KR101060629B1

KR101060629B1 - 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제 및 함질소 환상치환기를 갖는 몰피난 유도체

Info

Publication number: KR101060629B1
Application number: KR1020057006096A
Authority: KR
Inventors: 나오키 이즈미모토; 코지 카와이; 쿠니아키 카와무라; 모리히로 후지무라; 토시카즈 코마가타
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2011-08-31
Also published as: IL166944A; MA27454A1; EP1555266A1; CN100537573C; ZA200502650B; BR0314754A; CA2501389C; CN1703415A; CA2501389A1; US7320984B2; NO20052167L; NZ539199A; ES2479042T3; WO2004033457A1; HK1079786B; EP1555266B1; JP4016986B2; KR20050056232A; HK1079786A1; US20060040970A1

Abstract

본 발명은, 일반식(Ⅰ)

[식중 R¹은 메틸, 시클로프로필메틸 등, R² 및 R³은 히드록시, 메톡시, 아세톡시 등, Y, Z는 모두 원자가 결합, 모두 -C(=0)- 등, X는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2 부터 5의 탄소쇄(그 중 하나는 산소, 황, 질소로 치환되어 있어도 좋다) 등, (R⁴)_k는 치환 또는 무치환의 벤젠 축합환, 카르보닐기 등, R⁹는 수소 등 R¹⁰, R¹¹ 은 결합해서 -O- 등, R⁶은 수소 등]으로 나타내어지는 함질소 환상 구조를 갖는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염, 및 상기 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제, 또한 상기 질환을 위한 치료 또는 예방 방법, 상기 질환을 위한 사용을 제공한다.

본 발명의 화합물은, 부작용이 분리된 신규의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제로서, 또한 상기 질환을 위한 치료 또는 예방 방법, 상기 질환을 위한 사용에 유용하다.

Description

빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제 및 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체{REMEDIES OR PREVENTIVES FOR URINARY FREQUENCY OR URINARY INCONTINENCE AND MORPHINAN DERIVATIVES HAVING NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC GROUP}

본 발명은 신규의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제, 및, 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

최근, 고령화 사회의 도래와 아울러, 빈뇨ㆍ요실금에 고민하는 환자의 수는 증가 경향에 있다. 현재, 빈뇨 또는 요실금에 대한 치료약으로서는 주로 염산 프로피베린, 염산 옥시부티닌 및 염산 플라복세이트 등의 항콜린약이 사용되고 있다. 그러나, 이들 기존 약에는, 구갈 외에, 변비 등의 소화기 증상, 기립성 저혈압 등의 순환기 증상, 또 요폐, 잔뇨 등이 부작용으로서 보고되어 있다. 덧붙여, 뇌혈관 장해나 치매증에 따른 빈뇨 혹은 요실금의 치료에 항콜린을 주작용으로 하는 기존 약을 처방하면, 뇌속의 아세틸콜린계의 활동이 더욱 억제되어, 원질환의 증상에 악영향을 끼치는 것이 염려되고 있다. 한편, 최근 중시되고 있는 환자의 퀄리티 오브 라이프(QOL)의 향상이라는 관점에서, 빈뇨 혹은 요실금도 적극적으로 치료해야 할 증상으로서 주목받아 오고 있고, 부작용이 없는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제의 개발이 강하게 기대되고 있다.

함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체로서는, 진통약 및 진해약 용도와 함께 개시된 일본 특허공고 소41-18824호, 및 일본 특허공고 소41-18826호에 기재된 화합물, 또한, 특별한 용도에 대해서는 기재가 없는 Tetrahedron. 50, 9757(1994), Synth. Commun. 22, 913(1992), J.Med.Chem. 27, 1325(1984) 등에 기재된 화합물이 있지만, 이들 특허 및 문헌에는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방 용도에 대해서는 아무런 개시도 되어 있지 않다. 또한, 함질소 환상 치환기는 함유하지 않지만, 몰피난 구조를 갖는다는 점에서 본 발명의 화합물에 근사하다고 생각되는 모르핀에 배뇨 반사를 억제하는 작용이 있는 것이 알려져 있지만(J.Pharm.Exp.Ther. 254(1984) 등), 약품의존, 변비 등의 부작용이 강하여 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제로서 사용되는 경우는 없다.

본 발명은 치료 또는 예방 효과가 높고, 부작용이 개선된 신규의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제, 상기 질환을 위한 치료 또는 예방 방법, 상기 질환을 위한 사용 및 상기 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 함질소 환상 치환기를 갖는 신규의 몰피난 유도체를 찾아내고, 또한 이들의 몰피난 유도체를 포함하여 그 모두가, 예상 외로 현저한 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방 효과를 갖고, 장기투여에 유리한 경구투여가 가능하며 또한, 약품의존, 변비 등의 부작용이 분리되어 있는 것을 발견해 내고, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은, 일반식(Ⅰ)

[식 중 R¹은 수소, 탄소수 1부터 5의 알킬, 탄소수 4 부터 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 또는 탄소수 3 부터 7의 알케닐을 나타내고, R²는 수소, 히드록시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시를 나타내고, R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 3 부터 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시를 나타내고, Y, Z는 독립해서 원자가 결합, 또는 -C(=0)-을 나타내고, -X-는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2 부터 7의 탄소쇄(단, 그 중 1개 이상의 탄소원자가 질소, 산소, 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋고, 탄소쇄에는 불포화 결합이 함유되어 있어도 좋다)를 나타내고, k는 0 부터 8의 정수를 나타내고, R⁴는 함질소 환상 구조상의 k개의 치환기이며, 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 벤질리덴, 에틸리덴, 시클로헥실메틸리덴, 부틸리덴, 페네틸리덴, 탄소수 7 부터 13의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 탄소수7 부터 13의 아랄킬옥시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, 또는 (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸을 나타내던지, k개의 R⁴중, 동일한 탄소원자 또는 황원자에 결합한 2개의 R⁴가 하나의 산소원자가 되어서 카르보닐기 또는 술폭시드기(단, Y 또는 Z가 원자가 결합인 경우, 형성된 카르보닐기는 몰피난 구조에 결합된 질소원자에 직접 결합되지 않음)를 형성하거나, 동일한 탄소원자에 결합한 2개의 R⁴가 하나의 황원자로 되어서 티오카르보닐기를 형성하거나, 동일한 황원자에 결합한 4개의 R⁴가 2개의 산소원자가 되어 술폰기를 형성하거나, 또는 k개의 R⁴ 중 인접하는 탄소에 각각 결합한 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 나타내고, R⁵는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸을 나타내고, R⁹는 수소를 나타내고, R¹⁰, R¹¹은 결합해서 -O-를 나타내고, p는 0 부터 5의 정수를 나타내고, R⁶은 수소, 탄소수 1부터 5의 알킬, 탄소수 3 부터 7의 알케닐, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬을 나타내고, R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬을 나타낸다]으로 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제, 또한 상기 질환을 위한 치료 또는 예방 방법, 상기 질환을 위한 그것들의 사용을 제공한다.

