sustituido por un átomo de azufre) que forman parte de la estructura de anillo, Y es -C(=O)-, Z es un enlace de valencia, cuatro R^{4} enlazados al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa dos átomos de oxígeno para formar un grupo sulfona, dos R^{4} de manera cooperativa forman un anillo de benceno fusionado que está no sustituido o sustituido con uno o más R^{5}; R^{9} es hidrógeno, R^{10} y R^{11} se enlazan para formar -O-, es decir, los ejemplos que se muestran en la Tabla 3 representados por la siguiente Fórmula (Ic).

23

Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ic), aquel compuesto donde R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, el anillo de benceno no está sustituido y la configuración del enlace en la posición 6 es \beta, es decir el compuesto de la siguiente fórmula:

24

se denomina N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-O-sulfonabencimida.

TABLA 3

25

26

27

28

29

30

31

32

\newpage

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, ejemplos específicos de compuestos donde -X- es una cadena de carbonos con dos átomos de carbono que forman parte de la estructura de anillo, Y y Z son -C(=O)-, dos R^{4} forman un anillo ciclohexeno fusionado no sustituido o sustituido con uno o más R^{5}, R^{9} es hidrógeno, R^{10} y R^{11} se enlazan para formar -O-, es decir, aquellos que se muestran en la Tabla 4, ejemplos de los compuestos representados por la siguiente Fórmula (Id):

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos representados por la Fórmula (Id), el compuesto donde R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son hidroxilo, el anillo ciclohexeno no es sustituido y la configuración del enlace en la posición 6 es \beta, es decir el compuesto de la siguiente fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

se denomina N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-3,4,5,6-tetrahidroftalimida.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

35

36

37

38

39

40

41

Los derivados de morfinano representados por la Fórmula (I) descrita anteriormente, que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno, utilizados como ingredientes efectivos antiprurito de acuerdo con la presente invención se pueden producir por medio de los métodos descritos a continuación.

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, los derivados imida cíclica y sulfonaimidas representados por la Fórmula (IA) (donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{9}, R^{10} y R^{11} tienen el mismo significado que el descrito anteriormente y las líneas discontinuas representan un enlace simple o un anillo aromático fusionado) se pueden producir mediante la reacción de una amina primaria, representada por la Fórmula (II), (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} tienen el mismo significado que el descrito anteriormente) y un anhídrido de ácido representado por la Fórmula (III) (en la que R^{5} tiene el mismo significado que el descrito anteriormente) o un derivado de ácido sulfónico representado por la Fórmula (III') (en la que R^{20} representa alquilo(C_{1}-C_{5}) y R^{5} tiene el mismo significado que el descrito anteriormente), tal como se muestra en el Esquema 1. Según se requiera, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o de una base.

42

\vskip1.000000\baselineskip

El anhídrido de ácido (III) o el derivado de ácido sulfónico (III') se puede utilizar en una cantidad de 0,5 a 50 equivalentes, preferentemente de 1 a 20 equivalentes con respecto a la amina primaria (II). Cuando R^{3} es hidroxilo, el grupo hidroxilo puede protegerse mediante un grupo protector adecuado, tal como metoximetilo), y se obtienen resultados especialmente buenos cuando se emplean en una cantidad de 1 a 10 equivalentes. Como disolventes se pueden emplear disolventes apróticos polares, tal como DMF, dimetilacetamida y DMSO; disolventes etéreos tal como dietil éter, THF, DME y dioxano; disolventes hidrocarburos tal como benceno, tolueno y xileno; disolventes que contienen halógenos, tal como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol y butanol; y disolventes ácidos tales como ácido acético y ácido propiónico. Entre ellos, son preferentes DMF, tolueno, ácido acético y cloroformo.

Como base a fabricar para que coexista según se necesite, se pueden utilizar bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y acetato de sodio; así como bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. Entre éstas, son preferentes trietilamina, piridina, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La base se utiliza en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferentemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato. Por otra parte, como ácidos se pueden utilizar ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico; y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico. Entre ellos, son preferentes los ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico, siendo especialmente preferente el ácido acético. El ácido se utiliza en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferentemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato. Es igualmente preferente un proceso en el que se utiliza como disolvente ácido acético o similar. En este caso, existe ácido en exceso.

