TWI356826B - - Google Patents

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TWI356826B
TWI356826B TW094138512A TW94138512A TWI356826B TW I356826 B TWI356826 B TW I356826B TW 094138512 A TW094138512 A TW 094138512A TW 94138512 A TW94138512 A TW 94138512A TW I356826 B TWI356826 B TW I356826B
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Taiwan
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allyl
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pain
cyclopropylmethyl
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TW094138512A
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TW200621785A (en
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Naoki Izumimoto
Kuniaki Kawamura
Toshikazu Komagata
Original Assignee
Toray Industries
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

135,6826 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關疼痛之治療有用之以含氮環狀取代基之 嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成鹽爲有效成分之鎭痛 劑。 【先前技術】.
已知疼痛之發症有由於疾病和外傷等而組織受損傷以 致局部産生發痛物質之情形，和無侵害刺激之直接要因而 由於神經系之機能異常等所引起之情形等。疼痛依其發生 源分類則可分爲（1)侵害受容性疼痛（nociceptive pain)、（2) 神經因性疼痛（neuropathic pain)、（3)心因性疼痛 (psychogenicpain)之3種。侵害受容性疼痛爲由於外傷等 自活體外部加刺激而生之疼痛和因內部組織等有病變而生 之疼痛。如此疼痛多爲基礎疾病治癒則消失之一過性者， 多分類爲急性痛（acute pain)。他方面，末梢組織或末梢神 經終末部之異常和末梢神經有損傷而於中樞神經系發生機 能異常，更有因中樞神經系之障礙及心理機序等而發生之 慢性痛（chronic pain)，上述神經因性疼痛及心因性疼痛屬 於此慢性痛。疼痛乃由多種多樣之要因發生，其發現機序 未充分解明，與疼痛及其調節關連之體內物質有舒緩激肽 (bradykinin)、組織胺、前列腺素（prostaglandin)、血清 素（serotonin)、P 物質（substance P)、鴻片樣胜肽（opioid peptide)等報告》 爲輕度之疼痛之治療藥使用於末梢有作用點之阿斯必 1356826 林（aspirin)、乙醯胺芬（aceUminophen)等非類固醇性抗 炎症藥（NS AIDs)等、於中度或重度之疼痛使用於中樞有作 用點之嗎啡（morphine )所代表之鴉片樣系鎭痛藥等。但 NS AIDs等末梢性鎭痛藥時不僅鎭痛效果不充分，且對消化 器系等之副作用成問題。又於鴉片樣鎭痛藥時有嘔気-嘔 吐 '便秘、依存性等副作用成問題。又包括嗎啡之此等鎭 痛劑雖對急性痛有效果，但對神經因性疼痛及心因性疼痛 多無充分效果。故期待不只對急性痛，也包括嗎啡無效之 ^ 疼痛等之慢性痛也有效，且副作用少之新鎭痛劑之創製。
但嗎啡所代表之嗎啡喃化合物有鎭痛作用爲自古便 知。即使限定於6位具有含氮環狀取代基之嗎啡喃化合 物’也已有暗示環狀2級胺基化合物等有鎭痛效果（參照 專利文獻1，2,3)。又於6位有環狀亞胺基之嗎啡喃化合物 中有鎭痛作用雖無直接掲示，但已有化學構造掲示（參照非 專利文獻1，2,3 )。他方面，別於此等，本案化合物具有頻 尿-尿失禁之治療效果之掲示（參照專利文獻4)，對止癢劑 用途雖比本案之優先日晚但已公開（專利文獻5 )。此等掲 示皆無法類推本案之化合物具有顯著鎭痛作用，對慢性痛 也適應之可能，而可爲有用之鎭痛劑。 【專利文獻1】特公昭41-1 8 8 24號公報 【專利文獻2】特公昭4 1 - 1 8 8 26號公報 【專利文獻3】國際公開第9 5 /0 3 3 0 8號小冊 【專利文獻4】國際公開第2 004/0 3 3 4 5 7號小冊（歐洲 專利廳公開EP1555266號） 1356826 - · 【專利文獻5】國際公開第2005/094826號小冊 【非專利文獻1】Csaba Simon之外2名，Tetrahedron, 1 994 年，第 50 卷，第 32 號，ρ·9757-9768 【非專利文獻2】1^.1^.537“之外3名，】〇111"1131〇【 Medicinal Chemistry，1 9 8 4 年，第 27 卷，第 10 號，P.1 3 2 5 - 1 3 3 5 【非專利文獻3】Csaba Simon之外2名，Synthetic
Communications，1 992 年，第 22 卷，第 6 號，ρ·913-921
【非專利文獻4】Chap lan SR之外4名，Journal Neuroscience Methods ,1994 年，第 53 卷，ρ·55-63 【發明内容】 【發明欲解決之課題】 本發明之目的爲提供具有6位含氮環狀取代基之嗎啡喃 化合物中，具有顯著高鎭痛效果，對急性痛乃至慢性痛等種 種疼痛之治療也有效之化合物或藥理學容許酸加成鹽爲有效 成分之鎭痛劑。 【解決課題之手段】 爲達成上述目的而致力檢討之結果，於具有6位含氮環 狀取代基之嗎啡喃化合物中，與具有環狀胺基之化合物比較 ，發現具有醯胺基部分構造之本案化合物具有顯著高之鎭痛 效果。又發現本案化合物對急性痛乃至慢性痛等種種疼痛之 治療也有效，終於完成本發明。 也即本發明提供以如下式（1)具有含氮環狀取代基之 嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成鹽爲有效成分之鎭痛劑’ 1356826
• I
〔式中R1爲氫、碳數1〜5之烷基、碳數4〜7之環烷基烷基 、碳數5〜8之環烯基烷基、碳數6〜12之芳基、碳數7〜13 之芳烷基、碳數3〜7之烯基、呋喃烷基（烷基部之碳數爲1 ® 〜5)、噻吩烷基（烷基部之碳數環爲1〜5)、或吡啶烷基（烷基 ' 部之碳數爲1〜5)，R2、R3各爲氫 '羥基、碳數1〜5之烷氧 ' 基、碳數3〜7之烯氧基、碳數7〜13之芳烷氧基、或碳數1 〜5之烷醯氧基、-X -爲成爲環狀構造之—部分之碳數2〜7 之伸烷基、伸烯基或伸炔基（但其中1以上碳原子可代之以氮 、氧或硫原子），Y爲原子價鍵、-C( = 〇)-、-C( = S)-、-S(0)-、 -S(〇2)·、-N(-R4)-、-C( = 0)-N(-R4)-、或、-C( = S)-N(-R4)-，R4 爲氫 '碳數1〜5之烷基，k爲0〜8之整數，R5爲環狀構造 n 上之k個之取代基，各爲氟、氯、溴、碘、硝基、碳數1〜5 之烷基、碳數1〜5之亞烷基、碳數7〜13之環烷基烷基、碳 數7〜13之環烷基亞烷基 '碳數6〜12之芳基、碳數7〜13 之芳烷基、碳數7〜13之亞芳烷基 '碳數6〜12之芳氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸基、（CH2)PSR7、 (CHOpS(O)R7 ' (CH2)pS(〇2)R7 ' (CH2)pOR7 ' (CH2)pC( = 0)R7 ' (CH〇p〇C( = 0)R7 、 (CH2)pC〇2R7 、 （CH2)PS(0)NR8R9 、 (CHa)PS(〇2)NR8R9 、 (CH2)pC( = 0)NR8R9 ' (CH小NR8R9 、 1356826