단, 본 명세서 중에 있어서, 치환기를 이하의 의미로 사용하는 것으로 한다. 알킬, 및 알콕시, 시클로알킬알킬, 아랄킬, 아랄킬옥시의 알킬부는, 직쇄 또는 분기쇄를 함유하고, 히드록시로 치환되어 있어도 좋고, 또 불포화 결합을 함유하고 있어도 좋다. 아릴, 아랄킬, 아랄킬옥시, 푸라닐알킬, 티에닐알킬, 피리딜알킬의 방향환 부분은 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되어 있어도 좋다.

또, 본 발명은 일반식(Ⅱ)

[식 중, R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 상기 정의와 같고, R^4', X', Y', Z', k'는 상기 R⁴, X, Y, Z, k와 동일한 정의를 나타내지만, 단 Y', Z'가 동시에 원자가 결합이 아니며, Y'와 Z'가 동시에 -C(=O)-이고 X'가 환구조의 일부를 포함하는 쇄인 경우 k'는 1 이상이 아니면 안되고, 또한 그 중에서도 (R^4')k'가 벤젠 축합환일 경우는, 상기 벤젠환은 R⁵로 치환되어 있지 않으면 안된다]로 나타내어지는, 함질소 환상 치환기를 갖는 신규인 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다.

본 발명의 실시예에는, 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물을 바람직하게 이용한다. 특히, 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서도 바람직한 치환기로서 이하의 것을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「치료 또는 예방제」에는, 치료 및 예방 중 어느 한쪽에 사용되는 것 뿐만 아니라, 치료 및 예방을 동시에 행하는 것을 목적으로 사용되는 것도 포함될 수 있다.

Y, Z로서는 양자 모두 -C(=0)- 또는 양자 모두 원자가 결합의 것이 바람직하다.

Y, Z가 양자 모두 -C(=0)-일 경우, R¹로서는, 수소, 탄소수 4 부터 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 탄소수3 부터 7의 알케닐이 바람직하고, 그 중에서도 수소, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로부테닐에틸, 3-시클로부테닐프로필, 페닐, 나프틸, 톨릴, 알릴, 프레닐이 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 프레닐이 바람직하다. R²로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 3 부터 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. R³으로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. -X-로서는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2 부터 4의 탄소쇄인 것이 바람직하고, 그 중에서도 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄인 것이 바람직하다. k는 0 부터 6의 정수인 것이 바람직하다. R⁴로서는, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 2개의 인접하는 탄소가 치환된 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 메틸, 에틸, 에틸리덴, 프로필, 프로필리덴, 부틸, 부틸리덴, 벤질, 벤질리덴, 메틸벤질, 메틸벤질리덴, 플루오로벤질, 플루오로벤질리덴, 트리플루오로메톡시벤질, 트리플루오로메톡시벤질리덴, 페네틸, 페네틸리덴, 시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸리덴, 페녹시, 클로로페녹시, 또는 벤젠 축합환을 형성하는 것이 바람직하고, 특히 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 특히 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 벤젠 축합환은 무치환의 것도 바람직하지만, 치환기 R⁵로서는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히, 벤질), 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시(특히, 메톡시, 에톡시), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pN(R⁷)(여기서, p는 0 부터 5의 정수를 의미하고, R⁶은 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 3 부터 7의 알케닐 또는 탄소수 6 부터 12의 아릴(특히, 페닐)을 의미하고, R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히, 벤질)을 나타낸다)이 바람직하고, 특히, 무치환에 부가로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 아세톡시, 페닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노가 바람직하다. R⁹로서는, 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 알릴, 벤질이 바람직하고, 특히 수소, 메틸이 바람직하다. R¹⁰, R¹¹로서는, 결합해서 -O-인 것, 또는 R¹⁰이 수소이고 R¹¹이 수소, 히드록시, 메톡시인 것이 바람직하고, 특히 양자가 결합해서 -0-인 것이 바람직하다.

한편, Y, Z가 모두 원자가 결합일 경우에는, R¹로서는, 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 푸라닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 부터 5),티에닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 부터 5), 피리딜알킬(알킬부의 탄소수는 1 부터 5)이 바람직하고, 그 중에서도 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 2- 또는 3-푸라닐메틸, 2- 또는 3-푸라닐에틸, 2- 또는 3-푸라닐프로필, 2- 또는 3-티오페닐메틸, 2- 또는 3-티오페닐에틸, 2- 또는 3-티오페닐프로필, 2-,3- 또는 4-피리디닐메틸, 2-,3- 또는 4-피리디닐에틸, 2-,3- 또는 4-피리디닐프로필이 바람직하다. 이들 중에서도 특히 수소, 메틸, 페네틸, 푸라닐에틸, 티오페닐에틸, 피리디닐에틸이 바람직하다. R²로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 3 부터 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. R³으로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. -X-로서는 환구조의 일부가 되는 탄소수 4 부터 6의 탄소쇄, 또는 이 중 1개 혹은 2개의 탄소원자가 산소, 황, 또는 질소원자로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도 환구조의 일부가 되는 탄소수 5의 탄소쇄, 또는 이 중 1개의 탄소원자가 산소, 황, 또는 질소원자로 치환되어 있는 것이 바람직하다. k는 0 부터 6의 정수가 바람직하다. R⁴로서는, CONR⁷R⁸(여기서, R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질을 나타낸다), 또는 2개의 인접하는 탄소에 치환한 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 특히 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 디메틸아미드, 디에틸아미드가 바람직하고, 또는 벤젠 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 기타의 R⁴는 각각 별개로, 메틸, 에틸, 프로필,혹은 벤질이 바람직하고, 또는 동일한 탄소원자로 결합한 2개의 R⁴가 하나로 되어 하나의 산소원자가 되어서 카르보닐기를 형성하는 것이 바람직하고, 특히, 카르보닐기에 인접하는 탄소원자가 질소원자로 치환해서 아미드 결합을 형성하는 것이 바람직하다. 벤젠 축합환으로서는 무치환의 것도 바람직하지만, 치환기 R⁵로서는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히 벤질), 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시(특히, 메톡시, 에톡시), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸(여기서, p는 0 부터 5의 정수를 나타내고, R⁶은 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 3 부터 7의 알케닐 또는 탄소수 6 부터 12의 아릴(특히 페닐)을 나타내고, R⁷ , R⁸은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히 벤질)을 나타낸다)이 바람직하고, 특히 무치환에 부가로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 아세톡시, 페닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노가 바람직하다. R⁹는 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 알릴, 벤질이 바람직하고, 특히 수소, 메틸이 바람직하다. R¹⁰, R¹¹은 결합해서 -O-인 것, 또는 R¹⁰이 수소이고 R¹¹이 수소, 히드록시, 혹은 메톡시인 것이 바람직하고, 특히 양자가 결합해서 -0-인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 상기 일반식(Ⅱ)으로 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염도 제공한다.

Y', Z'로서는 양자 모두 -C(=O)-, 또는 양자 모두 원자가 결합의 것이 바람직하다.