La reacción se puede llevar a cabo normalmente a -20ºC hasta 200ºC y preferentemente a 0ºC hasta 150ºC, temperatura a la que se obtienen resultados satisfactorios. El tiempo de reacción se puede seleccionar adecuadamente dependiendo de condiciones tales como la temperatura de reacción; se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 30 minutos aproximadamente hasta 30 horas. La concentración del sustrato (II) en el sistema de reacción no está limitada, y normalmente es preferente una concentración de 1 mmol/l a 1 mol/l aproximadamente.

La amina primaria representada por la Fórmula (II) utilizada como materia prima del Esquema 1 se puede sintetizar por medio del método descrito por ejemplo en J. Med. Chem. 20, 1100 (1977). J. Org. Chem. 45, 3366 (1980).

Entre los compuestos representados por la Fórmula (IA) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{9}, R^{10} y R^{11} tienen el mismo significado que el descrito anteriormente), los derivados imida se pueden producir también mediante la reacción de Mitsunobu descrita en Tetrahedron, 50, 9757 (1994).

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I), los compuestos de amida cíclica (IB) (en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, k y X tienen los mismos significados que los descritos anteriormente) en los que Y es -C(=O)- y Z es un enlace de valencia se pueden producir por medio de una reacción habitual de alquilación del grupo amida o por reacción de amidación del grupo amino para conseguir la ciclización intramolecular, a partir del compuesto representado por la Fórmula (IV) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, k y X tienen el mismo significado que el descrito anteriormente, L es cloro, bromo, yodo, OTs u OMs) o el compuesto representado por la Fórmula (V) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, k y X tienen el mismo significado que el descrito anteriormente, L' es cloro u OR^{12} (donde R^{12} es hidrógeno, alcoxi(C_{1}-C_{5}), aralquiloxi(C_{7}-C_{13}) o alcanoiloxi(C_{1}-C_{5})), tal como se muestra en el Esquema 2 a continuación. Los compuestos representados por la Fórmula (IV) o (V) utilizados como materiales de partida de la reacción expuesta en el Esquema 2 se pueden obtener por medio del método descrito en WO93/15081 y otros.

\newpage

Esquema 2

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

La alquilación o la amidación se puede llevar a cabo mediante un método general en el que se fabrica una base para que coexista en un disolvente.

Como base se pueden utilizar bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros metálicos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos metálicos, tales como etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferentemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato. En caso de reacción por amidación, se pueden obtener resultados satisfactorios en algunos casos sin el uso de una base.

Como disolventes se pueden utilizar disolventes apróticos polares, tales como DMF, dimetilacetoamida y DMSO; disolventes etéreos tal como dietil éter, THF, DME y dioxano; disolventes hidrocarburos, tal como benceno y tolueno; y disolventes que contienen halógenos, tal como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano. Entre ellos, son preferentes DMF, THF y tolueno. En cuanto a la temperatura de reacción, normalmente se pueden obtener resultados satisfactorios a -20ºC hasta 200ºC, preferentemente de 0ºC a 150ºC. El tiempo de reacción se puede seleccionar adecuadamente dependiendo de condiciones tales como la temperatura de reacción y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 30 minutos aproximadamente hasta 100 horas. La concentración del sustrato (IV) o (V) en la mezcla de reacción no está limitada, normalmente es preferente una concentración de 1 mmol/l a 1 mol/l.

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z y k tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), los compuestos en los que Y es -C(=O)-, es decir, los compuestos representados por la Fórmula (ID) o (IE) (donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X y Z tienen los mismos significados que los descritos anteriormente, R^{13} es alquilo(C_{1}-C_{5}) o aralquilo(C_{7}-C_{13})) se pueden producir por medio de la alquilación o acilación de los compuestos representados por la Fórmula (IC) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X y Z tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), en un disolvente, en copresencia de una base, tal como se muestra en el Esquema 3 a continuación. Los compuestos de Fórmula (IC) utilizados como materiales de partida del Esquema 3 se pueden obtener por medio de los métodos mostrados en los Esquemas 1 y 2.

\newpage

Esquema 3

44

Preferentemente se utiliza un agente de alquilación o un agente de acilación en una cantidad de 1 a 20 equivalentes, y se obtienen resultados satisfactorios con el agente de alquilación o el agente de acilación en una cantidad de 1 a 10 equivalentes.

Como base se pueden utilizar reactivos orgánicos con litio, tal como metil-litio, butil-litio y LDA; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; y alcóxidos metálicos, tal como etóxido de sodio y t-butóxido de potasio, siendo preferentes LDA y butil-litio. La base se puede utilizar en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferentemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato.

