ES2479042T3 - Remedios o agentes preventivos de la incontinencia urinaria y derivados de morfinano que presentan un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno - Google Patents

Remedios o agentes preventivos de la incontinencia urinaria y derivados de morfinano que presentan un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno Download PDF

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Abstract

Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:**Fórmula** [en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(>=O)-; -X- representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma pueden reemplazarse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace insaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de 0 a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustituyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido (con la condición de que en los casos en los que Y o Z sea un enlace de valencia, el carbonilo formado no se una directamente al átomo de nitrógeno que se une a la estructura de morfinano), o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que los R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)pCO2R6; R10 y R11 se unen para formar -O-, -S- o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6- C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria.

Description

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DESCRIPCIÓN
Remedios o agentes preventivos de la incontinencia urinaria y derivados de morfinano que presentan un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, y a un derivado de morfinano que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por la adición de un ácido.
Técnica antecedente
Recientemente, con la llegada de una sociedad más longeva, el número de pacientes que padecen micción frecuente o incontinencia urinaria se incrementa año a año. Actualmente, se utilizan como fármacos terapéuticos para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, fármacos anticolinérgicos tales como el hidrocloruro de propiverina, hidrocloruro de oxibutinina e hidrocloruro de flavoxato. Sin embargo se ha comunicado que estos fármacos existentes presentan efectos secundarios, como son, sequedad de boca, síntomas del sistema gastrointestinal tales como estreñimiento, síntomas cardiovasculares tales como hipotensión ortostática, retención urinaria y orina residual. Además, es preocupante que la administración de los fármacos existentes que tienen actividades anticolinérgicas, para la terapia de la micción frecuente o la incontinencia urinaria, se acompaña de disfunción cerebrovascular o demencia, se inhibe la actividad del sistema colinérgico en el cerebro, por lo que progresa la disfunción cerebrovascular o demencia per se. Por otra parte, desde el punto de vista de mejorar la calidad de vida (CDV) de los pacientes, lo cual se considera recientemente muy importante, la micción frecuente y la incontinencia urinaria han llamado la atención como síntomas que deberían ser curados definitivamente. Por lo tanto, hay una fuerte demanda del desarrollo de un agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria sin efectos secundarios.
El documento EP0846694A1 desvela derivados del morfinano, que tienen un grupo lateral “A” unido en la posición 6 de la estructura básica del morfinano, en los que dicho grupo lateral A se puede N sustituir por un alquilo o un carbonilo. Los compuestos de este documento se pueden utilizar como analgésicos, diuréticos, antihipertensivos, sedantes, potenciadores de la inmunidad y agentes anti-VIH.
La publicación de A.G. Hayes y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 240, nº 3, pp. 984-988 (1987), informa en un estudio de selectividades del receptor de sustancias opioides, en el que estudia su bloqueo por la -funaltrexamina (-FNA) y su efecto sobre la producción de orina. Aunque describe que los compuestos tales como el fentanilo disminuyen la producción de orina y que el efecto del mismo se antagoniza por la -FNA, la -FNA por sí misma no muestra un efecto significativo de la producción urinaria.
A. Dray y R. Metsch, Brain Research, vol. 297, nº 1, pp. 191-195 (1984), informan de la morfina y la inhibición de la motilidad de la vejiga urinaria mediada centralmente en la rata. Se estudió la actividad anti-polaquiuria de la morfina y levorfanol. De manera similar, Dray y Metsch, en European Journal of Pharmacology, vol. 98, nº 1, pp. 155-156 (1984) estudian la actividad en la polaquiuria de la morfina, levorfanol y los compuestos peptídicos DAGO y DADLE.
Los derivados del morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se describen en las publicaciones de patentes japonesas Nos 41-018824 y 41-018826 junto a sus usos como analgésicos y antitusivos, y en Tetrahedron. 50, 9757 (1994), Synth. Commun. 22, 913 (1992), J. Med. Chem. 27, 1325 (1984) donde no se dice nada acerca de sus usos. Estas patentes y referencias no dicen nada sobre su uso como agentes terapéuticos o profilácticos para la micción frecuente o la incontinencia urinaria. Se sabe que aunque la morfina es similar a los compuestos de la presente invención en cuanto a que tiene una estructura morfinano pero que no tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, y tiene una actividad de inhibición del reflejo de micción (J. Pharm. Exp. Ther. 254(1984) etc.), tiene fuertes efectos secundarios tales como dependencia farmacológica, estreñimiento y por lo tanto, no se utiliza como agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria.
Divulgación de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo agente terapéutico y profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, que tenga un alto efecto terapéutico o profiláctico y en el que se hayan mejorado los efectos secundarios, así como proporcionar un procedimiento para la terapia o profilaxis de la enfermedad, su uso para la enfermedad, y un nuevo compuesto útil para la terapia o profilaxis de la enfermedad.
Para alcanzar el objetivo descrito anteriormente, los presentes inventores han estudiado intensamente para descubrir nuevos derivados del morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, y que cualquiera de ellos incluidos estos derivados del morfinano inesperadamente tienen un alto efecto terapéutico o profiláctico sobre la micción frecuente o la incontinencia urinaria, se pueden administrar por vía oral, lo cual es ventajoso para la administración a largo plazo, y están libres de efectos secundarios tales como dependencia a fármacos y estreñimiento, completando de esta manera la presente invención.
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Es decir, la presente invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, que comprende como un ingrediente eficaz un derivado de morfinano que tiene un .grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I):
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[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7; aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(=O)-; -X-representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma puede sustituirse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace insaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de 0 a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustituyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)pCO2R6; R10 y R11 se unen para formar -O-, -S-o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13]
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como un procedimiento para la terapia o profilaxis de las enfermedades, y usos de los mismos para las enfermedades.
En la presente memoria descriptiva, los grupos de sustituyentes se interpretan como se indica a continuación: Los restos alquilo de alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, aralquilo y aralquiloxi contienen una cadena lineal o ramificada, pueden estar sustituidos por hidroxi, y pueden contener enlaces insaturados. Los restos aromáticos de arilo, aralquilo, aralquiloxi, furanilalquilo, tienilalquilo y piridilalquilo pueden sustituirse por al menos un grupo de sustituyentes seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi.
La presente invención también proporciona un derivado de morfinano que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (II):
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[en la que R1, R2, R3 R9, R10 y R11 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente, R4, X', Y', Z' y k' representan los mismos significados que para R4, X, Y, Z y k con la condición de que en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente enlaces de valencia y X' sea -(CH2)4-, -(CH2)5-o -(CH2)2-O-(CH2)2-, k' no debe ser menos de 1, en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente -C(=O)-y X' es una cadena que comprende dos átomos de carbono que constituye la estructura anular, k' no debe ser menos de 1, y en particular, en los casos en los que (R4')k' sea un anillo condensado benceno, el anillo benceno debe estar sustituido por R5] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como un producto farmacéutico o una composición farmacéutica que contiene el compuesto.
Mejor Modo de Realizar la Invención
En la práctica de la presente invención, se usan preferiblemente los compuestos representados por la Fórmula (I). Entre los compuestos de Fórmula (I), se prefieren aquellos que tienen los siguientes grupos de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, "agente terapéutico o profiláctico" incluye no sólo aquellos que se usan para una de terapia y profilaxis, sino también aquellos que tienen como objeto conseguir tanto terapia como profilaxis simultáneamente.
En cuanto a Y y Z, se prefiere que tanto Y como Z sean -C(=O)-o tanto Y como Z sean enlaces de valencia.
En los casos en los que tanto Y como Z son -C(=O)-, R1 es preferiblemente hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7, más preferiblemente hidrógeno, ciclopropilmetilo, 2ciclopropiletilo, 3-ciclopropil-propilo, 4-ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2ciclobuteniletilo, 3-ciclobutenil-propilo, fenilo, naftilo, tolilo, alilo o prenilo. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo y prenilo. R2 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5. Entre estos, se prefieren hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi y propionoxi, y se prefieren especialmente hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. R3 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5, más preferiblemente, hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. "-X-" es preferiblemente una cadena de carbono C2-C4 que constituye una parte de la estructura anular, más preferiblemente una cadena de carbono que tiene dos átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular. "k" es preferiblemente un número entero de 0 a 6. R4 es preferiblemente alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, o dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de los anillos condensados está sin sustituir o sustituidos por 1 o más R5. Más preferiblemente, R4 es metilo, etilo, etilideno, propilo, propilideno, butilo, butilideno, bencilo, bencilideno, metilbencilo, metilbencilideno, fluorobencilo, fluorobencilideno, trifluorometoxibencilo, trifluorometoxibencilideno, fenetilo, fenetilideno, ciclohexilmetilo, ciclohexilmetilideno, fenoxi, clorofenoxi o para formar un anillo condensado benceno. Espacialmente preferiblemente, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno sustituido por 1 o más, preferiblemente de 1 a 4 R5. Aunque también se prefiere el anillo condensado benceno que no está sustituido, el sustituyente o sustituyentes R5 es o son preferiblemente e independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo), hidroxi, alcoxi C1-C5 (especialmente metoxi o etoxi), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8 (en las que p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), alquenilo C3-C7 o arilo C6-C12 (especialmente fenilo); R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo
o propilo), o aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo)). El anillo condensado benceno está más preferiblemente sin sustituir, o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo,
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hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, acetoxi, feniloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y amino. R9 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alilo o bencilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo. R10 y R11 se unen preferiblemente para formar -O-, o R10 es preferiblemente hidrógeno y R11 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi o metoxi. Especialmente preferiblemente, R10 y R11 se unen para formar -O-.
Por otro lado, en los casos en los que tanto Y como Z son enlaces de valencia, R1 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 2-ó 3-furanilmetilo, 2-ó 3-furaniletilo, 2-ó 3-furanilpropilo, 2-ó 3-tiofenilmetilo, 2-ó 3tiofeniletilo, 2-ó 3-tiofenilpropilo, 2-, 3-ó 4-piridinilmetilo, 2-, 3-ó 4-piridiniletilo, o 2-, 3-ó 4-piridinilpropilo. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, metilo, fenetilo, furaniletilo, tiofeniletilo y piridiniletilo. R2 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5. Entre estos, se prefieren hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi y propionoxi, y se prefieren hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. R3 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5, más preferiblemente, hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. "-X-" es preferiblemente una cadena de carbono C4-C6 que constituye una parte de la estructura anular, o la cadena de carbono que se ha mencionado anteriormente en la que uno o dos átomos de carbono están sustituidos por un átomo o átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Entre estos, se prefieren especialmente una cadena de carbono que tiene 5 átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular y la cadena de carbono que se acaba de mencionar anteriormente en la que un átomo de carbono está sustituido con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. "k" es preferiblemente un número entero de 0 a 6. R4 es preferiblemente CONR7R8 (en la que R7 y R8 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo), o dos R4 unidos preferiblemente a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de los anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más, especialmente de 1 a 4 R5. R4 es más preferiblemente dimetilamida o dietilamida, o para formar el anillo condensado benceno. Otro u otros R4 es o son preferiblemente e independientemente metilo, etilo, propilo o bencilo, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan preferiblemente un átomo de oxígeno para formar carbonilo. Especialmente preferiblemente, el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo que se ha mencionado anteriormente está sustituido con un átomo de nitrógeno para formar un enlace amida. Aunque también se prefiere el anillo condensado benceno que no está sustituido, el sustituyente o sustituyentes R5 es o son preferiblemente e independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo), hidroxi, alcoxi C1-C5 (especialmente metoxi o etoxi), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8 (en las que p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), alquenilo C3-C7 o arilo C6-C12 (especialmente fenilo); R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), o aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo)). El anillo condensado benceno está más preferiblemente sin sustituir, o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, acetoxi, feniloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y amino. R9 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alilo o bencilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo. R10 y R11 se unen preferiblemente para formar -O-, o R10 es preferiblemente hidrógeno y R11 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi o metoxi. Especialmente preferiblemente, R10 y R11 se unen para formar -O-.
La presente invención también proporciona los derivados de morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno representados por la Fórmula (II) que se ha descrito anteriormente y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de lo mismos.
En cuanto a Y' y Z', se prefiere que tanto Y' como Z' son -C(=O)-o tanto Y' como Z' son enlaces de valencia.
En los casos en los que tanto Y' como Z' son -C(=O)-, R1 es preferiblemente hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7, más preferiblemente hidrógeno, ciclopropilmetilo, 2ciclopropiletilo, 3-ciclopropil-propilo, 4-ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2ciclobuteniletilo, 3-ciclobutenil-propilo, fenilo, naftilo, tolilo, alilo o prenilo. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo y prenilo. R2 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5. Entre estos, se prefieren especialmente hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi y acetoxi, y se prefieren hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. R3 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5, más preferiblemente, hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. k' es preferiblemente un número entero de 0 a 6. "-X'-" es preferiblemente una cadena de
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carbono C2-C4 que constituye una parte de la estructura anular, más preferiblemente una cadena de carbono que tiene dos átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular. R4 es preferiblemente alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, o dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de los anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más, especialmente de 1 a 4 R5. Más preferiblemente, R4' es etilo, etilideno, propilo, propilideno, butilo, butilideno, bencilo, bencilideno, metilbencilo, metilbencilideno, fluorobencilo, fluorobencilideno, trifluorometoxibencilo, trifluorometoxibencilideno, fenetilo, fenetilideno, ciclohexilmetilo, ciclohexilmetilideno, fenoxi, clorofenoxi o para formar un anillo condensado benceno. Especialmente preferiblemente, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno. Aunque también se prefiere el anillo condensado benceno que no está sustituido, el sustituyente o sustituyentes R5 es o son preferiblemente e independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo), hidroxi, alcoxi C1-C5 (especialmente metoxi o etoxi), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8 (en las que p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), alquenilo C3-C7 o arilo C6-C12 (especialmente fenilo); R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), o aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo)). El anillo condensado benceno está más preferiblemente sin sustituir, o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, acetoxi, feniloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y amino. R9 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alilo o bencilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo. R10 y R11 se unen preferiblemente para formar
R10
-O-, o es preferiblemente hidrógeno y R11 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi o metoxi. Especialmente preferiblemente, R10 y R11 se unen para formar -O-.
Por otro lado, en los casos en los que tanto Y' como Z' son enlaces de valencia, R1 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 2-ó 3-furanilmetilo, 2-ó 3-furaniletilo, 2-ó 3-furanilpropilo, 2-ó 3-tiofenilmetilo, 2-ó 3tiofeniletilo, 2-ó 3-tiofenilpropilo, 2-, 3-ó 4-piridinilmetilo, 2-, 3-ó 4-piridiniletilo, o 2-, 3-ó 4-piridinilpropilo. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, metilo, fenetilo, furaniletilo, tiofeniletilo y piridiniletilo. R2 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5. Entre estos, se prefieren hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi y propionoxi, y se prefieren hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. R3 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5, más preferiblemente, hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi. Entre estos, se prefieren especialmente hidrógeno, hidroxi, metoxi y acetoxi. "-X'-" es preferiblemente una cadena de carbono C4-C6 que constituye una parte de la estructura anular, o la cadena de carbono que se ha mencionado anteriormente en la que uno o dos átomos de carbono están sustituidos por un átomo o átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Entre estos, se prefieren especialmente una cadena de carbono que tiene 5 átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular y la cadena de carbono que se acaba de mencionar anteriormente en la que un átomo de carbono está sustituido con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. k' es preferiblemente un número entero de 0 a 6. R4' es preferiblemente CONR7R8 (en la que R7 y R8 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo), o dos R4' unidos preferiblemente a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de los anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más, especialmente de 1 a 4 R5. R4' es más preferiblemente dimetilamida o dietilamida, o para formar el anillo condensado benceno. Otro u otros R4' es o son preferiblemente e independientemente metilo, etilo, propilo o bencilo, o dos R4' unidos al mismo átomo de carbono representan preferiblemente un átomo de oxígeno para formar carbonilo. Especialmente preferiblemente, el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo que se ha mencionado anteriormente está sustituido con un átomo de nitrógeno para formar un enlace amida. Aunque también se prefiere el anillo condensado benceno que no está sustituido, el sustituyente o sustituyentes R5 es o son preferiblemente e independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo), hidroxi, alcoxi C1-C5 (especialmente metoxi o etoxi), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8 (en las que p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), alquenilo C3-C7 o arilo C6-C12 (especialmente fenilo); R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 (especialmente metilo, etilo o propilo), o aralquilo C7-C13 (especialmente bencilo)). El anillo condensado benceno está más preferiblemente sin sustituir, o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
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fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, acetoxi, feniloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y amino. R9 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alilo o bencilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo. R10 y R11 se unen preferiblemente para formar -O-, o R10 es preferiblemente hidrógeno y R11 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi o metoxi. Especialmente preferiblemente, R10 y R11 se unen para formar -O-.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (II), en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente enlaces de valencia y X' sea -(CH2)4-, -(CH2)5-o -(CH2)2-O-(CH2)2-, k' no debe ser menos de 1; en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente -C(=O)-y X' es una cadena que comprende dos átomos de carbono que constituye la estructura anular, k' no debe ser menos de 1; y en particular, en los casos en los que (R4')k' sea un anillo condensado benceno, el anillo benceno debe estar sustituido por R5.
Sin embargo, la presente invención no se limita a los que se han descrito anteriormente.
Los ejemplos preferidos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido inorgánicos, tales como sal del ácido clorhídrico, sal del ácido sulfúrico, sal del ácido nítrico, sal del ácido bromhídrico, sal del ácido yodhídrico y sal del ácido fosfórico; sales de ácidos carboxílico orgánicos, tales como sal del ácido acético, sal del ácido láctico, sal del ácido cítrico, sal del ácido oxálico, sal del ácido glutárico, sal del ácido málico, sal del ácido tartárico, sal del ácido fumárico, sal del ácido mandélico, sal del ácido maleico, sal del ácido benzoico y sal del ácido ftálico; y sales de ácidos sulfónicos orgánicos, tales como sal del ácido metanosulfónico, sal del ácido etanosulfónico, sal del ácido bencenosulfónico, sal del ácido p-toluenosulfónico y sal del ácido canforsulfónico. Entre estos, se prefieren sal del ácido clorhídrico, sal del ácido bromhídrico, sal del ácido fosfórico, sal del ácido tartárico, sal del ácido metanosulfónico y similares, pero la sal de adición de ácido no se limita a los mismos.
Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, los ejemplos específicos de aquellos en los que -X-es una cadena de carbono que tiene dos átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular; Y y Z son -C(=O)-; dos R4 forman un anillo condensado benceno que no está sustituido o está sustituido por uno o más R5; R9 es hidrógeno; R10 y R11 se unen para representar -O-, es decir, los representados por la Fórmula (la) que se indica a continuación, se muestran en la Tabla 1. En las tablas que se describen a continuación, CPM significa ciclopropilmetilo, y el enlace en la posición 6 es  o .
imagen3
Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ia), el compuesto en el que R1 es ciclopropilmetilo, R2 y R3 son hidroxi, R5 es 4-fluoro, y la configuración del enlace en la posición 6 es , es decir, el Compuesto 16 de la siguiente fórmula se denomina N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il]-4-fluoroftalimida.
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R1
R2 R3 R5
CPM
OH OH (sin sustituir)
CPM
OH OH 3-F
CPM
OH OH 4-F
CPM
OH OH 3,6-F
CPM
OH OH 4,5-F
CPM
OH OH 3,4,5,6-F
CPM
OH OH 3-Cl
CPM
OH OH 4-Cl
CPM
OH OH 3,6-Cl
CPM
OH OH 4,5-Cl
CPM
OH OH 3-Br
CPM
OH OH 4-Br
CPM
OH OH 3,6-Br
CPM
OH OH 4,5-Br
CPM
OH OH 3-Me
CPM
OH OH 4-Me
CPM
OH OH 3,6-Me
CPM
OH OH 4,5-Me
CPM
OH OH 3-OMe
CPM
OH OH 4-OMe
CPM
OH OH 3,6-OMe
CPM
OH OH 4,5-OMe
CPM
OH OH 3-OH
CPM
OH OH 4-OH
CPM
OH OH 3,6-OH
CPM
OH OH 4,5-OH
CPM
OH OH 3-NO2
CPM
OH OH 4-NO2
CPM
OH OH 3,6-NO2
CPM
OH OH 4,5-NO2
CPM
OH OH 3-NH2
CPM
OH OH 4-NH2
CPM
OH OH 3,6-NH2
CPM
OH OH 4,5-NH2
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(Continuación)
R1
R2 R3 R5
Alilo
OH OH (sin sustituir)
Alilo
OH OH 3-F
Alilo
OH OH 4-F
Alilo
OH OH 3,6-F
Alilo
OH OH 4,5-F
Alilo
OH OH 3,4,5,6-F
Alilo
OH OH 3-Cl
Alilo
OH OH 4-Cl
Alilo
OH OH 3,6-Cl
Alilo
OH OH 4,5-Cl
Alilo
OH OH 3-Br
Alilo
OH OH 4-Br
Alilo
OH OH 3,6-Br
Alilo
OH OH 4,5-Br
Alilo
OH OH 3-Me
Alilo
OH OH 4-Me
Alilo
OH OH 3,6-Me
Alilo
OH OH 4,5-Me
Alilo
OH OH 3-OMe
Alilo
OH OH 4-OMe
Alilo
OH OH 3,6-OMe
Alilo
OH OH 4,5-OMe
Alilo
OH OH 3-OH
Alilo
OH OH 4-OH
Alilo
OH OH 3,6-OH
Alilo
OH OH 4,5-OH
Alilo
OH OH 3-NO2
Alilo
OH OH 4-NO2
Alilo
OH OH 3,6-NO2
Alilo
OH OH 4,5-NO2
Alilo
OH OH 3-NH2
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OH OH 4-NH2
Alilo
OH OH 3,6-NH2
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R1
R2 R3 R5
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OH OH 4,5-NH2
CPM
H OH (sin sustituir)
CPM
H OH 3-F
CPM
H OH 4-F
CPM
H OH 3,6-F
CPM
H OH 4,5-F
CPM
H OH 3,4,5,6-F
CPM
H OH 3-Cl
CPM
H OH 4-Cl
CPM
H OH 3,6-Cl
CPM
H OH 4,5-Cl
CPM
H OH 3-Br
CPM
H OH 4-Br
CPM
H OH 3,6-Br
CPM
H OH 4,5-Br
CPM
H OH 3-Me
CPM
H OH 4-Me
CPM
H OH 3,6-Me
CPM
H OH 4,5-Me
CPM
H OH 3-OMe
CPM
H OH 4-OMe
CPM
H OH 3,6-OMe
CPM
H OH 4,5-OMe
CPM
H OH 3-OH
CPM
H OH 4-OH
CPM
H OH 3,6-OH
CPM
H OH 4,5-OH
CPM
H OH 3-NO2
CPM
H OH 4-NO2
CPM
H OH 3,6-NO2
CPM
H OH 4,5-NO2
CPM
H OH 3-NH2
CPM
H OH 4-NH2
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R1
R2 R3 R5
CPM
H OH 3,6-NH2
CPM
H OH 4,5-NH2
Alilo
H OH (sin sustituir)
Alilo
H OH 3-F
Alilo
H OH 4-F
Alilo
H OH 3,6-F
Alilo
H OH 4,5-F
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H OH 3,4,5,6-F
Alilo
H OH 3-Cl
Alilo
H OH 4-Cl
Alilo
H OH 3,6-Cl
Alilo
H OH 4,5-Cl
Alilo
H OH 3-Br
Alilo
H OH 4-Br
Alilo
H OH 3,6-Br
Alilo
H OH 4,5-Br
Alilo
H OH 3-Me
Alilo
H OH 4-Me
Alilo
H OH 3,6-Me
Alilo
H OH 4,5-Me
Alilo
H OH 3-OMe
Alilo
H OH 4-OMe
Alilo
H OH 3,6-OMe
Alilo
H OH 4,5-OMe
Alilo
H OH 3-OH
Alilo
H OH 4-OH
Alilo
H OH 3,6-OH
Alilo
H OH 4,5-OH
Alilo
H OH 3-NO2
Alilo
H OH 4-NO2
Alilo
H OH 3,6-NO2
Alilo
H OH 4,5-NO2
Alilo
H OH 3-NH2
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R1
R2 R3 R5
Alilo
H OH 4-NH2
Alilo
H OH 3,6-NH2
Alilo
H OH 4,5-NH2
CPM
OAc OH (sin sustituir)
CPM
OAc OH 3-F
CPM
OAc OH 4-F
CPM
OAc OH 3,6-F
CPM
OAc OH 4,5-F
CPM
OAc OH 3,4,5,6-F
CPM
OAc OH 3-Cl
CPM
OAc OH 4-Cl
CPM
OAc OH 3,6-Cl
CPM
OAc OH 4,5-Cl
CPM
OAc OH 3-Br
CPM
OAc OH 4-Br
CPM
OAc OH 3,6-Br
CPM
OAc OH 4,5-Br
CPM
OAc OH 3-Me
CPM
OAc OH 4-Me
CPM
OAc OH 3,6-Me
CPM
OAc OH 4,5-Me
CPM
OAc OH 3-OMe
CPM
OAc OH 4-OMe
CPM
OAc OH 3,6-OMe
CPM
OAc OH 4,5-OMe
CPM
OAc OH 3-OH
CPM
OAc OH 4-OH
CPM
OAc OH 3,6-OH
CPM
OAc OH 4,5-OH
CPM
OAc OH 3-NO2
CPM
OAc OH 4-NO2
CPM
OAc OH 3,6-NO2
CPM
OAc OH 4,5-NO2
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R1
R2 R3 R5
CPM
OAc OH 3-NH2
CPM
OAc OH 4-NH2
CPM
OAc OH 3,6-NH2
CPM
OAc OH 4,5-NH2
Alilo
OAc OH (sin sustituir)
Alilo
OAc OH 3-F
Alilo
OAc OH 4-F
Alilo
OAc OH 3,6-F
Alilo
OAc OH 4,5-F
Alilo
OAc OH 3,4,5,6-F
Alilo
OAc OH 3-Cl
Alilo
OAc OH 4-Cl
Alilo
OAc OH 3,6-Cl
Alilo
OAc OH 4,5-Cl
Alilo
OAc OH 3-Br
Alilo
OAc OH 4-Br
Alilo
OAc OH 3,6-Br
Alilo
OAc OH 4,5-Br
Alilo
OAc OH 3-Me
Alilo
OAc OH 4-Me
Alilo
OAc OH 3,6-Me
Alilo
OAc OH 4,5-Me
Alilo
OAc OH 3-OMe
Alilo
OAc OH 4-OMe
Alilo
OAc OH 3,6-OMe
Alilo
OAc OH 4,5-OMe
Alilo
OAc OH 3-OH
Alilo
OAc OH 4-OH
Alilo
OAc OH 3,6-OH
Alilo
OAc OH 4,5-OH
Alilo
OAc OH 3-NO2
Alilo
OAc OH 4-NO2
Alilo
OAc OH 3,6-NO2
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R5
Alilo
OAc OH 4,5-NO2
Alilo
OAc OH 3-NH2
Alilo
OAc OH 4-NH2
Alilo
OAc OH 3,6-NH2
Alilo
OAc OH 4,5-NH2
Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, los ejemplos específicos de aquellos en los que -X-es una cadena de carbono que tiene tres átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular; Y es -C(=O)-y Z es un enlace de valencia; dos R4 forman un anillo condensado benceno que no está sustituido o está sustituido por uno o más R5; R9 es hidrógeno; R10 y R11 se unen para representar -O-, es decir, los representados por la Fórmula (Ib) que se indica a continuación, se muestran en la Tabla 2.
imagen5
Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ib), el compuesto en el que R1 es ciclopropilmetilo, R2 y R3 son hidroxi, que no tiene R4 distinto de un anillo condensado benceno, R5 es 6-fluoro, y la configuración del enlace en la 10 posición 6 es , es decir, el Compuesto 82 de la siguiente fórmula se denomina 2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi3,14-dihidroximorfinan-6-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.