Y', Z'가 양자 모두 -C(=0)-경우, R¹로서는 수소, 탄소수 4 부터 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 탄소수3 부터 7의 알케닐이 바람직하고, 그 중에서도 수소, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시크로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로부테닐에틸, 3-시클로부테닐프로필, 페닐, 나프틸, 톨릴, 알릴, 프레닐이 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 프레닐이 바람직하다. R²로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 3 부터 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. R³으로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. k'는 0 부터 6의 정수가 바람직하다. -X'-로서는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2 부터 4의 탄소쇄인 것이 바람직하고, 그 중에서도 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄인 것이 바람직하다. R^4'로서는, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 2개의 인접하는 탄소에 치환된 R^4'가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 특히 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 에틸, 에틸리덴, 프로필, 프로필리덴, 부틸, 부틸리덴, 벤질, 벤질리덴, 메틸벤질, 메틸벤질리덴, 플루오로벤질, 플루오로벤질리덴, 트리플루오로메톡시벤질, 트리플루오로메톡시벤질리덴, 페네틸, 페네틸리덴, 시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸리덴, 페녹시, 클로로페녹시, 또는 벤젠 축합환을 형성하는 것이 바람직하고, 특히, 벤젠 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 벤젠 축합환은 무치환의 것도 바람직하지만, 치환기 R⁵로서는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 7 부터 13의 아랄킬( 특히 벤질), 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시(특히 메톡시, 에톡시), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸(여기서, p는 0 부터 5의 정수를 나타내고, R⁶은 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 3 부터 7의 알케닐 또는 탄소수 6 부터 12의 아릴(특히 페닐)을 나타내고, R⁷ , R⁸은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히 벤질)을 나타낸다)이 바람직하고, 특히 무치환에 부가해, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 아세톡시, 페닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노가 바람직하다. R⁹로서는, 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 알릴, 벤질이 바람직하고, 특히 수소, 메틸이 바람직하다. R¹⁰, R¹¹로서는, 결합해서 -O-인 것, 또는 R¹⁰이 수소이고 R¹¹이 수소, 히드록시, 메톡시의 것이 바람직하고, 특히 양자가 결합해서 -0-인 것이 바람직하다.

한편, Y', Z'가 모두 원자가 결합일 경우에는, R¹로서는, 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 푸라닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 부터 5), 티에닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 부터 5), 피리딜알킬(알킬부의 탄소수는 1 부터 5)이 바람직하고, 그 중에서도 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 페네틸, 페닐 프로필, 2- 또는 3-푸라닐메틸, 2- 또는 3-푸라닐에틸, 2- 또는 3-푸라닐프로필, 2- 또는 3-티오페닐메틸, 2- 또는 3-티오페닐에틸, 2- 또는 3-티오페닐프로필, 2-, 3- 또는 4-피리디닐메틸, 2-,3- 또는 4-피리디닐에틸, 2-,3- 또는 4-피리디닐프로필이 바람직하다. 이들 중에서도 특히 수소, 메틸, 페네틸, 푸라닐에틸, 티오페닐에틸, 피리디닐에틸이 바람직하다. R²로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 3 부터 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. R³으로서는, 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시,에톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다. -X'-로서는 환구조의 일부가 되는 탄소수 4 부터 6의 탄소쇄, 또는 이 중 1개 혹은 2개의 탄소원자가 산소, 황, 또는 질소원자로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도 환구조의 일부가 되는 탄소수 5의 탄소쇄, 또는 이 중 1개의 탄소원자가 산소, 황, 또는 질소원자로 치환되어 있는 것이 바람직하다. k'는 0 부터 6의 정수가 바람직하다. R^4'로서는 CONR⁷R⁸(여기서 R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질을 나타낸다),또는 2개의 인접하는 탄소에 치환된 R^4'가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 특히 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 디메틸아미드, 디에틸아미드가 바람직하고, 또는 벤젠 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 기타의 R⁴는 각각 별개로, 메틸, 에틸, 프로필, 혹은 벤질이 바람직하고, 또는 동일한 탄소원자에 결합한 2개의 R^4'가 하나로 되어서 하나의 산소원자가 되어서 카르보닐기를 형성하는 것이 바람직하고, 특히, 카르보닐기에 인접하는 탄소원자가 질소원자로 치환되어 아미드결합을 형성하는 것이 바람직하다. 벤젠 축합환으로서는 무치환의 것도 바람직하지만, 치환기 R⁵로서는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히 벤질), 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시(특히 메톡시, 에톡시), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸(여기서, p는 0 부터 5의 정수를 나타내고, R⁶은 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 3 부터 7의 알케닐 또는 탄소수 6 부터 12의 아릴(특히 페닐)을 나타내고, R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬(특히 벤질)을 나타낸다)이 바람직하고), 특히, 무치환에 덧붙여서, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 아세톡시, 페닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노가 바람직하다. R⁹는, 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 알릴, 벤질이 바람직하고, 특히 수소, 메틸이 바람직하다. R¹⁰, R¹¹은 결합해서 -O-인 것, 또는 R¹⁰이 수소이고 R¹¹이 수소, 히드록시, 혹은 메톡시인 것이 바람직하고, 특히, 양자가 결합해서 -0-인 것이 바람직하다.

단, 일반식(Ⅱ)의 상기 화합물 중 Y', Z'가 동시에 원자가 결합이고 X'가 -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-인 경우 k'는 1개 이상이 되지 않으면 안되고, 또한, Y', Z'가 동시에 -C(=O)-이며 X'가 2개의 탄소로 이루어진 환구조 구성쇄인 경우 k'는 1개 이상으로 되지 않으면 안되고, 그 중에서도 (R^4')k'가 벤젠 축합환일 경우는, 상기 벤젠환은 R⁵로 치환되어 있지 않으면 안된다.

그러나 본 발명은 이것들에 한정되는 것이 아니다.

약리학적으로 바람직한 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 유산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산염, 사과산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레인산염, 안식향산염, 프탈산염 등의 유기카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔 술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기술폰산염 등을 들수 있고, 그 중에서도, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하게 이용되지만, 이것도 또 이것들에 한정되는 것이 아니다.

본 발명이 되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄, Y, Z가 -C(=O)-, 2개의 R⁴가 무치환 또는 하나 이상의 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, R⁹가 수소, R¹⁰,R¹¹이 결합해서 -O-의 화합물인 하기 일반식(Ⅰa)의 구체예를 표1에 나타낸다. 또한, 이하의 각 표중에 있어서 CPM은 시클로프로필메틸을 의미하고, 6위치 결합은 α 또는 β이다.

또, 일반식(Ⅰa)의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸, R², R³이 히드록시, R⁵가 4-플루오로이며, 6위치의 입체가 β인 화합물 16을,

N-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일]-4-플루오로프탈이미드로 명명한다.

[표 1]

삭제

본 발명이 되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 3의 탄소쇄, Y가 -C(=O)-, Z가 원자가 결합, 2개의 R⁴가 무치환 또는 하나 이상의 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, R⁹가 수소, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -O-의 화합물인 하기일반식(Ⅰb)의 구체예를 표2에 나타낸다.

또, 일반식(Ⅰb)의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸이고, R², R³이 히드록시이고, 축합벤젠환 이외에 R⁴치환기를 가지지 않고, R⁵가 6-플루오로이며, 6위치 입체가 β인 화합물 82를,

2-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로 명명한다.