(CH2)pN(R*)C( = 0)R9、（CH2)PN(R8)S(〇2)R9、或 k 個 R5 中與同一 碳原子或硫原子結合之2個R5成爲一個氧原子而爲羯基或亞 颯基’與同一碳原子結合之2個R5成爲—個硫原子而爲硫羰 基’與同一硫原子結合之4個R5成爲2個氧原子而爲磺酸基 ，或k個R5中鄰接之碳各取代之2個R5共爲無取代或丄以 上取代基被R取代之苯并、啦陡并、蔡并、環丙并、環丁并 、環戊并、環戊烯并、環己并、環己烯并、環庚并、或環庚 烯并’R6各爲氟 '氯、溴、碘、硝基、碳數丨〜5之烷基、碳 數7〜13之芳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳數6 〜12之芳基、異硫氰酸基、（CH2)pSR7、（CH〇PS(C〇R7、 (CH〇PS(0〇R7、（CH2)p〇R7、（CH2)pC( = 0)R7 ' (CH2)p〇C( = 0)R7 、（CH2)PC〇2R7 、 (CH2)pS(0)NR8R9 ' (CH2)pS(〇2)NR8R9、 (CH2)PC( = 〇)NR8R9、（CH2)PNR8R9、（CH2)PN(R8)C( = 0)R9、或 (CH〇pN(R8)S(〇2)R9’ p 爲 〇〜5 之整數，R7、R8、R9 各爲氫、 碳數1〜5之烷基、碳數3〜7之烯基、碳數6〜12之芳基、 或碳數7〜13之芳烷基，RIQ爲氫、碳數1〜5之烷基、碳數2 〜5之烯基、碳數7〜13之芳烷基、（CH.2)p〇R7、或 (CH2)PC〇2R7(p、R7 同前述定義），R丨丨、R12 結合爲-〇-、-S-或-CH2-，或R11爲氫’ R12爲氫、羥基、碳數1〜5之烷氧基、或碳數 1〜5之烷醯氧基，R13、R14共爲氧基，或R13爲氫而R14爲氫 、羥基、碳數1〜5之烷氧基、或碳數1〜5之烷醯氧基，式 (I )包含（〇、（·）、（ ± )體〕。 又本發明之鎭痛劑之治療對象包括神經因性疼痛或糖尿 病性神經症等。本發明提供將上述具有含氮環狀取代基之嗎 1356^26 啡喃衍生物及其藥理學容許酸加成鹽之1種或2種以上之有 效量投與患者之鎭痛方法。本發明更提供爲製造上述本發明 之具有含氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成 鹽之鎭痛劑之使用。 【發明之效果】 本案具有含氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物具有顯著高之 鎭痛效果，對急性痛乃至慢性痛等種種疼痛之治療也有效之 優異鎭痛劑。
【實施方式】 如上所述，本發明之鎭痛劑爲以前述式（I )所示具有含 氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成鹽爲有效 成分含有》 式（I )所示化合物尤其R1爲氫'碳數4〜7之環烷基烷基 、碳數5〜8之環烯基烷基、碳數6〜12之芳基、碳數3〜7 之烯基較佳，尤其氫、環丙基甲基、2-環丙基乙基、3-環丙 基丙基、4-環丙基丁基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基 甲基、環丁烯甲基、2-環丁烯乙基、3-環丁烯丙基、苯基、 萘基、甲苯基、烯丙基、異戊二烯基較佳。此等尤其氫、環 丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、烯丙基 、異戊二烯基較佳，尤其氫、環丙基甲基、環丁基甲基、烯 丙基較佳。 R2、R3各爲氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄 氧基、乙醯氧基或丙醯氧基較佳。尤其氫、羥基、甲氧基、 乙醯氧基較佳* -10- 135.6826 -X-以成爲環狀構造之一部分之碳數2〜4之伸烷基或伸 烯基較佳，尤其伸乙基（-CH2-CH2-)、伸乙烯基（·ί：Η = (：Η· )、伸丙基（-CH2-CH2-CH2-)、伸丙烯基（-CH2-CH = CH-) 較佳。又Y以原子價鍵或C( = 0)-者較佳，尤其Y爲-c( = o)-較佳。 k爲0〜6之整數、尤其1或2較佳，尤其2較佳。
R5以k爲1時，碳數1〜5之烷基、碳數1〜5之亞烷基 、碳數7〜13之環烷基烷基、碳數6〜12之芳基、碳數7〜 13之芳烷基、碳數7〜13之亞芳烷基、碳數7〜13之環烷基 亞烷基.、或碳數6〜12之芳氧基較佳，尤其甲基、乙基、亞 乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、苄基、亞苄基、甲苄 基、甲亞苄基、氟苄基、氟亞苄基、三氟甲氧基苄基、三氟 甲氧基亞苄基、苯乙基、亞苯乙基、環己基甲基、環己基亞 甲基、苯氧基、氯苯氧基較佳，或k爲2時，在鄰接之碳各 取代之2個R5共爲無取代或有1以上取代基R6取代之苯并 、吡啶并、萘并、環丙并、環丁并、環戊并、環戊烯并、環 己并 '環己烯并、環庚并、或環庚烯并較佳，尤其苯并、環 己烯并較佳，尤其苯并較佳。 苯并或環己烯并以無取代者較佳，但取代基R6各爲氟、 氯、溴、碘 '硝基、碳數1〜5之烷基（尤其甲基、乙基、丙 基）' 碳數7〜13之芳烷基（尤其苄基）、甲氧基、乙氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、氰基 '碳數6〜12之芳基（尤其苯基 )、異硫氰酸基、SR7、S(0)R7、S(Ch)R7、（CH2)p〇R7、（CH2)pC( = 0)R7 、（CH2)pC〇2R7、S(〇）NR8R9、S(Ch)NR8R9、C( = 0)NR8R9、 -11- 1356826 * *
(CH〇pNR8R9、（CH〇pN(R8)C( = 〇)R9(在此，p 爲 〇〜5 之整數’ R7爲氫、碳數1〜5之烷基（尤其甲基、乙基、丙基）、碳數3 〜7之烯基或碳數6〜12之芳基（尤其苯基），R8、R9各爲氫、 碳數1〜5之烷基（尤其甲基、乙基、丙基）、或碳數7〜13之 芳烷基（尤其苄基））較佳，尤其無取代之外，以氟、氯、溴、 碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羥基、甲氧基、乙氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥基甲基、羥基 乙基、異硫氰酸基、氫硫基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯 基、甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙醯氧基、苯氧基、 甲氧羰基、乙氧羰基 '甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、胺磺醯基 、二甲胺磺醯基、二甲胺甲醯基、二甲基胺基、二甲基胺甲 基、二甲基胺基乙基、胺基、乙醯胺基、或乙醯胺甲基較佳 RIQ以氫、碳數1〜5之烷基、烯丙基、苄基較佳，尤其 氫、甲基較佳。 R11、R12以結合成-0-者’或R"爲氫而爲氫、羥基、 甲氧基者較佳，尤其兩者結合爲者較佳。 R13 ' R14以共爲氧基或爲氫而rM爲氫羥基者較佳 ，尤其R13、R14共爲氫、也即無取代者較佳。 藥理上適宜之酸加成鹽爲鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫 溴酸鹽 '氫碘酸鹽 '磷酸鹽等無璣酸鹽、乙酸鹽乳酸鹽、 檸檬酸鹽、草酸鹽、戊：酸鹽、_果酸鹽、酒石關、富馬 酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、㈣鹽等有機竣 酸鹽'甲擴酸鹽、乙擴酸鹽、苯擴酸鹽、對甲苯擴酸鹽、莰 -12· 1356826 ▲ » 磺酸鹽等有機磺酸鹽等，尤其鹽酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽 、馬來酸鹽等較佳，但不受此等限定。 尤以將上述各取代基之適例組合之化合物及其酸加成鹽 較佳。 又式（I)中之取代基以具有如下各取代基者較佳。也即： (1)上述式⑴中-X·爲成爲環狀構造之一部分之碳數2〜7 之伸烷基、伸烯基或伸炔基；R5爲-X-上之k個取代基，各 爲氯、氣、漠、硕、硝基、碳數1〜5之垸基、碳數1〜5之 β 亞烷基、碳數7〜13之環烷基烷基、碳數7〜13之環烷基亞 烷基、碳數6〜12之芳基 '碳數7〜13之芳烷基、碳數7 13之亞芳院基、三氟甲基 '三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸基 、(CH2)p〇R7 ' (CH2)pC( = 0)R7 ' (CH2)pC〇2R7 ' (CH2)pNR8R9 或（CH0pN(R8)C( = 0)R9 ’或k個R5中在鄰接之碳各取代之2 個R5共爲無取代或1以上取代基R6取代之苯并、吡啶并、