imagen6
Tabla 2
R1
R2 R3 R4 R5
CPM
OH OH - (sin sustituir)
CPM
OH OH - 4-F
CPM
OH OH - 5-F
E03754030
09-07-2014
(Continuación)
R1
R2 R3 R4 R5
CPM
OH OH - 6-F
CPM
OH OH - 7-F
CPM
OH OH - 5,6-F
CPM
OH OH - 4,5,6,7-F
CPM
OH OH - 4-Cl
CPM
OH OH - 5-Cl
CPM
OH OH - 6-Cl
CPM
OH OH - 7-Cl
CPM
OH OH - 5,6-Cl
CPM
OH OH - 4-Me
CPM
OH OH - 5-Me
CPM
OH OH - 6-Me
CPM
OH OH - 7-Me
CPM
OH OH - 5,6-Me
CPM
OH OH - 4-OMe
CPM
OH OH - 5-OMe
CPM
OH OH - 6-OMe
CPM
OH OH - 7-OMe
CPM
OH OH - 5,6-OMe
Alilo
OH OH - (sin sustituir)
Alilo
OH OH - 4-F
Alilo
OH OH - 5-F
Alilo
OH OH - 6-F
Alilo
OH OH - 7-F
Alilo
OH OH - 5,6-F
Alilo
OH OH - 4,5,6,7-F
Alilo
OH OH - 4-Cl
Alilo
OH OH - 5-Cl
Alilo
OH OH - 6-Cl
Alilo
OH OH - 7-Cl
Alilo
OH OH - 5,6-Cl
Alilo
OH OH - 4-Me
Alilo
OH OH - 5-Me
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
Alilo
OH OH - 6-Me
Alilo
OH OH - 7-Me
Alilo
OH OH - 5,6-Me
Alilo
OH OH - 4-OMe
Alilo
OH OH - 5-OMe
Alilo
OH OH - 6-OMe
Alilo
OH OH - 7-OMe
Alilo
OH OH - 5,6-OMe
CPM
H OH - (sin sustituir)
CPM
H OH - 4-F
CPM
H OH - 5-F
CPM
H OH - 6-F
CPM
H OH - 7-F
CPM
H OH - 5,6-F
CPM
H OH - 4,5,6,7-F
CPM
H OH - 4-Cl
CPM
H OH - 5-Cl
CPM
H OH - 6-Cl
CPM
H OH - 7-Cl
CPM
H OH - 5,6-Cl
CPM
H OH - 4-Me
CPM
H OH - 5-Me
CPM
H OH - 6-Me
CPM
H OH - 7-Me
CPM
H OH - 5,6-Me
CPM
H OH - 4-OMe
CPM
H OH - 5-OMe
CPM
H OH - 6-OMe
CPM
H OH - 7-OMe
CPM
H OH - 5,6-OMe
Alilo
H OH - (sin sustituir)
Alilo
H OH - 4-F
Alilo
H OH - 5-F
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
Alilo
H OH - 6-F
Alilo
H OH - 7-F
Alilo
H OH - 5,6-F
Alilo
H OH - 4,5,6,7-F
Alilo
H OH - 4-Cl
Alilo
H OH - 5-Cl
Alilo
H OH - 6-Cl
Alilo
H OH - 7-Cl
Alilo
H OH - 5,6-Cl
Alilo
H OH - 4-Me
Alilo
H OH - 5-Me
Alilo
H OH - 6-Me
Alilo
H OH - 7-Me
Alilo
H OH - 5,6-Me
Alilo
H OH - 4-OMe
Alilo
H OH - 5-OMe
Alilo
H OH - 6-OMe
Alilo
H OH - 7-OMe
Alilo
H OH - 5,6-OMe
CPM
OH OH OH (sin sustituir)
CPM
OH OH OH 4-F
CPM
OH OH OH 5-F
CPM
OH OH OH 6-F
CPM
OH OH OH 7-F
CPM
OH OH OH 5,6-F
CPM
OH OH OH 4,5,6,7-F
CPM
OH OH OH 4-Cl
CPM
OH OH OH 5-Cl
CPM
OH OH OH 6-Cl
CPM
OH OH OH 7-Cl
CPM
OH OH OH 5,6-Cl
CPM
OH OH OH 4-Me
CPM
OH OH OH 5-Me
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
CPM
OH OH OH 6-Me
CPM
OH OH OH 7-Me
CPM
OH OH OH 5,6-Me
CPM
OH OH OH 4-OMe
CPM
OH OH OH 5-OMe
CPM
OH OH OH 6-OMe
CPM
OH OH OH 7-OMe
CPM
OH OH OH 5,6-OMe
Alilo
OH OH OH (sin sustituir)
Alilo
OH OH OH 4-F
Alilo
OH OH OH 5-F
Alilo
OH OH OH 6-F
Alilo
OH OH OH 7-F
Alilo
OH OH OH 5,6-F
Alilo
OH OH OH 4,5,6,7-F
Alilo
OH OH OH 4-Cl
Alilo
OH OH OH 5-Cl
Alilo
OH OH OH 6-Cl
Alilo
OH OH OH 7-Cl
Alilo
OH OH OH 5,6-Cl
Alilo
OH OH OH 4-Me
Alilo
OH OH OH 5-Me
Alilo
OH OH OH 6-Me
Alilo
OH OH OH 7-Me
Alilo
OH OH OH 5,6-Me
Alilo
OH OH OH 4-OMe
Alilo
OH OH OH 5-OMe
Alilo
OH OH OH 6-OMe
Alilo
OH OH OH 7-OMe
Alilo
OH OH OH 5,6-OMe
CPM
H OH OH (sin sustituir)
CPM
H OH OH 4-F
CPM
H OH OH 5-F
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
CPM
H OH OH 6-F
CPM
H OH OH 7-F
CPM
H OH OH 5,6-F
CPM
H OH OH 4,5,6,7-F
CPM
H OH OH 4-Cl
CPM
H OH OH 5-Cl
CPM
H OH OH 6-Cl
CPM
H OH OH 7-Cl
CPM
H OH OH 5,6-Cl
CPM
H OH OH 4-Me
CPM
H OH OH 5-Me
CPM
H OH OH 6-Me
CPM
H OH OH 7-Me
CPM
H OH OH 5,6-Me
CPM
H OH OH 4-OMe
CPM
H OH OH 5-OMe
CPM
H OH OH 6-OMe
CPM
H OH OH 7-OMe
CPM
H OH OH 5,6-OMe
Alilo
H OH OH (sin sustituir)
Alilo
H OH OH 4-F
Alilo
H OH OH 5-F
Alilo
H OH OH 6-F
Alilo
H OH OH 7-F
Alilo
H OH OH 5,6-F
Alilo
H OH OH 4,5,6,7-F
Alilo
H OH OH 4-Cl
Alilo
H OH OH 5-Cl
Alilo
H OH OH 6-Cl
Alilo
H OH OH 7-Cl
Alilo
H OH OH 5,6-Cl
Alilo
H OH OH 4-Me
Alilo
H OH OH 5-Me
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
Alilo
H OH OH 6-Me
Alilo
H OH OH 7-Me
Alilo
H OH OH 5,6-Me
Alilo
H OH OH 4-OMe
Alilo
H OH OH 5-OMe
Alilo
H OH OH 6-OMe
Alilo
H OH OH 7-OMe
Alilo
H OH OH 5,6-OMe
CPM
OH OH CH2COOMe (sin sustituir)
CPM
OH OH CH2COOMe 4-F
CPM
OH OH CH2COOMe 5-F
CPM
OH OH CH2COOMe 6-F
CPM
OH OH CH2COOMe 7-F
CPM
OH OH CH2COOMe 5,6-F
CPM
OH OH CH2COOMe 4,5,6,7-F
CPM
OH OH CH2COOMe 4-Cl
CPM
OH OH CH2COOMe 5-Cl
CPM
OH OH CH2COOMe 6-Cl
CPM
OH OH CH2COOMe 7-Cl
CPM
OH OH CH2COOMe 5,6-Cl
CPM
OH OH CH2COOMe 4-Me
CPM
OH OH CH2COOMe 5-Me
CPM
OH OH CH2COOMe 6-Me
CPM
OH OH CH2COOMe 7-Me
CPM
OH OH CH2COOMe 5,6-Me
CPM
OH OH CH2COOMe 4-OMe
CPM
OH OH CH2COOMe 5-OMe
CPM
OH OH CH2COOMe 6-OMe
CPM
OH OH CH2COOMe 7-OMe
CPM
OH OH CH2COOMe 5,6-OMe
Alilo
OH OH CH2COOMe (sin sustituir)
Alilo
OH OH CH2COOMe 4-F
Alilo
OH OH CH2COOMe 5-F
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
Alilo
OH OH CH2COOMe 6-F
Alilo
OH OH CH2COOMe 7-F
Alilo
OH OH CH2COOMe 5,6-F
Alilo
OH OH CH2COOMe 4,5,6,7-F
Alilo
OH OH CH2COOMe 4-Cl
Alilo
OH OH CH2COOMe 5-Cl
Alilo
OH OH CH2COOMe 6-Cl
Alilo
OH OH CH2COOMe 7-Cl
Alilo
OH OH CH2COOMe 5,6-Cl
Alilo
OH OH CH2COOMe 4-Me
Alilo
OH OH CH2COOMe 5-Me
Alilo
OH OH CH2COOMe 6-Me
Alilo
OH OH CH2COOMe 7-Me
Alilo
OH OH CH2COOMe 5,6-Me
Alilo
OH OH CH2COOMe 4-OMe
Alilo
OH OH CH2COOMe 5-OMe
Alilo
OH OH CH2COOMe 6-OMe
Alilo
OH OH CH2COOMe 7-OMe
Alilo
OH OH CH2COOMe 5,6-OMe
CPM
H OH CH2COOMe (sin sustituir)
CPM
H OH CH2COOMe 4-F
CPM
H OH CH2COOMe 5-F
CPM
H OH CH2COOMe 6-F
CPM
H OH CH2COOMe 7-F
CPM
H OH CH2COOMe 5,6-F
CPM
H OH CH2COOMe 4,5,6,7-F
CPM
H OH CH2COOMe 4-Cl
CPM
H OH CH2COOMe 5-Cl
CPM
H OH CH2COOMe 6-Cl
CPM
H OH CH2COOMe 7-Cl
CPM
H OH CH2COOMe 5,6-Cl
CPM
H OH CH2COOMe 4-Me
CPM
H OH CH2COOMe 5-Me
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 R4 R5
CPM
H OH CH2COOMe 6-Me
CPM
H OH CH2COOMe 7-Me
CPM
H OH CH2COOMe 5,6-Me
CPM
H OH CH2COOMe 4-OMe
CPM
H OH CH2COOMe 5-OMe
CPM
H OH CH2COOMe 6-OMe
CPM
H OH CH2COOMe 7-OMe
CPM
H OH CH2COOMe 5,6-OMe
Alilo
H OH CH2COOMe (sin sustituir)
Alilo
H OH CH2COOMe 4-F
Alilo
H OH CH2COOMe 5-F
Alilo
H OH CH2COOMe 6-F
Alilo
H OH CH2COOMe 7-F
Alilo
H OH CH2COOMe 5,6-F
Alilo
H OH CH2COOMe 4,5,6,7-F
Alilo
H OH CH2COOMe 4-Cl
Alilo
H OH CH2COOMe 5-Cl
Alilo
H OH CH2COOMe 6-Cl
Alilo
H OH CH2COOMe 7-Cl
Alilo
H OH CH2COOMe 5,6-Cl
Alilo
H OH CH2COOMe 4-Me
Alilo
H OH CH2COOMe 5-Me
Alilo
H OH CH2COOMe 6-Me
Alilo
H OH CH2COOMe 7-Me
Alilo
H OH CH2COOMe 5,6-Me
Alilo
H OH CH2COOMe 4-OMe
Alilo
H OH CH2COOMe 5-OMe
Alilo
H OH CH2COOMe 6-OMe
Alilo
H OH CH2COOMe 7-OMe
Alilo
H OH CH2COOMe 5,6-OMe
Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, los ejemplos específicos de aquellos en los que -X-es una cadena de carbono (enlace sencillo o enlace insaturado) que tiene dos átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular; Y y Z son -C(=O)-; R9 es hidrógeno; R10 y R11 se unen para representar -O-, es decir, los representados por la Fórmula (Ic) que se indica a continuación, se muestran en la Tabla 3.
E03754030
09-07-2014
imagen7
Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ic), el compuesto en el que R1 es ciclopropilmetilo, R2 y R3 son hidroxi, R4 es 2-etilideno, y la configuración del enlace en la posición 6 es , es decir, el Compuesto 22 de la siguiente fórmula se denomina N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il]-2-etilidenosuccinimida.
imagen8
Tabla 3
R1
R2 R3 enlace 2-3 R4
CPM
OH OH enlace sencillo (sin sustituir)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-metileno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-etilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-propilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-butilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-ciclohexilmetileno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-Bencilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-fenetilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-metilo
CPM
OH OH enlace sencillo 2-etilo
CPM
OH OH enlace sencillo 2-propilo
CPM
OH OH enlace sencillo 2-butilo
CPM
OH OH enlace sencillo 2-ciclohexilmetilo
CPM
OH OH enlace sencillo 2-bencilo
E03754030
09-07-2014
(Continuación)
R1
R2 R3 enlace 2-3 R4
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-metil-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-fluoro-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-Cloro-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-trifluorometoxi-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-fenetilo
CPM
OH OH enlace sencillo 2-fenoxi
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-metil-fenoxi)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-fluoro-fenoxi)
CPM
OH OH enlace sencillo 2-(4-cloro-fenoxi)
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclopropano
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclopentano
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclohexano
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclohexeno
CPM
OH OH enlace sencillo 2-Ph
CPM
OH OH enlace sencillo 2,3-Ph
CPM
OH OH doble enlace (sin sustituir)
CPM
OH OH doble enlace 2-Ph
CPM
OH OH doble enlace 2,3-Ph
CPM
OH OH doble enlace Ciclohexeno
CPM
OH OH doble enlace Pirido
Alilo
OH OH enlace sencillo (sin sustituir)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-metileno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-etilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-propilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-butilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-ciclohexilmetileno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-Bencilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-fenetilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-metilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-etilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-propilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-butilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-ciclohexilmetilo
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09-07-2014
R1
R2 R3 enlace 2-3 R4
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-bencilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-metil-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-fluoro-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-Cloro-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-trifluorometoxi-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-fenetilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-fenoxi
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-metil-fenoxi)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-fluoro-fenoxi)
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-(4-cloro-fenoxi)
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclopropano
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclopentano
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclohexano
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclohexeno
Alilo
OH OH enlace sencillo 2-Ph
Alilo
OH OH enlace sencillo 2,3-Ph
Alilo
OH OH doble enlace (sin sustituir)
Alilo
OH OH doble enlace 2-Ph
Alilo
OH OH doble enlace 2,3-Ph
Alilo
OH OH doble enlace Ciclohexeno
Alilo
OH OH doble enlace Piridino
Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, los ejemplos específicos de aquellos en los que -X-es una cadena de carbono que tiene tres átomos de carbono que constituye una parte de la estructura anular; Y es -C(=O)-y Z es un enlace de valencia; R9 es hidrógeno; R10 y R11 se unen para representar -O-, es decir, los representados por la Fórmula (Id) que se indica a continuación, se muestran en la Tabla 4.
imagen9
Entre los compuestos representados por la Fórmula (Id), el compuesto en el que R1 es ciclopropilmetilo, R2 y R3 son hidroxi, R4 es 3-bencilo, y la configuración del enlace en la posición 6 es , es decir, el Compuesto 47 de la siguiente
E03754030
09-07-2014
imagen10
Tabla 4
R1
R2 R3 enlace 3-4 R4
CPM
OH OH enlace sencillo (sin sustituir)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-metileno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-etilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-propilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-butilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-ciclohexilmetileno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-Bencilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-fenetilideno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-metilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-etilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-propilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-butilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-ciclohexilmetilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-bencilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-metil-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-fluoro-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-Cloro-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-trifluorometoxi-bencilo)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-fenetilo
CPM
OH OH enlace sencillo 3-fenoxi
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-metil-fenoxi)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-fluoro-fenoxi)
CPM
OH OH enlace sencillo 3-(4-cloro-fenoxi)
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclopropano
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(continuación)
R1
R2 R3 enlace 3-4 R4
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclopentano
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclohexano
CPM
OH OH enlace sencillo Ciclohexeno
CPM
OH OH enlace sencillo 3-Ph
CPM
OH OH enlace sencillo 3,4-Ph
CPM
OH OH doble enlace (sin sustituir)
CPM
OH OH doble enlace 3-Ph
CPM
OH OH doble enlace 3,4-Ph
CPM
OH OH doble enlace Ciclohexeno
CPM
OH OH doble enlace Pirido
Alilo
OH OH enlace sencillo (sin sustituir)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-metileno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-etilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-propilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-butilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-ciclohexilmetileno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-Bencilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-fenetilideno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-metilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-etilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-propilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-butilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-ciclohexilmetilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-bencilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-metil-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-fluoro-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-Cloro-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-trifluorometoxi-bencilo)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-fenetilo
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-fenoxi
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-metil-fenoxi)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-fluoro-fenoxi)
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-(4-cloro-fenoxi)
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 enlace 3-4 R4
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclopropano
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclopentano
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclohexano
Alilo
OH OH enlace sencillo Ciclohexeno
Alilo
OH OH enlace sencillo 3-Ph
Alilo
OH OH enlace sencillo 3,4-Ph
Alilo
OH OH doble enlace (sin sustituir)
Alilo
OH OH doble enlace 3-Ph
Alilo
OH OH doble enlace 3,4-Ph
Alilo
OH OH doble enlace Ciclohexeno
Alilo
OH OH doble enlace Pirido
Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, los ejemplos específicos de aquellos en los que -X(R4)k-2-es -A-; Y y Z son enlaces de valencia; dos R4 forman un anillo condensado benceno que no está sustituido o está sustituido por uno o más R5; R9 es hidrógeno; R10 y R11 se unen para representar -O-, es decir, los representados por la Fórmula (Ie) que se indica a continuación, se muestran en la Tabla 5.
imagen11
Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ie), el compuesto en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidroxi, -A-es -(CH2)3-, es decir, el Compuesto 1 de la siguiente fórmula se denomina 4,5-epoxi-6tetrahidroquinolino-17-metil-morfinan-3-ol.
imagen12
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09-07-2014
Entre los compuestos representados por la Fórmula (Ie), el compuesto en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidroxi, -A-es -(CH2)2-O-, es decir, el Compuesto 4 de la siguiente fórmula se denomina 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro2H-benzo[1,4]oxadino)-17-metil-morfinan-3-ol.
imagen13
Entre los compuestos representados por la Fórmula (le), el compuesto en el que R1 es metilo, R2 y R3 son hidroxi, A-es -CH2-CO-NMe-, es decir, el Compuesto 8 de la siguiente fórmula se denomina 4-[4,5-epoxi-3,14-dihidroxi 17metilmorfinan-6-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona.
imagen14
Entre los compuestos representados por la Fórmula (le), el compuesto en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidroxi, -A-es -(CH2)2-O-CH2-, es decir, el Compuesto 10 de la siguiente fórmula se denomina 4,5-epoxi-6|3(1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]oxazepino)-17-metil-morfinan-3-ol.
imagen15
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
Me
H OH -(CH2)2 (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2- 4-F
Me
H OH -(CH2)2- 5-F
Me
H OH -(CH2)2- 6-F
Me
H OH -(CH2)2- 7-F
Me
H OH -(CH2)2 4-Cl
Me
H OH -(CH2)2 5-Cl
Me
H OH -(CH2)2 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2 4-Me
Me
H OH -(CH2)2 5-Me
Me
H OH -(CH2)2 6-Me
Me
H OH -(CH2)2 7-Me
Me
H OH -(CH2)2 4-OMe
Me
H OH -(CH2)2 5-OMe
Me
H OH -(CH2)2 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2 (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2- 4-F
fenetilo
H OH -(CH2)2- 5-F
fenetilo
H OH -(CH2)2- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)2 4-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2 5-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2 4-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2 4-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2 5-OMe
E03754030
09-07-2014
(continuación)
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)2 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)2 (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2- 4-F
Me
OH OH -(CH2)2- 5-F
Me
OH OH -(CH2)2- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2 4-Cl
Me
OH OH -(CH2)2 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)2 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2 4-Me
Me
OH OH -(CH2)2 5-Me
Me
OH OH -(CH2)2 6-Me
Me
OH OH -(CH2)2 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2 4-OMe
Me
OH OH -(CH2)2 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)2 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2 (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)2- 4-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2- 5-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2 4-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2 4-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2 7-Me
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)2 4-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2 7-OMe
Me
H OH -(CH2)3 (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)3- 5-F
Me
H OH -(CH2)3- 6-F
Me
H OH -(CH2)3- 7-F
Me
H OH -(CH2)3- 8-F
Me
H OH -(CH2)3 5-Cl
Me
H OH -(CH2)3 6-Cl
Me
H OH -(CH2)3 7-Cl
Me
H OH -(CH2)3 8-Cl
Me
H OH -(CH2)3 5-Me
Me
H OH -(CH2)3 6-Me
Me
H OH -(CH2)3 7-Me
Me
H OH -(CH2)3 8-Me
Me
H OH -(CH2)3 5-OMe
Me
H OH -(CH2)3 6-OMe
Me
H OH -(CH2)3 7-OMe
Me
H OH -(CH2)3 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)3 (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)3- 5-F
fenetilo
H OH -(CH2)3- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)3- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)3- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)3 5-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)3 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)3 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)3 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)3 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)3 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)3 7-Me
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)3 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)3 5-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)3 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)3 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)3 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)3 (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)3- 5-F
Me
OH OH -(CH2)3- 6-F
Me
OH OH -(CH2)3- 7-F
Me
OH OH -(CH2)3- 8-F
Me
OH OH -(CH2)3 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)3 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)3 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)3 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)3 5-Me
Me
OH OH -(CH2)3 6-Me
Me
OH OH -(CH2)3 7-Me
Me
OH OH -(CH2)3 8-Me
Me
OH OH -(CH2)3 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)3 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)3 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)3 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)3 (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)3- 5-F
fenetilo
OH OH -(CH2)3- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)3- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)3- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)3 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)3 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)3 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)3 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)3 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)3 6-Me
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)3 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)3 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)3 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)3 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)3 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)3 8-OMe
Me
H OH -(CH2)4 (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)4- 6-F
Me
H OH -(CH2)4- 7-F
Me
H OH -(CH2)4- 8-F
Me
H OH -(CH2)4- 9-F
Me
H OH -(CH2)4 6-Cl
Me
H OH -(CH2)4 7-Cl
Me
H OH -(CH2)4 8-Cl
Me
H OH -(CH2)4 9-Cl
Me
H OH -(CH2)4 6-Me
Me
H OH -(CH2)4 7-Me
Me
H OH -(CH2)4 8-Me
Me
H OH -(CH2)4 9-Me
Me
H OH -(CH2)4 6-OMe
Me
H OH -(CH2)4 7-OMe
Me
H OH -(CH2)4 8-OMe
Me
H OH -(CH2)4 9-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)4 (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)4- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)4- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)4- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)4- 9-F
fenetilo
H OH -(CH2)4 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)4 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)4 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)4 9-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)4 6-Me
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)4 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)4 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)4 9-Me
fenetilo
H OH -(CH2)4 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)4 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)4 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)4 9-OMe
Me
OH OH -(CH2)4 (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)4- 6-F
Me
OH OH -(CH2)4- 7-F
Me
OH OH -(CH2)4- 8-F
Me
OH OH -(CH2)4- 9-F
Me
OH OH -(CH2)4 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)4 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)4 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)4 9-Cl
Me
OH OH -(CH2)4 6-Me
Me
OH OH -(CH2)4 7-Me
Me
OH OH -(CH2)4 8-Me
Me
OH OH -(CH2)4 9-Me
Me
OH OH -(CH2)4 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)4 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)4 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)4 9-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)4 (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)4- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)4- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)4- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)4- 9-F
fenetilo
OH OH -(CH2)4 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)4 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)4 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)4 9-Cl
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)4 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)4 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)4 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)4 9-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)4 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)4 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)4 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)4 9-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2-O- 5-F
Me
H OH -(CH2)2-O- 6-F
Me
H OH -(CH2)2-O- 7-F
Me
H OH -(CH2)2-O- 8-F
Me
H OH -(CH2)2-O 5-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O 8-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O 5-Me
Me
H OH -(CH2)2-O 6-Me
Me
H OH -(CH2)2-O 7-Me
Me
H OH -(CH2)2-O 8-Me
Me
H OH -(CH2)2-O 5-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O 7-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2-O- 5-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 5-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 7-Cl
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 5-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2-O- 5-F
Me
OH OH -(CH2)2-O- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2-O- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2-O- 8-F
Me
OH OH -(CH2)2-O 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O 5-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O 6-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O 8-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O- 5-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 6-Cl
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O 8-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2-S- 5-F
Me
H OH -(CH2)2-S- 6-F
Me
H OH -(CH2)2-S- 7-F
Me
H OH -(CH2)2-S- 8-F
Me
H OH -(CH2)2-S 5-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S 8-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S 5-Me
Me
H OH -(CH2)2-S 6-Me
Me
H OH -(CH2)2-S 7-Me
Me
H OH -(CH2)2-S 8-Me
Me
H OH -(CH2)2-S 5-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S 7-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2-S- 5-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 5-Cl
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 5-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2-S- 5-F
Me
OH OH -(CH2)2-S- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2-S- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2-S- 8-F
Me
OH OH -(CH2)2-S 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S 5-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S 6-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S 8-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S- 5-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S- 8-F
E03754030
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R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S 8-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2-S(=O)- 5-F
Me
H OH -(CH2)2-S(=O)- 6-F
Me
H OH -(CH2)2-S(=O)- 7-F
Me
H OH -(CH2)2-S(=O)- 8-F
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 5-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 8-Cl
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 5-Me
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 6-Me
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 7-Me
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 8-Me
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 5-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 7-OMe
Me
H OH -(CH2)2-S(=O) 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O)- 5-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O)- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O)- 7-F
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O)- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 5-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 5-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-S(=O) 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 5-F
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 8-F
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 5-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 6-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 8-Me
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-S(=O) 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 5-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 6-F
E03754030
09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O)- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-S(=O) 8-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NH (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2-NH- 5-F
Me
H OH -(CH2)2-NH- 6-F
Me
H OH -(CH2)2-NH- 7-F
Me
H OH -(CH2)2-NH- 8-F
Me
H OH -(CH2)2-NH 5-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NH 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NH 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NH 8-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NH 5-Me
Me
H OH -(CH2)2-NH 6-Me
Me
H OH -(CH2)2-NH 7-Me
Me
H OH -(CH2)2-NH 8-Me
Me
H OH -(CH2)2-NH 5-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NH 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NH 7-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NH 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH- 5-F
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 5-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 5-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NH 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NH (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2-NH- 5-F
Me
OH OH -(CH2)2-NH- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2-NH- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2-NH- 8-F
Me
OH OH -(CH2)2-NH 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NH 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NH 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NH 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NH 5-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NH 6-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NH 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NH 8-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NH 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NH 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NH 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NH 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH (sin sustituir)
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R2 R3 -A- R5
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH- 5-F
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OH OH -(CH2)2-NH- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NH 8-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NMe (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2-NMe- 5-F
Me
H OH -(CH2)2-NMe- 6-F
Me
H OH -(CH2)2-NMe- 7-F
Me
H OH -(CH2)2-NMe- 8-F
Me
H OH -(CH2)2-NMe 5-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NMe 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NMe 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NMe 8-Cl
Me
H OH -(CH2)2-NMe 5-Me
Me
H OH -(CH2)2-NMe 6-Me
Me
H OH -(CH2)2-NMe 7-Me
Me
H OH -(CH2)2-NMe 8-Me
Me
H OH -(CH2)2-NMe 5-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NMe 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NMe 7-OMe
Me
H OH -(CH2)2-NMe 8-OMe
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09-07-2014
R1
R2 R3 -A- R5
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe- 5-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 5-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 5-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 5-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-NMe 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NMe (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2-NMe- 5-F
Me
OH OH -(CH2)2-NMe- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2-NMe- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2-NMe- 8-F
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 5-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 5-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 6-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 8-Me
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 5-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 7-OMe
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R2 R3 -A- R5
Me
OH OH -(CH2)2-NMe 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe- 5-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 5-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 5-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 5-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-NMe 8-OMe
Me
H OH -CH2-CONH (sin sustituir)
Me
H OH -CH2-CONH- 5-F
Me
H OH -CH2-CONH- 6-F
Me
H OH -CH2-CONH- 7-F
Me
H OH -CH2-CONH- 8-F
Me
H OH -CH2-CONH 5-Cl
Me
H OH -CH2-CONH 6-Cl
Me
H OH -CH2-CONH 7-Cl
Me
H OH -CH2-CONH 8-Cl
Me
H OH -CH2-CONH 5-Me
Me
H OH -CH2-CONH 6-Me
Me
H OH -CH2-CONH 7-Me
Me
H OH -CH2-CONH 8-Me
Me
H OH -CH2-CONH 5-OMe
Me
H OH -CH2-CONH 6-OMe
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R1
R2 R3 -A- R5
Me
H OH -CH2-CONH 7-OMe
Me
H OH -CH2-CONH 8-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONH (sin sustituir)
fenetilo
H OH -CH2-CONH- 5-F
fenetilo
H OH -CH2-CONH- 6-F
fenetilo
H OH -CH2-CONH- 7-F
fenetilo
H OH -CH2-CONH- 8-F
fenetilo
H OH -CH2-CONH 5-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONH 6-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONH 7-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONH 8-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONH 5-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONH 6-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONH 7-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONH 8-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONH 5-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONH 6-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONH 7-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONH 8-OMe
Me
OH OH -CH2-CONH (sin sustituir)
Me
OH OH -CH2-CONH- 5-F
Me
OH OH -CH2-CONH- 6-F
Me
OH OH -CH2-CONH- 7-F
Me
OH OH -CH2-CONH- 8-F
Me
OH OH -CH2-CONH 5-Cl
Me
OH OH -CH2-CONH 6-Cl
Me
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Me
OH OH -CH2-CONH 8-Cl
Me
OH OH -CH2-CONH 5-Me
Me
OH OH -CH2-CONH 6-Me
Me
OH OH -CH2-CONH 7-Me
Me
OH OH -CH2-CONH 8-Me
Me
OH OH -CH2-CONH 5-OMe
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R2 R3 -A- R5
Me
OH OH -CH2-CONH 6-OMe
Me
OH OH -CH2-CONH 7-OMe
Me
OH OH -CH2-CONH 8-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONH (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -CH2-CONH- 5-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONH- 6-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONH- 7-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONH- 8-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 5-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 6-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 7-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 8-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 5-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 6-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 7-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 8-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 5-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 6-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 7-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONH 8-OMe
Me
H OH -CH2-CONMe (sin sustituir)
Me
H OH -CH2-CONMe- 5-F
Me
H OH -CH2-CONMe- 6-F
Me
H OH -CH2-CONMe- 7-F
Me
H OH -CH2-CONMe- 8-F
Me
H OH -CH2-CONMe 5-Cl
Me
H OH -CH2-CONMe 6-Cl
Me
H OH -CH2-CONMe 7-Cl
Me
H OH -CH2-CONMe 8-Cl
Me
H OH -CH2-CONMe 5-Me
Me
H OH -CH2-CONMe 6-Me
Me
H OH -CH2-CONMe 7-Me
Me
H OH -CH2-CONMe 8-Me
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R2 R3 -A- R5
Me
H OH -CH2-CONMe 5-OMe
Me
H OH -CH2-CONMe 6-OMe
Me
H OH -CH2-CONMe 7-OMe
Me
H OH -CH2-CONMe 8-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONMe (sin sustituir)
fenetilo
H OH -CH2-CONMe- 5-F
fenetilo
H OH -CH2-CONMe- 6-F
fenetilo
H OH -CH2-CONMe- 7-F
fenetilo
H OH -CH2-CONMe- 8-F
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 5-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 6-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 7-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 8-Cl
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 5-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 6-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 7-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 8-Me
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 5-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 6-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 7-OMe
fenetilo
H OH -CH2-CONMe 8-OMe
Me
OH OH -CH2-CONMe (sin sustituir)
Me
OH OH -CH2-CONMe- 5-F
Me
OH OH -CH2-CONMe- 6-F
Me
OH OH -CH2-CONMe- 7-F
Me
OH OH -CH2-CONMe- 8-F
Me
OH OH -CH2-CONMe 5-Cl
Me
OH OH -CH2-CONMe 6-Cl
Me
OH OH -CH2-CONMe 7-Cl
Me
OH OH -CH2-CONMe 8-Cl
Me
OH OH -CH2-CONMe 5-Me
Me
OH OH -CH2-CONMe 6-Me
Me
OH OH -CH2-CONMe 7-Me
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R2 R3 -A- R5
Me
OH OH -CH2-CONMe 8-Me
Me
OH OH -CH2-CONMe 5-OMe
Me
OH OH -CH2-CONMe 6-OMe
Me
OH OH -CH2-CONMe 7-OMe
Me
OH OH -CH2-CONMe 8-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe- 5-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe- 6-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe- 7-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe- 8-F
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 5-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 6-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 7-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 8-Cl
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 5-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 6-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 7-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 8-Me
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 5-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 6-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 7-OMe
fenetilo
OH OH -CH2-CONMe 8-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 (sin sustituir)
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2- 6-F
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2- 7-F
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-F
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-F
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 6-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 7-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-Cl
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 6-Me
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 7-Me
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R1
R2 R3 -A- R5
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-Me
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-Me
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 6-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 7-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-OMe
Me
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 (sin sustituir)
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2- 6-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2- 7-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2- 8-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2- 9-F
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 6-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 7-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-Cl
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 6-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 7-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-Me
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 6-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 7-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 8-OMe
fenetilo
H OH -(CH2)2-O-CH2 9-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 (sin sustituir)
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 6-F
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 7-F
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 8-F
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 9-F
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 6-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 7-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 8-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 9-Cl
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 6-Me
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09-07-2014
(continuación)
R1
R2 R3 -A- R5
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 7-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 8-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 9-Me
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 6-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 7-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 8-OMe
Me
OH OH -(CH2)2-O-CH2 9-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 (sin sustituir)
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 6-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 7-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 8-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2- 9-F
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 6-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 7-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 8-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 9-Cl
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 6-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 7-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 8-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 9-Me
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 6-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 7-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 8-OMe
fenetilo
OH OH -(CH2)2-O-CH2 9-OMe
Los derivados de morfinano representados por la Fórmula (I) que se ha descrito anteriormente, que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno usado como el ingrediente eficaz del agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria de acuerdo con la presente invención, pueden producirse mediante los
5 procedimientos que se describen a continuación en el presente documento.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), los compuestos amino cíclicos (Ia) en los que tanto Y como Z son enlaces de valencia, pueden sintetizarse por la reacción de aminación reductora a partir del compuesto 6-oxo representado por la Fórmula (IV) (en la que R1, R2, R3, R9, R10 y R11 representan los mismos significados que
10 se han descrito anteriormente) a través de la sal iminio (Va) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) o enamina (Vb) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), como se muestra por el Esquema 1 que se indica a continuación.