[표 2]

본 발명이 되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄(단결합 또는 불포화 결합), Y, Z가 -C(=O)-, R⁹가 수소, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -0-인 화합물인 하기 일반식(Ⅰc)의 구체예를 표3에 나타낸다.

또, 일반식(Ⅰc)의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸, R², R³이 히드록시, R⁴가 2-에틸리덴이며, 6위치의 입체가 β인 화합물 22를,

N-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일]-2-에틸리덴-숙신산이미드라고 명명한다.

[표 3]

본 발명이 되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 3의 탄소쇄, Y가 -C(=O)-, Z가 원자가 결합, R⁹가 수소, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -0-인 화합물인 하기 일반식(Ⅰd)의 구체예를 표4에 나타낸다.

또한, 일반식(Ⅰd)의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸, R², R³이 히드록시, R⁴가 3-벤질이며, 6위치의 입체가 β인 화합물 47을,

3-벤질-1-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일]-피롤리딘-2-온으로 명명한다.

[표 4]

본 발명이 되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, -X(R⁴)_k-2-가 -A-, Y, Z가 원자가 결합, 2개의 R⁴가 무치환 또는 하나 이상의 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, R⁹가 수소, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -O-인 일반식(Ⅰe)의 구체예를 표 5에 나타낸다.

또, 일반식(Ⅰe)의 화합물 중, R¹이 메틸, R²가 수소, R³이 히드록시, -A-가 -(CH₂)₃-인 화합물 1을,

4,5α-에폭시-6β-테트라히드로퀴놀리노-17-메틸-몰피난-3-올이라고 명명한다.

일반식(Ⅰe)의 화합물 중, R¹이 메틸, R²가 수소, R³이 히드록시, -A-가 -(CH₂)₂-O-인 화합물 4를,

4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사디노)-17-메틸-몰피난-3-올이라고 명명한다.

일반식(Ⅰe)의 화합물 중, R¹이 메틸, R², R³이 히드록시, -A-가 -CH₂-CO-NMe-인 화합물 8을,

4-[4,5α-에폭시-3,14-디히드록시17-메틸몰피난-6β-일]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온으로 명명한다.

일반식(Ⅰe)의 화합물 중, R¹이 메틸, R²가 수소, R³이 히드록시, -A-가 -(CH₂)₂-O-CH₂-인 화합물 10을,

4,5α-에폭시-6β-(1.2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제피노)-17-메틸-몰피난-3-올이라고 명명한다.

[표 5]

상기 일반식(I)으로 나타낸, 본 발명의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제의 유효성분으로서 사용할 수 있는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체는, 구체적으로는 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z, k는 상기 정의와 같다)로 나타내어지는 화합물 중에서 Y, Z가 모두 원자가 결합인 환상아민체(Ia)는, 하기 스킴 1에 나타내는 바와 같이, 일반식(Ⅳ)(R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 상기 정의와 같다)으로 나타내어지는 6-옥소체로부터, 이미늄염(Va)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, k는 상기 정의와 같다) 또는 에나민(Vb)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z, k는 상기 정의와 같다)을 경유하는 환원적 아미노화 반응에 의해 얻을 수 있다.

이 반응은 (1)산촉매를 이용한 이미늄염 또는 에나민화 반응(2) 수소화 금속환원제에 의한 환원, 또는 산, 금속촉매 존재 하에서의 수소첨가 반응의 2개의 공정으로 구성되어 있다. 또한, 이 반응의 출발물질로서 이용되는, 일반식(Ⅳ)으로 나타내어지는 6-옥소체는, 예를 들면, J.0rg.Chem. 4, 220(1939), J.0rg.Chem. 15, 1103(1950) 등에 기재되어 있고, 상기 문헌에 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.

우선, (1)의 이미늄염 또는 에나민화 반응은, 옥소체(Ⅳ)와 아민(Ⅵ)(R⁴, X, k는 상기 정의와 같다)으로부터 이미늄염(Va) 또는 에나민(Vb)을 얻는 반응이다. 이 반응은 예를 들면, J.0rg.Chem. 45, 3366(1980)이나, 국제공개 93/15081호 등에 기재되어 있는 방법, 즉 옥소체(Ⅳ)와 아민(Ⅵ)을 적당한 반응 용매중에서 가열 환류시켜서, 생성되는 물을 반응용매와 함께 공비제거, 또는 딘스타크(Dean-Stark)형 수분 분리 기 등의 사용에 의해 제거하면서 반응을 진행시키는 방법에 의해 가능하다. 또한, 반응계에 적당한 탈수제를 첨가하는 것도 이미늄염(Va) 또는 에나민(Vb)을 생성시키는 바람직한 방법이다. 이 때, 사용하는 탈수제에 특별히 제한은 없지만, 몰레큘러시브, 무수황산칼슘, 무수황산동, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘, 무수염화칼슘 등의 무기탈수제, 또는 오르토에스테르류, 산무수물류, 디시클로헥실카르보디이미드, 3산화황-피리딘착체, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 유기탈수제 등을 생각할 수 있다. 그 중에서도 오르토에스테르류, 디시클로헥실카르보디이미드, 3산화황-피리딘 착체 등의 유기탈수제가 바람직하고, 특히, 오르토에스테르류가 바람직하다.

이 공정에서 사용하는 아민(Ⅵ)의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 보통 0.5∼50당량, 바람직하게는 1∼30당량, 특히 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다.

공존시키는 산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산 등의 술폰산, 안식향산, 초산, 옥살산 등의 카르복실산 등, 보통 아민류와 염을 형성하는 산은 무엇이든지 사용할 수 있지만, 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 안식향산, 그 중에서도 p-톨루엔술폰산, 안식향산이 바람직하게 이용된다. 공존시키는 산의 양은 특별히 한정되지 않지만, 0.5∼50당량의 범위에서 실시가능하며, 통상은 1∼30당량, 바람직하게는 1∼10당량에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.

탈수제로서 오르토에스테르류를 이용할 경우, 특별히 제한은 없지만, 오르토 개미산트리메틸, 오르토개미산트리에틸, 오르토개미산트리n-프로필, 오르토개미산 트리이소프로필, 오르토개미산디에틸페닐, 오르토개미산트리n-부틸 등의 오르토개미산에스테르류, 오르토초산트리메틸, 오르토초산트리에틸, 오르토초산트리n-프로필, 오르토초산트리이소프로필 등의 오르토초산에스테르류, 오르토프로피온산트리메틸, 오르토프로피온산트리에틸, 오르토프로피온산트리n-프로필, 오르토프로피온산트리이소프로필 등의 오르토프로피온산에스테르류, 오르토부티르산트리메틸, 오르토 낙산트리에틸, 오르토부티르산트리n-프로필, 오르토부티르산트리이소프로필 등의 오르토부티르산에스테르류, 오르토안식향산트리메틸, 오르토안식향산트리에틸, 오르토안식향산 트리n-프로필, 오르토안식향산트리이소프로필 등의 오르토안식향산에스테르류 등을 사용해서 실시가능하며, 통상은 오르토개미산트리메틸, 오르토개미산트리에틸, 오르토개미산트리n-프로필, 오르토개미산트리이소프로필 등의 오르토개미산에스테르류, 오르토초산트리메틸, 오르토초산트리에틸, 오르토초산트리n-프로필, 오르토초산트리이소프로필 등의 오르토초산에스테르류, 그 중에서도 오르토개미산트리메틸, 오르토개미산트리에틸, 오르토초산트리메틸, 오르토초산트리에틸이 바람직하게 이용된다. 오르토에스테르는 반응 용매로서 사용하는 것도 가능하지만, 통상은 0.5∼10당량, 바람직하게는 1∼5당량을 사용할 수 있다. 또한, 오르토 에스테르는 반응개시 시에 공존시켜 두어도 좋고, 반응의 진행에 맞춰서 몇번인가에 나누어서 차차 첨가해 가는 방법도 유효하다.