萘并、環丙并、環丁并、環戊并、環戊烯并、環己并、環己 烯并、環庚并或環庚烯并；R6各爲氟、氯、溴、碘、硝基、 碳數1〜5之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳數6〜 12 之芳基、異硫氰酸基 ' (CH2)P〇R7、（CH2)PC( = 0)R7、 (CH2)PC〇2R7、（CH2)pNR8R9 或（CH2)PN(R8)C(0 = )R9; R8、R9 各爲 氫、碳數1〜5之烷基或碳數7〜13之芳烷基；R13、r14皆爲 氫之化合物及其酸加成鹽， (2)上述（1)中’ -X-爲碳數2之伸烷基或伸烯基之化合物 及其酸加成鹽， (3)式（I)中’ -X-爲成爲環狀構造之—部分之碳數2〜4 •13* 1356826 之伸烷基、伸烯基，Y爲原子價鍵或-C( = 0)·，k爲1或2， R5爲碳數1〜5之烷基、碳數1〜5之亞烷基、碳數7〜13之 環烷基烷基、碳數7〜13之環烷基亞烷基、碳數6〜12之芳 基、碳數7〜13之芳烷基、碳數7〜13之亞芳烷基、或k個 R5中，在鄰接之碳各取代之2個R5共爲無取代或有1以上取 代基R6取代之苯并、吡啶并、萘并、環丙并、環丁并、環戊 并、環戊烯并' 環己并、環己烯并、環庚并、或環庚烧并， R7爲氫、甲基、乙基、丙基、或苯基，R8、R9各爲氫、甲基 βί 、乙基、丙基、或节基，R'°爲氫、碳數1〜5之院基、稀丙 基、或苄基之化合物及其酸加成鹽、
(4)上述（3)中，R'爲氫、碳數4〜7之環烷基烷基、碳數 5〜8之環燃基院基、碳數6〜12之芳基、或碳數3〜7之嫌 基，R5爲甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁 基、苄基、亞苄基、甲基苄基 '甲基亞苄基、氟苄基、氟亞 苄基、三氟甲氧基苄基、三氟甲氧基亞苄基、苯乙基、亞苯 乙基、環己基甲基、環己基亞甲基、苯氧基、氯苯氧基，或 k個R5中鄰接之碳各取代之2個R5共爲無取代或1以上取代 基R6取代之苯并、吡啶并、萘并、環丙并、環丁并、環戊并 、環戊烯并' 環己并、環己烯并、環庚并、或環庚烯并，Rm 、R12結合成-0·、或R11爲氫，R12爲氫、羥基或甲氧基之化 合物及其酸加成鹽， (5)上述（4)中，R1爲氫、環丙基甲基、2-環丙基乙基、3、 環丙基丙基、4-環丙基丁基、環丁基甲基、環戊基甲基、環 己基甲基、環丁烯甲基、2-環丁烯乙基、3-環丁烯丙基、苯 -14- 1356826 * · 基、萘基、甲苯基、烯丙基、或異戊二烯基，k爲2，鄰接之 碳各取代之2個R5共爲無取代或1以上取代基R6取代之苯 并、吡啶并、萘并、環丙并、環丁并、環戊并、環戊^并、 環己并、環己烯并、環庚并、或環庚烯并之化合物及其酸加 成鹽，
(6) 上述（5)中，R1爲氫、環丙基甲基、環丁基甲基、烯丙 基、或異戊二烯基，R2、R3各爲氫、羥基、甲氧基、乙氧基 、烯丙氧基、苄氧基、乙醯氧基或丙醯氧基，-X-爲伸乙基、 伸乙烯基、伸丙基或伸丙烯基，鄰接之碳各取代之2個R5共 爲無取代或1〜4個取代基R6取代之苯并或環己烯并，R1。爲 氫或甲基，Ru、RU結合成-0-之化合物及其酸加成鹽， (7) 上述（6)中，式（I )中R1爲氫、環丙基甲基、環丁基甲 基或烯丙基，R2、R3各爲氫、羥基、甲氧基或乙醯氧基，-X-爲伸乙烯基，Y爲-C ( = ◦)-，鄰接之碳各取代之2個R5共爲無 取代或1〜4個取代基R6取代之苯并，R6各爲氟、氯、溴、 碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羥基、甲氧基、乙氧 基 '三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥基乙 基、異硫氰酸基、氫硫基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基 、甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙醯氧基、苯氧基、甲 氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、胺磺醯基、 二甲胺磺醯基、二甲胺甲醯基、二甲基胺基 '二甲基胺甲基 、二甲基胺基乙基、胺基、乙醯胺基、乙醯胺甲基、或甲磺 醯胺，R1。爲氫，R13、R"皆氫之化合物及其酸加成鹽。 本發明之式（I )化合物中，-X-爲伸乙烯基，Y爲-C( = 0)- -15- 1356826 • * ’ k爲2 ’鄰接之碳各取代之2個R5共形成無取代或R6a、r“ 、R6e、或R6d ( R6a、R6b、、R6d與前述R6之定義相同）各 別或以任意組合取代之苯并，R1。' R13、RH爲氫，rM、r12 結合成-Ο -之化合物之式（la )所示化合物之具體例如表i。 以下表中，CPM爲環丙基甲基，爲無取代，6位結合之立 體化學爲α或冷。
又式（la)化合物中，R1爲環丙基甲基，R2、R3爲羥基 ，R6b爲氟，6位之立體爲沒之化合物命名爲
OH
#_[〗7-(環丙基甲基）_4,5〇-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6 泠-基]氟酞酿亞胺。 -16, 1356826
【表1-1】 R1 R2 R3 Rta R6d CPM OH OH - - - - CPM OH OH F - - * CPM OH OH - F - * CPM OH OH F - • F CPM OH OH - F F - CPM OH OH F F F F CPM OH OH Cl - - - CPM OH OH - Cl - - CPM OH OH Cl - - Cl CPM OH OH - Cl Cl - CPM OH OH Br - - - CPM OH OH - Br - - CPM OH OH Br - - Br CPM OH OH - Br Br - CPM OH OH Me - - - CPM OH OH - Me - - CPM OH OH Me - Me CPM OH OH - Me Me - CPM OH OH OMe - - - CPM OH OH - OMe - - CPM OH OH OMe - - OMe CPM OH OH - OMe OMe - CPM OH OH OH - - - CPM OH OH - OH - - CPM OH OH OH - - OH CPM OH OH . - OH OH - CPM OH OH N〇2 - - - CPM OH OH - N〇2 - - CPM OH OH N〇2 - - N〇2 CPM OH OH - N〇2 N〇2 - CPM OH OH NH2 - - - CPM OH OH - NH2 - - CPM OH OH NH2 - - NH2 CPM OH OH - NH2 NH2 - 烯丙基 OH OH - - - - 烯丙基 OH OH F - - - 烯丙基 OH OH - F - - -17- 1356826