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09-07-2014
imagen16
Esta reacción comprende dos etapas, es decir, (1) la reacción de conversión a la sal iminio o enamina usando un catalizador ácido, y (2) la reducción mediante un agente reductor de hidruro metálico o reacción de hidrogenación en presencia de ácido o catalizadores metálicos. El compuesto 6-oxo representado por la Fórmula (IV) usado como
5 material de partida de esta reacción se describe en, por ejemplo, J. Org. Chem. 4, 220 (1939), J. Org. Chem. 15, 1103 (1950) y así sucesivamente, y puede producirse mediante el procedimiento descrito en esta referencia.
La etapa (1), es decir, la reacción de conversión a la sal iminio o enamina es la reacción para obtener una sal iminio (Va) o una enamina (Vb) a partir del compuesto oxo (IV) y una amina (VI) (en la que R4, X y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente). Esta reacción puede realizarse mediante el procedimiento 10 descrito en, por ejemplo, J. Org. Chem. 45, 3366 (1980), documento WO93/15081 y similares, es decir, mediante el procedimiento en el que el compuesto oxo (IV) y la amina (VI) se calientan a reflujo en un disolvente de reacción apropiado y el agua generada se retira por destilación azeotrópica junto con el disolvente de reacción o usando un purgador de agua Dean-Stark para continuar la reacción. También es un procedimiento preferido la adición de un agente de deshidratación apropiado al sistema de reacción para generar la sal iminio (Va) o la enamina (Vb). El 15 agente de deshidratación usado no se limita aquí, y pueden usarse agentes de deshidratación inorgánicos, tales como un tamiz molecular, sulfato cálcico anhidro, sulfato de cobre anhidro, sulfato sódico anhidro, sulfato de magnesio anhidro y cloruro cálcico anhidro; y agentes de deshidratación orgánicos, tales como orto ésteres, anhídridos de ácido, diciclohexilcarbodiimida, complejo de trióxido de azufre-piridina, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. Entre estos, se prefieren los agentes de deshidratación orgánicos, tales como orto ésteres,
20 diciclohexilcarbodiimida, complejo de trióxido de azufre-piridina, y se prefieren especialmente los orto ésteres.
La cantidad de la amina (VI) usada en esta etapa no se limita, y es normalmente de 0,5 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 30 equivalentes, más preferiblemente de 1 a 10 equivalentes.
Como el ácido a coexistir, puede usarse cualquier ácido que forme normalmente una sal con aminas. Ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; 25 ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y ácidos carboxílicos, tales como ácido benzoico, ácido acético y ácido oxálico. Entre estos, se prefieren ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido benzoico, y se prefieren especialmente ácido p-toluenosulfónico y ácido benzoico. La cantidad del ácido a coexistir no se limita, y la reacción puede realizarse en una cantidad de 0,5 a 50 equivalentes. Normalmente se obtienen resultados satisfactorios usando de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente
30 de 1 a 10 equivalentes del ácido.
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En caso de usar un orto éster como el agente de deshidratación, los ejemplos del orto éster con el que la reacción puede realizarse incluyen orto ésteres del ácido fórmico, tales como orto formiato de trimetilo, orto formiato de trietilo, orto formiato de tri-n-propilo, orto formiato de triisopropilo, orto formiato de dietilfenilo y orto formiato de tri-nbutilo; orto ésteres del ácido acético, tales como orto acetato de trimetilo, orto acetato de trietilo, orto acetato de tri-npropilo y orto acetato de triisopropilo; orto ésteres del ácido propiónico, tales como orto propionato de trimetilo, orto propionato de trietilo, orto propionato de tri-n-propilo y orto propionato de triisopropilo; orto ésteres del ácido butírico, tales como orto butirato de trimetilo, orto butirato de trietilo, orto butirato de tri-n-propilo y orto butirato de triisopropilo; y orto ésteres del ácido benzoico, tales como orto benzoato de trimetilo, orto benzoato de trietilo, orto benzoato de tri-n-propilo y orto benzoato de triisopropilo. Normalmente, se usan orto ésteres del ácido fórmico, tales como orto formiato de trimetilo, orto formiato de trietilo, orto formiato de tri-n-propilo y orto formiato de triisopropilo; y orto ésteres del ácido acético, tales como orto acetato de trimetilo, orto acetato de trietilo, orto acetato de tri-n-propilo y orto acetato de triisopropilo, y entre estos, se prefieren orto formiato de trimetilo, orto formiato de trietilo, orto acetato de trimetilo, orto acetato de trietilo. Aunque puede usarse el orto éster como el disolvente de reacción, normalmente se usan de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes del orto éster. El orto éster puede hacerse para coexistir al comienzo de la reacción, o puede añadirse secuencialmente y por dividido con el avance de la reacción.
Como disolvente de reacción, aunque sin limitación, pueden usarse disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano (THF), éter, dimetoxietano (DME) y dioxano; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; y disolventes polares, tales como dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO). Estos disolventes pueden usarse de forma individual o pueden usarse dos o más de los disolventes en combinación. Entre estos disolventes, se prefieren THF, tolueno, xileno y DMF, así como una mezcla de estos disolventes.
La concentración del compuesto oxo (IV) en la mezcla de reacción no está limitada, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios a una concentración de 1 mmol/l a 1 mol/l. La temperatura de reacción puede ser normalmente de 0 ºC a 250 ºC, preferiblemente de 0 ºC 200 ºC, y se obtienen resultados satisfactorios de 20 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de la reacción, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 3 a 100 horas.
En la reacción de reducción en la etapa (2), aunque, normalmente, la sal iminio (Va) o la enamina (Vb) se reduce mediante un agente reductor de hidruro metálico o se realiza la hidrogenación en presencia de un ácido y catalizadores metálicos sin aislar la sal iminio (Va) o enamina (Vb), el compuesto de amina cíclica deseado (la) puede obtenerse incluso cuando la sal iminio (Va) o la enamina (Vb) se aíslan.
Como el disolvente de reacción, aunque el disolvente usado para la conversión en la sal iminio o la enamina puede usarse tal cual, se obtienen resultados preferidos usando un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, especialmente añadiendo metanol. Como alternativa, el disolvente de reacción usado para la conversión en la sal iminio o la enamina puede evaporarse a presión reducida, y la reacción puede realizarse usando el disolvente alcohólico solo, tal como metanol o etanol.
En cuanto al agente reductor de hidruro metálico, la reacción puede realizarse usando un agente reductor de hidruro metálico que sea comparativamente estable en presencia de un ácido, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, triacetoxi borohidruro sódico, triacetoxi borohidruro de tetrametilamonio
o un complejo de borano-piridina. Entre estos, se usa preferiblemente cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico o un complejo de borano-piridina. El agente reductor de hidruro metálico puede usarse en una cantidad de 0,5 a 50 equivalentes, normalmente de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes. En cuanto a la temperatura de la reacción, normalmente se obtienen resultados satisfactorios de -40 ºC a 150 ºC, preferiblemente de -30 ºC a 80 ºC. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de la reacción, y se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a 10 horas. La concentración del sustrato (Va) o (Vb) en la mezcla de reacción no se limita, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
En el caso de realizar la hidrogenación en presencia del ácido y los catalizadores metálicos, como el disolvente de reacción, aunque el disolvente usado para la conversión en la sal iminio o la enamina puede usarse tal cual, también se obtienen resultados preferidos cuando se añade un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente de éter, tal como THF o éter. Como alternativa, el disolvente de reacción usado para la conversión en la sal iminio o la enamina puede evaporarse a presión reducida, y la reacción puede realizarse usando el disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol o el disolvente de éter, tal como THF o éter solo. Como el ácido a coexistir, puede usarse normalmente cualquier ácido que forme una sal con una amina. Los ejemplos de un ácido de este tipo incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y ácidos carboxílicos, tales como ácido benzoico, ácido acético y ácido oxálico. Entre estos, se prefieren ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido benzoico, y se prefieren especialmente ácido p-toluenosulfónico y ácido benzoico. La cantidad del ácido a coexistir no está limitada, y la reacción puede realizarse a una cantidad de 0,5 a 50 equivalentes. Normalmente pueden obtenerse resultados satisfactorios a una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes.
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Como el catalizador metálico, aunque puede usarse cualquiera de los catalizadores que se usan para la reacción de hidrogenación habitual, tales como óxido de platino, hidróxido de paladio y paladio-carbono, se emplea preferiblemente óxido de platino o paladio-carbono. La reacción puede realizarse a una temperatura de la reacción de -30 ºC a 80 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 50 ºC, a una presión de hidrógeno de 0,1 MPa a 10 MPa, preferiblemente 0,1 MPa a 3 MPa, y se obtienen normalmente resultados preferidos a temperatura ambiente a presión normal. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, y se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de aproximadamente 0,5 a 30 horas. La concentración del sustrato (Va) o (Vb) en la mezcla de reacción no se limita, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
Aunque se cree que se generarán un isómero  y un isómero  del compuesto amino cíclico (Ia), pueden purificarse por cromatografía en columna habitual, recristalización o un procedimiento de lavado en suspensión, etc.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), los compuestos de amida cíclica (Ib) (en los que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) en los que Y es C(=O)-y Z es un enlace de valencia, pueden producirse por la reacción habitual de alquilación o amidación del grupo amino para conseguir una ciclación intramolecular, a partir del compuesto representado por la Fórmula (VIIa) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente, T es cloro, bromo, yodo u OTs u OMs) o el compuesto representado por la Fórmula (VIIb) [en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente, T' es cloro u OR12 (en la que R12 es hidrógeno, alcoxi C1-C5, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5)], como se muestra por el Esquema 2 que se indica a continuación. Los compuestos representados por la Fórmula (VIIa) o (VIIb) usados como los materiales de partida de la reacción mostrada en el Esquema 2 pueden obtenerse mediante el procedimiento descrito en el documento WO93/15081 y así sucesivamente.
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La alquilación o la amidación pueden realizarse generalmente por un procedimiento en el que una base se hace para coexistir en un disolvente.
Como la base, pueden usarse bases inorgánicas, tales como carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros metálicos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos metálicos, tales como etóxido sódico y t-butóxido potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se usa en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato. En el caso de la reacción de amidación, pueden obtenerse resultados satisfactorios sin usar una base en algunos casos.
Como el disolvente, pueden usarse disolventes apróticos polares, tales como DMF, dimetilacetoamida y DMSO; disolventes de éter, tales como éter dietílico, THF, DME y dioxano; disolventes hidrocarburo, tales como benceno y tolueno; y disolventes que contienen halógeno, tal como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano. Entre estos, se prefieren DMF, THF y tolueno.
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En cuanto a la temperatura de reacción, normalmente pueden obtenerse resultados satisfactorios de -20 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de la reacción, y se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a 100 horas. La concentración del sustrato (VIIa) o (VIIb) en la mezcla de reacción no se limita, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), los derivados de imida cíclicos representados por la Fórmula (Ic) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10 y R11 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto amino primario representado por la Fórmula
(VIII) (en la que R1, R2, R3, R9, R10 y R11 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) con el anhídrido de ácido representado por la Fórmula (IX) (en la que R4 representa el mismo significado que se ha descrito anteriormente), como se muestra en el Esquema 3 que se indica a continuación. Segundo sea necesario, la reacción puede realizarse al mismo tiempo que coexisten un ácido o una base en el sistema de reacción.
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Puede usarse anhídrido de ácido (IX) en una cantidad de 0,5 a 50 equivalentes con respecto al compuesto de amino primario (VIII), preferiblemente de 1 a 20 equivalentes, más preferiblemente de 1 a 10 equivalentes. Como el disolvente, pueden usarse disolventes polares apróticos, tales como DMF, dimetilacetoamida y DMSO; disolventes de éter, tales como éter dietílico, THF, DME y dioxano; disolventes hidrocarburo, tales como benceno, tolueno y xileno; y disolventes que contienen halógeno, tal como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, propanol y butanol; y disolventes ácidos, tales como ácido acético y ácido propiónico. Entre estos, se prefieren DMF, tolueno y ácido acético.
Los ejemplos de la base que pueden coexistir según se requiera incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y acetato sódico; y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. Entre estos, se prefieren trietilamina, piridina, carbonato potásico y carbonato sódico. La base se usa en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato. Por otro lado, como el ácido, pueden usarse ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido ptoluenosulfónico. Entre estos, se prefieren ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico, y se prefiere particularmente ácido acético. El ácido se usa en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato.
En cuanto a la temperatura de reacción, normalmente pueden obtenerse resultados satisfactorios de -20 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de la reacción, y se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a 30 horas. La concentración del sustrato (VIII) en la mezcla de reacción no se limita, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
El compuesto amino primario representado por la Fórmula (VIII) usado como un material de partida del Esquema 3 puede sintetizarse por el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 20, 1100 (1977), J. Org. Chem. 45, 3366 (1980) y así sucesivamente. Es decir, el compuesto amino primario (IX) puede obtenerse con un alto rendimiento mediante el procedimiento que comprende las tres etapas de (1) hacer reaccionar el compuesto oxo (IV) con una amina primaria
o secundaria que tiene un sustituyente que puede desprotegerse para formar una sal iminio o enamina; (2) reducción por un agente reductor de hidruro metálico o hidrogenación en presencia de ácido o catalizadores metálicos; y (3) eliminación del sustituyente que puede desprotegerse.
Como el sustituyente que puede desprotegerse, puede usarse cualquiera de los grupos protectores habituales del grupo amino, descritos en, por ejemplo, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (JHON WILEY & SONS, INC. 1991). Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4dimetoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-cianobencilo, dibenzosuberilo, difenilmetilo, di(4-metoxifenil)metilo,
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trifenilmetilo, (4-metoxifenilo), difenilmetilo, fluorenilo, 9-fenilfluorenilo y ferrocenil metilo. Entre estos, se prefieren alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-nitrobencilo y 4-nitrobencilo, y se prefiere especialmente bencilo.
Se obtienen buenos resultados en la etapa (1), es decir, la reacción para la conversión en la sal iminio o enamina, haciendo reaccionar el compuesto oxo (IV) y la amina en presencia de un catalizador ácido y un agente de deshidratación como en el Esquema 1 que se ha descrito anteriormente. En esta reacción, como el agente de deshidratación, puede emplearse preferiblemente un orto éster.
La etapa (2), es decir, la reducción a través del agente reductor de hidruro metálico o la reacción de hidrogenación en presencia del ácido y los catalizadores metálicos, puede realizarse de la misma manera que en el Esquema 1 que se ha descrito anteriormente.
La etapa (3), es decir, la eliminación del sustituyente que puede desprotegerse puede realizarse, por ejemplo, realizando la hidrogenólisis en presencia de un catalizador metálico usando gas hidrógeno como fuente de hidrógeno, cuando se emplea bencilo como el sustituyente que puede desprotegerse. En este caso, como el catalizador metálico, puede emplearse cualquiera de los catalizadores usados para la hidrogenólisis habitual. Los ejemplos de los mismos incluyen catalizadores de platino, tales como óxido de platino e hidróxido de platino; catalizadores de paladio, tales como hidróxido de paladio y paladio-carbono; y catalizadores de níquel, tales como níquel Raney. Entre estos, se prefieren catalizadores de paladio, particularmente, paladio-carbono.
Como el disolvente de reacción, puede usarse cualquier disolvente que sea inerte en las condiciones de hidrogenación. Los ejemplos de los mismos incluyen disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol y propanol; disolventes de éter, tales como THF, éter, DME y dioxano; y disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno. Entre estos, se prefieren disolventes alcohólicos, particularmente, metanol y etanol.
La reacción puede realizarse en la presencia conjunta de un ácido. En este caso, como el catalizador de ácido, pueden emplearse ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico; y ácidos carboxílicos, tales como ácido benzoico, ácido acético, ácido oxálico y ácido ftálico. Entre estos, se prefieren ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido benzoico y ácido ftálico, y se prefieren particularmente ácido clorhídrico, ácido acético, ácido benzoico y ácido ftálico. La reacción puede realizarse a una temperatura de la reacción de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 100 ºC, a una presión de hidrógeno de 0,1 a 10 MPa, preferiblemente de 0,1 a 3 MPa. Pueden obtenerse normalmente resultados satisfactorios de 20 ºC a 80 ºC, de 0,1 a 1 MPa. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacción, y se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 0,5 a 100 horas.
Como la fuente de hidrógeno, puede usarse un ácido fórmico o su derivado, tal como formiato amónico en lugar de gas hidrógeno. Aunque la reacción puede realizarse usando el ácido fórmico o su derivado en una cantidad de 0,5 a 100 equivalentes, puede usarse normalmente el ácido fórmico o su derivado en una cantidad de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes. En este caso, las condiciones, tales como el catalizador metálico, el disolvente de reacción y la temperatura de la reacción son similares a las empleadas en la hidrogenólisis usando gas hidrógeno como la fuente de hidrógeno.
El derivado de imida cíclica representado por la Fórmula (Ic) (en la que R1, R2, R3, R4 R9, R10 y R11 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) también puede producirse mediante la reacción de Mitsunobu descrita en Tetrahedron. 50, 9757 (1994).
Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) (en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), los compuestos en los que Y es -C(=O)-, es decir, los compuestos representados por la Fórmula (XIa) o (XIb) (en la que R1, R2, R3, R9, R10, R11, X y Z representan los mismos significados que se han descrito anteriormente, R13 es alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13) pueden producirse alquilando o acilando los compuestos representados por la Fórmula (X) (en la que R1, R2, R3, R9, R10, R11, X y Z representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) en un disolvente en la presencia conjunta de una base, como se muestra en el Esquema 4 que se indica a continuación. Los compuestos de Fórmula (X) usados como material de partida del Esquema 4 pueden obtenerse mediante el procedimiento mostrado en el Esquema 2.
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Puede usarse preferiblemente un agente de alquilación o un agente de acilación en una cantidad de 1 a 20 equivalentes, y se obtienen resultados satisfactorios usando el agente de alquilación o el agente de acilación en una cantidad de 1 a 10 equivalentes.
5 Como la base, pueden usarse reactivos de litio orgánicos, tales como metil litio, butil litio y LDA; hidruros metálicos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; y alcóxido metálico, tales como etóxido sódico, t-butóxido potásico, y se prefieren LDA y butil litio. La base puede usarse en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes con respecto al sustrato.
Como el disolvente, pueden usarse disolventes apróticos polares, tales como DMF, dimetilacetoamida y DMSO;
10 disolventes de éter, tales como éter dietílico, THF, DME y dioxano; y disolventes hidrocarburo, tales como pentano, hexano, benceno y tolueno. Entre estos, se prefieren THF y DME.
En cuanto a la temperatura de reacción, normalmente pueden obtenerse resultados satisfactorios de -100 ºC a 200 ºC, preferiblemente de -80 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de la reacción, y se obtienen normalmente resultados satisfactorios cuando
15 el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a 30 horas. La concentración del sustrato (X) en la mezcla de reacción no se limita, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
Al sintetizar los compuestos representados por la Fórmula (I), en la que R3 es hidroxi, es decir, los compuestos representados por la Fórmula (XIII) (en la que R1, R2, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), los compuestos pueden sintetizarse a través de los compuestos de
20 Fórmula (XII) (en la que R1, R2, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z y k representan los mismos significados que se han descrito anteriormente), en los que R3 es metoxi, con el fin de proteger el resto fenol. En este caso, la desprotección puede realizarse mediante la reacción de desmetilación habitual del éster metílico fenólico, como se muestra en el Esquema 5, más particularmente, mediante (1) un procedimiento en el que se usa tribromuro de boro, o (2) un procedimiento en el que se usa un alquiltiol en una condición básica.
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En el procedimiento (1), la cantidad del tribromuro de boro es preferiblemente de 1 a 20 equivalentes, y se obtienen resultados satisfactorios usando tribromuro de boro en una cantidad de 1 a 7 equivalentes. Como el disolvente de 5
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reacción, se prefieren disolventes que contienen halógeno, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano, y se prefiere diclorometano. La temperatura de reacción es preferiblemente de -70 ºC a 50 ºC, y se obtienen resultados satisfactorios cuando la temperatura de reacción es de -50 ºC a 40 ºC. El tiempo de reacción es preferiblemente 10 minutos a 10 horas, y se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es 30 minutos a 5 horas. La concentración del compuesto (XII) en el sistema de reacción no está limitada, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
En el procedimiento (2), como el reactivo, se prefiere un alquiltiol tal como etanotiol, propanotiol o butanotiol, y se prefiere especialmente propanotiol. La cantidad del alquiltiol es preferiblemente de 1 a 20 equivalentes, y se obtienen resultados satisfactorios usando alquiltiol en una cantidad de 1 a 7 equivalentes. Como la base, se prefieren t-butóxido potásico, hidruro sódico e hidruro potásico, y se prefiere especialmente t-butóxido potásico. La cantidad de la base es preferiblemente de 1 a 20 equivalentes, y se obtienen resultados satisfactorios usando la base en una cantidad de 1 a 7 equivalentes. Como el disolvente de reacción, se prefieren disolventes apróticos, tales como DMF y dimetilacetoamida; y disolventes de éter, tales como THF y DME, y se prefiere particularmente DMF que es un disolvente aprótico. La temperatura de reacción es preferiblemente de 50 ºC a 200 ºC, y se obtienen resultados satisfactorios cuando la temperatura de reacción es de 80 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción es preferiblemente de 1 hora a 15 horas, y se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reacción es de 2 a 8 horas. La concentración del compuesto (XII) en el sistema de reacción no está limitada, y normalmente se prefiere de 1 mmol/l a 1 mol/l.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como medicamentos o composiciones farmacéuticas. Más particularmente, se pueden utilizar como medicamentos útiles para la terapia o profilaxis de la micción frecuente, la urgencia urinaria o la incontinencia urinaria. Particularmente, los compuestos se pueden utilizar para la terapia o profilaxis de la disfunción urinaria tal como la micción frecuente y la incontinencia urinaria causadas por enfermedades tales como vejiga neurogénica, nocturia, vejiga hiperactiva, vejiga inestable, polaquiuria nerviosa, frecuencia psicogénica, frecuencia idiopática, enuresis, cistoespasmo, cistitis crónica, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna y carcinoma prostático. La expresión “vejiga neurogénica” significa que la función del almacenamiento urinario o el vaciado del tracto urinario inferior tiene un estado anormal debido a algún daño en los nervios que inervan el tracto urinario inferior que comprende la vejiga, la uretra y el esfínter urinario externo. Ejemplos de las enfermedades que dañan los nervios incluyen enfermedad cerebrovascular, tumor cerebral, lesión cerebral, encefalitis, tumor cerebral, hidrocefalia de presión normal, demencia, enfermedad de Parkinson, depresión, degeneración estriato-nigra, parálisis supranuclear progresiva, atrofia olivo-ponto-cerebelar, síndrome de Shy-Drager, lesión de médula espinal, enfermedad vascular de la médula espinal, tumor de la médula espinal, mielitis, trastorno de compresión de la médula espinal, siringomielia, esclerosis múltiple, espina bífida, mielomeningocele, estenosis del canal medular, síndrome de médula anclada, mielopatía, diabetes y cirugía pélvica cavitaria. Sin embargo, el uso del agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria de acuerdo con la presente invención no se está restringido a estas enfermedades.