Como disolventes se pueden utilizar disolventes apróticos polares, tales como DMF, dimetilacetoamida y DMSO; disolventes etéreos tal como dietil éter, THF, DME y dioxano; y disolventes hidrocarburos, como pentano, hexano, benceno y tolueno. Entre ellos, son preferentes THF y DME.

En cuanto a la temperatura de reacción, normalmente se pueden obtener resultados satisfactorios a -100ºC hasta 200ºC, preferentemente de -80ºC a 150ºC. El tiempo de reacción se puede seleccionar adecuadamente dependiendo de condiciones tales como la temperatura de reacción y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos hasta 30 horas. La concentración del sustrato (IC) en la mezcla de reacción no está limitada, siendo preferente normalmente de 1 mmol/l a 1 mol/l.

Cuando se sintetizan los compuestos representados por la Fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxilo, es decir, los compuestos representados por la Fórmula (IG) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z y k tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), los compuestos se pueden sintetizar a través de los compuestos de Fórmula (IF) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z y k tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), en la que R^{3} es metoxi, con el fin de proteger la parte fenol. En este caso, la desprotección se puede llevar a cabo mediante una reacción habitual de desmetilación del metil éter fenólico, tal como se muestra en el Esquema 4, de forma más particular, por (1) un método en el que se utiliza tribromuro de boro, o (2) un método en el que se utiliza un alquiltiol en condiciones básicas.

Esquema 4

45

En el método (1), la cantidad de tribromuro de boro preferentemente es de 1 a 20 equivalentes, y se consiguen resultados satisfactorios utilizando tribromuro de boro en una cantidad de 1 a 7 equivalentes. Como disolvente de reacción, son preferentes los disolventes que contienen halógeno, como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano, y en especial diclorometano. La temperatura de reacción es preferentemente de -70ºC a 50ºC, y se logran resultados satisfactorios cuando la temperatura de reacción es de -50ºC a 40ºC. El tiempo de reacción preferentemente es de 10 minutos a 10 horas, y se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 30 minutos a 5 horas. La concentración del compuesto (IF) en el sistema de reacción no está limitada, y habitualmente es preferente de 1 mmol/l a 1 mol/l.

En el método (2), como reactivo se prefiere un alquiltiol, tal como etanotiol, propanotiol o butanotiol, en especial propanotiol. La cantidad de alquiltiol es preferentemente de 1 a 20 equivalentes, y se consiguen resultados satisfactorios utilizando alquiltiol en una cantidad de 1 a 7 equivalentes. Como bases son preferentes t-butóxido de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, y en especial t-butóxido de potasio. La cantidad de base es preferentemente de 1 a 20 equivalentes, y se logran resultados satisfactorios utilizando la base en una cantidad de 1 a 7 equivalentes. Como disolventes de reacción disolventes apróticos polares tales como DMF y dimetilacetoamida y disolventes etéreos como THF y DME son preferentes; el DMF, un disolvente aprótico, es particularmente preferente. La temperatura de reacción es preferentemente de 50ºC a 200ºC, y se obtienen resultados satisfactorios cuando la temperatura de reacción es de 80ºC a 150ºC. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 15 horas, y se consiguen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 2 a 8 horas. La concentración del compuesto (IF) en el sistema de reacción no está limitada, y se prefiere habitualmente de 1 mmol/l a 1 mol/l.

El hecho de que los derivados del morfinano que tienen un grupo cíclico que contiene nitrógeno, representados por la Fórmula (I), sean eficaces contra el prurito se puede confirmar por el hecho de que actúan inhibiendo un comportamiento de que los animales se rasquen. Aunque el hecho de inhibir que los animales se rasquen pueda ser confirmado por el método descrito en una referencia [Eur. J. Pharmacol., vol 477, 29-35 (2003)], el método no se limita al mismo.

El antiprurítico de acuerdo con la presente invención se puede utilizar contra la dermatitis atópica, dermatitis neurogénica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilización, dermatitis por orugas, asteatosis, prurito senil, picadura de insectos, dermatosis fotosensible, urticaria, prurigo, ampollas del herpes, impétigo, eczema, tiña, líquen, psoriasis, sarna y acné vulgaris, así como contra enfermedades de órganos y tratamientos médicos que vienen acompañadas de prurito, tales como tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, insuficiencia renal, hemodiálisis, gota, enfermedades tiroideas, hemopatía y sideropenia. Además, se puede utilizar contra el prurito debido al embarazo o verminosis, y contra el prurito provocado por medicamentos así como por razones psicogénicas. El antiprurítico de acuerdo con la presente invención se puede aplicar también al prurito que acompaña enfermedades oftálmicas u otorrinolaringológicas. El antiprurítico de acuerdo con la presente invención se puede aplicar también a mamíferos (por ejemplo ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, ovejas, mono y humano).