• · 【表1-2】 R' R2 R3 Rfe R* R& R6d 烯丙基 0H ΟΗ F - - F 烯丙基 0H ΟΗ - F F - 烯丙基 0H ΟΗ F F F F 烯丙基 0H ΟΗ Cl - - - 烯丙基 0H ΟΗ - Cl - - 烯丙基 0H ΟΗ Cl - - Cl 烯丙基 0H ΟΗ - Cl Cl - 烯丙基 0H ΟΗ Br - - - 烯丙基 0H ΟΗ - Br - - 烯丙基 0H ΟΗ Br - - Br 烯丙基 0H ΟΗ - Br Br - 烯丙基 0H ΟΗ Me - - - 烯丙基 0H ΟΗ - Me - - 烯丙基 0H ΟΗ Me - - Me 烯丙基 0H ΟΗ - Me Me - 烯丙基 0H ΟΗ 〇Me - - - 烯丙基 0H ΟΗ - OMe - - 烯丙基 0H ΟΗ 〇Me - - OMe 烯丙基 0H ΟΗ - OMe OMe - 烯丙基 0H ΟΗ OH - - - 烯丙基 0H ΟΗ - OH - - 烯丙基 0H ΟΗ OH - - OH 烯丙基 0H ΟΗ - OH OH - 烯丙基 0H ΟΗ N〇2 - - - 烯丙基 0H ΟΗ - NO - - 烯丙基 0H ΟΗ N〇2 - - N〇2 烯丙基 0H ΟΗ - N〇2 N〇2 - 烯丙基 0H ΟΗ NH2 - - - 烯丙基 0H ΟΗ - NH2 - - 烯丙基 0H ΟΗ NH2 - - NH2 烯丙基 0H ΟΗ - NH2 NH2 - CPM Η ΟΗ - - - - CPM Η ΟΗ F - - - CPM Η ΟΗ - F - - CPM Η ΟΗ F - - F CPM Η ΟΗ - F F - CPM Η ΟΗ F F F F CPM Η ΟΗ Cl - - - CPM Η ΟΗ - Cl - - -18- 1356826 * *
【表1-3】 R1 R2 R3 Rfa R6b rm CPM Η ΟΗ α - - Cl CPM Η ΟΗ - Cl Cl - CPM Η ΟΗ Br - - - CPM Η ΟΗ - Br - CPM Η ΟΗ Br - - Br CPM Η ΟΗ - Br Br - CPM Η ΟΗ Me - - - CPM Η ΟΗ - Me - - CPM Η ΟΗ Me - - Me CPM Η ΟΗ - Me Me - CPM Η ΟΗ OMe - - - CPM Η ΟΗ - OMe - CPM Η ΟΗ OMe - - OMe CPM Η ΟΗ - OMe OMe - CPM Η ΟΗ OH - - - CPM Η ΟΗ - OH - - CPM Η ΟΗ OH - - OH CPM Η ΟΗ - OH OH - CPM Η ΟΗ N〇2 - - - CPM Η ΟΗ - N〇2 - CPM Η ΟΗ N〇2 - - N〇2 CPM Η ΟΗ - N〇2 N〇2 - CPM Η ΟΗ NH2 - - - CPM Η ΟΗ - NH2 - - CPM Η ΟΗ NHa - - NH2 CPM Η ΟΗ - NH2 NH2 - 烯丙基 Η ΟΗ - - - - 烯丙基 Η ΟΗ F - - - 烯丙基 Η ΟΗ - F - - 烯丙基 Η ΟΗ F - - F 烯丙基 Η ΟΗ - F F - 烯丙基 Η ΟΗ F F F F 烯丙基 Η ΟΗ Cl - - - 烯丙基 Η ΟΗ - Cl - - 烯丙基 Η ΟΗ Cl - - Cl 烯丙基 Η ΟΗ - Cl Cl - 烯丙基 Η ΟΗ Br - - - 烯丙基 Η ΟΗ - Br - - 烯丙基 Η ΟΗ Br - - Br -19- 1356826
【表1-4】 R1 R2 R3 Rfa Rtt R& R6d 烯丙基 Η OH - Br Br - 烯丙基 Η OH Me - - - 烯丙基 Η OH - Me - - 烯丙基 Η OH Me - - Me 烯丙基 Η OH - Me Me - 烯丙基 Η OH OMe - - - 烯丙基 Η OH - OMe - - 烯丙基 Η OH OMe - - OMe 烯丙基 Η OH - OMe OMe - 烯丙基 Η OH OH - - - 烯丙基 Η OH - OH - - 烯丙基 Η OH OH - - OH 烯丙基 Η OH - OH OH - 烯丙基 Η OH N〇2 - - - 烯丙基 Η OH - N〇2 - - 烯丙基 Η OH N〇2 - - N〇2 烯丙基 Η OH - N〇2 N〇2 - 烯丙基 Η OH NHa - - - 烯丙基 Η OH - NH2 - - 烯丙基 Η OH NH2 - - NH2 烯丙基 Η OH - NH2 NH2 • CPM OAc OH - - - - CPM OAc OH F - - - CPM OAc OH - F - - CPM OAc OH F - - F CPM OAc OH - F F - CPM OAc OH F F F F CPM OAc OH Cl - - - CPM OAc OH - Cl - - CPM OAc OH Cl - - Cl CPM OAc OH - Cl Cl - CPM OAc OH Br - - - CPM OAc OH - Br - - CPM OAc OH Br - - Br CPM OAc OH - Br Br - CPM OAc OH Me - - - CPM OAc OH - Me - - CPM OAc OH Me - - Me CPM OAc OH - Me Me - -20- 1356826 、 0
【表1-5】 R1 R2 R3 R61 R6b R& Rm CPM OAc OH OMe - - - CPM OAc OH - OMe - - CPM OAc OH OMe - - OMe CPM OAc OH - OMe OMe - CPM OAc OH OH - - - CPM OAc OH - OH - - CPM OAc OH OH - - OH CPM OAc OH - OH OH - CPM OAc OH N〇2 - - - CPM OAc OH - NO： - CPM OAc OH N〇2 - - N〇2 CPM OAc OH - N〇2 N〇2 - CPM OAc OH 腦 - - - CPM OAc OH - nh2 - - CPM OAc OH NH2 - - NH2 CPM OAc OH - NH2 NH2 - 烯丙基 OAc OH - - - - 烯丙基 OAc OH F - - - 烯丙基 OAc OH - F - - 烯丙基 OAc OH F - - F 烯丙基 OAc OH - F F - 烯丙基 OAc OH F F F F 烯丙基 OAc OH Cl - - - 烯丙基 OAc OH - Cl - - 烯丙基 OAc OH Cl - - Cl 烯丙基 OAc OH - Cl Cl - 烯丙基 OAc OH Br - - - 烯丙基 OAc OH - Br - - 烯丙基 OAc OH Br - - Br 烯丙基 OAc OH - Br Br - 烯丙基 OAc OH Me - - - 烯丙基 ◦Ac OH - Me - - 烯丙基 OAc OH Me - - Me 烯丙基 OAc OH - Me Me - 烯丙基 OAc OH OMe - - - 烯丙基 OAc OH - OMe - - 烯丙基 OAc OH OMe - - OMe 烯丙基 OAc OH - OMe OMe 烯丙基 OAc OH OH - - - -21- 1356826 ·* ·
【表1-6】 R1 R2 R3 Rfa R6b R& R« 烯丙基 OAc OH - OH - - 烯丙基 OAc OH OH - - OH — 烯丙基 OAc OH - OH OH — 烯丙基 OAc OH n〇2 - - - 烯丙基 OAc OH - N〇2 - - 烯丙基 OAc OH N〇2 - - N〇2〜 烯丙基 OAc OH - N〇2 N〇2 - 烯丙基 OAc OH NH： - - 烯丙基 OAc OH - 腦 - - 烯丙基 OAc OH NH： - - NHz〜 烯丙基 OAc OH - NHa NHi - 本發明之式（I )化合物中，-X-爲伸丙烯基（-ch2-ch = ch· )’Y爲原子價鍵，鄰接之碳各取代之2個R5共形成無取代 或 R6a、R6b、R6e、或 R6d ( R6a、R“、R6e、R6d 同前述 R6 之定 義）各別或以任意組合取代之苯并，Rl()、R13、RM爲氫、R11 、R12結合成-0-之化合物之如下式（I b)所示化合物之具體例 如表2。
又式（I b)之化合物中，R1爲環丙基甲基，R2、R3爲羥基 R6t爲氟，6位之立體爲；5之化合物命名爲 -22- 1356826
OH
2-[17-(環丙基甲基）-4,5α -環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6/5 -基]-6-氟-2,3-二氫-異吲哚-1-酮。