Los derivados del morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno representados por la Fórmula
(I) pueden utilizarse no solo como medicamentos útiles para la terapia o profilaxis de la micción frecuente, la urgencia urinaria o la incontinencia urinaria como se menciona anteriormente, sino que también se pueden utilizar para los procedimientos de terapia o profilaxis de la micción frecuente o la incontinencia urinaria, o se pueden utilizar para aplicaciones como la micción frecuente, la urgencia urinaria o la incontinencia urinaria. Además, pueden utilizarse no solo como medicamentos útiles para la terapia o profilaxis de la micción frecuente, urgencia urinaria o incontinencia urinaria en mamíferos tales como un ratón, una rata, un hámster, un conejo, un gato, un perro, un bóvido, una oveja y un mono., sino que también se pueden utilizar como procedimientos para la terapia o profilaxis de la micción frecuente, la urgencia urinaria o la incontinencia urinaria, o se puede utilizar para aplicaciones de la micción frecuente, la urgencia urinaria o la incontinencia urinaria.
Los efectos de los derivados del morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno representados por la Fórmula (I) se puede confirmar por el procedimiento descrito en Brain. Res., vol. 297, 191 (1984), o J. Pharmcol. Exp. Ther., vol. 240, 978(1987), pero el procedimiento de ensayo no se restringe a este.
Cuando se utiliza el agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o incontinencia urinaria de acuerdo con la presente invención como un medicamento, el medicamento puede estar en forma de base libre o de una sal de la misma sola, o el medicamento puede opcionalmente mezclarse con uno o más aditivos tales como vehículos, estabilizantes, conservantes, agentes tampón, solubilizantes, emulsificantes, diluyentes y agentes isotónicos. La forma de administración incluye formulaciones para administración vía oral tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y jarabes; las formulaciones para administración vía parenteral tales como soluciones para inyección, supositorios y líquidos; y las formulaciones para administración tópica tal como los ungüentos, cremas y parches. El agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria de acuerdo con la presente invención preferentemente puede contener el principio activo eficaz anteriormente descrito en una cantidad de un 0,01 a un 90% por peso, más preferentemetne de un 0,1 a un 70% por peso. Aunque la dosis de administración se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del síntoma, la edad, el peso corporal, y el procedimiento de administración y similares, la dosis del principio activo para un adulto al día puede ser de 0,1 g a 10 g, preferentemente de 1 g a 1 g, más preferentemente de 10 g a 100 mg, y puede ser administrado de una vez
o dividirlo en varias veces.
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Los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención o las sales de los mismos se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos o profilácticos para la micción frecuente o la incontinencia urinaria o con uno o más de los agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades que causan una disfunción urinaria (por ejemplo, hiperplasia protática benigna, carcinoma de próstata, diabetes, enfermedad cerebrovascular, demencia incluyendo la enfermedad de Alzheimer, depresión, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple).
Ejemplos de otros agentes terapéuticos o profilácticos para la disfunción urinaria incluyen, los agentes anticolinérgicos tales como propantelina, oxibutinina, Propiverina, Tolterodina, Temiverina, Trospium, Darifenacina, Solifenacina y KRP-197; relajantes del músculo liso tales como Flavoxato; abridores del canal del potasio tales como NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT-598 y WAY-151616; antagonistas del canal del calcio tales como Nifedipina y Flunarizina; relajantes del musculo esquelético tales como Baclofeno, Diazepan y Lanperisona; antidepresivos tales como Imipramina, Desipramina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Milnacipran, Paroxetina y Duloxetina; agonistas de la vasopresina tales como Desmopresina; antagonistas de la taquiquinina tales como TAK-637, SR-48968 y Talnetant;  agonistas tales como Clenbuterol y KUC-7483; agonistas vanilliodes tales como capsaicina y resiniferatoxina,; antagonistas de PGE tales como ONO-8711 y ONO-8992; inhibidores de la COX tales como Flurbiprofeno, 1 agonistas tales como R-450; 1 antagonistas tales como Doxazosina, Indramin, Terazosina, Urapidil, Alfuzosin, Prazosin, Naftopidil, Tamsulosin, Selodosin, Fiduxosin y KMD-3213.
Ejemplos de las enfermedades que producen disfunción urinaria incluye hiperplasia prostática benigna, carcinoma de próstata, diabetes, enfermedad cerebrovascular, demencia incluyendo la enfermedad de Alzheimer, depresión, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple. Ejemplos del agente terapéutico o profiláctico para el carcinoma de próstata incluyen agonistas LH-RH tales como Leuprorelina, Goserelina, Buserelina, Nafarelina, y Triptorelina; antagonistas de LH-RH tales como Cetrorelix, Ganirelix, y Abarelix; los inhibiores de la 5-reductasa tales como Finasteride, Dutasterida, Izonsterida. CS*891 y MK-434; antagonistas del receptor androgénico como Flutamida. Bicalutamida y Nilutamida; fármacos antiandrogénicos tales como Alilestrenol, Clormadinona, Gestonorona, Ciproterona, Osaterona y Nomegestrol; antagonistas de la endotelina tales como SB-217242 y TA-0201; fármacos botánicos tales como Eviprostat y Cemilton; y los antagonistas 1 descritos anteriormente.
Ejemplos del agente terapéutico o profiláctico para el carcinoma de próstata incluyen agonistas LH-RH tales como Leuprorelina, Geserelina, Buserelina, Nafarelina y Triptorelina; antagonistas LH-RH como Cetrorelix, Ganirelix y Abarelix; los inhibidores de la 5-reductasa mencionados anteriormente, los antagonistas del receptor androgénico mencionados anteriormente; y los fármacos antiandrogénicos mencionados anteriormente.
Ejemplos del agente terapéutico o profiláctico para la diabetes incluyen fármacos anti resistencia insulínica tales como Pioglitazona, Troglitazona, y Rosiglitazona; potenciadores de la secreción de insulina tales como Tolbutamida, Clorporpamida, Tolazamida, Acetohezamida, Glucopiramida, Gliebenclamida, gliclazida, Glimepririda, Repaglinida y Nateglinida; biguanidas tales como Metformin y Buformin; inhibidores de la -glucosidasa como la insulina, Acarbosa, Voglibosa, Miglitol y Emiglitato; agonistas del receptor de adrenalina 3 tal como AJ-9677, SR-58611, SB226552 y AZ10140; y otros fármacos tales como Erogoset, Pramlintida, Leptina, y BAY-27-9955.
Ejemplos de agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad cerebrovascular incluyen Aniracetam, Ibudilast, Tiaprida, Cardiocromo, citicolina, ácido -aminobutírico, ifenprodil, Nicergorina, vinpocetina, Nizofenona, benciclan y cinepazida.
Un ejemplo del agente terapéutico o profiláctico para la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer es Donepezil.
Ejemplos del agente terapéutico o profiláctico para la depresión incluyen los antidepresivos mencionados anteriormente.
Ejemplos del agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad de Parkinson incluyen la Amantadina, Trihexifenidil, Bromocriptina, Levodopa, Carbidopa y Apomorfina.
Ejemplos del agente terapéutico o profiláctico para la esclerosis múltiple incluye fármacos esteroides e interferón-1b.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora en detalle por medio de ejemplos de la misma.
Ejemplo de Referencia 1-1
Síntesis de 6-dibencilamino-17-ciclopropilmetil-4,5-epoximorfinan-3,14-diol
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En un disolvente mixto de 1700 ml de THF y 1700 ml de tolueno, se disolvieron 249,8 g (0,731 mol) de naltrexona y se añadieron 432,7 g (2,193 mol, 3,0 equivalentes) de dibencilamina. Mientras se agitaba la mezcla, la presión en el recipiente de reacción se redujo y la atmósfera se reemplazó por argón. Después, se pesaron 357,7 g (2,929 mol, 4,0 equivalentes) de ácido benzoico en un vaso de precipitados, y se añadió lentamente a la solución para precipitar sólidos de color blanco. Usando un baño de aceite, el aparato de reacción empezó a calentarse, y los cristales precipitados se disolvieron para formar una solución con la elevación de la temperatura interna. El reflujo comenzó a una temperatura interna de 81,5 ºC, que se consideró como el inicio de la reacción. La reacción se realizó a una temperatura interna de 81,5 ºC a 87,4 ºC. Treinta minutos después del inicio de la reacción, se añadieron 53,9 g (0,363 mol, 0,50 equivalentes) de ortoformiato de trietilo y, a las 2 horas y 30 minutos y a las 4 horas y 30 minutos después del inicio, se añadió ortoformiato de trietilo en cantidades de 54,0 g (0,364 mol, 0,50 equivalentes) y 54,1 g (0,365 mol, 0,50 equivalentes), respectivamente. Seis horas y 30 minutos después del inicio de la reacción, el baño de aceite se retiró del aparato de reacción, terminando así reacción para la conversión en iminio.
Durante la refrigeración del recipiente de reacción en un baño de hielo, en el que se realizó la reacción para la conversión en iminio, se pesaron 54,0 g (0,859 mol, 1,17 equivalentes) de cianoborohidruro sódico en un matraz de 3 bocas de 1 l separado y se añadieron 532,3 g de metanol para disolverlo. La solución preparada de esta manera se añadió por goteo en la solución de reacción de la reacción de conversión en iminio durante 10 minutos a una temperatura interna de 2,5 ºC a 10 ºC. Treinta minutos después de la finalización del goteo, la reacción se terminó y la mezcla se sometió a un tratamiento posterior.
En un matraz Erlenmeyer de 5 l, se pesaron 446,0 g (3,22 mol) de carbonato potásico y 3399,6 g de agua destilada para preparar una solución acuosa de carbonato potásico. Esta solución se añadió por goteo en la mezcla de reacción durante 12 minutos a una temperatura interna de 5,0 ºC a 18,0 ºC. Después de la finalización del goteo, la mezcla se agitó durante 10 minutos para disolver los geles y la solución de reacción se volvió transparente. Después, la solución de reacción se transfirió a un baño de separación de 10 l. A la solución de reacción se le añadieron 599,8 g de THF y 615,5 g de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Después de detener la agitación, la mezcla se dejó en reposo durante 20 minutos para conseguir la separación en capas, y se retiraron 5175,5 g de la capa acuosa de extracción. A la fase orgánica en el baño de separación se le añadieron 1026,3 g de agua destilada y la mezcla se agitó durante 15 minutos seguido de dejar la mezcla en reposo durante una noche. Al día siguiente, la mezcla se separó en capas, y se retiraron 1280,5 g de la fase acuosa después del lavado con agua destilada, obteniendo así 4186,2 g de la fase orgánica después del lavado con agua destilada. Después de esto, la fase orgánica se concentró para obtener 2263,6 g de un residuo de concentración. A este residuo se le añadieron 1340,1 g de acetato de etilo para reemplazar el disolvente con acetato de etilo, y se realizó la destilación azeotrópica con agua. Después de esto, las operaciones que se han descrito anteriormente se repitieron 5 veces para obtener 2189,7 g del residuo de concentración final. Después, se añadieron 1221,7 g de metanol y la mezcla se concentró, reemplazando así el disolvente con metanol. Después de esto, estas operaciones se repitieron dos veces para obtener 2103,9 g del residuo de concentración final. A este residuo se le añadieron 528,3 g de metanol, y la mezcla se agitó mientras se puso en el recipiente en un baño de hielo, lavando de esta manera la suspensión. La temperatura interna al comienzo de la agitación fue 22,0 ºC, y el lavado con agitación se realizó durante 30 minutos. Al final del lavado, la temperatura interna fue 8 ºC. La suspensión después del lavado con agitación se filtró a través de un filtro Millipore en un embudo de 1 l. En el interior, el matraz y los cristales se lavaron con 402,6 g de metanol. Los cristales se transfirieron a un matraz separado y se secaron a presión reducida para obtener 329,2 g (rendimiento: 86%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
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Ejemplo de Referencia 1-2
Síntesis de 6-naltrexamina
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En un recipiente de reacción de 5 l se pesaron 325,0 g (0,622 mol) de 6-dibencilamino-17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-morfinan-3,14-diol obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-1 y 65,0 g (20% en peso) de Pd al 10%/C (húmedo al 50%), y se montó un aparato de reacción. Después, se añadieron 2561,3 g (3,25 l, 10 ml/g-sustrato) y la agitación se inicio seguido del reemplazo tres veces de la atmósfera con argón. En un vaso de precipitados se pesaron 91,0 g (1,740 mol, 2,8 equivalentes) de ácido fórmico (88% sol.) y se goteó durante 5 minutos a una temperatura interna de 22,1 ºC a 25,8 ºC usando un embudo de adición por goteo. En este momento, se observaron la elevación de la temperatura interna y la generación de gas. Después de la finalización del goteo, se inicio el calentamiento, y el momento en el que la temperatura interna alcanzó 51,1 ºC se consideró como el inicio de la reacción. Dos horas después del inicio de la reacción se realizó el análisis por HPLC. Aunque la reacción se había completado a las dos horas después del inicio, con el fin de continuar la reacción hasta que la cantidad del ácido fórmico restante alcanzó no más de 0,03 equivalentes, se realizaron la agitación y el calentamiento de 51,1 ºC a 61,0 ºC. Veintidós horas después del inicio de la reacción, la mezcla de reacción se muestreó y se analizó por HPLC y 1H RMN. Mediante HPLC, no se observaron las impurezas ni los productos en descomposición que aumentaron prominentemente. Se confirmó que la cantidad del ácido fórmico contenido en la mezcla de reacción fue de 0,090 equivalentes. Puesto que la finalización de la etapa de descomposición del ácido fórmico se definió de tal forma que la cantidad del ácido fórmico restante no fue más de 0,03 equivalentes, la reacción se continuó a la misma temperatura de reacción y la velocidad de agitación. Veintiocho horas después del inicio de la reacción, la cantidad del ácido fórmico restante se midió por 1H RMN, que fue de 0,094 equivalentes. Ya que esta cantidad era aproximadamente la misma que la medida a las 22 horas, la reacción continuó después de elevar la temperatura interna de 60,9 ºC a 61,4 ºC. Doce horas después de elevar la temperatura de reacción (40 horas después del inicio de la reacción), la cantidad del ácido fórmico restante se midió por 1H RMN, que fue de 0,037 equivalentes. Aunque el criterio de la determinación del final de la reacción no fue más de 0,03 equivalentes, la reacción se terminó, y la mezcla se sometió a un proceso de tratamiento.
Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura interna de 20,7 ºC colocando el recipiente en un baño de hielo, el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro Millipore en un embudo de 1 l. Como el filtró, se usó un filtro de membrana de PTFE de 0,5 m. Lavando el Pd/C obtenido por la filtración con 227,5 g de metanol se obtuvieron 3035,8 g de filtrado. El filtrado obtenido se transfirió a un matraz de 10 l para evaporación, el recipiente se lavó con 61,1 g de metanol. Después de la transferencia, la mezcla se concentró, y la concentración se detuvo una vez cuando se obtuvieron 1624,9 g del residuo de concentración. Después, al mismo se le añadieron 1408,1 g de acetato de etilo, y la concentración se realizó adicionalmente, reemplazando así el disolvente con acetato de etilo en metanol. Durante la concentración, precipitó polvo de color blanco, y la solución cambió a una suspensión. La concentración se detuvo cuando se obtuvieron 1455,4 g de residuo en el disolvente de reemplazo, y el reemplazo del disolvente se realizó adicionalmente dos veces de la misma manera. Después del reemplazo del disolvente, el polvo se recogió por filtración y el polvo de color blanco obtenido se lavó con 178,6 g de acetato de etilo. El polvo se transfirió a un matraz separado de 1 l, y el matraz se sumergió en un baño de agua a 50 ºC seguido del secado del polvo durante 3 horas a presión reducida para obtener 185,5 g (rendimiento: 87,2%) del compuesto del título.
Síntesis de 4,5-epoxi-6-tetrahidroquinolino-3-metoxi-17-metilmorfinano (Compuesto 201)
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En un disolvente mixto de 20 ml de xileno y 10 ml de dimetilformamida, se disolvieron 304 mg (1,02 mmol) de
5 dihidrocodeinona y 0,12 ml (1,65 mmol) de ácido metanosulfónico y al mismo se le añadieron 0,2 ml (1,59 mmol) de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas eliminando mientras tanto por destilación azeotrópica el agua en un baño de aceite a 175 ºC. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadieron 50 ml de carbonato ácido sódico acuoso saturado y 3 ml de amoniaco acuoso, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml x 3 veces). Las fases orgánicas se
10 combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 309 mg de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en 20 ml de metanol, y se añadieron 1,014 g (16,1 mmol) de cianoborohidruro sódico. Después, se añadieron 0,17 ml (2,62 mmol) de ácido metanosulfónico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron 50 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y 3 ml de amoniaco
15 acuoso, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml x 3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [ChromatorexNH 40 g: ciclohexano-acetato de etilo (30:1)] para obtener 103 mg (rendimiento: 33%) del compuesto del título.
20 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,93-6,88 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52-6,45 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,66-3,56 (1H, m), 3,49-3,20 (2H, m), 3,11-3,09 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 18,2 Hz), 2,77-2,73 (2H, m), 2,562,50 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,40-2,34 (1H, m), 2,23-2,14 (2H, m), 2,05-1,82 (3H, m), 1,77-1,73 (1H, m), 1,68-1,63 (3H, m), 1,15-1,00 (1H, m)
25 IR (cm-1) (KBr) 2926, 1600, 1570, 1499, 1438, 1373, 1341, 1277, 1256, 1190, 1148, 1104, 1079, 1050, 1016, 1000, 940, 910, 893, 855, 795, 743
Ejemplo 1-2
Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-6-tetrahidroquinolino-17-metil-morfinan-3-ol-tartárico (Compuesto 1)
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En DMF (5 ml) se disolvieron 103 mg (0,25 mmol) de 4,5-epoxi-6-tetrahidroquinolino-3-metoxi-17-metil-morfinano obtenido en el Ejemplo 1-1, y a la misma se le añadieron 0,12 ml (1,32 mmol) de n-propanotiol y 142,6 mg (1,27 mmol) de t-butóxido potásico seguido de dejar la reacción a 120 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadieron 20 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y 35 3 ml de amoniaco acuoso seguido de la extracción de la mezcla resultante con cloroformo (50 ml x 3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por
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cromatografía en columna sobre gel de sílice (ChromatorexNH 5 g: acetato de etilo) para obtener 75 mg (rendimiento: 75%) de la forma libre del compuesto del título. Este producto se convirtió en sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 1. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,93-6,87 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,46 (1H, m), 6,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,19-3,11 (3H, m), 3,08-3,02 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,74-2,70 (2H, m), 2,52-2,44 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,31-2,29 (1H, m), 2,20-1,48 (9H, m), 1,11-1,00 (1H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3001, 2932, 2855, 1600, 1498, 1458, 1371, 1344, 1293, 1260, 1214, 1191, 1149, 1128, 1107, 1075, 1025, 1000 Análisis Elemental Fórmula: C26H30N2O2·1,50C4H6O6·0,8H2O Calc.: C: 59,86, H: 6,37, N: 4,36 Observado: C: 59,77, H: 6,52, N: 4,38
Ejemplo 2-1
Síntesis de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazino)-3-metoxi-17-metil-morfinano (Compuesto 202)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvieron 239 mg (rendimiento: 63%) del compuesto del título. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,98 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), 6,86 (1H, ddd, J = 1,8, 7,3, 8,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,69-6,65 (2H, m), 6,616,5 (1H, ddd, J = 1,2, 7,6, 8,5 Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,60-3,51 (3H, m), 3,14-2,96 (4H, m), 2,552,50 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,38-2,32 (1H, m), 2,23-2,12 (2H, m), 1,91-1,47 (5H, m), 1,12-1,00 (1H, m) IR (cm-1) (KBr) 2924, 1735, 1606, 1584, 1483, 1438, 1373, 1338, 1275, 1257, 1176, 1148, 1112, 1079, 1047, 1006, 937, 907, 891, 854, 793, 744
Ejemplo 2-2
Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazino)-17-metilmorfinan-3-ol-metanosulfónico (Compuesto 2)
imagen26
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-2, usando 239 mg de 4,5-epoxi-6-(3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazino)-3-metoxi-17-metilmorfinano obtenido en el Ejemplo 2-1, se obtuvieron 198 mg (rendimiento: 86%) de la forma libre del compuesto del título 2. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 2. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,00 (1H, dd, J = 1,8, 7,6 Hz), 6,92-6,87 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60-6,54 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,63-3,51 (3H, m), 3,16-2,98 (4H, m), 2,57-2,52 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,34-2,32 (1H, m), 2,22-2,14 (2H, m), 1,91-1,44 (5H, m), 1,16-1,02 (1H, m) (forma libre)
IR (cm-1) (KBr) 2925, 1609, 1584, 1484, 1440, 1373, 1337, 1280, 1253, 1175, 1146, 1112, 1069, 1045, 1025, 965, 925, 892, 855 Análisis Elemental Fórmula: C25H28N2O2S·1,08MeSO3H·0,9H2O Calc.: C: 57,95, H: 6,36, N: 5,18, O: 18,17, S: 12,34 Observado: C: 57,77, H: 6,52, N: 5,18, O: 18,10, S: 12,43
Ejemplo 3
Síntesis de 4-(4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-1-óxido (mezcla diastereomérica)-metanosulfónico (Compuesto 3)
imagen27
10
En 5 ml de ácido acético, se disolvieron 164 mg (0,39 mmol) de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazino)-17metil-morfinan-3-ol obtenido en el Ejemplo 2-2, y se añadieron 63 mg (0,40 mmol) de perborato sódico tetrahidrato seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución de reacción se le añadió 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de esto, se añadió una
15 solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 114 mg (rendimiento: 67%) de la forma libre del compuesto del título 3. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 3.
20 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,54 (0,5H, t, J = 7,6 Hz), 7,53 (0,5H, t, J = 7,6 Hz), 7,2-7,25 (1H, m), 6,78 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,60-6,75 (3H, m), 4,74 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 4,67 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 3,90-4,05 (1H, m), 3,75-4,85 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,50-2,75 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,3-2,4 (1H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 1,6-1,9 (5H, m), 1,1-1,2 (1H, m) (forma libre)
25 Masa (IEN): 437(M++1)
Ejemplo 4-1
Síntesis de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino)-3-metoxi-17-metil-morfinano (Compuesto 204)
imagen28
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando 3,4-dihidro-2H
30 benzo[1,4]oxazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvieron 134 mg (rendimiento: 29%) del compuesto del título. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,79-6,67 (4H, m), 6,58-6,52 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,32-4,14 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,60-3,51 (1H, m), 3,46-3,33 (2H, m), 3,12-3,10 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 18,2 Hz), 2,55-2,43 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,38-2,34 (1H, m),
35 2,23-2,14 (2H, m), 1,91-1,45 (5H, m), 1,15-1,03 (1H, m) IR (cm-1) (KBr) 2926, 2796, 1736, 1634, 1604, 1577, 1500, 1441, 1373, 1341, 1310, 1278, 1246, 1207, 1176, 1149, 1130, 1080,
Ejemplo 4-2
Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino)-17-metilmorfinan-3-ol-metanosulfónico (Compuesto 4)
imagen29
5
En 6 ml de cloruro de metileno, se disolvieron 127 mg (0,30 mmol) de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazino)-3-metoxi-17-metil-morfinano obtenido en el Ejemplo 4-1, y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A la mezcla se le añadieron 2,0 ml (2,0 mmol) de una solución 1 N de tribromuro de boro en cloruro de metileno en la oscuridad, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente seguido de agitación de la mezcla durante 30 minutos. A esta 10 solución de reacción se le añadieron 2 ml de amoniaco acuoso y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 61 mg (rendimiento: 49%) de la
15 forma libre del compuesto del título 4. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 4. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,80-6,73 (3H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 6,51-6,48 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,31-4,11 (2H, m), 3,65-3,57 (1H, m), 3,45-3,31 (2H, m), 3,18-3,14 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,61-2,56 (1H,
20 m), 2,42 (3H, s), 2,39-2,36 (1H, m), 2,25-2,17 (2H, m), 1,94-1,84 (1H, m), 1,74-1,47 (4H, m), 1,16-1,04 (1H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2927, 1736, 1604, 1501, 1448, 1375, 1341, 1310, 1278, 1242, 1208, 1179, 1148, 1128, 1059, 975, 925, 860, 823, 796, 735
25 Ejemplo 5-1
Síntesis de 4,5-epoxi-6-indolino-17-fenetil-3-metoxi-morfinan-14-ol (Compuesto 205)
imagen30
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando indolina en lugar de 1,2,3,4tetrahidroquinolina, y usando 4,5-epoxi-3-metoxi-6-oxo-17-fenetil-morfinan-14-ol en lugar de dihidrocodeinona, se
30 obtuvieron 103 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título.1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,34-7,18 (5H, m), 7,02-6,91 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,57-6,52 (1H, m), 6,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,65-3,46 (2H, m), 3,40-3,31 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,02-2,96 (2H, m), 2,86-2,61 (6H, m), 2,19-2,1 (3H, m), 1,59-1,42 (5H, m)
35 IR (cm-1) (KBr) 3387, 3024, 2926, 2832, 1759, 1605, 1496, 1438, 1397, 1368, 1327, 1279, 1257, 1187, 1154, 1128, 1049, 1024, 982, 937, 908, 852, 745, 700
Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-6-indolino-17-fenetil-morfinan-3,14-diol-metanosulfónico (Compuesto 5)
imagen31
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4-2, usando 103 mg de 4,5-epoxi-6
5 indolino-17-fenetil-3-metoxi-morfinan-14-ol obtenido en el Ejemplo 5-1, se obtuvieron 90 mg (rendimiento: 90%) de la forma libre del compuesto del título 5. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 5. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,34-7,18 (5H, m), 7,05-6,96 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64-6,55 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,81 (1H,
10 d, J = 8,2 Hz), 3,64-3,36 (3H, m), 3,09 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,05-2,99 (2H, m), 2,85-2,54 (7H, m), 2,24-2,04 (3H, m), 1,65-1,44 (4H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3376, 3025, 2926, 2831, 1736, 1605, 1489, 1455, 1398, 1325, 1242, 1187, 1152, 1125, 1036, 993, 941, 917, 854, 746, 700, 634, 583
15 Análisis Elemental Fórmula: C32H34N2O3·1,94MeSO3H·0,40H2O Calc.: C: 59,23, H: 6,23, N: 4,07, S: 9,26 Observado: C: 59,14, H: 6,32, N: 4,05, S: 9,26 Masa (FAB): 495 (M++1)
20 Ejemplo 6-1
Síntesis de 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-tetrahidroquinolinomorfinan-14-ol (Compuesto 206)
imagen32
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando oxicodona en lugar de dihidrocodeinona, se obtuvieron 325 mg (rendimiento: 75%) del compuesto del título.