반응 용매로서는, 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란(THF), 에테르, 디메톡시에탄(DME), 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 극성용매를 단독으로, 혹은 이들의 용매 2종류 이상을 혼합해서 사용할 수 있고, 그 중에서도 THF, 톨루엔, 크실렌, DMF, 또는 이들의 혼합용매를 바람직하게 사용할 수 있다.

반응 혼합물 중의 옥소체(Ⅳ)의 농도는, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1mmol/L부터 1mol/L에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 온도로서는, 보통 0∼250℃, 바람직하게는 0∼200℃가 생각되지만, 20∼150℃의 범위에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적당히 선택되지만, 통상, 3시간∼100시간에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.

(2)의 환원반응은 일반적으로는 이미늄염(Va) 또는 에나민(Vb)을 단리하지 않고 수소화 금속환원제로 환원하던지, 산, 금속촉매의 존재하, 수소첨가하지만, 이미늄염(Va) 또는 에나민(Vb)을 단리해도 목적하는 환상 아민체(Ia)를 얻을 수 있다.

반응 용매로서는, 이미늄염 또는 에나민화에서 사용한 용매를 그대로 사용해도 좋지만, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 특히 메탄올을 혼합해서 반응하면 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 또 이미늄염화 또는 에나민화의 반응용매를 감압증류해서, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매만으로 반응을 행해도 좋다.

수소화 금속환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화 붕소아연, 수소화트로아세톡시붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소테트라메틸암모늄, 보란-피리딘 착체 등, 산의 공존하는 조건에서 비교적 안정된 것으로 실행가능하며, 특히 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 보란-피리딘 착체를 바람직하게 사용할 수 있다. 수소화 금속환원제는 0.5∼50당량을 사용하는 것이 가능하지만, 보통 1∼20당량, 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 보통 -40∼150℃, 바람직하게는 -30∼80℃에서 만족할 만할 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적당히 선택되지만, 보통 30분부터 10시간 정도에서 만족할 수 있는 결과를 얻을 수 있다. 또, 반응계 중의 기질(Va) 및 (Vb)의 농도는, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 통상, 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.

산, 금속촉매의 존재하 수소첨가하는 경우, 반응 용매로서는, 이미늄염 또는 에나민화에서 사용한 용매를 그대로 사용해도 좋지만, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 THF, 에테르 등의 에테르계 용매를 혼합해도 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 또 이미늄염화 또는 에나민화의 반응 용매를 감압증류하고, 메탄올, 에탄올등의 알코올계 용매, 또는 THF, 에테르 등의 에테르계 용매만으로 반응해도 좋다. 공존시키는 산으로서는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 안식향산, 초산, 옥살산 등의 카르복실산 등, 보통 아민류와 염을 형성하는 산은 무엇이든지 사용할 수 있지만, 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 안식향산, 그 중에서도 p-톨루엔술폰산, 안식향산이 바람직하게 사용할 수 있다. 공존시키는 산의 양은 특별히 한정되지 않지만, 0.5∼50당량의 범위에서 실시가능하며, 통상은 1∼30당량, 바람직하게는 1∼10당량에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.

금속촉매로서는, 산화백금, 수산화팔라듐, 팔라듐-탄소 등, 통상의 수소첨가 반응에 사용할 수 있는 촉매는 모두 사용가능하지만, 산화백금, 팔라듐-탄소를 바람직하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30∼80℃, 바람직하게는 10∼50℃에서, 수소압은 1기압∼100기압, 바람직하게는 1기압∼30기압에서 실시 가능하지만, 통상은 실온, 상압에서 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은 반응 조건에 따라 적당히 선택되지만, 보통 0.5시간∼30시간에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 또 한, 반응계중의 기질(Va) 및 (Vb)의 농도는, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 통상, 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.

한편, 환상 아민체(Ⅰa)는 환원 반응에 의해 α체과 β체의 생성을 생각할 수 있지만, 통상의 칼럼크로마토그래피, 재결정, 슬러리 세정법 등에 의해 정제하는 것이 가능하다.

본 발명의 일반식(I)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z, k는 상기 정의와 같다)으로 나타내어지는 화합물 중에서, Y가 -C(=0)-, Z가 원자가 결합인 일반식(I b)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, k는 상기 정의와 같다)의 환상 아미드체는, 스킴 2에 나타내는 바와 같이, 일반식(Ⅶa)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, k는 상기 정의와 같고, T는 염소, 브롬, 요오드, 또는 OTs, OMs) 또는 (Ⅶb)[R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, k는 상기 정의와 같고, T'는 염소, 또는 OR¹²(단, R¹²는 수소, 탄소수 1부터 5의 알콕시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시)를 나타낸다]로 나타내어지는 화합물로부터, 일반적으로 행하여지고 있는 아미노기의 알킬화 또는 아미드화 반응을 사용하여 분자내 환화반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 스킴 2의 출발물질로서 사용할 수 있는 일반식(Ⅶa) 및 (Ⅶb)로 나타내어지는 화합물은, 국제공개 93/15081호 등에 기재되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있다.

알킬화 또는 아미드화를 일반적으로 용매 중에 염기를 공존시키는 방법으로 행할 수 있다.

염기로서는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속수소물, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 금속알콕시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 또한, 사용하는 염기는 기질에 대하여, 1∼30당량, 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다. 단, 아미드화 반응의 경우에는, 특별히 염기를 사용하지 않아도 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.

용매로서는, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매를 사용할 수 있지만, 그 중에서도 DMF, THF, 톨루엔을 바람직하게 사용할 수 있다.

반응 온도는 보통 -20∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은, 반응 온도 등의 조건에 따라서 적당히 선택되지만, 통상, 30분∼100시간 정도에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 또, 반응계 중의 기질(Ⅶa) 및 (Ⅶb)의 농도는, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 통상, 1mmol/L∼1 mol/L이 바람직하다.

본 발명의 일반식(I)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z, k는 상기 정의와 같다)으로 나타내어지는 화합물 중에서 일반식(Ic)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹는 상기 정의와 같다)에서 나타내지는 환상 이미드유도체는, 스킴 3에 나타낸 바와 같이, 일반식(Ⅷ)(R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 상기 정의와 같다)으로 나타내지는 1급 아민체에 일반식(Ⅸ)(R⁴는 상기 정의와 같다)으로 나타내지는 산무수물을 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 반응계 중에 산 또는 염기를 공존시켜서 반응을 행하는 것도 가능하다.