-23- 1356826 【表2-1】
R1 R2 R3 R6a R6b R6c R6d CPM 0H 0H - - - - CPM 0H 0H F - - ~ CPM 0H 0H - F - - CPM 0H 0H - - F ~ CPM 0H 0H — - - F CPM 0H 0H - F F 一 CPM 0H 0H F F F F CPM 0H 0H Cl - - - CPM 0H 0H - Cl - ~ CPM 0H 0H - - Cl - CPM 0H 0H — - - Cl CPM 0H 0H - Cl Cl - CPM 0H 0H Me - - - CPM 0H 0H 1 — Me - 一 CPM 0H 0H - - Me - CPM 0H OH — - - Me CPM 0H 0H - Me Me ~ CPM 0H 0H OMe - - — CPM 0H 0H - OMe - ~ CPM 0H 0H - _ OMe — CPM 0H 0H - — — OMe CPM 0H 0H - OMe OMe ~ 烯丙基 0H 0H - — - - 烯丙基 0H 0H F - - - 烯丙基 0H 0H - F - - 烯丙基 0H 0H - - F ~ 烯丙基 0H 0H - - - F 烯丙基 0H 0H - F F - 烯丙基 0H 0H F F F F 烯丙基 0H 0H Cl - - — 烯丙基 0H OH - Cl 一 - 烯丙基 0H 0H - - Cl 一 烯丙基 0H 0H - - — Cl 烯丙基 0H 0H - Cl Cl 一 烯丙基 0H 0H Me - - ~ 烯丙基 0H 0H - Me - 一 烯丙基 0H 0H - _ Me 一 烯丙基 0H 0H - 一 - Me -24- 1356826 【表2-2】
E! R! ε! e! 烯丙基 0H ΟΗ - Me Me _ 烯丙基 0H ΟΗ OMe - - - 烯丙基 0H ΟΗ — OMe - - 烯丙基 0H ΟΗ 一 - OMe - 烯丙基 0H ΟΗ — - - OMe 烯丙基 0H ΟΗ - OMe OMe - CPM Η ΟΗ - - - - CPM Η ΟΗ F - - - CPM Η ΟΗ - F - - CPM Η ΟΗ - — F - CPM Η ΟΗ - - _ F CPM Η ΟΗ - F F - CPM Η ΟΗ F F F F CPM Η ΟΗ Cl 一 - - CPM Η ΟΗ - Cl - - CPM Η ΟΗ - - Cl _ CPM Η ΟΗ - - — Cl CPM Η ΟΗ - Cl Cl - CPM Η ΟΗ Me - - - CPM Η ΟΗ - Me - - CPM Η ΟΗ _ - Me - CPM Η ΟΗ - - - Me CPM Η ΟΗ — Me Me - CPM Η ΟΗ OMe - - - CPM Η ΟΗ - OMe - - CPM Η ΟΗ ~ - OMe - CPM Η ΟΗ _ _ - OMe CPM Η ΟΗ - OMe OMe 一 烯丙基 Η ΟΗ - - - - 烯丙基 Η ΟΗ F - — - 烯丙基 Η ΟΗ - F - _ 烯丙基 Η ΟΗ - — F - 烯丙基 Η ΟΗ — - - F 烯丙基 Η ΟΗ - F F - 烯丙基 Η ΟΗ F F F F 烯丙基 Η ΟΗ Cl - - - 烯丙基 Η ΟΗ - Cl - - 烯丙基 Η ΟΗ - - Cl - 烯丙基 Η ΟΗ - - — Cl -25- 1356826 【表2-3】 E! R! R6b R6c R6d 烯丙基 Η ΟΗ 一 Cl Cl - 烯丙基 Η ΟΗ Me - - - 烯丙基 Η ΟΗ - Me - - 烯丙基 Η ΟΗ - - Me - 烯丙基 Η ΟΗ - - - Me 烯丙基 Η ΟΗ - Me Me - 烯丙基 Η ΟΗ OMe - — - 烯丙基 Η ΟΗ - OMe - - 烯丙基 Η ΟΗ — - OMe - 烯丙基 Η ΟΗ — - - OMe 烯丙基 Η ΟΗ - OMe OMe -
本發明之式（I)化合物中，-X -爲伸乙基或伸乙烯基、γ 爲- C( = 0)-、 R1。、R13、爲氫、Ru、R12 結合成- 鄰接 之碳各取代之2個R共爲特定稠環之如下式（ic)或（ic·)化 合物之具體例如表3。
又式（Ic )化合物中，R1爲環丙基甲基、R2、γ爲羥基， 鄰接之碳各取代之2個R5共形成環己烯并，6位之立體爲召 之化合物命名爲： -26- 135.6826
OH
#-(17 -環丙基甲基- 4,5α -環氧基_3，14-二羥基-嗎啡喃-6 冷-基）-3,4,5,6-四氫酞醯亞胺。 【表3】 式 R1 R2 R3 R5 Ic CPM OH OH 環丙并 Ic CPM OH OH 環戊并 Ic CPM OH OH 環己并 Ic’ CPM OH OH 環己烯并 Ic， CPM OH OH 吡啶并 Ic 嬙丙基 OH OH 環丙并 Ic 烯丙基 OH OH 環戊并 Ic 烯丙基 OH OH 環己并 Ic， 烯丙基 OH 1 OH 環己烯并 Ic， 烯丙基 OH OH 吡啶并
本發明之式（I )化合物中，-X-爲伸丙基或伸丙烯基，Υ 爲原子.價鍵，R1。、R13、R14爲氫，R"、R12結合成在 鄰接之特定碳各取代之2個R5共爲特定稠環之如下式（Id)或 (Id1)化合物之具體例如表4。
(Id ) -27- 1356826
又式（Id’）化合物中，R1爲環丙基甲基，R2、R3爲羥 基，鄰接之碳各取代之2個R5共形成環己烯并，6位之立體 爲/5之化合物命名爲：
2-(17-環丙基甲基-4,5α -環氧基- 3，14-二羥基-嗎啡喃-6 召-基）-2,3,4,5,6,7-六氫-異吲哚-卜酮。
【表4】 式 R丨 R2 R3 R5 Id CPM OH OH 環丙并 Id CPM OH OH 環戊并 Id CPM OH OH 環己并 I d5 CPM OH OH 環己烯并 I cf CPM OH OH 吡啶并 Id 烯丙基 OH OH 環丙并 Id 烯丙基 OH OH 環戊并 Id 烯丙基 OH OH 環己并 I d! 烯丙基 OH OH 環己烯并 I d5 烯丙基 OH OH 吡啶并 本發明之式（I )化合物中，-X-爲無取代或以R5a及/或 -28- 135,6826 R5b ( R5a、R5b同前述R5之定義）取代之伸乙基或伸乙烯基 ，丫爲-(：( = ◦)-，RIG、R13、R14 爲氫，R11、R12 結合成-〇-之 如下式（Ie)或（1〇化合物之具體例如表5。
又式（I e)化合物中，R1爲環丙基甲基，R2、R3爲羥基
^[17-(環丙基甲基）-4,5«-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃 -6/S-基]-2-亞乙基丁二醯亞胺。 -29- 1356826
【表5-1】 式 R1 R2 R3 R5a R5b Ie CPM OH OH - - Ie CPM OH OH 亞甲基 Ie CPM OH OH 亞乙基 • I e CPM OH OH 亞丙基 - I e CPM OH OH 亞丁基 - I e CPM OH OH 環己基亞甲基 - I e CPM OH OH 亞苄基 - I e CPM OH OH 亞苯乙基 ** I e CPM OH OH 甲基 - I e CPM OH OH 乙基 - I e CPM OH OH 丙基 - I e CPM OH OH 丁基 - I e CPM OH OH 環己基甲基 - I e CPM OH OH 苄基 - I e CPM OH OH 對甲基-苄基 - I e CPM OH OH 對氟-苄基 - I e CPM OH OH 對氯-苄基 - I e CPM OH OH 對三氟甲氧基-苄基 - I e CPM OH OH 苯乙基 - I e CPM OH OH 苯氧基 - I e CPM OH OH 對甲基-苯氧基 - I e CPM OH OH 對氟-苯氧基 - I e CPM OH OH 對氯-苯氧基 - I e CPM OH OH 苯基 - I e CPM OH OH 苯基 苯基 I e， CPM OH OH - - -30- 1356826
* .