25 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,98-6,89 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,54-6,48 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,84 (3H, s), 3,66 (1H, ddd, J = 12,6, 8,0, 4,1 Hz), 3,40-3,28 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,82-2,73 (3H, m), 2,60 (1H, dd, J = 18,0, 6,0 Hz), 2,44-2,39 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,33-2,10 (4H, m), 2,00-1,84 (3H, m), 1,66-1,60 (1H, m), 1,53-1,44 (1H, m)
30 IR (cm-1) (KBr) 3395, 3065, 3017, 2932, 2839, 1671, 1636, 1600, 1572, 1503, 1441, 1394, 1369, 1344, 1280, 1252, 1229, 1189, 1162, 1144, 1113, 1049, 1013, 976, 941, 910, 883, 851, 825, 802, 780, 762, 742, 689
Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-17-metil-6-tetrahidroquinolino-morfinan-3,14-diol-tartárico (Compuesto 6)
imagen33
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4-2, usando 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil
56-tetrahidroquinolino-morfinan-14-ol obtenido en el Ejemplo 6-1, se obtuvieron 220 mg (rendimiento: 70%) de la forma libre del compuesto del título 6. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 6. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,99-6,91 (2H, m), 6,79 (1H, d, J =.8,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,59-6,45 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,73
10 (1H, ddd, J = 12,6, 8,0, 4,1 Hz), 3,38-3,27 (2H, m), 3,15 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,80-2,76 (3H, m), 2,60 (1H, dd, J = 18,0, 5,2 Hz), 2,44-2,40 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,29-2,11 (2H, m), 2,05-1,90 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,67-1,62 (1H, m), 1,52-1,41 (1H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3200, 2929, 1736, 1638, 1601, 1572, 1499, 1458, 1372, 1341, 1307, 1241, 1189, 1161, 1125, 1110, 1061, 1034,
15 1016, 994, 979, 941 Análisis Elemental Fórmula: C26H30N2O3·1,0 C4H6O6·1,0 H2O Calc.: C: 61,42, H: 6,53, N: 4,78 Observado: C: 61,41, H: 6,62, N: 4,74
20 Masa (IE): 418(M+)
Ejemplo 7-1
Síntesis de 4-(4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-il)-3,4-dihidro-1H-quinoxalino-2-ona (Compuesto 207)
imagen34
25 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando 3,4-dihidro-2-oxo-1Hquinoxalina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, y usando oxicodona en lugar de dihidrocodeinona, se obtuvieron 866 mg (rendimiento: 31%) del compuesto del título.1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,93-6,87 (1H, m), 6,78-6,67 (5H, m), 4,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,91 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,54-3,46 (1H, m), 3,16 (1H,
30 d, J = 18,4 Hz), 2,79 (1H, d, J = 5,2 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 18,4, 5,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,36-2,10 (5H, m), 1,68-1,42 (3H, m) IR (cm-1) (KBr) 3214, 2934, 1686, 1607, 1505, 1437, 1389, 1338, 1279, 1205, 1188, 1165, 1115, 1053, 1038, 1020, 981, 935, 909, 882, 851, 746, 687, 666
35 Síntesis de sal del ácido 4-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-3,4-dihidro-1H-quinoxalino-2-onatartárico (Compuesto 7)
imagen35
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-2, usando 4-(4,5-epoxi-14-hidroxi-3metoxi-17-metil-morfinan-6-il)-3,4-dihidro-1H-quinoxalino-2-ona obtenida en el Ejemplo 7-1, se obtuvieron 158 mg (rendimiento: 19%) de la forma libre del compuesto del título 7. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 7. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 6,93-6,80 (3H, m), 6,75-6,70 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,91 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,65 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,18-3,07 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 5,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 18,4, 5,2 Hz), 2,34 (3H, s), 2,36-2,10 (3H, m), 1,68-1,38 (5H, m) (forma libre) Análisis Elemental Fórmula: C25H27N3O4·1,02 C4H6O6·0,6 H2O
15 Calc.: C: 58,47, H: 5,79, N: 7,03 Observado: C: 58,47, H: 5,63, N: 7,13 Masa (IE): 433(M+)
Ejemplo 8-1
Síntesis de 4-(4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalino-2-ona 20 (Compuesto 208)
imagen36
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando 3,4-dihidro-1-metil-2-oxo-1Hquinoxalina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, y usando oxicodona en lugar de dihidrocodeinona, se obtuvieron 398 mg (rendimiento: 31%) del compuesto del título.
25 Masa (IEN): 462(M++1) Síntesis de sal del ácido 4-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalino-2ona-tartárico (Compuesto 8)
imagen37
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-2, usando 4-[4,5-epoxi-14-hidroxi-3metoxi-17-metil-morfinan-6-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalino-2-ona obtenida en el Ejemplo 8-1, se obtuvieron 116 mg (rendimiento: 53%) de la forma libre del compuesto del título 8. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 8. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 7,01-6,93 (3H, m), 6,90-6,82 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,26 (1H, s), 4,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,36 (3H, s), 3,14-3,00 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 18,9, 5,7 Hz), 2,40-2,28 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,20-2,02 (2H, m), 1,74-1,56 (2H, m), 1,46-1,30 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 448(M++1)
15 Ejemplo 9-1
Síntesis de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-1-metil-1H-quinoxalino)-3-metoxi-17-metil-morfinan-14-ol (Compuesto 209)
imagen38
En 10 ml de THF, se disolvieron 144 mg (0,31 mmol) de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-1-metil-2-oxo-1H-quinoxalino)-3metoxi-17-metil-morfinan-14-ol obtenido en el Ejemplo 8-1, y se añadieron 0,78 ml (1,56 mmol) de una solución 2 N 20 de borano-sulfuro de dimetilo en THF seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de esto, la temperatura se elevó a 50 ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener
25 un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 76 mg (rendimiento: 54%) del compuesto del título. Masa (IEN): 448(M++1) Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-1-metil-1H-quinoxalino)-17-metil-morfinan-3,14-diol-tartárico (Compuesto 9)
imagen39
5 En 5 ml de DMF se disolvieron 42 mg (0,14 mmol) de 4,5-epoxi-6-(3,4-dihidro-1-metil-1H-quinoxalino)-3-metoxi17-metil-morfinan-14-ol obtenido en el Ejemplo 9-2, y a la misma se le añadieron 0,06 ml (0,70 mmol) de npropanotiol y 76 mg (0,67 mmol) de t-butóxido potásico seguido de dejar la reacción a 120 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadieron 20 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y 3 ml de amoniaco acuoso seguido de la extracción de la mezcla resultante con
10 cloroformo (50 ml x 3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 25 mg (rendimiento: 34%) de la forma libre del compuesto del título 9. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 9.
15 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64-6,47 (4H, m), 6,44-6,36 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,70-3,56 (1H, m), 3,48-3,38 (2H, m), 3,31-3,20 (1H, m), 3,20-3,11 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 18,6 Hz), 2,82 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 3,0 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 18,3, 5,4 Hz), 2,42-2,30 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,22-2,04 (3H, m), 1,66-1,34 (4H, m) (forma libre) Masa (IEN): 434(M++1)
20 Ejemplo 10-1
Síntesis de 4,5-epoxi-6-(1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]oxazepino)-3-metoxi-17-metil-morfinano (Compuesto 210) Síntesis de sal del ácido 4,5-epoxi-6-(1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]oxazepino)-17-metil-morfinan-3-olmetanosulfónico (Compuesto 10)
imagen40
De
una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando 1,2,3,5-tetrahidro
benzo[e][1,4]oxazepina
en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvieron 34 mg (rendimiento: 24%) del
25
compuesto del título.
imagen41
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-2, usando 4,5-epoxi-6-(1,2,3,5tetrahidro-benzo[e][1,4]oxazepino)-3-metoxi-17-metilmorfinano obtenido en el Ejemplo 10-1, se obtuvieron 33 mg (rendimiento: 99%) de la forma libre del compuesto del título 10. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 10. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 1,10-1,19 (1H, m), 1,51-1,62 (1H, m), 1,65-1,68 (2H, m), 1,83-1,96 (3H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,31-2,34 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J = 4,7, 18,2 Hz), 3,08-3,12 (2H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,75-3,89 (2H, m), 4,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,57 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,786,87 (2H, m), 7,10-7,14 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 419(M++1)
15 Ejemplo 11
Síntesis de sal del ácido clorhídrico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 11)
imagen42
En 7 ml de DMF se disolvieron 150 mg (0,44 mmol) de 6-naltrexamina, y a la misma se le añadieron 71 mg (0,48
20 mmol) de anhídrido ftálico y 0,92 ml (0,66 mmol) de trietilamina seguido de agitación de la mezcla a 140 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico seguido de la extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en
25 columna sobre gel de sílice para obtener 120 mg (11f: rendimiento: 58%) de la forma libre del compuesto del título
11. Este producto se convirtió en sal del ácido clorhídrico para obtener el compuesto del título 11. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,8-7,9 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18,8 Hz), 2,6-2,9 (3H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 2,15 (1H, dt, J = 12,0,
30 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428, 1379, 1323, 1271, 1240, 1190, 1173, 1075 Análisis Elemental Fórmula: C28H28N2O5·1,0 HCl·1,0 H2O
35 Calc.: C: 63,81, H: 5,93, N: 5,32, Cl: 6,73 Observado: C: 63,72, H: 6,03, N: 5,40, Cl: 6,49 Masa (IE): 472(M+) Síntesis de sal del ácido clorhídrico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-metilftalimida (Compuesto 12)
imagen43
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 4-metilftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 219 mg (rendimiento: 77%) de la forma libre del compuesto del título 12. Este producto se convirtió en sal del ácido clorhídrico para obtener el compuesto del título 12. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,61 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,17
10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,04 (1H, d, J = 18,4 Hz), 2,60-2,85 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,35-2,4 (3H, m), 2,13 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3401, 1769, 1707, 1618, 1504, 1464, 1429, 1376, 1324, 1240, 1188, 1100, 1074, 1032
15 Análisis Elemental Fórmula: C29H30N2O5·1,0 HCl·0,9 H2O Calc.: C: 64,59, H: 6,13, N: 5,19, Cl: 6,57 Observado: C: 64,88, H: 6,21, N: 5,28, Cl: 6,25 Masa (IE): 486(M+)
20 Ejemplo 13
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 13)
imagen44
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, se obtuvieron 24 mg (rendimiento: 34%) de la forma libre del compuesto del título 13. Este producto se
25 convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 13. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,75-7,8 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,7-5,8 (1H, m), 5,1-5,2 (3H, m), 4,0-4,05 (1H, m), 3,0-3,1 (3H, m), 2,45-2,9 (5H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,4-1,5 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 459 (M++1)
30
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 14)
imagen45
En un disolvente mixto de 8 ml de acetonitrilo, 4 ml de 1,2-dicloroetano y 2 ml de agua, se disolvieron 300 mg (0,65
5 mmol) de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-ftalimida producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 13, y se añadieron 120 mg (0,13 mmol) de (Ph3P)3RhCl seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo a 100 ºC durante 18 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico seguido de la extracción de la mezcla resultante con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre
10 sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 120 mg (rendimiento: 44%) de la forma libre del compuesto del título 14. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 14. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
15 7,8-7,9 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 2,9-3,1 (3H, m), 2,2-2,7 (6H, m), 1,4-1,65 (4H, m)(forma libre) Masa (IEN): 419(M++1)
Ejemplo 15
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-cloroftalimida 20 (Compuesto 15)
imagen46
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 4-cloroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 91 mg (rendimiento: 77%) de la forma libre del compuesto del título 15. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 15.
25 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,75-7,8 (2H, m), 7,65-7,7 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18,8 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 2,14 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 507(M++1)
30 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-fluoroftalimida (Compuesto 16)
imagen47
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 4-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 80 mg (rendimiento: 70%) de la forma libre del compuesto del título 16. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 16. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,75-7,85 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,10 (1H, d, J =
10 8,2 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,02 (1H, d, J = 18,8 Hz), 2,55-2,8 (3H, m), 2,35-2,4 (3H, m), 2,10 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m)(forma libre) Masa (IEN): 491(M++1)
Ejemplo 17
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-fluoroftalimida 15 (Compuesto 17)
imagen48
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 3-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 123 mg (rendimiento: 57%) de la forma libre del compuesto del título 17. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 17.
20 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,65-7,75 (2H, m), 7,35-7,4 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,04,1 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,60-2,85 (3H, m), 2,35-2,4 (3H, m), 2,13 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 491(M++1)
25 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-metilftalimida (Compuesto 18)
imagen49
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 3-metilftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 108 mg (rendimiento: 51%) de la forma libre del compuesto del título 18. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 18. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,9
10 Hz), 5,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,60-2,85 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,35-2,4 (3H, m), 2,14 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,10,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 487(M++1)
Ejemplo 19
15 Síntesis de sal del ácido clorhídrico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)naftalenodicarboximida (Compuesto 19)
imagen50
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido naftalenodicarboxílico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 263 mg (rendimiento: 86%) de la forma libre del 20 compuesto del título 19. Este producto se convirtió en sal del ácido clorhídrico para obtener el compuesto del título
19. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 8,17 (2H, s), 7,95-8,00 (2H, m), 7,68-7,72 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 3,12 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,06 (1H, d, J = 18,4 Hz), 2,60-2,85 (3H, m), 2,35-2,4 (3H, m), 2,15
25 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3320, 1762, 1699, 1638, 1504, 1448, 1426, 1371, 1240, 1151, 1113, 1056, 1031, 1011 Análisis Elemental Fórmula: C32H30N2O5·1,0 HCl·0,6 H2O
30 Calc.: C: 67,45, H: 5,70, N: 4,92, Cl: 6,22 Observado: C: 67,25, H: 5,92, N: 5,05, Cl: 6,42 Masa (IE): 522(M+)
Síntesis de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-succinimida (Compuesto 220)
imagen51
En 10 ml de cloroformo se disolvieron 300 mg (0,88 mmol) de 6-naltrexamina y se añadieron 92 mg (0,92 mmol) de
5 anhídrido succínico seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, a la solución de reacción se le añadieron 305 mg (2,82 mmol) de anhídrido acético y 286 mg (2,82 mmol) de trietilamina, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico seguido de la extracción de la mezcla resultante con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución
10 salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 258 mg (rendimiento: 63%) del compuesto del título. Masa (IE): 466(M+)
Ejemplo 20-2
15 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-succinimida (Compuesto 20)
imagen52
En 10 ml de metanol se disolvieron 221 mg (0,47 mmol) de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-succinicimida obtenida en el Ejemplo 20-1, y se añadió 1 ml de amoniaco acuoso al 28% a 0 ºC 20 seguido de agitación de la mezcla durante 1 hora. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadió cloroformo para realizar la extracción. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 190 mg (rendimiento: 95%) de la forma libre del compuesto del título 20. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el
25 compuesto del título 20. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,55-2,85 (6H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 2,11 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,6-1,7 (1H, m), 1,31,5 (3H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre)
30 IR (cm-1) (KBr) 3322, 1772, 1697, 1603, 1502, 1459, 1385, 1328, 1198, 1175, 1128, 1066, 1036, 1005 Análisis Elemental Fórmula: C24H28N2O5·0,5 C4H6O6·1,6 H2O Calc.: C: 59,10, H: 6,52, N: 5,30
35 Observado: C: 59,03, H: 6,54, N: 5,29 Masa (IE): 424(M+)
Síntesis de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-maleimida (Compuesto 121)
imagen53
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 20-1, usando anhídrido maleico en lugar de anhídrido succínico, se obtuvieron 200 mg (rendimiento: 75%) del compuesto del título. Masa (IE): 464(M+)
Ejemplo 21-2
Síntesis de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-2-bencilideno-succinimida (Compuesto 221)
imagen54
En 5 ml de THF se disolvieron 200 mg (0,43 mmol) de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-maleimida obtenida en el Ejemplo 21-1, y se añadieron 85 mg (0,62 mmol) de nitrometilbenceno y 66 mg (0,43 mmol) de DBU seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
15 cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 196 mg (rendimiento: 82%) del compuesto del título. Masa (IE): 554(M+)
Ejemplo 21-3
20 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2-bencilidenosuccinimida (Compuesto 21)
imagen55
En 10 ml de metanol se disolvieron 195 mg (0,35 mmol) de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-2-bencilideno-succinimida obtenida en el Ejemplo 21-2, y se añadió 1 ml de amoniaco acuoso al 28%
a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 1 hora. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadió cloroformo para realizar la extracción. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 170 mg (rendimiento: 95%)
5 de la forma libre del compuesto del título 21. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 21. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,40-7,45 (6H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,08 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,03 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,55-2,80 (3H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 2,10 (1H, dt, J = 12,0,
10 3,5 Hz), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,5 (3H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3319, 1762, 1700, 1654, 1503, 1450, 1378, 1308, 1265, 1218, 1194, 1174, 1134, 1068 Masa (IE): 512(M+)
Ejemplo 22-1
15 Síntesis de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-2-etilideno-succinimida (Compuesto 222)
imagen56
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21-2, usando nitroetano en lugar de nitrometilbenceno, se obtuvieron 192 mg (rendimiento: 45%) del compuesto del título.
20 Masa (IE): 492(M+)
Ejemplo 22-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2-etilidenosuccinimida (Compuesto 22)
imagen57
25 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21-3, usando 160 mg de N-(3-acetoxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-2-etilideno-succinimida obtenida en el Ejemplo 22-1, se obtuvieron 146 mg (rendimiento: 95%) de la forma libre del compuesto del título 22. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 22. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
30 6,80-6,85 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,98-4,03 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,08 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,03 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,55-2,80 (3H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,12 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,87 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,5 (3H, m), 0,8-0,9 (1H, in), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
35 3315, 1762, 1702, 1676, 1609, 1503, 1378, 1309, 1265, 1206, 1152, 1128, 1067, 1033 Masa (IE): 450(M+) Síntesis de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-2-ciclohexilmetilideno-succinimida (Compuesto 223)
imagen58
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21-2, usando nitrometilciclohexano en lugar de nitrometilbenceno, se obtuvieron 120 mg (rendimiento: 50%) del compuesto del título. Masa (IE): 560(M+)
Ejemplo 23-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-210 ciclohexilmetilideno-succinimida (Compuesto 23)
imagen59
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21-3, usando 120 mg de N-(3-acetoxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-2-ciclohexilmetilideno-succinimida obtenida en el Ejemplo 23-1, se obtuvieron 107 mg (rendimiento: 96%) de la forma libre del compuesto del título 23. Este producto se convirtió en
15 la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 23. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60-6,65 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 3,23 (2H, d, J = 1,9 Hz), 3,07 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,55-2,80 (3H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,052,20 (2H, m), 1,6-1,8 (6H, m), 1,1-1,5 (8H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre)
20 IR (cm-1) (KBr) 3319, 2927, 1763, 1701, 1671, 1617, 1507, 1377, 1309, 1266, 1197, 1132, 1067, 1032 Masa (IE): 518(M+) Síntesis de N-(3-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-2-butilideno-succinimida (Compuesto 224)
imagen60
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21-2, usando nitrobutano en lugar de nitrometilbenceno, se obtuvieron 535 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título. Masa (IE): 520(M+)
Ejemplo 24-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2-butilideno10 succinimida (Compuesto 24)
imagen61
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21-3, usando 535 mg de N-(3-acetoxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-2-butilideno-succinimida obtenida en el Ejemplo 24-1, se obtuvieron 286 mg (rendimiento: 58%) de la forma libre del compuesto del título 24. Este producto se convirtió en la
15 sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 24. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,77-6,85 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 3,22 (2H, s), 3,08 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,55-2,80 (3H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,05-2,20 (3H, m), 1,3-1,7 (6H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre)
20 Masa (IE): 478(M+)
Ejemplo 25
Síntesis de sal del ácido tartárico de 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-hidroxi-2,3dihidro-isoindol-1-ona (mezcla diastereomérica) (Compuesto 25) En un disolvente mixto de 5 ml de metanol y 5 ml de cloroformo, se disolvieron 156 mg (0,33 mmol) de N-(17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11 y al mismo se le añadieron 61 mg (1,61 mmol) de borohidruro sódico a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 2 horas. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada
imagen62
5 de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 130 mg (rendimiento: 83%) de la forma libre del compuesto del título 25. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 25.
10 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,35-7,65 (4H, m), 6,68 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,63 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,51 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (1,5H, s), 5,81 (1,5H, s), 5,39 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 5,22 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 6,0, 3,3 Hz), 4,0-4,1 (0,5H, m), 3,6-3,7 (0,5H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 2,4-2,7 (3H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,2-1,6 (3H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre)
15 Masa (IE): 474(M+)
Ejemplo 26-1 (27-1)
Síntesis de 2-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (mezcla diastereomérica) (Compuesto 126)
imagen63
20 En 20 ml de DMF se disolvieron 2,00 g (4,23 mmol) de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6il)-ftalimida producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, y se añadieron 1,76 g (12,7 mmol) de carbonato potásico y 0,5 ml (4,70 mmol) de bromuro de bencilo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadieron 40 ml de agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución
25 salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. Después, el producto en bruto obtenido se disolvió en una solución mixta de 30 ml de metanol y 10 ml de cloroformo, y se añadieron 161 mg (4,26 mmol) de borohidruro sódico a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 2 horas. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por
30 cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 1,90 g (rendimiento en 2 etapas: 80%) del compuesto del título. Masa (IE): 564(M+)
Ejemplos 26-2 y 27-2
Síntesis de 2-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-2,3-dihidro-3-metoxicarbonilmetil35 isoindol-1-ona (Compuestos 226 t 227)
imagen64
En 10 ml de tolueno se disolvieron 200 mg (0,35 mmol) de 2-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona obtenida en el Ejemplo 26-1, y al mismo se le añadieron 147 mg
(0,43 mmol) de (carbometoximetileno)trifenilfosforano seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 15 horas. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto.
5 El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título como 33 mg del componente de baja polaridad y 38 mg del componente de alta polaridad (rendimientos: 15% y 17%, respectivamente).
Componente de baja polaridad: Masa (IE): 620(M+) Componente de alta polaridad: Masa (IE): 620(M+)
10 Ejemplo 26-3, 27-3
Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3-dihidro-3metoxicarbonilmetil-isoindol-1-ona-tartárico (Compuestos 26 y 27)
imagen65
En 4 ml de metanol se disolvieron 33 mg (0,05 mmol) del componente de baja polaridad de 2-(3-benciloxi-17
15 ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-2,3-dihidro-3-metoxicarbonilmetil-isoindol-1-ona obtenida en el Ejemplo 26-2, y al mismo se le añadieron 19 mg de Pd/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 15 mg (rendimiento: 54%) de la forma libre del compuesto
20 del título 26. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 26. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,84 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,46 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 6,0, 3,3 Hz), 3,57 (3H, s), 3,2-3,3 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 18,8 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,63 (2H, dt, J = 18,6, 5,5 Hz), 2,3-2,4 (3H, m), 2,11
25 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,6-1,7 (1H, m), 1,4-1,5 (3H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IE): 530(M+)
Por otro lado, se disolvieron 38 mg (0,06 mmol) del componente de alta polaridad de 2-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-2,3-dihidro-3-metoxicarbonilmetil-isoindol-1-ona obtenida en el 30 Ejemplo 27-2 en 4 ml de metanol, y al mismo se le añadieron 20 mg de Pd/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 17 mg (rendimiento: 53%) de la forma libre del compuesto del título 27. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del
35 título 27. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,83 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 7,3, 5,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,4-3,5 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,04 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,5-2,7 (3H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 2,11 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 1,6-1,7 (1H, m),
40 1,4-1,5 (3H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IE): 530(M+)
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 28
Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3-dihidro-isoisoindol-1-onatartárico (Compuesto 28)
imagen66
En un disolvente mixto de 7 ml de cloruro de metileno y 25 ml de cloroformo, se disolvieron 150 mg (0,32 mmol) de 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (mezcla diastereomérica) producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 25, y se añadieron 0,22 ml (1,73 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-éter y 0,28 ml (1,73 mmol) de trietilsilano a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 22 horas. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 55 mg (rendimiento: 38%) de la forma libre del compuesto del título 28. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 28. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,27 (ddd, J = 12,6, 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31-2,12 (m, 3H), 1,72-1,49 (m, 4H), 0,93-0,79 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,17-0,11 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 3075, 3004, 2925, 2818, 1658, 1622, 1498, 1455, 1377, 1330, 1307, 1279, 1228, 1188, 1153, 1117, 1069, 1051, 1034, 981, 943, 919, 884, 859, 740 Masa (IE): 458(M+)
Ejemplo 29
Síntesis de sal del ácido tartárico de 1-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-pirrolidin-(2S)-carboxil dietilamida (Compuesto 29)
imagen67
En 15 ml de tolueno se disolvieron 300 mg (1,00 mmol) de oximorfona y 244 mg (2,00 mmol) de ácido benzoico, y se añadieron 200 mg (1,17 mmol) de (S)-prolina dietilamida seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 12 horas eliminando mientras tanto por destilación azeotrópica el agua en un baño de aceite a 145 ºC. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadieron 188 mg (3,00 mmol) de 10 ml de una solución de cianoborohidruro sódico en metanol, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 202 mg (rendimiento: 44%) de la forma libre del compuesto del título 29. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 29. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,15-3,60 (6H, m), 3,09 (1H, d, J = 18,4 Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 2,51 (1H, dd, J = 18,2, 5,9 Hz), 2,3-2,4 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m), 1,7-2,0 (5H, m), 1,4-1,55 (3H, m) 1,1-1,3 (1H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 456(M++1)
Ejemplo 30-1
Síntesis de 1-(4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-il)-pirrolidin-(2R)-carboxil dietilamida (Compuesto 230)
imagen68
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando oxicodona en lugar de
10 dihidrocodeinona, y usando (R)-prolina dietilamida en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvieron 62 mg (rendimiento: 26%) del compuesto del título. Masa (IEN): 470(M++1)
Ejemplo 30-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de 1-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-pirrolidin-(2R)-carboxil 15 dietilamida (Compuesto 30)
imagen69
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-2, usando 1-(4,5-epoxi-14-hidroxi-3metoxi-17-metil-morfinan-6-il)-pirrolidin-(2R)-carboxil dietilamida obtenida en el Ejemplo 30-1, se obtuvieron 42 mg (rendimiento: 71%) de la forma libre del compuesto del título 30. Este producto se convirtió en la sal del ácido
20 tartárico para obtener el compuesto del título 30, 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,12 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 3,10 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J = 18,4, 5,5 Hz), 2,4 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m), 1,7-2,0 (5H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,0 Hz) (forma libre)
25 Masa (IEN): 456(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de 1-(4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-pirrolidin-(2S)-carboxil dietilamida (Compuesto 31), y sal del ácido tartárico de 1-(4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-pirrolidin(2S)-carboxil dietilamida (Compuesto 32)
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En 20 ml de tolueno se disolvieron 188 mg (0,45 mmol) de 3-benciloxicarboniloxi-4,5-epoxi-17-metil-6-oxomorfinano y 88 mg (0,72 mmol) de ácido benzoico y se añadieron 115 mg (0,68 mmol) de (S)-prolina dietilamida seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 12 horas eliminando mientras tanto por destilación azeotrópica el agua en un baño de aceite a 145 ºC. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura 10 ambiente, se añadieron 10 ml de una solución que contenía 99 mg (1,58 mmol) de cianoborohidruro sódico en metanol, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 1-(3-benciloxicarboniloxi-4,5-epoxi-17-metil-morfinan-6-il)
15 pirrolidin-(2S)-carboxil dietilamida (mezcla diastereomérica) como un producto en bruto.
Este producto en bruto se disolvió en 10 ml de acetato de etilo, y se añadieron 15 mg de Pd/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 13 mg (rendimiento en 2 etapas:
20 6,6%) de la forma libre del compuesto del título 31, y 9 mg (rendimiento en 2 etapas: 4,6%) de la forma libre del compuesto del título 32. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 31 y 32. Compuesto 311H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
25 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 13,0, 1,6 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,2-3,6 (5H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,1-2,3 (4H, m), 1,7-1,9 (4H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,2-1,3 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,8-1,0 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 440(M++1) Compuesto 32
30 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,2-3,5 (5H, m), 3,053,10 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,5-2,6 (2H, m), 2,1-2,5 (5H, m), 2,41 (3H, s), 1,9-2,1 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,2-1,3 (2H, m), 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,8-0,9 (1H, m) (forma libre) Masa (IEN): 440(M++1)
35 Síntesis de 1-(4,5-epoxi-14-hidroxi-17-metil-3-metoxi-morfinan-6-il)-piperidin-3-carboxil dietilamida (mezcla diastereomérica) (Compuesto 233)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1, usando oxicodona en lugar de dihidrocodeinona, y usando pipecolin dietilamida en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvieron 96 mg (rendimiento: 12%) del compuesto del título. Masa (IEN): 484(M++1)
Ejemplo 33-2
10 Síntesis de sal del ácido tartárico de 1-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metil-3-morfinan-6-il)-piperidin-3-carboxil dietilamida (mezcla diastereomérica) (Compuesto 33)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-2, usando 1-(4,5-epoxi-14-hidroxi-17metil-3-metoxi-morfinan-6-il)-piperidin-3-carboxil dietilamida (mezcla diastereomérica) obtenida en el Ejemplo 33-1,
15 se obtuvieron 66 mg (rendimiento: 74%) de la forma libre del compuesto del título 33. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 33. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,70 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 4,63 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,09 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,8-3,0 (3H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m), 1,7
20 2,0 (3H, m), 1,2-1,7 (6H, m), 1,18 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 1,17 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 1,10 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 1,08 (1,5H, t, J = 7,0 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 470(M++1) Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona-clorhídrico (Compuesto 34)
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5 En 100 ml de metanol se disolvieron 0,445 g (1,96 mmol) de óxido de platino, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, a esta solución de reacción se le añadieron 150 ml de una solución que contenía 10,0 g (26,5 mmol) de sal del ácido naltrexona clorhídrico y 17,8 g (105,9 mmol) de sal del ácido clorhídrico de de 4-aminobutirato etílico, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se concentró. Al
10 residuo obtenido se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 5,46 g (rendimiento: 45%) de 17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-6-[4-(etoxicarbonil)butilamino]-morfinan-3,14-diol.