산무수물(Ⅸ)은 1급 아민체(Ⅷ)에 대하여 0.5∼50당량을 사용하는 것이 가능하지만, 1∼20당량을 사용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 1∼10당량에서 양호한 결과를 얻을 수 있다. 용매로서는, DMF, 디메틸 아세트아미드, DMSO 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올계 용매, 초산, 프로피온산 등의 산성용매를 사용할 수 있지만, 그 중에서도 DMF, 톨루엔, 초산을 바람직하게 사용할 수 있다.

필요에 따라서 공존시키는 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 초산나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있지만, 그 중에서도 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 사용하는 염기는 기질에 대하여, 1∼30당량, 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다. 한편, 산으로서는, 염산, 황산, 인산 등의 무기산, 초산, 프로피온산, 안식향산 등의 카르복실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산을 사용할 수 있지만, 초산, 프로피온산, 안식향산 등의 카르복실산, 그 중에서도 초산을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 사용하는 산의 양으로서는 기질에 대하여, 1∼30당량, 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다.

반응 온도로서는 보통 -20∼200℃의 범위에서 실시가능하며, 바람직하게는 0∼150℃의 범위에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은, 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절히 선택되지만, 통상, 30분부터 30시간 정도에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 또, 반응계 중의 기질(Ⅷ)의 농도는, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 통상, 1mmol/L∼1mol/L 정도가 바람직하다.

또한, 스킴 3의 출발물질로서 사용할 수 있는 일반식(Ⅷ)으로 나타내어지는 1급 아민체는 J.Med.Chem. 20,1100(1977), J.0rg.Chem. 45, 3366(1980) 등에 기재된 방법에 의해 합성가능하다. 즉, (1)옥소체(Ⅳ)와 탈보호 가능한 치환기를 갖는 1급 또는 2급 아민의 이미늄염 또는 에나민화 반응, (2)수소화 금속환원제에 의한 환원 또는 산, 금속촉매 존재하에서의 수소첨가 반응, (3)탈보호 가능한 치환기의 제거의 3단계의 방법을 사용하면 1급 아민체(Ⅸ)를 수율 좋게 얻을 수 있다.

여기서, 탈보호 가능한 치환기로서는, 예를 들면, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (JHON WILEY &, SONS, INC. 1991) 등에 기재의 일반적으로 아미노기의 보호기이면 무엇이든지 사용할 수 있다. 구체적으로는, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-시아노벤질, 디벤조스베린, 디페닐메틸, 디(4-메톡시페닐)메틸, 트르페닐메틸, (4-메톡시페닐), 디페닐메틸, 플루오레닐, 9-페닐플루오레닐, 페로세닐메틸 등을 들 수 있고, 그 중에서도 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질을 바람 직하게 사용할 수 있고, 특히 벤질이 바람직하다.

(1)의 이미늄염 또는 에나민화 반응은 전술의 스킴 1과 같은 방법, 그 중에서도 옥소체(Ⅳ)와 아민을 산촉매와 탈수제의 공존하에서 반응시키는 것에 의해 행하면 양호한 결과를 얻을 수 있다. 이 경우의 바람직한 탈수제는 오르토에스테르류이다.

(2)의 수소화 금속환원제에 의한 환원 또는 산, 금속촉매 존재하에서의 수소첨가 반응도 전술의 스킴 1과 같은 방법에 의해 행할 수 있다.

(3)의 탈보호 가능한 치환기의 제거는, 예를 들면, 탈보호 가능한 치환기로서 벤질을 사용했을 경우는, 금속촉매의 존재하, 수소가스를 수소원으로 한 가수소 분해 반응을 행하는 것에 의해 가능하다. 이 경우 금속촉매로서는, 산화백금, 수산화백금 등의 백금촉매, 수산화팔라듐, 팔라듐-탄소 등의 팔라듐 촉매, 라네-니켈 등의 니켈 촉매 등, 통상의 가수소 분해 반응에 사용할 수 있는 촉매는 모두 사용가능하지만, 팔라듐촉매, 그 중에서도 팔라듐-탄소를 특히 바람직하게 사용할 수 있다.

반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, THF, 에테르, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 등의 수소첨가 조건에서 불활성의 용매는 무엇이든지 사용할 수 있지만, 특히 알코올계 용매, 그 중에서도 메탄올, 에탄올을 바람직하게 사용할 수 있다.

반응계중에 산을 공존시켜서 반응을 행하는 것도 가능하며, 이 경우, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 캠퍼술폰산 등의 술폰산, 안식향산, 초산, 옥살산, 프탈산 등의 카르복실산 등을 산촉매로서 사용하는 것이 가능하지만, 특히 염산, 황산 등의 무기산, 초산, 안식향산, 프탈산 등의 카르복실산, 그 중에서도 염산, 초산, 안식향산, 프탈산을 바람직하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 0∼150℃, 바람직하게는 10∼100℃에서, 수소압은 1∼100기압, 바람직하게는 1∼30기압에서 실시 가능하지만, 통상은 20∼80℃, 1∼10기압에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은 반응 조건에 의해 적절히 선택되지만, 보통 0.5∼100시간에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.

또한, 수소원으로서 수소 가스 대신에 개미산 또는 개미산암모늄 등의 개미산류를 사용하는 것도 가능하며, 개미산류의 사용량으로서는 0.5∼100당량에서 실시 가능하지만, 통상은 1∼50당량, 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다. 이 경우의 금속촉매, 반응 용매, 반응 온도 등의 조건은 상기의 수소가스를 수소원으로 한 가수소 분해 반응과 같다.

또한, 일반식(Ⅰc)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 상기 정의와 같다)으로 나타내어지는 환상이미드 유도체는, Tetrahedron. 50, 9757(1994)에 기재된 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의한 방법으로도 제조할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)(R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z, k는 상기 정의와 같다)으로 나타내어지는 화합물 중, Y가 -C(=O)-인 일반식(XIa) 및 (XIb)(R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Z는 상기 정의와 같고, R¹³은 탄소수 1부터 5의 알킬, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬을 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물은, 하기의 스킴 4의 방법에 의해, 일반식(X)(R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Z는 상기 정의와 같다)으로 나타내어지는 화합물을, 용매중, 염기의 공존하에서, 알킬화 또는 아실화해서 제조할 수 있다. 또한, 스킴 4의 출발물질로서 이용되는 일반식(X)으로 나타내어지는 화합물은, 스킴 2에서 나타낸 방법에 의해 얻을 수 있다.

알킬화제 또는 아실화제는 1∼20당량을 사용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 1∼10당량에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다.

염기로서는, 메틸리튬, 부틸리튬, LDA 등의 유기리튬반응제, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속수소화물, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속알콕시드를 사용할 수 있지만, 그 중에서도 LDA, 부틸리튬을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 사용하는 염기는 기질에 대하여, 1∼30당량, 바람직하게는 1∼10당량을 사용할 수 있다. 용매로서는, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 펜텐, 헥산, 벤젠, 톨루 엔 등의 탄화수소계 용매를 사용할 수 있지만, 그 중에서도 THF, DME를 바람직하게 사용할 수 있다.