Cuando se administra el antiprurítico de acuerdo con la presente invención, el compuesto descrito en la presente invención se puede administrar individualmente o en combinación con una o más sustancias que se utilizan para la terapia o la prevención de enfermedades, o que se utilizan para el alivio o inhibición de los síntomas. Ejemplos de dichas sustancias incluyen antihelmínticos, tales como el fipronil, lufenurón, imidacloprid, avermectinas (por ejemplo, abamectina, ivermectina, doramectina, milbemicinas), fosfato orgánico y piretroide; antihistaminas tales como clorofenilamina, trimeprazina, difenhidramina y doxilamina; antifúngicos tales como fluconazol, cetoconazol, itraconazol, griseofulvina y anfotericina B; agentes antibacterianos tales como enrofloxacina, marbofloxacina, ampicilina y amoxicilina; agentes antiinflamatorios tales como prednisolona, betametasona, carprofeno, clobetasol, diflorasona, hidrocortisona, dexametasona, cetoprofeno y meloxicam; medicamentos antialérgicos tales como mequitazina, cetotifeno, azelastina, oxatomida y fexofenadina; agentes terapéuticos contra la dermatitis atópica tales como tacrolimus; alimentos suplementarios tales como ácido \gamma-linoleico; emolientes y humectantes, aunque las sustancias no se limitan a éstas.

Cuando se utiliza clínicamente el antiprurítico de acuerdo con la presente invención, el medicamento puede encontrarse en forma de base libre o de sal de por sí, o se puede mezclar adecuadamente con aditivos tales como vehículos, estabilizantes, conservantes, agentes tampón, solubilizadores, emulsionantes, diluyentes y agentes isotónicos. Las formas de administración de los mismos incluyen preparaciones orales tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y jarabes; preparaciones parenterales tales como soluciones para inyección, supositorios y líquidos; y preparaciones tópicas tales como ungüentos, cremas y parches. Cuando se utilizan para los tratamientos de dermatosis, son preferentes las preparaciones externas. Las preparaciones externas se pueden elaborar mediante la mezcla del ingrediente efectivo con una o más grasas (preferentemente aceites vegetales, aceites animales, ceras, ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites minerales, esencias de trementina, vaselinas, etc.), disolventes (preferentemente, agua, etanol, glicerina, propilenglicol, isopropil alcohol, éter, etc.), agentes conservantes (preferentemente ésteres de ácido para-oxibenzoico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sórbico, benzalconio, bencetonio, propilenglicol, clorobutanol, bencil alcohol, etanol, etc.), estabilizantes (preferentemente tocoferol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, sulfitos, disodio del ácido edético, etc.), agentes tensioactivos aniónicos (preferentemente, jabón potásico, jabón medicinal, undecilenato de cinc, estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de aluminio, linolato de calcio, laurilsulfato de sodio, etc.), agentes tensioactivos no iónicos (preferentemente monoestearato de glicerilo, ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácido graso de azúcares, polioxil 40 del ácido esteárico, ácidos macrogólicos, lauromacrogol, polioxietileno 160, polioxipropilen30glicol, aceites de ricino endurecidos con polioxietileno, ésteres parciales de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano, etc.), agentes tensioactivos catiónicos (preferentemente cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetil-piridinio, etc.), polvos (preferentemente óxido de cinc, cinc en polvo en almidón, caolín, hiponitrito de bismuto, óxido de titanio, dióxido de titanio, azufre, ácido silícico anhidro, tarc, etc.), conservantes (preferentemente ésteres de ácido para-oxibenzoico, ácido sórbico, p-cloro-m-xilenol, Irgasán, hexaclorofeno, etc.), emulsionantes (preferentemente goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, bentonita, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etc.), y humectantes (preferentemente glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, 1,3-butilenglicol, sorbitol, ácido polipirrolidoncarboxílico-sodio, lactato de sodio, hialuronato de sodio, derivados de quitina, urea, aminoácidos, aminoácidos de azúcar, etc.) para formar una base, y la formulación de la base en forma de un ungüento, crema, emplasto, linimento o parche. La preparación puede estar en forma también de líquido externo. Además, la preparación se puede elaborar como solución para uso oftálmico tópico.