15 En 30 ml de tolueno se disolvieron 4,46 g (9,77 mmol) de este producto purificado, y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 1,78 g (rendimiento: 44%) de la forma libre del compuesto del título 34. Este producto se convirtió en la sal del ácido clorhídrico para obtener el compuesto del título 34.
20 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 9,3, 5,8 Hz, 1H), 3,35 (td, J = 9,3, 5,5 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,66-1,70 (m, 11H), 1,57-1,24 (m, 4H), 0,90-0,75 (m, 1H), 0,56-0,50 (m, 2H), 0,16-0,09 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
25 2959, 2823, 1655, 1499, 1463, 1310, 1160, 1116, 1070, 1040, 978, 951, 859, 802, 759 Masa (IE): 410(M+)
Ejemplo 35
Síntesis de sal del ácido tartárico de 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-bencil-pirrolidin2-ona (mezcla diastereomérica) (Compuesto 35)
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30
En 10 ml de THF se disolvieron 269 mg (0,65 mmol) de 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6il)-pirrolidin-2-ona producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 34, y se añadieron 6,0 ml (2,16 mmol) de una solución 0,36 N de LDA/THF a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 30 minutos. Después de esto, se añadieron 0,23 ml (1,96 mmol) de bromuro de bencilo, y la mezcla se agitó durante 100 minutos. A la 35 mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto
obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 49 mg (rendimiento: 15%) de la forma libre del compuesto del título 35. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 35. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
5 7,33-7,18 (m, 5H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,50-3,3 8 (m, 1H), 3,28 (c, J = 9,2 Hz, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 3,03 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,75-2,55 (m, 4H), 2,42-2,18 (m, 4H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,58-1,22 (m. 4H), 0,93-0,77 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,15-0,09 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
10 2936, 2858, 1648, 1619, 1498, 1459, 1438, 1321, 1276, 1173, 1119, 1071, 1031, 918,801,748,702 Masa (IE): 500(M+)
Ejemplo 36-1
Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona (Compuesto 136)
imagen75
15 En 5 ml de DMF se disolvieron 219 mg (0,53 mmol) de 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6il)-pirrolidin-2-ona producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 34, y a la misma se le añadieron 738 mg (5,34 mmol) de carbonato potásico y 0,19 ml (1,60 mmol) de bromuro de bencilo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 96 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se
20 combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 265 mg (rendimiento: 99%) del compuesto del título.1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,43-7,29 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,8 Hz,
25 1H), 4,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H), 3,76 (td, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 3,28 (td, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,67-1,20 (m, 15H), 0,87-0,81 (m, 1H), 0,56-0,49 (m, 2H), 0,13-0,08 (m, 2H). IR (cm-1) (KBr) 2955, 2927, 2868, 1681, 1634, 1607, 1502, 1453, 1423, 1378, 1308, 1287, 1263, 1202, 1174, 1123, 1050, 941, 909,
30 854, 788, 764 Masa (IE): 500(M+)
Ejemplo 36-2
Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-etil-pirrolidin-2-ona (mezcla diastereomérica) (Compuesto 236)
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En 5 ml de THF se disolvieron 248 mg (0,50 mmol) de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 36-1 y se añadieron 4,1 ml (1,48 mmol) de una solución 0,36
N de LDA/THF a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 1 hora. Después de esto, a la misma se le añadieron 0,08 ml (0,99 mmol) de yodoetano y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de
5 magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 176 mg (rendimiento: 67%) del compuesto del título. Masa (IE): 528(M+)
Ejemplo 36-3
Síntesis de sal del ácido tartárico de 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-etil-pirrolidin-210 ona (mezcla diastereomérica) (Compuesto 36)
imagen77
En 10 ml de metanol se disolvieron 171 mg (0,32 mmol) de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-etil-pirrolidin-2-ona (mezcla diastereomérica) obtenida en el Ejemplo 36-2 y 108 mg (0,65 mmol) de ácido o-ftálico, y al mismo se le añadieron 150 mg de Pd/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de 15 hidrógeno a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se concentró. Al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 68 mg
20 (rendimiento: 48%) de la forma libre del compuesto del título 36. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 36. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,56 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (td, J = 5,9, 3,3 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,49
25 2,10 (m, 5H), 1,95-1,70 (m, 3H), 1,65-1,25 (m, 6H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91-0,81 (m, 1H), 0,56-0,49 (m, 2H), 0,14-0,09 (m, 2H) (forma libre) Masa (IE): 438(M+)
Ejemplos 37-1 y 38-1
Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-butil-pirrolidin-2-ona (mezcla 30 diastereomérica) (Compuestos 237 y 238)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-2, usando 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 36-1, y usando yodobutano en lugar de yodoetano, se obtuvieron 203 mg (rendimiento: 62%) del compuesto del título como una
35 mezcla diastereomérica. Masa (IE): 556(M+)
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-butil-pirrolidin-2-onatartárico (Compuestos 37 y 38)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-3, usando 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-butilpirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 37-1, se obtuvieron 85 mg (rendimiento: 47%) de la forma libre (componente de alta polaridad) del compuesto del título 37 y 22 mg (rendimiento: 12%) de la forma libre (componente de baja polaridad) del compuesto del título 38. Estos productos se convirtieron en las sales del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 37 y 38.
10 Compuesto 37 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,63 (dt, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,5 (dt, J = 9,1, 7,7 Hz, 1H), 3,30 (td, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,67-2,13 (m, 8H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,65-1,24 (m, 10H), 0,96-0,78 (m, 4H), 0,57-0,49 (m, 2H), 0,15-0,08 (m, 2H) (forma libre)
15 IR (cm-1) (KBr) 2928, 1656, 1499, 1459, 1377, 1324, 1262, 1164, 1118, 1070, 942, 859, 796, 752 Masa (IE): 466(M+) Análisis Elemental Fórmula: C28H38N2O4·1,00C4H6O6·1,35H2O
20 Calc.: C, 60,00; H, 7,05; N, 4,35 Observado: C, 59,96; H, 7,34; N, 4,37 Compuesto 381H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 13,5, 4,1 Hz, 1H), 3,58 (td, J =
25 9,1, 3,0 Hz, 1H), 3,23 (dt, J = 9,3, 8,0 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,42-2,06 (m, 5H), 1,98-1,24 (m, 13H), 0,96-0,78 (m, 4H), 0,57-0,49 (m, 2H), 0,15-0,08 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2929, 1656, 1501, 1459, 1377, 1324, 1262, 1164, 1119, 1071, 942, 859, 795, 750 Masa (IE): 466(M+)
30 Análisis Elemental Fórmula: C28H38N2O4·1,15C4H6O6·2,80H2O Calc.: C, 57,01; H, 7,01; N, 4,15 Observado: C, 56,78; H, 7,38; N, 4,06
Ejemplos 39-1 y 40-1
35 Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-(4-metil-bencil)-pirrolidin-2-ona (Compuestos 239 y 240)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-2, usando 289 mg de 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 36-1, y usando 
bromoxileno en lugar de yodoetano, se obtuvieron 224 mg (rendimiento: 64%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. Masa (IE): 604(M+)
Ejemplos 39-2 y 40-2
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-(4-metil-bencil)-pirrolidin-2ona-tartárico (Compuestos 39 y 40)
imagen81
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-3, usando 224 mg de 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-(4-metil-bencil)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 39-1,
10 se obtuvieron 124 mg (rendimiento: 65%) de la forma libre (componente de alta polaridad) del compuesto del título 39 y 31 mg (rendimiento: 16%) de la forma libre (componente de baja polaridad) del compuesto del título 40. Estos productos se convirtieron en las sales del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 39 y 40. Compuesto 391H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
15 7,08 (s, 4H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 9,1, 8,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 3,12-2,98 (m, 3H), 2,77 (cd, J = 8,6, 3,8 Hz, 1H), 2,68-2,53 (m, 3H), 2,41-2,16 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,86-1,18 (m, 6H), 0,90-0,78 (m, 1H), 0,57-0,50 (m, 2H), 0,16-0,10 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
20 2925, 1657, 1500, 1459, 1439, 1313, 1263, 1162, 1116, 1069, 939, 858, 795, 751 Masa (IE): 514(M+) Análisis Elemental Fórmula: C32H38N2O4·1,10C4H6O6·1,55H2O Calc.: C, 61,58; H, 6,39; N, 3,96
25 Observado: C, 61,78; H, 6,79; N, 3,96 Compuesto 401H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 8,5, 3,5 Hz, 1H), 3,28-2,99 (m, 4H), 2,74-2,54 (m, 4H), 2,43-2,16
30 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,05-1,20 (m, 7H), 0,90-0,79 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,16-0,10 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2927, 1656, 1502, 1459, 1439, 1376, 1323, 1271, 1163, 1118, 1070, 941, 858, 797, 754 Masa (IE): 514(M+) Análisis Elemental
35 Fórmula: C32H38N2O4·2,30C4H6O6·0,30H2O Calc.: C, 57,23; H, 6,33; N, 3,45 Observado: C, 57,19; H, 6,10; N, 3,24 Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-ona (Compuestos 241 y 242)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-2, usando 281 mg de 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 36-1, y usando bromuro de 4-fluorobencilo en lugar de yodoetano, se obtuvieron 205 mg (rendimiento: 67%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. Masa (IE): 608(M+)
10 Ejemplos 41-2 y 42-2
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-2ona-tartárico (Compuestos 41 y 42)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-3, usando 195 mg de 1-(3-benciloxi-17
15 ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 41-1, se obtuvieron 105 mg (rendimiento: 63%) de la forma libre (componente de alta polaridad) del compuesto del título 41 y 33 mg (rendimiento: 20%) de la forma libre (componente de baja polaridad) del compuesto del título 42. Estos productos se convirtieron en las sales del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 41 y 42. Compuesto 41
20 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,15 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 9,3, 8,0 Hz, 1H), 3,18-2,98 (m, 4H), 2,80-2,53 (m, 4H), 2,422,16 (m, 4H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,86-1,14 (m, 6H), 0,89-0,78 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,15-0,08 (m, 2H) (forma libre)
25 IR (cm-1) (KBr) 2929, 1657, 1509, 1459, 1439, 1313, 1271, 1221, 1159, 1117, 1069, 940, 859, 796, 757 Masa (IE): 518(M+) Análisis Elemental Fórmula: C31H35FN2O4·1,10C4H6O6·2,20H2O
30 Calc.: C, 58,68; H, 6,05; N, 4,00; F, 2,62 Observado: C, 58,73; H, 6,41; N, 3,87; F, 2,63 Compuesto 421H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,20 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J =
35 4,1 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 13,5, 4,1 Hz, 1H), 3,46 (td, J = 9,3, 3,6 Hz, 1H), 3,29-2,99 (m, 4H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,422,22 (m, 4H), 2,05-1,22 (m, 7H), 0,91-0,80 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,16-0,09 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2932, 1657, 1509, 1459, 1439, 1323, 1272, 1222, 1158, 1119, 1071, 941, 859, 795, 757 Masa (IE): 518(M+)
Análisis Elemental Fórmula: C31H35FN2O4·2,50C4H6O6·2,20H2O Calc.: C, 52,81; H, 5,52; N, 3,09; F, 1,99 Observado: C, 52,75; H, 5,87; N, 3,00; F, 2,04
Ejemplos 43-1 y 44-1
Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-3-(4-trifluorometoxi-bencil)pirrolidin-2-ona (Compuestos 243 y 244)
imagen84
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-2, usando 281 mg de 1-(3-benciloxi-17
10 ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 36-1, y usando bromuro de 4-trifluorometoxibencilo en lugar de yodoetano, se obtuvieron 383 mg (rendimiento: 100%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. Masa (IE): 674(M+)
Ejemplos 43-2 y 44-2
15 Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-(4-trifluorometoxi-bencil)pirrolidin-2-ona-tartárico (Compuestos 43 y 44)
imagen85
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 36-3, usando 376 mg de 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-(4-trifluorometoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona obtenida en el
20 Ejemplo 43-1, se obtuvieron 172 mg (rendimiento: 53%) de la forma libre (componente de alta polaridad) del compuesto del título 43 y 52 mg (rendimiento: 16%) de la forma libre (componente de baja polaridad) del compuesto del título 44. Estos productos se convirtieron en las sales del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 43 y 44. Compuesto 43
25 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,63 (dt, J = 12,4, 4,1 Hz, 1H), 3,46 (dt, J = 9,9, 7,7 Hz, 1H), 3,21-2,98 (m, 4H), 2,82-2,54 (m, 4H), 2,42-2,16 (m, 4H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,87-1,18 (m, 6H), 0,90-0,78 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,16-0,09 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
30 2933, 1656, 1613, 1508, 1460, 1439, 1381, 1261, 1224, 1159, 1117, 1070, 939, 859, 795, 764 Masa (IE): 584(M+) Análisis Elemental Fórmula: C32H35F3N2O5·1,00C4H6O6·2,80H2O Calc.: C, 55,22; H, 5,76; N, 3,65; F, 7,07
35 Observado: C, 55,07; H, 5,98; N, 3,57; F, 7,26 Compuesto 441H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,1
Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,50 (td, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 3,34-2,98 (m, 4H), 2,76-2,54 (m, 4H), 2,42-2,18 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 2H), 1,58-1,20 (m, 4H), 0,92-0,78 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,16-0,10 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
5 2932, 1656, 1508, 1460, 1440, 1377, 1261, 1223, 1162, 1117, 1070, 940, 860, 795, 763 Masa (IE): 584(M+) Análisis Elemental Fórmula: C32H35F3N2O5·1,20C4H6O6·3,30H2O Calc.: C, 53,97; H, 5,64; N, 3,36; F, 6,60
10 Observado: C, 53,63; H, 5,97; N, 3,40; F, 6,92
Ejemplo 45
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-bencilideno-pirrolidin-2-onatartárico (Compuestos 45)
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15 En 10 ml de THF se disolvieron 482 mg (0,96 mmol) de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 36-1, y al mismo se le añadieron 6,9 ml (2,89 mmol) de una solución 0,42 N de LDA/THF a -78 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 1 hora. Después de esto, se añadieron 0,22 ml (1,92 mmol) de cloruro de benzoílo y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
20 cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan6-il)-3-benzoil-pirrolidin-2-ona en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obtenido de este modo se disolvió en 15 ml de metanol, y al mismo se le añadieron 158 mg (4,18 mmol) de borohidruro sódico seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas.
25 Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-(hidroxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obtenido de este modo y 282 mg (1,70 mmol) de ácido o-ftálico se disolvieron en 40 ml de
30 metanol, y se añadieron 200 mg de Pd/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi
35 morfinan-6-il)-3-(hidroxi-fenil-metil)-pirrolidin-2-ona en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obtenido de este modo se disolvió en 60 ml de tolueno, y se añadieron 323 mg (1,39 mmol) de ácido canfor sulfónico seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 23 horas. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró. Al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases
40 orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 153 mg (rendimiento en 4 etapas: 32%) de la forma libre del compuesto del título 45. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 45. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
45 7,50-7,26 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,42-2,17 (m, 4H), 1,91-1,77 (m, 1H), 1,60-1,35 (m, 4H), 0,93-0,76 (m, 1H), 0,58-0,47 (m, 2H), 0,19-0,08 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
2927, 2824, 1665, 1636, 1493, 1444, 1370, 1309, 1284, 1157, 1117, 1068, 1034, 942,858,798,748,690 Masa (IE): 498(M+) Análisis Elemental Fórmula: C31H34N2O4·1,00C4H6O6·2,60H2O Calc.: C, 60,32; H, 6,41; N, 3,89 Observado: C, 60,44; H, 6,55; N, 4,03
Ejemplo 46
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona-clorhídrico (Compuesto 46)
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10
En 250 ml de cloruro de metileno se disolvieron 6,70 g (19,6 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 5,19 g (48,9 mmol) de carbonato sódico y 4,59 ml (41,1 mmol) de cloruro del ácido 4-clorobutírico seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró y al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico seguido de extracción de la mezcla
15 resultante con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4,74 g (rendimiento: 54%) de 6(4-clorobutanoamida)-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-morfinan-3,14-diol.
En 10 ml de DMF se disolvieron 1,59 g (3,56 mmol) de este producto purificado, y al mismo se le añadieron 799 mg
20 (7,12 mmol) de t-butóxido potásico seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 577 mg (rendimiento: 40%)
25 de la forma libre del compuesto del título 46. Este producto se convirtió en la sal del ácido clorhídrico para obtener el compuesto del título 46. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 13,1, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 3,593,40 (m, 2H), 3,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,66-2,02 (m, 11H), 1,65-1,36 (m, 4H), 0,90-0,78 (m,
30 1H), 0,57-0,49 (m, 2H), 0,16-0,08 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2925, 2849, 1685, 1663, 1499, 1450, 1425, 1375, 1329, 1291, 1239, 1189, 1155, 1128, 1038, 978, 927, 860, 74 Masa (IE): 410(M+)
Ejemplo 47-1
35 Síntesis de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona (Compuesto 247)
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En 7 ml de DMF se disolvieron 284 mg (0,69 mmol) de 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6il)-pirrolidin-2-ona producida por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 46, y a la misma se le añadieron 958 mg (6,93 mmol) de carbonato potásico y 0,25 ml (2,08 mmol) de bromuro de bencilo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 281 mg (rendimiento: 81%) del compuesto del título.1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,46-7,24 (m, 5H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 3,61-3,41 (m, 2H), 3,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,47-1,99 (m, 9H), 1,66-1,39 (m, 4H), 0,86-0,78 (m, 1H), 0,55-0,49 (m, 2H), 0,14-0,09 (m, 2H) IR (cm-1) (KBr) 2927, 2829, 1677, 1606, 1496, 1435, 1389, 1333, 1187, 1155, 1129, 1097, 1040, 1018,979,920,883,859,749,697 Masa (IE): 500(M+)
Ejemplos 47-2 y 48-2
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-bencil-pirrolidin-2-onatartárico (Compuestos 47 y 48)
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En 5 ml de THF se disolvieron 145 mg (0,35 mmol) de 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroximorfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 47-1, y al mismo se le añadieron 2,84 ml (1,02 mmol) de una solución 0,36 N de LDA/THF a -78 ºC seguido de agitación de la mezcla durante 1 hora. Después de esto, a la misma se le añadieron 0,10 ml (0,87 mmol) de bromuro de bencilo y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 1-(3-benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-3-bencil-pirrolidin-2-ona en forma de un producto en bruto.
Este producto en bruto y 66 mg (0,40 mmol) de ácido o-ftálico se disolvieron en 10 ml de metanol, y al mismo se le añadieron 100 mg de Pd/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 32 mg (rendimiento en 2 etapas: 18%) de la forma libre (componente de alta polaridad) del compuesto del título 47 y 10 mg (rendimiento en 2 etapas: 5,4%) de la forma libre (componente de baja polaridad) del compuesto del título 48. Estos productos se convirtieron en la sal del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 47 y 48. Compuesto 471H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,29-7,16 (m, 5H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,17-2,99 (m, 4H), 2,87-2,55 (m, 4H), 2,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25-1,91 (m, 4H), 1,82-1,41 (m, 4H), 1,30-1,24 (m, 1H), 0,85-0,80 (m, 1H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,14-0,06 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2928, 1663, 1498, 1456, 1376, 1325, 1292, 1236, 1185, 1153, 1127, 1037, 987, 918,858,802,746,700 Masa (IE): 500(M+) Compuesto 481H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,33-7,17 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 3,36-3,25 (m, 3H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,80-2,55 (m, 4H), 2,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,26-1,38 (m, 9H), 0,90-0,75 (m, 1H), 0,57-0,48 (m, 2H), 0,15-0,09 (m, 2H)(forma libre) IR (cm-1) (KBr)
Ejemplo 49
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-butil-pirrolidin-2-ona (mezcla diastereomérica) tartárico (Compuesto 49)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 47-2 y 48-2, usando yodobutano en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvieron 16 mg (rendimiento en 2 etapas: 7,3%) de la forma libre del compuesto del título 49. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 49.
10 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 13,2, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 3,483,24 (m, 2H), 3,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,68-2,41 (m, 3H), 2,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,352,03 (m, 4H), 1,86-1,23 (m, 11H), 0,94-0,78 (m, 4H), 0,56-0,46 (m, 2H), 0,16-0,08 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
15 2927, 2855, 1656, 1499, 1458, 1377, 1330, 1237, 1187, 1152, 1127, 1038, 986, 921,859,800,747,703 Masa (IE): 466(M+)
Ejemplo 50
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-bencilideno-pirrolidin-2-onatartárico (Compuesto 50)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 45, usando 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 47-1 en lugar de 1-(3benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona, se obtuvieron 41 mg (rendimiento en 4 etapas: 10%) de la forma libre del compuesto del título 50. Este producto se convirtió en la sal del ácido
25 tartárico para obtener el compuesto del título 50. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,49-7,28 (m, 6H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 13,2, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,12-2,98 (m, 4H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30-2,08 (m, 3H), 1,71-1,44 (m, 4H), 0,91-0,77 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,16-0,09 (m, 2H) (forma libre)
30 IR (cm-1) (KBr) 2935, 2822, 1671, 1642, 1496, 1461, 1376, 1323, 1295, 1156, 1116, 1035, 989, 923,860,760,694 Masa (IE): 498(M+) Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-butilideno-pirrolidin-2-onatartárico (Compuesto 51)
imagen92
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 45, usando 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 47-1 en lugar de 1-(3benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona, y usando cloruro de butirilo en lugar de cloruro de benzoílo, se obtuvieron 29 mg (rendimiento en 4 etapas: 11%) de la forma libre del compuesto del título 51. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 51.
10 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49-6,40 (m, 1H), 4,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 13,7, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 3,61-3,30 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,76-2,55 (m, 3H), 2,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30-2,04 (m, 4H), 1,75-1,37 (m, 8H), 1,00-0,77 (m, 4H), 0,59-0,50 (m, 2H), 0,18-0,09 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr)
15 2926, 1656, 1499, 1450, 1376, 1331, 1289, 1238, 1187, 1152, 1127, 1036, 989, 921,859,747 Masa (IE): 464 (M+)
Ejemplo 52
Síntesis de sal del ácido 1-[17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il]-3-fenetilideno-pirrolidin-2-onatartárico (Compuesto 52)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 45, usando 1-(3-benciloxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona obtenida en el Ejemplo 47-1 en lugar de 1-(3benciloxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-morfinan-6-il)-pirrolidin-2-ona, y usando cloruro de fenilacetilo en lugar de cloruro de benzoílo, se obtuvieron 19 mg (rendimiento en 4 etapas: 6,2%) de la forma libre del compuesto
25 del título 52. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 52. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,38-7,16 (m, 5H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J = 13,5, 8,0, 4,7 Hz, 1H), 3,65-3,44 (m, 3H), 3,31-2,96 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,68-2,43 (m, 2H), 2,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30-2,02 (m, 4H), 1,68-1,38 (m, 5H), 0,90-0,76 (m, 1H), 0,58-0,45 (m, 2H), 0,18-0,08 (m, 2H) (forma
30 libre) IR (cm-1) (KBr) 2925, 1656, 1493, 1451, 1376, 1331, 1292, 1236, 1152, 1128, 1036, 990, 921, 859, 746, 700 Masa (IE): 512(M+)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplos 53 y 54
Síntesis de sal del ácido 1-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-2ona-tartárico (Compuestos 53 y 54)
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En 30 ml de cloruro de metileno se disolvieron 1,06 g (3,09 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 820 mg (7,73 mmol) de carbonato sódico y 1,73 g (6,49 mmol) de cloruro de 4-cloro-2-(4-clorofenoxi)butirilo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 116 mg (rendimiento: 6,5%) de 6-(4-cloro-2-(4clorofenoxi)butanoamida)-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-morfinan-3,14-diol.