반응 온도는 보통 -100∼200℃, 바람직하게는 -80∼150℃에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은, 반응 온도 등의 조건에 따라서 적당히 선택되지만, 통상, 30분∼30시간에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 또, 반응계 중의 기질(X)의 농도는, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 통상, 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)으로 나타내지는 화합물 중 R³이 히드록시인 일반식(XⅢ)(식 중, R¹, R², R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z, k는 상기의 정의와 같다)으로 나타내어지는 화합물을 합성할 때, 페놀부분을 보호할 목적으로 R³이 메톡시인 일반식(XⅡ)(식중 R¹, R², R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹,X, Y, Z, k는 상기의 정의와 같다)으로 나타내어지는 화합물을 경유할 수 있다. 그 때의 탈보호는, 하기 스킴 5에 나타낸 바와 같이, 페놀성 메틸에테르의 일반적인 탈메틸화 반응, 구체적으로는, (1)3브롬화붕소를 사용하는 방법, 또는 (2)염기성 조건하 알킬티올을 사용하는 방법 중 어느 하나로 행할 수 있다.

(1)의 방법에서는, 3브롬화붕소의 사용량은 1∼20당량이 바람직하고, 그 중에서도 1∼7당량에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매가 바람직하고, 그 중에서도 디클로로메탄이 바람직하다. 반응 온도는 -70∼50℃가 바람직하고, 그 중에서도 -50∼40℃에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은 10분부터 10시간이 바람직하고, 30분부터 5시간에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 또한, 반응계 중의 일반식(XⅡ)으로 나타내는 화합물의 농도는, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1mmol/L 부터 1mol/L이 바람직하다.

(2)의 방법에서는, 반응제로서 에탄티올, 프로판티올, 부탄티올 등의 알킬 티올류가 바람직하고, 그 중에서도 프로판티올을 바람직하게 사용할 수 있다. 사용하는 양은 1∼20당량이 바람직하고, 그 중에서도 1∼7당량에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 염기로서는, 칼륨t-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 바람직하고, 그 중에서도 칼륨t-부톡시드를 바람직하게 사용할 수 있다. 사용하는 양은 1부터 20당량이 바람직하고, 그 중에서도 1∼7당량에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 용매는 DMF, 디메틸 아세트아미드 등의 비프로톤성 극성용매, THF, DME 등의 에테르계 용매가 바람직하고, 그 중에서도 비프로톤성 용매인 DMF를 바람직하게 사용할 수 있다. 반응 온도는 50∼200℃가 바람직하고, 그 중에서도 80∼150℃에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 반응 시간은 1시간부터 15시간이 바람직하고, 그 중에서도 2시간부터 8시간에서 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 또한, 반응계 중의 일반식(XⅡ)으로 나타내어지는 화합물의 농도는, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1mmol/L 부터 1mol/L이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 의약 혹은 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 구체적으로는, 빈뇨, 요의절박 혹은 요실금의 치료 또는 예방에 유용한 의약품으로서 사용할 수 있다. 특히, 신경인성 방광장해, 야간빈뇨, 과활동형 방광, 불안정 방광, 신경성빈뇨, 심인성빈뇨, 특발성빈뇨, 야뇨증, 방광경련, 만성방광염, 간질성방광염, 만성전립선염, 전립선비대, 전립선암 등의 질환에 의해 야기되는 빈뇨 또는 요실금등의 배뇨 장해의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 여기서 말하는 신경인성 방광장해란 방광, 요도, 외요도 괄약근으로 이루어지는 하부 요로를 지배하고 있는 신경이 어떠한 장해를 받은 결과, 하부 요로의 축뇨, 배뇨 기능이 이상을 초래한 상태를 말한다. 신경에 장해를 주는 질환으로서는, 뇌혈관장해, 뇌종양, 뇌외상, 뇌염, 뇌종양, 정상압 수두증, 치매, 파킨슨병, 우울증, 선조체 흑질변성증, 진행성핵상성 마비, 올리브ㆍ다리ㆍ소뇌위축증, 샤이드래거(Shy-Drager) 증후군, 척수손상, 척수혈관 장해, 척수종양, 척수염, 경수 압박성 질환, 척수공동증, 다발성 경화증, 이분척추, 척수수막류, 척주관 협착증, 척수계류(Tethered cord) 증후군, 척수증(myelopathy), 당뇨병, 골반강내 수술 등이 있다. 단, 본 발명의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제의 이용은, 이들의 질환예에만 한정되는 것이 아니다.

또한, 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체는, 상기한 대로 빈뇨, 요의절박 혹은 요실금의 치료 또는 예방에 유용한 의약품으로서 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 또한, 빈뇨, 요의절박 혹은 요실금을 위한 치료 또는 예방 방법 혹은 빈뇨, 요의절박 혹은 요실금을 위한 사용에 이용할 수 있다. 또한, 예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 등의 포유류에도 요의절박 혹은 요실금의 치료 또는 예방에 유용한 의약품으로서, 또한 빈뇨, 요의절박 혹은 요실금을 위한 치료 또는 예방 방법 혹은 빈뇨, 요의절박 혹은 요실금을 위한 사용에도 사용할 수 있다.

일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체의, 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방 효과는, Brain. Res., vol. 297, 191(1984), 또는 J.Pharmcol.Exp.Ther., vol. 240,978(1987)에 기재된 방법으로 확인할 수 있지만, 반드시 본 시험방법에 한정되는 것이 아니다.

본 발명의 화합물을 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제로서 임상에서 사용할 때에는, 약제는 유리의 염기 또는 그 염 자체라도 좋고, 또, 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적절히 혼합되어 있어도 좋다. 투여 형태로서는, 정제ㆍ캡슐제ㆍ과립제ㆍ가루약ㆍ시럽제 등에 의한 경구제, 주사제ㆍ좌제ㆍ액제 등에 의한 비경구제, 혹은 연고제ㆍ크림제ㆍ패치제 등에 의한 국소투여 등을 들 수 있다. 본 발명의 빈뇨 혹은 요실금의 치료약 또는 예방제는 상기 유효성분을 0.01∼90중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼70중량% 함유하는 것이 바람직하다. 그 사용량은 증상, 연령, 체중, 투여방법 등에 따라서 적당히 선택되지만, 성인에 대하여, 유효 성분량으로서 1일 0.1㎍∼10g, 바람직하게는 1㎍∼1g, 특히 바람직하게는 10㎍∼100mg이며, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ) 또는 그 염은, 다른 배뇨장해의 예방 또는 치료약, 또는 배뇨장해를 일으키는 질환(예를 들면 전립선비대증, 전립선암, 당뇨병, 뇌혈관장해, 알츠하이머병을 포함하는 치매증, 우울증, 파킨슨병, 다발성 경화증 등)의 예방 또는 치료약과 조합시켜서 사용할 수도 있다.