Preferentemente, el antiprurítico de acuerdo con la presente invención contiene el ingrediente efectivo en una cantidad del 0,00001 al 90% en peso, en especial del 0,0001 al 70% en peso. Aunque la dosis de administración se seleccione adecuadamente dependiendo del síntoma, la edad, el peso corporal, el método de administración y similares, en caso de una solución para inyección o una preparación externa se pueden administrar, en una vez o en varias veces, de 0,1 \mug a 1 g al día para un adulto, y en caso de una preparación oral de 1 \mug a 10 g al día para un adulto, en términos de cantidad de ingrediente efectivo.

A continuación se describe más concretamente la presente invención por medio de los ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo de Referencia 1

Síntesis de N-[(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]ftalimida (Compuesto 1), sal clorhidrato

46

En 7 ml de DMF se disolvieron 150 mg (0,44 mmol) de 6\beta-naltrexamina y se añadieron 71 mg (0,48 mmol) de anhídrido ftálico y 0,92 ml (0,66 mmol) de trietilamina, seguido de la agitación de la mezcla a 140ºC durante 4 horas. Después de haber dejado que la solución de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 120 mg (rendimiento: 58%) del compuesto base libre (6). Una parte alícuota del mismo se convirtió en la sal de ácido clorhídrico para obtener el compuesto 1 del título.

^{1}H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl_{3}): 7,8-7,9 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18,8 Hz), 2,6-2,9 (3H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 2,15 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre)

IR (cm^{-1}) (KBr): 3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428, 1379, 1323, 1271, 1240, 1190, 1173, 1075

Análisis Elemental:

	Fórmula:	C_{28}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot1,0HCl\cdot1,0H_{2}O
	Calculado:	C: 63,81;	H: 5,93;	N: 5,32;	Cl: 6,73
	Encontrado:	C: 63,72;	H: 6,03;	N: 5,40;	Cl: 6,49

Masa (El): 472 (M^{+})

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 2

Síntesis de N-[(17-alil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]ftalimida (Compuesto 2), sal tartrato

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 1 excepto que se utilizó 6\beta-naloxamina en lugar de 6\beta-naltrexamina para obtener 24 mg (rendimiento: 34%) de la forma libre del Compuesto 2. Este producto se convirtió en la sal de ácido tartárico para obtener el compuesto 2 del título.

^{1}H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl_{3}): 7,75-7,8 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,7-5,8 (1H, m), 5,1-5,2 (3H, m), 4,0-4,05 (1H, m), 3,0-3,1 (3H, m), 2,45-2,9 (5H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,4-1,5 (2H, m) (forma libre)

Masa (ESI): 459 (M^{+}+1)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 3

Síntesis de N-[(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-3,4,5,6-tetrahidroftalimida, sal tartrato (Compuesto 3)

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

En 3,3 ml de cloroformo se disolvieron 113 mg (0,33 mmol) de 6\beta-naltrexamina y se añadieron 58 mg (0,38 mmol) de anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftlálico y 114 \mul (0,82 mmol) de trietilamina, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. A continuación, se añadieron a esta solución de reacción 234 \mul (1,68 mmol) de trietilamina y 158 \mul (1,68 mmol) de anhídrido acético, seguido de calentamiento de la solución a reflujo durante 1 hora. Después de dejar que la solución de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se concentró la solución mediante un evaporador y luego se añadieron 3 ml de metanol y 300 \mul de amoníaco acuoso al 28%, seguido de la agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 121 mg (rendimiento: 77%) del la forma libre del compuesto 3. Este producto se convirtió en sal de ácido metanosulfónico para obtener el compuesto 3 del título.

^{1}H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl_{3}): 0,12 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,84 (1H, m), 1,43 (3H, m), 1,65 (1H, m), 1,76 (4H, br), 2,12 (3H, td, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,26-2,38 (7H, m), 2,63 (3H, m), 3,03 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,83 (1H, ddd, J = 13,2; 8,4; 3,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,4 Hz) (forma libre).

Masa (ESI): 477 (M^{+} + 1)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 4

Síntesis de [N-(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-O-sulfonabenzimida - sal de ácido tartárico (Compuesto 4)

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

En 10 ml de cloroformo se disolvieron 203 mg (0,53 mmol) de 6\beta-amino-(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3-metoximetoximorfinan-14-ol y se añadieron 0,15 ml de trietilamina y 136 mg de (2-clorosulfonil)benzoato de metilo a 0ºC, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar que la solución de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 219 mg (rendimiento: 71%) de 2-[(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-metoximetoximorfinan-6\beta-il)sulfamoil]benzoato de metilo.