En 10 ml de DMF se disolvieron 96 mg (0,18 mmol) de este producto purificado, y al mismo se le añadieron 100 mg (0,89 mmol) de t-butóxido potásico seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 70 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 25 mg (rendimiento: 27%) de la forma libre (componente de alta polaridad) del compuesto del título 53 y 19 mg (rendimiento: 20%) de la forma libre (componente de baja polaridad) del compuesto del título 54. Estos productos se convirtieron en la sal del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 53 y 54. Compuesto 531H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 7,9, 6,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H), 3,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,68-2,52 (m, 3H), 2,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30-2,06 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 3H), 0,90-0,77 (m, 1H), 0,57-0,48 (m, 2H), 0,17-0,08 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2926, 1686, 1490, 1451, 1331, 1299, 1240, 1187, 1152, 1128, 1091, 1037, 989, 922,859,825,748 Masa (IE): 536(M+) Compuesto 541H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,24 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 13,7, 8,2, 4,1 Hz, 1H), 3,63 (td, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 9,3, 7,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,69-2,52 (m, 3H), 2,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30-2,06 (m, 4H), 1,76-1,40 (m, 4H), 0,90-0,78 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,18-0,10 (m, 2H) (forma libre) IR (cm-1) (KBr) 2927, 1687, 1490, 1452, 1332, 1298, 1241, 1151, 1128, 1092, 1037, 989, 921, 859, 826, 749 Masa (IE): 536(M+)
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il]-4,5dicloroftalimida (Compuesto 55)
imagen95
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 4,5-dicloroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 130 mg (rendimiento: 83%) de la forma libre del compuesto del título 55. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 55. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,92 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63(1H, d, J = 7,8 Hz), 5,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,05-4,08 (1H, m), 3,11 (2H, t,
10 J = 5,7 Hz), 3,03 (1H, s), 2,59-2,71 (3H, m), 2,29-2,39 (3H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 1,69-1,73 (2H, m), 1,44-1,48 (2H, m), 0,86-0,88 (1H, m), 0,53-0,55 (2H, m), 0,13-0,14 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 541 (M++1)
Ejemplo 56
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il) -4-metilftalimida (Compuesto 15 56)
imagen96
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 4-metilftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 46 mg (rendimiento: 32%) de la forma libre del compuesto del título 56. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el
20 compuesto del título 56. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,765,86 (1H, m), 5,16-5,24 (3H, m), 4,05 (1H, ddd, J = 13,2, 8,5, 4,4 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,10 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,51 (3H, s), 2,54-2,96 (4H, m), 2,32 (1H, dt, J = 12,4, 4,9 Hz), 2,15 (1H, dt, J = 12,1, 3,7 Hz), 1,67-1,70 (1H, m),
25 1,43-1,53 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 473(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-cloroftalimida (Compuesto 57)
imagen97
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 4-cloroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 66 mg (rendimiento: 44%) de la forma libre del compuesto del título 57. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 57. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 7,81 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz) 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,755,86 (1H, m), 5,13-5,25 (3H, m), 4,06 (1H, ddd, J = 13,1, 8,3, 4,5 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,11 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,95 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,54-2,80 (3H, m), 2,32 (1H, dt, J = 11,7, 3,6 Hz), 2,14 (1H, dt, J = 11,7, 3,6 Hz), 1,681,72 (1H, m), 1,26-1,53 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 493(M++1)
Ejemplo 58
15 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-fluoroftalimida (Compuesto 58)
imagen98
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 4-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 43 mg (rendimiento:
20 30%) de la forma libre del compuesto del título 58. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 58. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,84 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 6,8, 2,2, Hz), 7,37 (1H, dt, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J =8,3 Hz), 5,75-5,85 (1H, m), 5,13-5,23 (3H, m), 4,05 (1H, ddd, J = 13,2, 8,5, 4,4 Hz), 3,14 (2H, d, J =
25 6,4 Hz), 3,11 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,94 (1H, d, J = 5,6 Hz), 2,53-2,82 (3H, m), 2,23 (1H, dt, J = 12,0, 4,9 Hz), 2,21 (1H, dt, J = 12,0, 4,9 Hz), 1,67-1,71 (1H, m), 1,43-1,51 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4,5-dicloroftalimida (Compuesto 59)
imagen99
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 4,5-dicloroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 120 mg (rendimiento: 75%) de la forma libre del compuesto del título 59. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 59. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 7,91 (2H, s,) 6,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,74-5,86 (1H, m), 5,16-5,25 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,05 (1H, ddd, J = 13,1, 8,3, 4,5 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,11 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,95 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,54-2,78 (3H, m), 2,31 (1H, dt, J = 11,7, 3,6 Hz), 2,13 (1H, dt, J = 11,7, 3,6 Hz), 1,68-1,72 (1H, m), 1,43-1,53 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 527 (M++1)
15 Ejemplos 60 y 61
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-metilftalimida (Compuesto 60) y sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-metilftalimida (Compuesto 61)
imagen100
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina (mezcla
20 diastereomérica) en lugar de 6-naltrexamina, y usando anhídrido 3-metilftálico en lugar de anhídrido ftálico, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 38 mg (rendimiento: 26%) de la forma libre del compuesto del título 60 y 16 mg (rendimiento: 11%) de la forma libre del compuesto del título 61. Estos productos se convirtieron en la sal del ácido tartárico para obtener los compuestos del título 60 y 61. Compuesto 60
25 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,75-5,85 (1H, m), 5,16-5,23 (3H, m), 4,05 (1H, ddd, J = 13,2, 8,5, 4,4 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,11 (1H, d, J = 18,6 Hz), 2,69 (3H, s), 2,54-2,96 (4H, m), 2,31 (1H, dt, J = 12,4, 4,9 Hz), 2,15 (1H, dt, J = 12,0, 3,6 Hz), 1,67-1,70 (1H, m), 1,43-1,51 (3H, m) (forma libre)
30 Masa (IEN): 473(M++1) Compuesto 611H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,68 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,79-5,88 (m, 1H), 5,17-5,25 (m, 2H), 4,82 (dt, 1H, J = 4,1 Hz, J = 14,0 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 3,12 (d, 2H,
35 J = 6,3 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 2,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,57-2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 3H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,49-1,66 (m, 3H) (forma libre) Masa (IEN): 473(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-fluoroftalimida (Compuesto 62 )
imagen101
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 3-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 42 mg (rendimiento: 29%) de la forma libre del compuesto del título 62. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 62. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 7,74 (1H, dt, J = 7,7, 4,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,3 Hz) 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,76-5,86 (1H, m), 5,15-5,24 (3H m), 4,06 (1H, ddd, J = 13,2, 8,5, 4,4 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,10 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,94 (1H, d, J = 5,6 Hz), 2,78-2,85 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 18,4, 5,7 Hz) 2,56 (1H, dd, J = 11,6, 4,5 Hz), 2,31 (1H, dt, J = 12,5, 5,0 Hz), 2,15 (1H, dt, J = 12,0, 4,0 Hz), 1,68-1,72 (1H, m), 1,45-1,52 (3H, m) (forma libre)
15 Masa (IEN): 477 (M++1)
Ejemplo 63
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-fluoroftalimida (Compuesto 63)
imagen102
20 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 3-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 70 mg (rendimiento: 32%) de la forma libre del compuesto del título 63. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 63. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
25 7,82-7,92 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,95-6,04 (m, 1H), 5,335,42 (m, 2H), 4,99 (dt, 1H, J = 4,1, 14,0 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 3,28 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 2,98 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 7,1, 18,5 Hz), 2,73-2,76 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 3H), 1,39-2,00 (m, 4H) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1)
30
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 64)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6
5 naltrexamina, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 24 mg (rendimiento: 26%) de la forma libre del compuesto del título 64. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 64. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,81-7,85 (m, 2H), 7,69-7,73 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,16-5,24
10 (m, 2H), 4,83 (dt, 1H, J = 4,0, 14,2 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 3,12 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 2,52-2,71 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, 3H), 1,50-1,89 (m, 4H) (forma libre) Masa (IEN): 459(M++1)
Ejemplo 65
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-fluoroftalimida (Compuesto 15 65)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, usando anhídrido 4-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, y realizando el calentamiento a reflujo
20 durante 20 horas, se obtuvieron 70 mg (rendimiento: 32%) de la forma libre del compuesto del título 65. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 65. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,84 (dd, 1H, J = 4,4, 8,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 2,2, 4,4 Hz), 7,37 (dt, 1H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,24-5,17 (m, 2H), 4,85-4,79 (m, 2H), 4,64-4,63 (m, 1H), 3,09-3,13 (m,
25 1H), 2,97 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 6,8, 18,4, Hz), 2,57 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 3H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 4H) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 66)
imagen105
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naltrexamina en lugar de 6-naltrexamina, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 46 mg (rendimiento: 22%) de la forma libre del compuesto del título 66. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 66. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 7,81-7,87 (m, 2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,08 (s a, 1H), 4,83 (dt, 1H, J = 3,9, 14,1 Hz), 4,65 (d, 1H J = 3,9 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 2,69 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,63 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 2,43-2,19 (m, 5H), 1,79-1,91 (m, 1H), 1,49-1,69 (m, 3H), 0,83-0,92 (m, 1H), 0,54-0,59 (m, 2H), 0,12-0,17 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 473(M++1)
15 Ejemplo 67
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-fluoroftalimida (Compuesto 67)
imagen106
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naltrexamina en lugar de
20 6-naltrexamina, usando anhídrido 3-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 5 mg (rendimiento: 4%) de la forma libre del compuesto del título 67. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 67. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,74-7,67 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,82 (dt, 1H, J = 3,9,
25 14,1 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,64 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,21-2,42 (m, 5H), 1,91-1,53 (m, 4H), 0,86-0,88 (m, 1H), 0,54-0,59 (m, 2H), 0,14-0,18 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 491(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-fluoroftalimida (Compuesto 68)
imagen107
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naltrexamina en lugar de 6-naltrexamina, usando anhídrido 4-fluoroftálico en lugar de anhídrido ftálico, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 102 mg (rendimiento: 34%) de la forma libre del compuesto del título 68. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 68. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 0,14 (dd, 2H, J = 9,6, 5,2 Hz), 0,55 (m, 2H), 0,87 (m, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,84 (dt, 1H, J = 14,4, 10,0 Hz), 2,24 (tt, 2H, J = 14,4, 9,6 Hz), 2,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,38 (ddd, 2H, J = 26,0, 12,8, 6,4 Hz), 2,64 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 2,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,82 (dt a, 2H, J = 14,4, 4,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (td, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2,4 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 4,0 Hz) (forma libre)
15 Masa (IEN): 491(M++1)
Ejemplo 69
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)hexahidroftalimida (Compuesto 69)
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20 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido hexahidroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 34 mg (rendimiento: 47%) de la forma libre del compuesto del título 69. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 69. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,98 (ddd, 1H, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 3,10
25 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,58-2,77 (m, 3H), 2,28-2,39 (m, 3H), 2,10-2,18 (m, 1H), 1,23-1,94 (m, 14H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,51-0,57 (m, 2H), 0,13-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 479(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3difenilmaleimida (Compuesto 70)
imagen109
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 2,3-difenilmaleico en lugar de anhídrido ftálico, y usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, se obtuvieron 98 mg (rendimiento: 58%) de la forma libre del compuesto del título 70. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 70. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 7,49 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,33-7,39 (m, 6H), 6,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,08 (ddd, 1H, J = 4,4, 8,2, 13,0 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 18,4 Hz), 2,61-2,94 (m, 3H), 2,31-2,40 (m, 3H), 2,14 (dt, 1H, J = 3,2, 10,3 Hz), 1,71 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,47-1,53 (m, 3H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,53-0,55 (m, 2H), 0,13-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 574(M+)
15 Ejemplo 71
Síntesis de sal del ácido tartárico N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2-fenil-succinimida (mezcla diastereomérica) (Compuesto 71)
imagen110
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 2-fenilanhídrido succínico en
20 lugar de anhídrido ftálico, y usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, se obtuvieron 113 mg (rendimiento: 78%) de la forma libre (mezcla diastereomérica) del compuesto del título 71. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 71. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,23-7,37 (m, 5H), 6,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,08 (m, 2H), 3,10-3,27
25 (m, 2H), 3,03 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 2,58-2,87 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 3H), 2,12(dt, 1H, J = 3,2, 10,3 Hz), 1,68 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,37-1,50 (m, 3H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,53-0,55 (m, 2H), 0,13-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 500(M+) Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3,4,5,6tetrahidroftalimida (Compuesto 72)
imagen111
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naltrexamina en lugar de 6-naltrexamina, usando anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico en lugar de anhídrido ftálico, usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, y realizando el calentamiento a reflujo durante 22 horas, se obtuvieron 18 mg (rendimiento: 13%) de la forma libre del compuesto del título 72. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 72.
10 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,61 (1H, dt, J = 14,2, 4,0 Hz), 4,55 (1H, m), 3,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 2,2-2,4 (8H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 1,7-1,8 (5H, m), 1,6 (1H, m), 1,401,55 (2H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 476(M+)
15 Ejemplo 73
Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3,4,5,6tetrahidroftalimida (Compuesto 73)
imagen112
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6
20 naltrexamina, usando anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico en lugar de anhídrido ftálico, y usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, se obtuvieron 216 mg (rendimiento: 71%) de la forma libre del compuesto del título 73. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 73. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 1,35-1,46 (3H, m), 1,64 (1H, m), 1,76(4H, a), 2,26 (1H, dd, J = 12,4, 4,8 Hz), 2,33 (5H, a), 2,54-2,65 (3H, m), 2,92
25 (1H, a), 3,07 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,13 (3H, d a, J = 6,0 Hz), 3,82 (1H, ddd, J = 12,8, 8,4, 4,8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,16 (2H, d a, J = 20,4 Hz), 5,20 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,80 (1H, ddt, J = 16,8, 10,0, 6,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 463(M++1)
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 74
Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3,4,5,6tetrahidroftalimida (Compuesto 74)
imagen113
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, usando anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico en lugar de anhídrido ftálico, usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 30 mg (rendimiento: 21%) de la forma libre del compuesto del título 74. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 74. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,83 (m, 1H), 5,22 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,60-4,64 (m, 1H), 4,56 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 3,09-3,13 (m, 3H), 2,97 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 6,6, 16,8 Hz), 2,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 2,25-2,34 (m, 5H), 2,06-2,13 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 4H), 1,64 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 1,431,54 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 463(M++1)
Ejemplo 75
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3-dimetilmaleimida (Compuesto 75)
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En 10 ml de ácido acético se disolvieron 100 mg (0,29 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 110 mg (0,88 mmol) de anhídrido 2,3-dimetilmaleico seguido de agitación de la mezcla a 125 ºC durante 20 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se concentró mediante un evaporador rotatorio. Al residuo de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 36 mg (rendimiento: 27%) de la forma libre del compuesto del título 75. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 75. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,73 (s a, 1H), 6,60 (s a, 1H), 5,02 (d a, 1H, J = 7,1 Hz), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,47 (d a, 1H, J = 5,4 Hz), 3,01-3,09 (m a, 2H), 2,64 (s a, 2H), 2,59 (s a, 1H), 2,37 (d a, 2H, J = 6,4 Hz), 2,12 (t a, 1H, J = 12,2 Hz), 1,96 (s, 6H), 1,65 (d a, 1H, J = 13,2 Hz) 1,36-1,47 (m a, 3H), 0,84 (s a, 1H), 0,52-0,54 (m a, 2H), 0,13 (s a, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 451(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3-dimetilmaleimida (Compuesto 76)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 75, usando 6-naltrexamina en lugar de 6-naltrexamina, se obtuvieron 8 mg (rendimiento: 7,5%) de la forma libre del compuesto del título 76. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 76. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,61 (dt, 1H, J = 3,9, 14,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 3,12 (d, 1H,
10 J = 6,6 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,60-2,78 (m a, 2H), 2,22-2,41 (m, 4H), 1,99-2,12 (m, 1H), 1,95(s, 6H), 1,741,83 (m, 1H), 1,58-1,66 (m a, 1H), 1,50 (dd, 1H, J = 9,3, 14,9 Hz), 1,37-1,44 (m, 1H), 0,81-0,90 (m, 1H), 0,53-0,57 (m, 2H), 0,11-0,15 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 451(M++1)
Ejemplo 77
15 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3,4,5,6tetrahidroftalimida (Compuesto 77)
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En 3,3 ml de cloroformo se disolvieron 113 mg (0,33 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 58 mg (0,38 mmol) de anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico y 114 l (0,82 mmol) de trietilamina seguido de agitación de la
20 mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de esto, se añadieron 234 l (1,68 mmol) de trietilamina y 158 l (1,68 mmol) de anhídrido acético, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de esto, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró mediante un evaporador rotatorio. A la mezcla resultante se le añadieron 3 ml de metanol y 300 l de amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, a la solución de reacción se le añadió agua, y
25 la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 121 mg (rendimiento: 77%) de la forma libre del compuesto del título 77. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 77.
30 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 0,12 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,84 (1H, m), 1,43 (3H, m), 1,65 (1H, m), 1,76 (4H, a), 2,12 (3H, td, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,26-2,38 (7H, m), 2,63 (3H, m), 3,03 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,83 (1H, ddd, J = 13,2, 8,4, 3,6 Hz), 5,05(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,4 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1)
35 Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-cis1,2,3,6-tetrahidroftalimida (Compuesto 78)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 77, usando anhídrido cis-1,2,3,6tetrahidroftálico en lugar de anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico, se obtuvieron 13 mg (rendimiento: 11%) de la forma libre del compuesto del título 78. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 78. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
10 0,10 (2H, m), 0,51 (2H, m), 0,83 (1H, m), 1,12 (1H, t, J = 7,2 Hz), 1,18 (1H, t, J = 7,2 Hz), 1,25 (1H, m), 1,42 (2H, dd, J = 13,2, 3,0 Hz), 1,62 (2H, dt a, J = 13,2, 3, Hz), 2,07-2,24 (3H, m), 2,28 (1H, dd, J = 12,3, 4,8 Hz), 2,35 (2H, d, J = 6,3 Hz 2,55-2,69 (4H, m), 3,05-3,09 (3H, m), 3,88 (1H, ddd, J = 13,2, 8,1, 4,8 Hz), 5,06 (21 d a, J = 8,1 Hz), 5,91 (2H, t, J = 3,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1)
15 Ejemplo 79
Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-1,2ciclopropanodicarboimida (Compuesto 79)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 77, usando anhídrido 1,2
20 ciclopropanodicarboxílico en lugar de anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico, se obtuvieron 5 mg (rendimiento: 5%) de la forma libre del compuesto del título 79. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 79. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 0,18 (2H, m), 0,57 (2H, m), 0,89 (3H, m), 1,25-1,45 (8H, m), 1,53 (1H, ddd, J = 12,9, 7,8, 4,5 Hz), 1,69 (1H, d a, J =
25 13,5 Hz), 2,19 (1H, m), 2,32-2,45 (2H, m), 2,48 (2H, dd, J = 7,8, 3,6 Hz), 2,61-2,70 (2H, m), 3,70 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 437(M++1) Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3piridinadicarboimida (Compuesto 80)
imagen119
5 En 3,3 ml de cloroformo se disolvieron 113 mg (0,33 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 57 mg (0,38 mmol) de anhídrido 2,3-piridinadicarboxílico y 136 l (0,96 mmol) de trietilamina seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, se añadieron 227 l (1,63 mmol) de trietilamina y 154 l (1,63 mmol) de anhídrido acético, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
10 carbonato ácido sódico seguido de extracción de la mezcla con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto.
Este producto de reacción se disolvió en 3 ml de acetona y se añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 3 N seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 27 horas. Después, a la solución de reacción se le añadió agua, y la
15 mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 13 mg (rendimiento: 8%) de la forma libre del compuesto del título 80. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 80.
20 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 0,13 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,87 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,73 (2H, d a, J = 13,2 Hz), 1,99 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,38 (5H, m), 2,67 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,15 (1H, a), 4,15 (1H, ddd, J = 12,7, 8,8,4,8 Hz), 5,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 8,98 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz) (forma libre)
25 Masa (IEN): 474(M++1)
Ejemplo 81
Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1ona-metanosulfónico (Compuesto 81)
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30 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-ciclopropilmetil4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-fluoroftalimida obtenida en el Ejemplo 17 en lugar de N-(17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 11 mg (rendimiento: 13%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 81. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 81.
35 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 0,14 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,47-1,73 (4H, m), 2,13-2,29 (4H, m), 2,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,59-2,67 (2H, m), 3,05 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,10 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,25 (1H, ddd, J = 13,5, 8,1, 4,8 Hz), 4,53 (3H, m), 4,68
(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1)
Ejemplo 82
Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-6-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1ona-metanosulfónico (Compuesto 82)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-ciclopropilmetil4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-fluoroftalimida obtenida en el Ejemplo 16 en lugar de N-(17
10 ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 19 mg (rendimiento: 25%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 82. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 82. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 0,13 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,47-1,72 (4H, m), 2,15-2,27 (4H, m), 2,39 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,59-2,67
15 (2H, m), 3,06 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,12 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,23 (1H, ddd, J = 12,9, 8,4, 3,6 Hz), 4,46 (3H, m), 4,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,11-7,82 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 477(M++1)
Ejemplo 83
Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3,4,5,6,7-hexahidro20 isoindol-1-ona-tartárico (Compuesto 83)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-ciclopropilmetil4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3,4,5,6-tetrahidroftalimida obtenida en el Ejemplo 77 en lugar de N-(17ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 16 mg (rendimiento: 43%, 2 etapas)
25 de la forma libre del compuesto del título 83. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 83. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 6,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,3 Hz) 4,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,06 (ddd, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 3,09 (s a, 1H), 3,03 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,06-2,39 (m,
30 9H), 1,47-1,74 (m, 8H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,52-0,54 (m, 2H), 0,13-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 463(M++1) Síntesis de sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-isoindol-1-onametanosulfónico (Compuesto 84)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-alil-4,5-epoxi3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3,4,5,6-tetrahidroftalimida obtenida en el Ejemplo 73 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 77 mg (rendimiento: 52%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 84. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 84.
10 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 1,41-1,80 (8H, m), 2,07-2,29 (7H, m), 2,51 (1H, a), 2,60 (1H, dd, J = 18,0, 5,6 Hz), 2,90 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,07 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,12 (3H, d a, J = 6,0 Hz), 3,88 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,96 (1H, d, J = 18,8 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 12,8, 7,6, 4,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,15 (2H, d a, J = 10,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,79 (1H, ddt, J = 16,8, 10,0, 6,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz) (forma libre)
15 Masa (IEN): 449(M++1)
Ejemplo 85
Síntesis de sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-isoindol-1-onatartárico (Compuesto 85)
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20 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-alil-4,5-epoxi3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3,4,5,6-tetrahidroftalimida obtenida en el Ejemplo 74 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 8 mg (rendimiento: 40%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 85. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 85.
25 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80-5,84 (m, 1H), 5,18-5,25 (m, 2H), 4,86 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,78-4,82 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,09-3,15 (m, 3H), 2,96 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 2,572,67 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 5H), 1,73-1,87 (m, 5H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 3H) (forma libre) Masa (IEN): 449(M++1) Síntesis de sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona-tartárico (Compuesto 86)
imagen125
5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-alil-4,5-epoxi3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida obtenida en el Ejemplo 13 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14dihidroximorfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 10 mg (rendimiento: 6,9%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 86. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 86. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3)
10 7,85 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,75-5,85 (1H, m), 5,15-5,25 (2H, m), 4,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,46 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,25-4,30 (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,10 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,94 (1H, d, J = 5,6 Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 2,2-2,3 (3H, m), 1,5-1,7 (5H, m) (forma libre) Masa (IEN): 445(M++1)
15 Ejemplo 87
Síntesis de sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona-tartárico (Compuesto 87)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-alil-4,5-epoxi
20 3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida obtenida en el Ejemplo 64 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14dihidroximorfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 7 mg (rendimiento: 13%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 87. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 87. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,90 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,1
25 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80-5,87 (m, 1H), 5,18-5,25 (m, 2H), 4,95-5,02 (m, 2H), 4,69 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,10-3,15 (m, 3H), 2,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 7,6, 18,4 Hz), 2,56 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,26-2,28 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 1H), 1,49-1,60 (m, 5H) (forma libre) Masa (IEN): 445(M++1)
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35
Ejemplos 88 y 89
Síntesis de sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-onametanosulfónico (Compuesto 88) y sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-fluoro-2,3dihidroisoindol-1-ona-metanosulfónico (Compuesto 89)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-alil-4,5-epoxi3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-fluoro-ftalimida obtenida en el Ejemplo 62 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 23 mg (rendimiento: 8%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 88 y 52 mg (rendimiento: 15%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 89. Estos productos se convirtieron en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 88 y el compuesto del título 89, Compuesto 881H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 1,45-1,68 (3H, m), 2,12-2,33 (4H, m), 2,55 (1H, m), 2,64 (1H, dd, J = 18,6, 5,8 Hz), 2,94 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,14 (3H, d a, J = 6,4 Hz), 4,25 (1H, ddd, J = 13,2, 8,6, 4,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,52 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,13-5,26 (3H, m), 5,81 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,68 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 463(M++1) Compuesto 891H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 1,45-1,72 (3H, m), 2,20-2,32 (4H, m), 2,54 (1H, a), 2,64 (1H, dd, J = 18,6, 5,8 Hz), 2,93 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,10 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,15 (3H, d a, J = 6,4 Hz), 4,27 (1H, m), 4,44-4,68 (3H, m), 5,19 (3H, m), 5,81 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06-7,55 (3H, m) (forma libre) Masa (IEN): 463(M++1)
Ejemplo 90
Síntesis de sal del ácido 2-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-6-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1-onametanosulfónico (Compuesto 90)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 25 y 28, usando N-(17-alil-4,5-epoxi3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-fluoro-ftalimida obtenida en el Ejemplo 58 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 86 mg (rendimiento: 48%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 90. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 90. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 1,48 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (1H, m), 2,08-2,29 (4H, m), 2,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 18,4, 5,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,10 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,14 (3H, d a, J = 6,8 Hz), 4,23 (1H, m), 4,40-4,51 (2H, m), 4,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,15-5,24 (3H, m), 5,81 (1H, ddt, J = 23,2, 16,8, 6,4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,03-7,75 (3H, m) (forma libre)
5
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30
Masa (IEN): 463(M++1)
Ejemplo 91
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(14-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3-hidroximorfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 91)
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En 2,5 ml de piridina se disolvieron 100 mg (0,21 mmol) de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan6-il)-ftalimida obtenida en el Ejemplo 11, y se añadieron 5,0 ml de anhídrido acético seguido de agitación de la mezcla a 80 ºC durante 24 horas. Después de la concentración de la solución de reacción, se añadieron 5 ml de tolueno y después la mezcla se concentró. Esta operación se repitió 5 veces para obtener N-(3,14-diacetoxi-17ciclopropilmetil-4,5-epoximorfinan-6-il)-ftalimida como un producto en bruto.
Este producto en bruto se disolvió en 10 ml de etanol, y se añadió 1 ml de amoniaco acuoso al 28% seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 50 mg (rendimiento: 46%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 91. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 91. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,8-7,9 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,65-2,70 (2H, m), 2,4-2,6 (3H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,14 (1H, dt, J = 11,9, 3,9 Hz), 1,4-1,5 (3H, m), 0,7-0,8 (1H, m), 0,5 (2H, m), 0,05-0,10 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 514(M+)
Ejemplo 92
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(14-acetoxi-17-alil-4,5-epoxi-3-hidroximorfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 92)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 91, usando N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida obtenida en el Ejemplo 13 en lugar de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 66 mg (rendimiento: 30%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 92. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 92. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,8-7,9 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,7-5,8 (1H, m), 5,1-5,2 (2H, m),
5,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 2,4-2,7 (5H, m), 2,22 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m), 1,7 (1H, m), 1,4-1,5 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 500(M+)
Ejemplo 93
Síntesis de sal del ácido N-(14-acetoxi-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3-hidroximorfinan-6-il)-2,3,4,5,6,7-hexahidroisoindol-1-ona-tartárico (Compuesto 93)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 91, usando 2-(17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-isoindol-1-ona obtenida en el Ejemplo 83 en lugar de N
10 (17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-ftalimida, se obtuvieron 38 mg (rendimiento: 58%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 93. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 93. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,35 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,03-3,08 (m,
15 2H), 2,49-2,74 (m, 3H), 2,16-2,35 (m, 11H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,71-1,73 (m, 3H), 1,35-1,49 (m, 4H), 0,73-0,80 (m,1H), 0,46-0,58 (m, 2H), 0,08-0,09 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 504(M+)
Ejemplo 94
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-propil-morfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 94)
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20
En 10 ml de diclorometano se disolvieron 50 mg (0,11 mmol) de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)ftalimida obtenida en el Ejemplo 13, y se añadieron 10 mg de Pd al 10%/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó 25 por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 49 mg (rendimiento: 100%) de la forma libre del compuesto del título 94. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título
94. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,8-7,9 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,0-4,1
30 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,3-2,5 (4H, m), 2,15 (1H, m), 1,41,7 (6H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 461(M++1)
Síntesis de N-(4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 295)
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En 15 ml de DMF se disolvieron 321 mg (0,70 mmol) de (4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-il)-éster del ácido
5 tolueno-4-sulfónico, y a la misma se le añadieron 196 mg de ftalimida potásica seguido de agitación de la mezcla a 80 ºC durante 15 horas y después a 140 ºC durante 20 horas. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó
10 por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 116 mg (rendimiento: 38%) del compuesto del título. Masa (IEN): 431(M++1)
Ejemplo 95-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metil-morfinan-6-il)-ftalimida (Compuesto 95)
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15 En 5 ml de cloruro de metileno se disolvieron 44 mg (0,10 mmol) de N-(4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-il)ftalimida obtenida en el Ejemplo 95-1, y se añadieron 0,32 ml de tribromuro de boro a -30 ºC seguido de agitación de la mezcla a 0 ºC durante 3 horas. Después, a esta solución de reacción se le añadieron 2 ml de amoniaco acuoso, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de esto, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se
20 combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 16 mg (rendimiento: 37%) de la forma libre del compuesto del título 95. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 95. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
25 7,97-8,03 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,124,20 (ddd, 1H, J = 4,1, 8,2, 13,2 Hz), 3,33-3,75 (m, 1H), 3,18 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 3,2, 11,7 Hz), 2,52-2,53 (m, 5H), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,16 (dt, 1H, J = 4,7, 12,3 Hz), 1,71-1,87 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 1H) (forma libre) Masa (IEN): 417(M++1)
30 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-hidroxi-ftalimida (Compuesto 96)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 3-hidroxiftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 23 mg (rendimiento: 16%) de la forma libre del compuesto del título 96. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 96. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 9,03 (s a, 1H), 7,62 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (dd, 2H, J = 7,3, 16,4 Hz), 6,60 (dd, 2H, J = 7,8, 14,4 Hz), 5,04 (d, 1H, J
10 = 8,2 Hz), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,34 (s a, 1H), 2,98-3,07 (m, 2H), 2,31-2,64 (m, 4H), 1,96-2,02 (m, 1H), 1,57 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 1,41-1,43 (m, 2H), 1,25 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 0,79-0,93 (m, 1H), 0,48 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 0,14 (d, 2H, J = 4,4 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 489(M++1)
Ejemplo 97-1
15 Síntesis de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-nitro-ftalimida (Compuesto 297)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 3-nitroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvieron 151 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un producto en bruto. Masa (IEN): 518(M++1)
20 Ejemplo 97-2
Síntesis de sal del ácido metanosulfónico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-aminoftalimida (Compuesto 97) En 10 ml de metanol se disolvieron 150 mg de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-nitroftalimida obtenida en el Ejemplo 97-1 en forma de un producto en bruto, y se añadieron 20 mg de Pd al 10%/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto. El
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5 producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 22 mg (rendimiento: 10%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 97. Este producto se convirtió en la sal del ácido metanosulfónico para obtener el compuesto del título 97. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,11 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,03 (s, 1H), 2,59-2,71 (m, 3H), 2,29-2,39 (m, 3H), 2,09-2,17 (m, 2H),
10 1,69-1,73 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 2H), 0,86-0,88 (m, 1H), 0,53-0,55 (m, 2H), 0,13-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 488(M++1)
Ejemplo 98-1
Síntesis de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-nitro-ftalimida (Compuesto 298)
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15 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido 4-nitroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto en bruto. Masa (IEN): 518(M++1)
Ejemplo 98-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4-amino-ftalimida 20 (Compuesto 98)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 97-2, usando N-(17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-nitroftalimida obtenida en el Ejemplo 98-1 en forma de un producto en bruto en lugar de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-nitroftalimida, se obtuvieron 10 mg
25 (rendimiento: 15%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 98. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 98. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,56 (s a, 1H), 7,00 (s a, 1H), 6,72-6,80 (m a, 2H), 6,60 (s a, 1H), 5,12 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,40-4,58 (m, 2H), 4,00 (s a, 1H), 3,70 (s a, 1H), 2,86-3,07 (m, 3H), 2,63-2,95 (m, 2H), 2,34 (s a, 1H), 1,23-2,11 (m, 4H), 0,86 (s a, 1H), 0,50 (s
30 a, 2H), 0,11 (s a, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 488(M++1)
Síntesis de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-nitro-ftalimida (Compuesto 299)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6naltrexamina, y usando anhídrido 4-nitroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto en bruto. Masa (IEN): 504(M++1)
Ejemplo 99-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-amino-ftalimida (Compuesto 99)
imagen141
Se disolvió N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-nitroftalimida obtenida en el Ejemplo 99-1 en forma de un producto en bruto en etanol, y a la misma se le añadió cloruro de estaño dihidrato seguido de agitación de la mezcla a 80 ºC durante 8 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
15 lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 15 mg (rendimiento: 8%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 99. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 99. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3)
20 7,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,75-6,79 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,73-5,87 (m, 1H), 5,15-5,23 (s a, 3H), 4,50 (s a, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H), 3,13 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,05 (s, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 2,52-2,75 (m, 2H), 2,11-2,30 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,37-1,50 (m, 3H), 1,21-1,26 (m, 1H) (forma libre) Masa (IEN): 474
Síntesis de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-nitro-ftalimida (Compuesto 300)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 6-naloxamina en lugar de 6
5 naltrexamina, y usando anhídrido 3-nitroftálico en lugar de anhídrido ftálico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto en bruto. Masa (IEN): 504(M++1)
Ejemplo 100-2
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-amino-ftalimida 10 (Compuesto 100)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 99-2, usando N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14dihidroxi-morfinan-6-il)-3-nitro-ftalimida obtenida en el Ejemplo 100-1 en forma de un producto en bruto en lugar de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-4-nitro-ftalimida, se obtuvieron 12 mg (rendimiento: 25%, 2
15 etapas) de la forma libre del compuesto del título 100. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 100. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,33 (dd, 1H, J = 7,3, 8,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,74-5,87 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,20 (dd, 2H, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,95-4,03 (m, 1H), 3,13 (d, 2H, J = 6,4
20 Hz), 3,06 (s, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 2,52-2,79 (m, 2H), 2,10-2,35 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,41-1,53 (m, 3H), 1,23 (t, 1H, J = 7,0 Hz) (forma libre) Masa (IEN): 474(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-propil-morfinan-6-il)-3-amino-ftalimida (Compuesto 101)
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5 Se disolvió N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-3-nitroftalimida obtenida en el Ejemplo 100-1 en forma de un producto en bruto en metanol, y se añadió Pd al 10%/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 10 mg (rendimiento: 53%, 2 etapas) de la forma libre del
10 compuesto del título 101. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título
101. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,33 (s a, 2H), 5,14 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,00 (ddd, 1H, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz),
15 2,15-2,79 (m, 8H), 1,26-1,70 (m, 8H) (forma libre) Masa (IEN): 476(M++1)
Ejemplo 102-1
Síntesis de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan-6-il)-3-hidroxi-ftalimida (Compuesto 302)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando 166 mg (0,44 mmol) de 6amino-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3-metoximatoximorfinan-14-ol en lugar de 6-naltrexamina, usando anhídrido 3hidroxiftálico en lugar de anhídrido ftálico, usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, y realizando el calentamiento a reflujo durante 20 horas, se obtuvieron 119 mg (rendimiento: 52%) del compuesto del título 302.