Ie， CPM 0H 0H 苯基 _ I e， CPM 0H 0H 苯基 苯基 I e， CPM 0H 0H 甲基 - I e， CPM 0H 0H 甲基 甲基 I e 烯丙基 0H 0H - - I e 烯丙基 0H 0H 亞甲基 - I e 烯丙基 0H 0H 亞乙基 - I e 烯丙基 0H 0H 亞丙基 - I e 烯丙基 0H 0H 亞丁基 - Ie 烯丙基 0H 0H 環己基亞甲基 - I e 烯丙基 0H 0H 亞苄基 -
-31- 1356826 • « 【表5-2】 式 R1 R2 R3 R5a R5b I e 烯丙基 0H 0H 亞苯乙基 - I e 烯丙基 0H 0H 甲基 - I e 烯丙基 0H 0H 乙基 I e 烯丙基 0H 0H 丙基 - I e 烯丙基 0H 0H 丁基 - I e 烯丙基 0H 0H 環己基甲基 - Ie 烯丙基 0H 0H 苄基 - I e 烯丙基 0H 0H 對甲基-辛基 - Ie 烯丙基 0H 0H 對氟-苄基 - Ie 烯丙基 0H 0H 對氯-苄基 - Ie 烯丙基 0H 0H 對三氟甲氧基-苄基 - I e 烯丙基 0H 0H 苯乙基 - I e 烯丙基 0H 0H 苯氧基 - Ie 烯丙基 0H 0H 對甲基-苯氧基 - Ie 烯丙基 0H 0H 對氟-苯氧基 - Ie 烯丙基 0H 0H 對氯-苯氧基 - Ie 烯丙基 0H 0H 苯基 - Ie 烯丙基 0H 0H 苯基 苯基 I eJ 烯丙基 0H 0H - - Ie， 烯丙基 0H 0H 苯基 - I e， 烯丙基 0H 0H 苯基 苯基 I e， 烯丙基 0H 0H 甲基 - I e， 烯丙基 0H 0H 甲基 甲基
本發明之式（I)化合物中，-X-爲無取代或以R5a及/或 R5b ( R5a、R5b同前述R5之定義）取代之伸丙基或伸丙烯基 ，Y爲原子價鍵’ R1g、R13、R14爲氫，R"、W2結合爲- 〇- -32- 1356826 * . 之化合物之如下式（If)或（ΙΓ)所示化合物之具體例如表 R2
又式（if)化合物中，R1爲環丙基甲基、R2、R3爲羥基
R5a爲苄基，6位之立體爲沒之化合物命名爲 0H
3-苄基-1-[17-(環丙基甲基）-4,5〇^-環氧基-3，14-二羥基 嗎啡喃-6 0 -基]吡咯啶-2 -酮。 -33- 1356826 【表6-1】
式 R1 R2 R3 R5a R5D If CPM OH OH - - If CPM OH OH 亞甲基 - If CPM OH OH 亞乙基 - If CPM OH OH 亞丙基 - If CPM OH OH 亞丁基 - If CPM OH OH 環己基亞甲基 ** If CPM OH OH 亞苄基 - If CPM OH OH 亞苯乙基 - If CPM OH OH 甲基 - If CPM OH OH 乙基 - If CPM OH OH 丙基 - If CPM OH OH 丁基 - If CPM OH OH 環己基甲基 - If CPM OH OH 苄基 - If CPM OH OH 對甲基-苯基 - If CPM OH OH 對氟-苄基 - If CPM OH OH 對氯-苄基 - If CPM OH OH 對三氟甲氧基-苄基 - If CPM OH OH 苯乙基 - If CPM OH OH 苯氧基 - If CPM OH OH 對甲基·苯氧基 - If CPM OH OH 對氟-苯氧基 - If CPM OH OH 對氯-苯氧基 - If CPM OH OH 苯基 - If CPM OH OH 苯基 苯基 If CPM OH OH - - If CPM OH OH 苯基 - -34- 1356826
I f CPM 0H 0H 苯基 苯基 If CPM 0H 0H 甲基 - If CPM 0H 0H 甲基 甲基 If 烯丙基 0H 0H - - If 烯丙基 0H 0H 亞甲基 - If 烯丙基 0H 0H 亞乙基 If 烯丙基 0H 0H 亞丙基 - If 烯丙基 0H 0H 亞丁基 - If 烯丙基 0H 0H 環己基亞甲基 - If 烯丙基 OH 0H 亞苄基 - If 烯丙基 0H 0H 亞苯乙基 - -35- 1356826 【表6-2】 式 R1 R2 R3 R5a R汕 If 烯丙基 0H 0H 甲基 - If 烯丙基 0H 0H 乙基 - If 烯丙基 0H 0H 丙基 - If 烯丙基 0H 0H 丁基 - If 烯丙基 0H 0H 環己基甲基 - If 烯丙基 OH 0H 苄基 - If 烯丙基 0H 0H 對甲基-予基 If 烯丙基 0H 0H 對氟-苄基 If 烯丙基 0H 0H 對氛-苄基 If 烯丙基 0H 0H 對三氟甲氧基-节基 - If 烯丙基 0H 0H 苯乙基 If 烯丙基 0H 0H 苯氧基 - If 烯丙基 0H 0H 對甲基-苯氧基 1 If 烯丙基 0H 0H 對氟-苯氧基 If 烯丙基 0H 0H 對氯-苯氧基 If 烯丙基 0H 0H 苯基 - If 烯丙基 0H 0H 苯基 苯基 If 烯丙基 0H 0H - - If 烯丙基 0H OH 苯基 - If 烯丙基 0H OH 苯基 苯基 If 烯丙基 0H 0H 甲基 - If 烯丙基 0H 0H 甲基 甲基
以上述各種嗎啡喃衍生物及其藥理學容許酸加成鹽爲本 發明鎭痛劑之有效成分而單獨使用，也可2種以上組合使用 ，此等皆包括於本發明之範囲。 上述式（I )所示之可作爲本發明鎭痛劑之有效成分使用 -36- 1356826 之具有含氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成 鹽中，RI3與R丨4皆爲氫之式（Ig) (R1、R2、R3、R5、r丨〇
、R11、R12、k、X、Y同前述定義）化合物、或藥理學容許 酸加成鹽可依具體記載於國際公開W0 2004/03 3457號（歐 洲公開 EP 1 5 5 5266 號）、Tetrahedron. 50，9757 ( 1 994)等之 方法製造。
(R5)k 當作式（I )所示本發明之鎭痛劑之有效成分使用之在6 位具有含氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成 鹽中，R"與R14各爲R13’與R14’ （R13’與R14’共爲氧基、
或R13’爲氫而R14’爲羥基、碳數1〜5之烷氧基、碳數1〜5 之烷醯氧基）之式（Ih) ( R1、R2、R3、R5、、Rn、W2 、k、X、Y同前述定義）所示化合物可如流程1所示，將國 際公開 W0 04/03 3457 (歐洲公開ΕΡ 1 5 5 5266號）之方法所 得式（Ig) (Ri、R2' R3、R5、R10、R11、r12、k、X、Y 同 前述定義）所示具有含氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物之苄基 位直接氧化，或將式（Ila) ( R1、R2、R3、R1()、R" ' R12 同前述定義、二_Q爲氧基、或二苄基胺基）所示嗎啡喃衍生 物之苄基位氧化而得之式（lib ) ( R1、R2、R3、R1()、R11、 R12、R13’、R14’、iQ同前述定義）所示中間體適用國際公 開 WO 2004/0 33457 (歐洲公開EP 1555266號）所示方法來 •37- 1356826 製造。苄基位之氧化也可直接導入羥基或氧基，也可導入氧 基後，經還原爲羥基之工程。又依取代基之種類而必要時也 可予以保護、脫保護工程。
(R5) j苄基位氧化
還原性胺化 縮合 環化等