En 10 ml de DMF se disolvieron 91 mg (0,16 mmol) del 2-[(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-metoximetoximorfinan-6\beta-il)sulfamoil]benzoato de metilo obtenido y se añadieron 352 mg de carbonato de potasio, seguido de agitación de la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Después de dejar que la solución de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se filtró la solución a través de celite (marca comercial) y se concentró el filtrado para obtener N-[(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-metoximetoximorfinan-6\beta-il)-O-sulfonabenzimida como producto
bruto.

En 2 ml de 2-propanol y 2 ml de cloroformo se disolvió el producto bruto obtenido y se añadieron 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 67 mg (rendimiento: 85%: 2 pasos) de la forma libre del compuesto 4 del título. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto 4 del título.

^{1}H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl_{3}): 8,06-8,08 (m, 1H), 7,82-7,97 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,92 (ddd, 1H, J = 3,9; 8,3; 13,1 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,78-2,87 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,46-1,76 (m, 4H), 0,82-0,88 (m, 1H), 0,52-0,57 (m, 2H), 0,12-0,15 (m, 2H) (forma libre).

Masa (ESI): 509 (M^{+} + 1)

\newpage

Ejemplo de Referencia 5

Síntesis de 2-[(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona, sal de ácido tartárico (Compuesto 5)

50

En una solución mezclada de 5 ml de metanol y 5 ml de cloroformo se disolvieron 156 mg (0,33 mmol) de N-[(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]ftalimida obtenida en el Ejemplo de Referencia 1, y se añadieron 61 mg (1,61 mmol) de borohidruro de sodio a 0ºC, seguido de agitación de la mezcla durante 2 horas. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 130 mg (rendimiento: 83%) de 2-[(17-ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6\beta-il]-3-hidroxi-2,3-dihidroisoindol-1-ona (mezcla de diastereómeros).

En una solución mezclada de 7 ml de cloruro de metileno y 25 ml de cloroformo se disolvieron 150 mg (0,32 mmol) del producto purificado obtenido, se añadieron 0,22 ml (1,73 mmol) del complejo trifluoruro de boro - éter, y 0,28 ml (1,73 mmol) de trietilsilano a 0ºC, seguido de agitación de la mezcla durante 22 horas. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 55 mg (rendimiento: 38%) de la forma libre del compuesto 5 del título. Este producto se convirtió en la sal de ácido tartárico para obtener el compuesto 5 del título.

^{1}H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl_{3}): 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,27 (ddd, J = 12,6; 8,2; 4,4 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31-2,12 (m, 3H), 1,72-1,49 (m, 4H), 0,93-0,79 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,17-0,11 (m, 2H) (forma libre).

IR (cm^{-1}) (KBr): 3075, 3004, 2925, 2818, 1658, 1622, 1498, 1455, 1377, 1330, 1307, 1279, 1228, 1188, 1153, 1117, 1069, 1051, 1034, 981, 943, 919, 884, 859, 740

Masa (EI): 458 (M^{+})

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 6

Síntesis de 17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroxi-6\beta-(N-metilbenzamido)morfinano, sal de ácido clorhídrico (Compuesto 7)

51

En 5 ml de cloroformo se disolvieron 194 mg (0,54 mmol) de 17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroxi-6\beta-metilaminomorfinano y se añadieron 0,16 ml (1,11 mmol) de trietilamina y 0,13 ml (1,09 mmol) de cloruro de benzoílo, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadieron a la solución de reacción 5 ml de metanol y 1,5 ml de una disolución acuosa 2N de NaOH, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas.

A continuación se añadió agua y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel para obtener 237 mg (rendimiento: 95%) de la forma libre del compuesto 7 del título. Este producto se convirtió en la sal de ácido clorhídrico para obtener el compuesto 7 del título.

^{1}H-NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d6): 7,4-7,2 (m, 5H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,0-2,8 (m, 4H), 2,5-2,3 (m, 1H), 2,2-2,1 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,3-1,2 (m, 1H), 1,1-0,9 (m, 2H), 0,7-0,3 (m, 4H).