25 Masa (IEN): 533(M++1) Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-3-metoxi-ftalimida (Compuesto 102)
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5 En 5 ml de DMF se disolvieron 11,9 mg (0,22 mmol) de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoximorfinan-6-il)-3-hidroxi-ftalimida obtenida en el Ejemplo 102-1, y a la misma se le añadieron 93 mg de carbonato potásico y 0,02 ml de yoduro de metilo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se
10 secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 112 mg de N-(17-ciclopropilmetil-4,5epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan-6-il)-3-metoxi-ftalimida en forma de un producto en bruto.
Los 112 mg de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan-6-il)-3-metoxi-ftalimida obtenidos de este modo se disolvieron en 10 ml de metanol y 4 ml de cloroformo, y a la misma se le añadieron gota a gota 0,1 ml de ácido clorhídrico concentrado a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente 15 durante 9,5 horas. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 115 mg (rendimiento: 100%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 102. Este producto se
20 convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 102. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,64 (dd, 1H, J = 7,3, 8,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,98-4,07 (m, 4H), 2,58-3,10 (m, 5H), 2,26-2,38 (m, 3H), 2,12 (dt, 1H, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,42-1,53 (m, 3H), 0,78-0,91 (m, 1H), 0,49-0,55 (m, 2H), 0,10-0,14 (m, 2H) (forma libre)
25 Masa (IEN): 503(M++1)
Ejemplo 103
Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-1,2-dihidro-indazol-3-onatartárico (Compuesto 103)
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30 En 10 ml de THF se disolvieron 100 mg (0,29 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 132 mg de carbonato sódico y 108 mg de cloruro de 2-nitrobenzoílo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración del disolvente a presión reducida, se añadieron 5 ml de etanol y 4 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de esto, se añadieron 96 mg de polvo de Zn, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas.
35 Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 29 mg (rendimiento: 22%) de la forma libre del compuesto del título 103. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 103. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3)
5 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,44 (ddd, 1H, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 2,98-3,09 (m, 3H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,27-1,76 (m, 4H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,51-0,57 (m, 2H), 0,13-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 460(M++1)
10 Ejemplo 104
Síntesis de sal del ácido 3-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-1H-quinazolin-2,4-dionatartárico (Compuesto 104)
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En 10 ml de THF se disolvieron 100 mg (0,29 mmol) de 6-naltrexamina, y al mismo se le añadieron 132 mg de
15 carbonato sódico y 108 mg de cloruro de 2-nitrobenzoílo seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración del disolvente a presión reducida, se añadieron 5 ml de metanol y 4 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron
20 sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto.
El residuo obtenido de este modo se disolvió en 5 ml de metanol, y se añadieron 20 mg de Pd al 10%/C seguido de agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 90 mg
25 (rendimiento: 67%) de 2-amino-N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-benzamida.
En diclorometano se disolvieron 80 mg de la 2-amino-N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)benzamida obtenida de este modo y se añadieron 42 mg de 1,1'-carbonildiimidazol seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se añadieron 4 ml de THF y 4 ml de una solución acuosa 1 N de HCl, y la mezcla resultante se agitó a temperatura
30 ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 27 mg (rendimiento: 32%) de la forma libre del compuesto del título 104. Este producto se convirtió en
35 la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 104. 1H RMN (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7,55 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,92 (ddd, 1H, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 2,99-3,18 (m, 3H), 2,212,75 (m, 5H), 1,45-1,98 (m, 6H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,55-0,58 (m, 2H), 0,16-0,18 (m, 2H) (forma libre)
40 Masa (IEN): 488(M++1) Síntesis de sal del ácido 3-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1Hquinazolin-4-ona-tartárico (Compuesto 105)
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5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 104, usando 1,1'-tiocarbonildiimidazol en lugar de 1,1'-carbonildiimidazol, se obtuvieron 10 mg (rendimiento: 13%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 105. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 105. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,91 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,63 (t, 1H,J = 7,4 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,0
10 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,85 (ddd, 1H, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,98-3,16 (m, 3H), 2,632,71 (m, 2H), 2,17-2,47 (m, 4H), 1,52-1,74 (m, 5H), 0,86-0,90 (m, 1H), 0,53-0,58 (m, 2H), 0,15-0,18 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 504(M++1)
Ejemplo 106
15 Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-4H-isoquinolin-1,3-dionatartárico (Compuesto 106)
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De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 11, usando anhídrido homoftálico en lugar de anhídrido ftálico, usando piridina en lugar de trietilamina, usando tolueno como un disolvente en lugar de DMF, y 20 realizando el calentamiento a reflujo durante 10 horas, se obtuvieron 12 mg (rendimiento: 17%) de la forma libre del compuesto del título 106. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título
106. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 8,21 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,2
25 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,80 (ddd, 1H, J = 4,5, 8,3, 13,1 Hz), 4,06 (s, 2H), 2,89-3,12 (m, 3H), 2,59-2,69 (m, 3H), 2,10-2,40 (m, 4H), 1,24-1,70 (m, 4H), 0,84-0,90 (m, 1H), 0,51-0,57 (m, 2H), 0,13-0,16 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 487(M++1) Síntesis de sal del ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-benzo[1,3,2]ditiazol-1,1,3,3tetraóxido-metanosulfónico (Compuesto 107)
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5 En 5 ml de diclorometano se disolvieron 117 mg (0,30 mmol) de 6-amino-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3metoximatoxi-morfinan-14-ol, y se añadieron 0,04 ml (0,29 mmol) de trietilamina y 79 mg (0,31 mmol) de dicloruro de benceno-1,2-disulfonilo seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
10 lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 192 mg de 2-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan-6-il)-benzo[1,3,2]ditiazol-1,1,3,3tetraóxido en forma de un producto en bruto.
Los 192 mg de producto en bruto obtenidos de este modo se disolvieron en 3 ml de 1,4-dioxano, y se añadieron 0,3 ml de ácido clorhídrico concentrado y 1 ml de 2-propanol seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente
15 durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 76 mg (rendimiento: 46%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 107. Este producto se convirtió en la
20 sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 107. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 8,03-8,00 (m, 2H), 7,94-7,90 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,95 (ddd, 1H, J =4,1, 8,5, 13,8 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 2,86-2,56 (m, 3H), 2,38 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,33 (m, 1H), 2,15 (ddd, 1H, J =3,8, 12,0, 12,0), 2,01 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,57-1,43 (m, 3H), 0,85 (m, 1H),
25 0,57-0,51 (m, 2H), 0,16-0,11 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 545(M++1)
Ejemplo 108
Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-Osulfonobencimida (Compuesto 108)
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En 10 ml de cloroformo se disolvieron 203 mg (0,53 mmol) de 6-amino-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3metoximatoxi-morfinan-14-ol, y se añadieron 0,15 ml de trietilamina y 136 mg de benzoato de metil-(2-clorosulfonilo) a 0 ºC seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas y después el calentamiento de la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la 35 mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto
obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 219 mg (rendimiento: 71%) de éster metílico del ácido 2-[(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan6-il)-sulfamoil]-benzoico.
En 10 ml de DMF se disolvieron 91 mg (0,16 mmol) del éster metílico del ácido 2-[(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14
5 hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan-6-il)-sulfamoil]-benzoico obtenido de este modo, y a la misma se le añadieron 352 mg de carbonato potásico seguido de agitación de la mezcla a 80 ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoxi-morfinan-6-il)-Osulfonabencimida en forma de un producto en bruto.
10 El producto en bruto obtenido de este modo se disolvió en 2 ml de 2-propanol y 2 ml de cloroformo, y al mismo se le añadieron 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El
15 producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 67 mg (rendimiento: 85%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 108. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 108. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 8,06-8,08 (m, 1H), 7,82-7,97 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,92
20 (ddd, 1H, J = 3,9, 8,3, 13,1 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,78-2,87 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,46-1,76 (m, 4H), 0,82-0,88 (m, 1H), 0,52-0,57 (m, 2H), 0,12-0,15 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 509(M++1)
Ejemplo 109
25 Síntesis de sal del ácido tartárico de N-(17-alil-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-il)-O-sulfonebencimida (Compuesto 109)
imagen153
De una manera similar al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 108, usando 17-alil-6-amino-4,5-epoxi3-metoximatoxi-morfinan-14-ol en lugar de 6-amino-17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3-metoximatoxi-morfinan-14-ol,
30 se obtuvieron 8,7 mg de la forma libre del compuesto del título 109. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 109. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,99-8,08 (m, 2H), 7,50-7,92 (m, 4H), 6,61-6,81 (m, 2H), 5,74-5,85 (m, 1H), 5,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,89-3,96 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 3H), 2,94-3,03 (m, 3H), 2,48-2,66 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,13-2,20 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 3H)
35 (forma libre) Masa (IEN): 495(M++1)
Ejemplo 110
Síntesis de sal del ácido N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il)-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol1,1-dióxido-tartárico (Compuesto 110) En 5 ml de THF se disolvieron 37 mg (0,07 mmol) de N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoximorfinan-6-il)-O-sulfonebencimida obtenida en el Ejemplo 108 como intermedio, y se añadieron 2,0 ml de un complejo 1,03 M de borano-THF seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 3 días. Después de dejar
imagen154
5 enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener N-(17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoximatoximorfinan-6-il)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido en forma de un producto en bruto.
10 El producto en bruto obtenido de este modo se disolvió en 3 ml de 2-propanol y 1 ml de cloroformo, y se añadieron 0,3 ml de ácido clorhídrico concentrado seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en
15 bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 22 mg (rendimiento: 67%, 2 etapas) de la forma libre del compuesto del título 110. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 110. 1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J =
20 8,3 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,38 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 1H), 1,68-1,72 (m, 1H), 1,50-1,59 (m, 2H), 0,81-0,86 (m, 1H), 0,51-0,56 (m, 2H), 0,10-0,14 (m, 2H) (forma libre) Masa (IEN): 495(M++1)
Ejemplo 111
25 Síntesis de sal del ácido 17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-6-(pirrolidin-1-il)-morfinan-3,14-diol-tartárico (Compuesto 111)
imagen155
En 20 ml de benceno se disolvieron 200 mg (0,43 mmol) de sal del ácido naltrexona-benzoico, y al mismo se le añadieron 2 ml de pirrolidina seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo en un baño de aceite a 100 ºC durante 30 16 horas eliminando mientras tanto por destilación azeotrópica el agua. Después de dejar enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, a la misma se le añadieron 10 ml de una solución que contenía 81 mg (1,29 mmol) de cianoborohidruro sódico en metanol, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron
35 sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 142 mg (rendimiento: 83%) de la forma libre del compuesto del título 111. Este producto se convirtió en la sal del ácido tartárico para obtener el compuesto del título 111.
1H RMN (ppm) (300 MHz, CDCl3) 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,66 (1H, d, J = 6,9 Hz), 3,10 (1H,
d, J = 5,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,5-2,8 (6H, m), 2,38 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,1-2,4 (5H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 1,8 (2H, m), 1,7 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,5 (1H, m), 1,4 (1H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IEN): 397(M++1).
5 Ejemplo 112
Efecto inhibidor contra las contracciones rítmicas de la vejiga en rata
Se anestesiaron ratas hembras SD con administración intraperitoneal de uretano (1,0 g/kg). Se insertó un tubo de polietileno desde la uretra hasta la vejiga y se fijó el tubo por ligadura. Luego se administró una infusión de solución salina apropiadamente (ritmo de infusión: aproximadamente 0,2 ml/min., máximo: aproximadamente 1,5 ml/animal) a 10 través del tubo para producir contracciones vesicales rítmicas. Se controlaron las contracciones rítmicas de la vejiga midiendo la presión intravesical a través del tubo de polietileno insertado en la vejiga. Después de confirmar que las contracciones estables rítmicas de la vejiga se producían al menos 10 veces, se administró un vehículo que contenía una dosis prescrita de un compuesto de ensayo por vía intravenosa a una dosis de 1 ml/kg. En los casos en los que la presión intravesical, en los 10 minutos después de la administración del compuesto de ensayo, descendía hasta el 15 50% o menos de la presión intravesical inmediatamente después de la administración del compuesto de ensayo, se estableció que el compuesto tenía una efecto inhibidor contra las contracciones de la vejiga urinaria, y el periodo de tiempo hasta que la presión intravesical volvía a más del 50% se definió como el tiempo de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga. Como vehículo para la administración, se utilizó solución salina fisiológica en los compuestos de ensayo 4, 7, 8, 9, 10, 13, 29, 30, 31, 33, 34, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 84, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 110 y 20 111, se utilizó una solución acuosa de dimetilsulfóxido (DMSO) al 10% en los compuestos de ensayo 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 23, 28, 46, 47, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 83, 85, 86, 87, 88, 92, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 y 109, se utilizó una solución acuosa de dimetilsulfóxido (DMSO) al 20% en los compuestos de ensayo 1, 2, 67 and 101, y se utilizó solución de xilitol al 5% acuosa se utilizó para los compuestos de ensayo 5 y 35. La solución acuosa de DMSO al 10%, la solución acuosa
25 de DMSO al 20% y la solución acuosa de xilitol al 5% per se, pueden tener influencia en el tiempo de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga, y fueron ensayadas también a una dosis de 1 ml/kg. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Con cualquiera de los compuestos, la prolongación del tiempo de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga se observó cuando se compararon con los obtenidos en el grupo en el que se administró solo el vehículo.
30 Tabla 6
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg peso corporal) Vehículo Número de casos Tiempo medio de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga (min)
Compuesto 1
0,1 Solución acuosa DMSO 20% 4 11,7
Compuesto 2
0,1 Solución acuosa DMSO 20% 4 15,5
Compuesto 4
0,1 Solución salina fisiológica 4 15,6
Compuesto 5
0,1 Solución acuosa xilitol 5% 4 9,9
Compuesto 7
1,0 Solución salina fisiológica 5 3,8
Compuesto 8
1,0 Solución salina fisiológica 4 6,8
Compuesto 9
1,0 Solución salina fisiológica 6 9,1
Compuesto 10
0,3 Solución salina fisiológica 4 7,8
Compuesto 11
0,005 Solución acuosa DMSO 10% 5 15,5
Compuesto 11f
0,005 Solución acuosa xilitol 5% 5 10,3
Compuesto 12
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 5 16,5
Compuesto 13
0,03 Solución salina fisiológica 4 11,7
Compuesto 14
1,0 Solución acuosa DMSO 10% 5 7,9
Compuesto 15
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 5 12,2
(Continuación)
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg peso corporal) Vehículo Número de casos Tiempo medio de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga (min)
Compuesto 16
0,005 Solución acuosa DMSO 10% 5 14,8
Compuesto 17
0,005 Solución acuosa DMSO 10% 5 13,2
Compuesto 18
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 13,7
Compuesto 20
1,0 Solución acuosa DMSO 10% 5 18,1
Compuesto 21
1,0 Solución acuosa DMSO 10% 4 19,0
Compuesto 23
1,0 Solución acuosa DMSO 10% 4 32,0
Compuesto 28
3,0 Solución acuosa DMSO 10% 4 19,6
Compuesto 29
1,0 Solución salina fisiológica 4 0,8
Compuesto 30
3,0 Solución salina fisiológica 4 2,3
Compuesto 31
1,0 Solución salina fisiológica 5 1,0
Compuesto 33
3,0 Solución salina fisiológica 4 2,1
Compuesto 34
1,0 Solución salina fisiológica 4 9,2
Compuesto 35
0,3 Solución acuosa xilitol 5% 6 29,9
Compuesto 46
1,0 Solución acuosa DMSO 10% 4 20,0
Compuesto 47
1,0 Solución acuosa DMSO 10% 4 21,8
Compuesto 50
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 12,8
Compuesto 55
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 15,0
Compuesto 56
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 13,7
Compuesto 57
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 24,2
Compuesto 58
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 4 19,3
Compuesto 59
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 6,1
Compuesto 60
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 4 19,7
Compuesto 61
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 4 22,6
Compuesto 62
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 15,3
Compuesto 63
0,005 Solución acuosa DMSO 10% 4 16,1
Compuesto 64
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 20,8
Compuesto 65
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 18,6
Compuesto 66
0,003 Solución acuosa DMSO 20% 5 27,4
Compuesto 67
0,003 Solución acuosa DMSO 10% 5 27,3
Compuesto 68
0,001 Solución acuosa DMSO 10% 4 18,0
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg peso corporal) Vehículo Número de casos Tiempo medio de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga (min)
Compuesto 69
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 15,7
Compuesto 70
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 8,9
Compuesto 71
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 24,9
Compuesto 72
0,003 Solución acuosa DMSO 10% 4 26,7
Compuesto 73
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 4 13,4
Compuesto 74
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 4 24,0
Compuesto 75
0,1 Solución salina fisiológica 4 20,2
Compuesto 76
0,01 Solución salina fisiológica 4 16,7
Compuesto 77
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 16,6
Compuesto 78
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 13,4
Compuesto 79
0,1 Solución salina fisiológica 4 2,1
Compuesto 80
0,1 Solución salina fisiológica 5 1,1
Compuesto 81
0,03 Solución salina fisiológica 4 16,1
Compuesto 82
0,03 Solución salina fisiológica 6 19,9
Compuesto 83
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 10,6
Compuesto 84
0,1 Solución salina fisiológica 4 9,3
Compuesto 85
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 6,9
Compuesto 86
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 12,1
Compuesto 87
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 6,4
Compuesto 88
0,03 Solución acuosa DMSO 10% 4 10,7
Compuesto 89
0,1 Solución salina fisiológica 4 12,5
Compuesto 90
0,1 Solución salina fisiológica 4 17,6
Compuesto 91
0,03 Solución salina fisiológica 5 14,7
Compuesto 92
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 16,0
Compuesto 93
0,1 Solución salina fisiológica 4 16,0
Compuesto 94
0,1 Solución salina fisiológica 4 11,9
Compuesto 95
0,1 Solución salina fisiológica 4 15,0
Compuesto 96
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 5 12,9
Compuesto 97
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 5 11,2
Compuesto 98
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 7,2
Compuesto 99
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 5 16,9
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg peso corporal) Vehículo Número de casos Tiempo medio de inhibición de las contracciones rítmicas de la vejiga (min)
Compuesto 100
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 14,0
Compuesto 101
0,3 Solución acuosa DMSO 20% 4 15,1
Compuesto 102
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 15,6
Compuesto 103
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 13,1
Compuesto 104
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 13,5
Compuesto 105
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 7,3
Compuesto 106
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 12,9
Compuesto 107
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 5 14,1
Compuesto 108
0,01 Solución acuosa DMSO 10% 4 25,6
Compuesto 109
0,1 Solución acuosa DMSO 10% 4 18,1
Compuesto 110
0,1 Solución salina fisiológica 4 12,6
Compuesto 111
1,0 Solución salina fisiológica 3 2,8
1 ml/kg
Solución acuosa DMSO 10% 4 3,5
1 ml/kg
Solución acuosa DMSO 20% 4 6,5
1 ml/kg
Solución acuosa xilitol 5% 4 1,3
Por todo lo anterior, se ha probado que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen excelentes efectos profilácticos contra la micción frecuente y la incontinencia urinaria.
Disponibilidad industrial
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles como nuevos agentes terapéuticos o profilácticos para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, en los que se han disminuido los efectos secundarios.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:
    imagen1
    [en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(=O)-; -X-representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma pueden reemplazarse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace insaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de 0 a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustituyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido (con la condición de que en los casos en los que Y o Z sea un enlace de valencia, el carbonilo formado no se una directamente al átomo de nitrógeno que se une a la estructura de morfinano), o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que los R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6
    o (CH2)pCO2R6; R10 y R11 se unen para formar -O-, -S-o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo,
    para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria.
  2. 2.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicha Fórmula (I), únicamente uno de Y y Z es -C(=O)-y el otro es un enlace de valencia.
  3. 3.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicha Fórmula (I), tanto Y como Z son -C(=O)-.
  4. 4.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o
    incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 3, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; y dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5.
  5. 5.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 3, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo o prenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k es un número entero de 0 a 6, dos R4 forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5; R5 independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R10 y R11 se unen para formar -O-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi
    o metoxi
  6. 6.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicha Fórmula (I), tanto Y como Z son enlaces de valencia.
  7. 7.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5); dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5.
  8. 8.
    Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 2-furanilmetilo, 2-furaniletilo, 2-furanilpropilo, 3-furanilmetilo, 3-furaniletilo, 3-furanilpropilo, 2-tiofenilmetilo, 2-tiofeniletilo, 2-tiofenilpropilo, 3-tiofenilmetilo, 3-tiofeniletilo, 3-tiofenilpropilo, 2piridinilmetilo, 2-piridiniletilo, 2-piridinilpropilo, 3-piridinilmetilo, 3-piridiniletilo, 3-piridinilpropilo, 4-piridinilmetilo, 4piridiniletilo o 4-piridinilpropilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k es un número entero de 0 a 6; dos R4 forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5 y otros R4 son independientemente metilo, etilo, propilo o bencilo, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo, R5 independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R10 y R11 se unen para formar -O-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
  9. 9. Un derivado de morfinano de la Fórmula (II) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:
    imagen2
    [en la que R1, R2, R3, R9, R10 y R11 representan los mismos significados que se han descrito en la reivindicación 1, R4', X', Y', Z' y k' representan los mismos significados que se han indicado en R4, X, Y, Z y k en la reivindicación 1 con la condición de que en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente enlaces de valencia y X' sea -(CH2)4-, -(-CH2)5-o -(CH2)2-O-(CH2)2-, k' no debe ser menos de 1 y dos R4' unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, deben formar conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente C(=O)-y X' sea una cadena de carbono C2 que constituye una parte de una estructura anular, k' no debe ser menos de 1, y en particular, en los casos en los que (R4')k' sea un anillo condensado benceno, el anillo benceno debe estar sustituido por R5]
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en dicha Fórmula (II), únicamente uno de Y' y Z' es -C(=O)-y el otro es un enlace de valencia.
  11. 11.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en dicha Fórmula (II), tanto Y' como Z' son -C(=O)-.
  12. 12.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; y dos R4' unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno sustituido por 1 o más R5, o forman conjuntamente un anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5.
  13. 13.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo o prenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k' es un número entero de 0 a 6, dos R4' forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5; R5 independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R10 y R11 se unen para formar -O-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
  14. 14.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en dicha Fórmula (II), tanto Y' como Z' son enlaces de valencia.
  15. 15.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5).
  16. 16.
    El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, bencilo, fenetilo,
    fenilpropilo, 2-furanilmetilo, 2-furaniletilo, 2-furanilpropilo, 3-furanilmetilo, 3-furaniletilo, 3-furanilpropilo, 2-tienilmetilo, 2-tieniletilo, 2-tienilpropilo, 3-tienilmetilo, 3-tieniletilo, 3-tienilpropilo, 2-piridinilmetilo, 2-piridiniletilo, 2-piridinilpropilo, 3piridinilmetilo, 3-piridiniletilo, 3-piridinilpropilo, 4-piridinilmetilo, 4-piridiniletilo o 4-piridinilpropilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi 5 o propionoxi; k' es un número entero de 0 a 6; dos R4 forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5 y otros R4' son independientemente metilo, etilo, propilo o bencilo, o dos R4' unidos al mismo átomo de carbono representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo, R5 independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8,
    10 (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R10 y R11 se unen para formar -O-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
  17. 17. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:
    imagen3
    15
    [en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X, Y y Z representan los mismos significados definidos en la reivindicación 1 con la condición de que en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente enlaces de valencia, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, deben formar conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de
    20 ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente -C(=O)-y X sea -CH=CH-, k no debe ser menos de 1], o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo 25 heterocíclico que contiene nitrógeno:
    imagen4
    [en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X, Y y Z representan los mismos significados definidos en la reivindicación 1 con la condición de que en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente enlaces de valencia, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, deben formar conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo
    30 condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente -C(=O)-y X sea -CH=CH-, k no debe ser menos de 1], o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
    35 19. Un derivado de morfinano para su uso en la terapia o profilaxis de la micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria, siendo dicho derivado de morfinano de la Fórmula (I) y que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:
    imagen5
    5 [en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un
    10 enlace de valencia o -C(=O)-; -X-representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma pueden reemplazarse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace insaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de 0 a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustituyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo
    15 C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al
    20 mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo condensado ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada
    25 uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)pCO2R6; R10 y R11 se unen para formar -O-, -S-o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es
    30 hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 20. El derivado morfinano de Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de un ácido, de acuerdo con la reivindicación 19, para su uso
    35 en la terapia o profilaxis de la disfunción urinaria causada por cualquiera de las siguientes enfermedades: vejiga neurogénica, nocturia, vejiga hiperactiva, vejiga inestable, polaquiuria nerviosa, frecuencia psicogénica, frecuencia idiopática, enuresis, cistoespasmo, cistitis crónica, cistitis intersticial, prostatitis crónica, hiperplasia prostática benigna y carcinoma de próstata.
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