流程1 氧化工程只要爲通常苄基位之氧化能用之氧化劑皆可適 用，在導入羥基之情形，可將例如乙酸錳（III)等錳（III .)鹽' 四乙酸鉛等鉛化合物、第三丁基過氧化氫、苄醯過氧 等有機過氧化物、硝酸鈽（IV )銨（CAN )等鈽化合物、氧 等當作氧化劑使用。尤其用硝酸鈽（IV )銨，則可選擇地得 α -羥基體之情形而有用。化合物構造中用含乙酸等有機酸之 氧化劑，則依情形而也可有效率地導入乙醯氧基等烷醯氧基 -38- 1356826 在導入氧基之情形，可用例如過錳酸鉀等過錳酸鹽、二 氧化錳等錳化合物、氧化鉻、鉻酸鈉等鉻化合物、二氧化硒 等硒化合物、過碘酸鈉等過碘酸鹽、DDQ等醌類 '氧化銀等 銀化合物、硝酸鈽（IV )銨（CAN )等鈽化合物、_素（氯 、溴、碘）、氧、過氧化氫等。
反應溶劑、反應溫度、反應時間、基質濃度、反應劑之 當量比等反應條件可依所用氧化劑來適宜選擇，例如用硝酸 鈽（IV )銨（CAN )等鈽化合物時，對乙腈/水之混合溶劑 系中基質將4當量氧化劑在室溫反應，則可以高產率得目的 化合物。 將氧基還原爲羥基時，將通常羰基化合物還原時使用之 還原劑皆可適用’以硼氫化鈉、氫化銨鋰等氫化物還原劑較 佳。 反應溶劑、反應溫度、反應時間、基質濃度、反應劑之 當量比等反應條件可依所用還原劑來適宜選擇，例如用硼氫 化鈉時’可在甲醇等醇系溶劑在室溫反應，則可以高產率得 目的化合物。若經氧基之還原工程合成羥基時，與直接羥基 化時相反地選擇地得/9 -體之情形。 經基體之向烷氧基體、烷醯氧基體之變換可以通常之醚 化、醯基化條件施行，鹽化可在水或種種有機溶劑中與藥理 學容許酸混合，予以濃縮乾涸、再沈澱、再結晶等而得。 式（I)所示具有含氮環狀取代基之嗎啡喃衍生物或藥理 學容許酸加成鹽對疼痛之治療有效，可在動物模式呈現抑制 -39- 1356826
疼痛誘發之行動之作用來確認。例如在動物模式利用疼痛誘 發之行動之試驗方法驗，對急性痛依小白鼠乙酸扭轉身法〔 Life Sci·，vol 65, 1 685-93 (1 996)〕、作爲誘發嗎啡無效之疼 痛之試驗法依PGF2 α誘發觸摸痛模式法[Pain. Vol 50, 223-229 ( 1 992)]，對慢性痛有老鼠Chung模式法[Pain. Vol 5 0，3 5 5-3 63 (1 992)]、小白鼠 Seltzer 模式法[Pain. Vol 76, 2 1 5-222 (1 998)]、老鼠糖尿病誘發神經因性疼痛模式法[Pain. Vol 80，391-398 (1999)]等報告。又PGF2a誘發觸摸痛模式 法作爲誘發對慢性痛患者特徴症狀之觸摸痛之動物模式來報 告〔PAIN RESEARCH.，vol 7，1 29- 1 34 (1 992)、Pain. Vol 50, 223-229(1992)〕。 如實施例1至5所示，式（I )具有含氮環狀取代基之嗎 啡喃衍生物或藥理學容許酸加成鹽依乙酸扭轉身法評價結果 呈現顯著鎭痛作用，在PGF2a誘發觸摸痛模式、老鼠Chung 模式、小白鼠S eltzer模式、及老鼠糖尿病誘發神經因性疼痛 模式確認具有鎭痛作用，此等衍生物對急性痛〜慢性痛之種 種疼痛可廣泛適用。本發明之鎭痛劑對急性痛例如由骨折、 切傷等受傷之疼痛、闌尾炎等炎症性之疼痛及術後疼痛、及 對慢性痛、神經因性疼痛、例如癌性疼痛、帶狀疱疹痛、帶 狀疱疹後神經痛、三叉神經痛、及糖尿病性神經症随伴之疼 痛、灼痛、幻肢痛等所起因之疼痛使用。此外，深部痛及內 臟痛、例如頭痛、腹痛、腰背部痛、間質性膀胱炎随伴之疼 痛、由消化器病變之疝痛、泌尿器疾病随伴之疼痛、及婦人 科領域之疼痛、例如由月經困難之疼痛等及心因性疼痛等也 -40- 135.6826 可適用。又本發明之鎭痛劑可用於哺乳動物（例如小白鼠、老 鼠、倉鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猿、人）。
本發明之鎭痛劑可令本發明含有之化合物單獨或與疾病 之治療或預防 '症狀之減少或抑制所用之1種或其以上之藥 劑組合來投與。組合之方法可併用各藥劑，也可作成合劑。 如此藥劑之例可爲非類固醇性抗炎症藥（NSAIDs)之C0X-1 及/或C Ο X - 2抑制藥、例如阿斯必林、卩引甲新（i n d 〇 m e t h a c i η )、雙氯芬酸（diclofenac)、異丁 苯丙酸（ib up ro fen)、乙 醯胺芬、乙醯水楊酸（acetylsalicylic acid)、嗣基布洛芬（ ketoprofen)、卩比羅昔康（piroxicam)、甲滅酸（mefenamic acid)、吉拉米特（tiaramide)、奈普生（naproxen)、Loxonin 、oxaprozin、Zaltoprofen、依托度酸（etodolac )、美羅昔 康（meroxicam)、羅諾昔康（lornoxicam)、安普羅昔康（ anproxicam)、雪列可奇西布、羅飛可奇西布、巴魯得可奇西 布、魯米拉可奇西布、力可飛籠等；鴉片樣鎭痛藥例如可待 因、嗎啡、一氫可待因、氮可嗣、氫化嗎啡嗣（hydromorphone) 、氧可酮I、芬達尼、丁丙諾啡（buprenorphine)、布托方諾 (butorphanol)、納布啡（nalbuphine)、鎭痛新（pentazocine )、經甲左嗎喃（levorphanol)、美散痛（Methadon)、pethidine 、反胺苯環醇（tramadol)、氧基嗎啡酮等；其他鎭痛藥例如 gabapentine、pregabaline、巴氯芬（baclofen)等；麻醉劑 例如鹵神（halothane)、利度卡因、艾支度卡因（etidocaine)、 羅必巴卡因、氯普羅卡因（chloroprocaine)、布必巴卡因 (bupivacaine)、普羅波霍等；苯并二吖庚因系藥劑例如 -41- 1356826
diazepam、利眠寧（chlordiazepoxide)、阿普嗤侖（alprazolam )、lorazepam等；骨骼肌鬆弛藥例如卡力索普羅多、羅巴奇 西沙路、坦多流母等；偏頭痛治療劑例如麥角胺（ergotamine )、erytriptan、臟粉（sumatriptan )、lizatriptan、zolmitriptan 、nalatriptan等；抗痙攣藥例如卡馬巴安定、氯硝安定（ clonazepam)、妥比拉馬多、苯妥英（phenytoin)、丙戊酸 (valproic acid)、唑尼沙米多、歐克斯卡巴安定等：抗抑 醫藥例如 amitriptyline、nortriptyline、triptanol、阿莫沙平 (amoxapine) 、imipramine、巴羅奇西丁、氟伏沙明（ fluvoxamine)、米魯那西布蘭、丟羅奇西丁等；皮質類固醇 例如脫氣皮醇（prednisolone)、地塞米松（dexamethasone)、倍 他米松 （betamethasone)等 ；NMDA 括抗劑例却 dextromethrophane、開他敏（ketamine) 、memantine、金剛 啶（amantadine )、艾利普羅奇、艾芬地爾（ifenprodil )等 ，類香草素激動藥或拮抗藥例如辣椒素（capsaicin)、 leginiferratoxin等；鈣通道遮斷藥例如diconotide等；鉀通 道開口藥例如氟皮丁、列支加平等；血清素受體拮抗藥；鈉 通道遮斷藥；類大麻苷類；毒素例如肉毒毒素、河豚毒素（ tetrodotoxin)等，非限定本發明。 本發明之鎭痛劑於臨床使用時，藥劑可爲自由之鹼或其 鹽本身’也可與賦形劑、安定化劑、保存劑、緩衝劑、溶解 補助劑、乳化劑、稀釋劑' 等張化劑等添加劑適宜混合。又 該藥劑可令此等藥劑與載體適宜用通常之方法製造。投與形 態可爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等經口劑；注 -42- 1356826 ' r 號（歐洲公開EP 1555266號）之實施例46、34、48-2、35、 28、 24-2、 58、 63、 64、 11、 12、 15、 16、 17、 18、 19、 55 、66、77、111、及20-2記載之方法合成。
OH
•鹽酸鹽
2.