Masa (ESI): 461 (M+1^{+})

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 Efecto de Inhibición del comportamiento de Rascarse Inducido por la Sustancia-P

Se compraron ratones ddY machos cuando tenían 4 semanas de edad y se utilizaron en los experimentos cuando tenían ya 5 semanas de edad, después de su aclimatación. Un día antes del experimento, a cada ratón se le sujetó pelo en la piel rostral dorsal con una horquilla. Se disolvió cada uno de los medicamentos de prueba en DMSO al 10%. El medicamento de prueba o vehículo se administró vía subcutánea en el dorso rostral del ratón, y 30 minutos más tarde, la Sustancia-P (250 nmom/lugar) disuelta en PBS (solución salina tamponada con fosfato) se administró vía intradérmica en la piel con el pelo sujeto a una dosis de aproximadamente 50 \mul. Inmediatamente después, se colocó cada ratón en una jaula para su observación (10x14x22 cm) y el comportamiento posterior de cada ratón fue registrado por medio de una cámara de vídeo automática durante 30 minutos. Se volvió a pasar la cinta de vídeo y se contó el número de veces que el ratón se rascó con su miembro trasero en o alrededor del lugar donde se administró la Sustancia-P. En el experimento, cada grupo se componía de 8 ratones. En los casos en los que existía una diferencia estadísticamente notable en el número medio de rascaduras entre el grupo al que se administró disolvente y el grupo al que se administró el medicamento de prueba, se estimó que el medicamento de prueba tenía un efecto antiprurítico. Se muestran los resultados en términos de dosificación de administración prevista a la que el número de rascaduras se redujo a la mitad del número del grupo al que se administró disolvente (Tabla 5).

TABLA 5

52

Aplicación industrial

Como el antiprurítico de acuerdo con la presente invención posee un excelente efecto antiprurítico y tiene pocos efectos secundarios, es útil para el tratamiento del prurito que acompaña varias enfermedades.

Claims (12)

1. Derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno, de Fórmula (1), para su uso en el tratamiento del prurito:

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

donde

R^{1}

es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilalquilo(C_{4}-C_{7}), cicloalquenilalquilo(C_{6}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{12}), aralquilo(C_{7}-C_{13}), alquenilo(C_{3}-C_{7}), furanilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5), tienilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5) o piridilalquilo (siendo el número de átomos de carbono en la parte alquilo de 1 a 5);

R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{5}), alqueniloxi(C_{3}-C_{7}), aralquiloxi(C_{7}-C_{13}) o alcanoiloxi(C_{1}-C_{5});

Y y Z representan, independiente, un enlace de valencia o -C(=O)-;

-X-

representa una cadena de carbonos C_{2}-C_{7} (uno o más de los átomos de carbono se puede reemplazar por (a) átomo(s) de nitrógeno, oxígeno o azufre y la cadena de carbonos puede contener uno o más enlaces insaturados) que forma parte de la estructura de anillo;

k

es un número entero de 0 a 8;

R^{4}

es o son (a) un número k de sustituyentes en el anillo que contiene nitrógeno, representando, independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{5}), cicloalquilalquilo(C_{7}-C_{13}), arilo(C_{6}-C_{12}), aralquilo(C_{7}-C_{13}), aralquiloxi(C_{7}-C_{13}), alcoxi(C_{1}-C_{5}), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} o (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8}, o entre los k R^{4}, dos R^{4} enlazados al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa un átomo de oxígeno para formar un carbonilo o un sulfóxido, o dos R^{4} enlazados al mismo átomo de carbono representan de forma cooperativa un átomo de azufre para formar un tiocarbonilo, o cuatro R^{4} enlazados al mismo átomo de azufre representan de forma cooperativa dos átomos de oxígeno para formar una sulfona, o entre los k R^{4}, dos R^{4} enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, de manera cooperativa forman un anillo benceno fusionado, un anillo piridina fusionado, un anillo naftaleno fusionado, un anillo ciclopropano fusionado, un anillo ciclobutano fusionado, un anillo ciclopentano fusionado, un anillo ciclopenteno fusionado, un anillo ciclohexano fusionado, un anillo ciclohexeno fusionado, un anillo cicloheptano fusionado o un anillo ciclohepteno fusionado, cada uno de tales anillos fusionados está no sustituido o sustituido con 1 o más R^{5}, representando R^{5}, independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5}), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo(C_{6}-C_{12}), isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} o (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8};

R^{9}

es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{1}-C_{5}), aralquilo(C_{7}-C_{13}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{p}OR^{6} o (CH_{2})_{p} CO_{2}R^{6};

R^{10} y R^{11} están enlazados formando -O-, -S- o -CH_{2}-, o R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{5}) o alcanoiloxi(C_{1}-C_{5});

p

es un número entero de 0 a 5;

R^{6}

es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{3}-C_{7}), arilo(C_{6}-C_{12}) o aralquilo(C_{7}-C_{13}); y

R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}) o aralquilo(C_{7}-C_{13}),

incluyendo la Fórmula (I) los isómeros (+), (-) y (\pm),

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Derivado de morfinano según la reivindicación 1, caracterizado porque en dicha Fórmula (I) X es una cadena de carbonos C_{2}-C_{7} (que puede contener uno o más enlaces insaturados) que forma parte de la estructura de anillo.

3. Derivado de morfinano según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en dicha Fórmula (I) Y es -C(=O)- y Z es un enlace de valencia.

4. Derivado de morfinano según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en dicha Fórmula (I) tanto Y como Z son -C(=O)-.

5. Derivado de morfinano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en dicha Fórmula (I) R^{1} es hidrógeno, cicloalquilalquilo(C_{4}-C_{7}), cicloalquenilalquilo(C_{6}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{12}) o alquenilo(C_{3}-C_{7}); y dos R^{4} enlazados a átomos de carbono adyacentes respectivamente, de manera cooperativa, forman un anillo benceno fusionado, un anillo piridina fusionado, un anillo naftaleno fusionado, un anillo ciclopropano fusionado, un anillo ciclobutano fusionado, un anillo ciclopentano fusionado, un anillo ciclopenteno fusionado, un anillo ciclohexano fusionado, un anillo ciclohexeno fusionado, un anillo cicloheptano fusionado o un anillo ciclohepteno fusionado, cada uno de dichos anillos fundidos es no sustituido o está sustituido con uno o más R^{5}.

6. Derivado de morfinano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en dicha Fórmula (I) R^{1} es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo o prenilo; R^{2} y R^{3} son hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k es 2; dos R^{4} forman de manera cooperativa un anillo benceno fusionado o un anillo ciclohexeno fusionado, que es no sustituido o está sustituido con 1 a 4 R^{5}; el(los) R^{5} es(son) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} o (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8}; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R^{9} es hidrógeno o metilo; R^{10} y R^{11} se enlazan para formar -O-, o R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, hidroxilo o metoxi.

7. Derivado de morfinano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en dicha Fórmula (I) R^{1} es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o alilo; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metoxi o acetoxi; k es 2; dos R^{4} forman de manera cooperativa un anillo benceno fusionado o un anillo ciclohexeno fusionado, que es no sustituido o está sustituido con 1 a 4 R^{5}; el(los) R^{5} es(son) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}COR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} o (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8}; R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R^{9} es hidrógeno o metilo; R^{10} y R^{11} se enlazan para formar -O-.

8. Derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su utilización en el tratamiento de la dermatitis atópica, dermatitis neurogénica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilización, dermatitis por orugas, asteatosis, prurito senil, picadura de insectos, dermatosis fotosensible, urticaria, prurigo, ampollas del herpes, impétigo, eczema, tiña, líquen, psoriasis, sarna o acné vulgaris.

9. Derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su utilización en el tratamiento del prurito que acompaña enfermedades de órganos y tratamientos médicos seleccionados de entre tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, insuficiencia renal, hemodiálisis, gota, enfermedades tiroideas, hemopatía y sideropenia; prurito debido al embarazo o verminosis; prurito provocado por medicamentos así como por razones psicogénicas; y prurito que acompaña enfermedades oftálmicas u otorrinolaringológicas.

10. Utilización de dicho derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar el prurito.

11. Utilización de dicho derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar la dermatitis atópica, dermatitis neurogénica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilización, dermatitis por orugas, asteatosis, prurito senil, picadura de insectos, dermatosis fotosensible, urticaria, prurigo, ampollas del herpes, impétigo, eczema, tiña, líquen, psoriasis, sarna o acné vulgaris.

12. Utilización de dicho derivado de morfinano que tiene un grupo cíclico que contiene nitrógeno o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar el prurito que acompaña a enfermedades de órganos y tratamientos médicos seleccionados de entre tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, insuficiencia renal, hemodiálisis, gota, enfermedades tiroideas, hemopatía y sideropenia; prurito debido al embarazo o verminosis; prurito provocado por medicamentos así como por razones psicogénicas; y prurito que acompaña enfermedades oftálmicas u otorrinolaringológicas.