-45- 1356826
i
6_
1_
-46- 1356826
-47-
1356826 * I
OH
鹽酸鹽 -48- 1356826
OH
酒石酸鹽
-49- 1356826 k
參考例1 .#-(17-環丙基甲基_4,5α-環氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃_6 ^ 石-基）-馬來酸亞胺，酒石酸鹽（化合物H)之合成
將6冷-環丙基甲羥二氫嗎啡胺800 mg (2.34 mmol)溶解 在 DMF(30 mL)，加馬來酸酐 252 mg (2.57 mmol)、三乙胺 〇.48 mL (3.5 0 mmol)，在室溫攪拌1小時半。次加甲磺酸0.53 mL (8.18 mmol)，在120°C 8小時之攪拌後，反應溶液在室溫放冷 ，在反應混合液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取》 合倂有機層，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後 ，濃縮而得粗生成物。所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得 標題化合物22之自由體141 mg (產率14%)。此以酒石酸鹽 得標題化合物22。 -50- 1356826 投與來誘發觸摸痛。觸摸痛爲以繪筆撫拭小白鼠之左右體側 時之動物之反應以如下指標評分化來判定。判定結果：〇點 ;無任何反應。1點；輕叫。厭惡而逃走。2點；尖叫，厭惡 而逃跑或迅逃，踢跳。測定於PGF2 α投與後起以5分隔施行 40分。結果如第1〜4圖。 實施例3 依老鼠Chung樽式法之鎭痛活性試驗
用SD系老鼠、7週齡、雄。老鼠Chung模式動物由日本 SLC購入（6週齡時於左後肢支配神經結紮處置）。神經結 紮處置 1 週後用力□ 0_407、0.692、1.202、2,041、3.630、5.495 '8.51 卜或 15.136g 壓力之纖維（North Coast Medical, Inc. CA， US A)仿Dix son之Up-Down法（非專利文獻4 )專利文獻來評 價。兩側後肢之足底加纖維8秒之觸刺激（von Frey test )， 於加刺激之間或即後有回避反應（舉足、跺脚、舐脚）時爲 有反應（X)，無時爲無反應（〇）。藥劑投與前作爲Pre値而實 施v 〇 n F r e y t e s t，其後經口投與藥劑。經口投與3 0分、6 0 分、180分後分別實施von Frey test而求出％ MPE( %最大可 能效果=(藥物投與後重量閾値-Pre値）·Κ切下（15.00 g)_ Pre 値），各値：依文獻4記載之方法算出）。以此値爲鎭痛作 用之指標。結果如第5圖。 實施例4· 依小白鼠Seltzer模式法之鎭痛活件試驗 用ICR系小白鼠、5週齡、雄。小白鼠以戊基巴比妥麻 醉後，使右側後肢大腿部之坐骨神經露出，顯微鏡下用8-0( 美國藥典）之絹製縫合絲（夏目製作所），令坐骨神經只半周 強度之三重結紮。相對地只露出坐骨神經而無結紮者當作對 -53- 1356826
照。神經結紮處置1週後用加壓0_02g或（M 6g之纖維（North Coast Medical, Inc. CA，USA)，於兩側後肢之足底施加纖維3 秒之觸刺激以3秒之間隔重複3回（von Frey test )，此時之 逃避行動予以評分化（0:無反應、1:對剌激徐緩而少許逃避 行動、2:不随伴踢跳或舐脚之迅速逃避行動、3:伴隨踢跳或 舐踯之迅速逃避行動），以其3回之評分之合計値爲疼痛之 指標。藥劑投與前作爲Pre値而實施von Frey test，其後經口 投與藥劑。經口投與30分、60分、180分後分別實施von Frey test而評價作用。結果如第6圖及第7圖。 實施例5 於糖尿病誘發老鼠依神經因件疼痛模式法之鎭痛 活件試驗 用SD系老鼠、10週齡、雄。糖尿病誘發老鼠由日本 SLC購入（6週齡時單回腹腔內投與Streptozotocin(STZ) 50mg/kg)» STZ投與第3週以PrecisionQ.I'D血糖測定器 測定血糖値，以其値200mg/dL以上者判斷爲糖尿病誘發。 糖尿病誘發動物於STZ投與第4週以後用加壓0.407、 0.692、1.202、2.041' 3.630、5.495、8.511、或 1 5.13 6g 之纖維（North Coast Medical，Inc, CA，USA)依 Dixson 之 Up-Down法專利文獻（非專利文獻4 )評價。於兩側後肢 之足底施加纖維8秒之觸刺激（v ο n F r e y t e s t )，於加刺激 之間或即後有回避反應（舉足、跺脚、舐踟）時爲有反應 (X) ’無時爲無反應（〇）。藥劑投與前作爲Pre値而實施von Frey test，其後經口投與藥劑。經口投與30分、60分、1 80 分後分別實施v ο n F r e y t e s t來求出％ Μ P E。以此値爲鎭痛 -54-

Claims (1)

1356826 第 94 1 3 85 1 2 號 十、申請專利範圍： 修正本 「鎭痛劑」專利
(2010!特1 屈 99. 1.；? 1 1 1.—種鎭痛劑’係以如下式⑴具有含氮環狀取代基之嗎啡 喃衍生物或其藥理學容許酸加成鹽爲有效成分
〔式中R1爲環丙基甲基， R2、R3各爲羥基， -X-爲成環狀構造之一部分之碳數2之伸烯基， Y 爲-C( = 0)-， 7 k爲2 ’
R5爲各取代於鄰接之碳之2個R5共爲無取代或1個取代基 被R6取代之苯并或環己烯并， R6爲氟或甲基， R1()爲氫， R11、R12 結合爲-0-， R13、R14 爲氫〕》 2.如申請專利範圍第1項之鎭痛劑，其中式（I)具有含氮環狀 取代基之嗎喃衍生物或其藥理學容許酸加成鹽爲[N-(17 -環 丙基甲基-4,5α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6β-基）-酞醯亞 1356826
胺.鹽酸鹽]、[N-(17-環丙基甲基-4,5<χ-環氧基_3，14·二羥 基嗎啡喃- 6β-基）·酞醯亞胺]、[N-(17-環丙基甲基_4,5α_環氧 基-3,14 -二羥基嗎啡喃- 6β -基）_4_甲基酞醯亞胺•鹽酸鹽]、 [Ν-(17-環丙基甲基_4,5α_環氧基·3，14_二經基嗎啡喃_6^_基 )_4-氟酞醯亞胺·酒石酸鹽]、[Ν·(17-環丙基甲基-4,5(1_環 氧基_3，14_二經基嗎啡喃- 6β_基）·3 -氟酞醯亞胺•酒石酸鹽] 、[；^-(17-環丙基甲基-4,5(1-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6谷-基）-3 -甲基酞醯亞胺·酒石酸鹽]、環丙基甲基_4,5α_ 環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃·6β-基）·酞醯亞胺·酒石酸鹽] 或[>1-(17-環丙基甲基-4,5(1-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-63-基）-3,4,5,6-四氫酞醯亞胺•酒石酸鹽]。 3. 如申請專利範圍第1或2項之鎭痛劑，其中治療對象爲神 經因性疼痛、糖尿病性神經症、或慢性骨盆內臟痛等。 4. 一種如申請專利範圍第1或2項之鎭痛劑中具有含氮環狀 取代基之嗎啡喃衍生物或藥理學容許酸加成鹽之用途，其 係用於製造鎭痛劑。
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