다른 배뇨장해의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면 프로판텔린(Propantheline), 옥시부티닌(Oxybutynin), 프로피베린(Propiverine), 톨테로딘(Tolterodine), 테미베린(Temlverine), 트로스피움(Trospium), 다리페나진(Darifenacin), 쏠리페나신(Solifenacln), KRP-197 등의 항콜린약, 플라복세이트(Flavoxate) 등의 평활근이완약, NS-8, ZD-O947, KW-7158, ABT-598, WAY-151616 등의 칼륨체널오프너, 니페디핀(Nifedipine), 플루나리진(Flunarizine) 등의 칼슘채널 길항약, 바클로펜(Baclofen), 디아제팜(Diazepam), 란페리손(Lanperisone) 등의 골격근이완약, 이미프라민(Imlpramine), 데시프라민(Desipramine), 플루옥세틴(Fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 파록세틴(Paroxetine), 듀록세틴(Duloxetine) 등이 항우울증약, 데스모프레신(Desmopressin) 등의 바조프레신 작동약, TAK-637, SR-48968, 탈네턴트(Talnetant) 등의 타키키닌 길항약, 클렌부테롤(Clenbutero1), KUC-7483 등의 β작동약, 캡사이신, 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 바닐로이드 작동약, ONO-8711, ONO-8992 등의 PGE 길항약, 플루르베프로펜(Flurbiprofen) 등의 COX 저해약, R-450 등의 α1 작동약, 독사조신(Doxazosin), 인드라민(Indramin), 테라조신(Terazosin), 우라피딜(Urapidil), 알푸조신(Alfuzosin), 프라조신(Prazosin), 나프토피딜(Naftopidil), 탐술로신(Tamsulosin), 셀로도신(Selodosin), 피둑소신(Fiduxosin), KMD-3213 등의 α1 길항약 등을 들 수 있다.

배뇨 장해를 일으키는 질환으로서는, 예를 들면, 전립선비대증, 전립선암, 당뇨병, 뇌혈관장해, 알츠하이머병을 포함하는 치매증, 우울증, 파킨슨병, 다발성 경화증 등을 들 수 있고, 전립선 비대증의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면 피나스테리드(Finasteride), 듀타스테리드(Dutasteride), 이존스테리드(Izonsteride), CS-891, MK-434 등의 5α-리덕타제 저해약, 플루타미드(Flutamide), 비칼루타미드(Bicalutamide), 닐루타미드(Nilutamide) 등의 안드로겐 수용체 길항약, 알릴에스트레놀(Allylestrenol), 클로르마디논(Chlormadinone), 게스토노론(Gestonorone), 시프로테론(Cyproterone), 오사테론(Osaterone), 노메게스트롤(Nomegestrol) 등의 항안드로겐약, SB-217242, TA-0201 등의 엔도텔린 길항약, 에비프로스타트, 세르닐톤 등의 식물성 제제, 상기한 α1 길항약 등을 들 수 있다.

전립선암의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면 루프로렐린(Leuprorelin), 고세렐린(Goserelin), 부세렐린(Buserelin), 나파렐린(Nafarelin), 트립토렐린(Triptorelin) 등의 1H-RH 작동약, 세트로레릭스(Cetrorerix), 가니레릭스(Ganirelix), 아바렐릭스(Abarelix) 등의 1H-RH 길항약, 상기한 5α-리덕타제 저해약, 상기한 안드로겐 수용체 길항약, 상기한 항안드로겐약 등을 들 수 있다.

당뇨병 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면, 피오글리타존(Pioglitazone), 트로글리타존(Troglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 등의 인슐린 저항성 개선약, 톨부타미드(Tolbutamide), 클로르프로파미드(Chlorpropamide), 톨라자미드(Tolazamide), 아세토헤자미드(Acetohezamide), 글리클로피라미드(Glyclopyramide), 글리벤클라미드(Glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(Glimepiride), 레파글리니드(Repaglinide), 나테글리니드(Nateglinide) 등의 인슐린 분비 촉진약, 메트포르민(Metformin), 부포르민(Buformin) 등의 비구아나이드제, 인슐린, 아카보스(Acarbose), 보글리보스(Voglibose), 미글리톨(miglitol), 에미글리테이트(Emiglitate) 등의 α-글루코시다제 저해약, AJ-9677, SR-58611-A, SB-226552, AZ40140 등의 β3아드레날린 수용체 작동약, 그 외, 에로고셋(Erogoset), 프람린티드(Pramlintide), 렙틴(Leptin), BAY-27-9955 등을 들 수 있다.

뇌혈관 장해의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면 아니라세탐, 이부딜라스트, 티아프리드, 카르디오크롬(cardiocrome), 시티콜린, γ-아미노부티르산, 이펜프로딜, 니세르골린, 빈포세틴, 니조페논, 벤시클란, 시네파지드 등을 들 수 있다.

알츠하이머병을 포함하는 치매증의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면, 도네페딜 등을 들 수 있다.

우울증의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면, 상기한 항우울증약 등을 들 수 있다.

파킨슨병의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면 아만타진, 트리헥시페니딜, 브로모크립틴, 레보도파, 카르비도파, 아포모르핀 등을 들 수 있다.

다발성 경화증의 예방 또는 치료약으로서는, 예를 들면 스테로이드제, 인터페론-β-1b 등을 들 수 있다.

[실시예]

이하에 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

참고예 1-1

6β-디벤질아미노-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-몰피난-3,14-디올의 합성

날트렉손 249.8g (0.731 mol)을 THF 1700mL와 톨루엔 1700mL의 혼합용매에 용해시키고, 디벤질아민 432.7g (2.193 mol, 3.0 당량)을 가했다. 교반을 행하면서 반응 용기 내를 감압하고, 아르곤 치환을 행했다. 그 다음에 안식향산 357.7g (2.929 mol, 4.0당량)을 비커에 칭량하고, 용액중에 서서히 첨가한 바, 백색의 고체가 석출됐다. 오일배스를 사용해서 반응장치의 가온를 개시한 바, 내온이 상승함에 따라서 석출된 결정이 용해해서 균일 용액으로 되었다. 내온 81.5℃에서 환류가 개시하고 반응개시로 했다. 반응은 내온 81.5∼87.4℃의 사이에서 행했다. 반응 개시 후 30분후, 오르소개미산트리에틸 53.9g (0.363 mol, 0.50당량)을 가하고, 또한 2시간 30분후, 4시간 30분후에 각각 오르소개미산트리에틸 54.0g (0.364 mol, 0.50당량), 54.1g (0.365 mol, 0.50당량)을 첨가했다. 반응 개시로부터 6시간 30분후, 오일배스를 반응 장치부터 떼어내고, 이미늄화 반응을 종료했다.

이미늄화 반응 용기를 빙욕에서 냉각하는 사이, 다른 1L 삼구플라스크에서, 시아노수소화붕소나트륨 54.0g(0.859 mol, 1.17당량)을 칭량하고, 메탄올 532.3g을 가해서 용해시켰다. 이 조제한 용액을, 내온 2.5∼10℃ 사이에서 10분에 걸쳐 이미늄화 반응액에 적하했다. 적하 종료후 30분에서 반응 종료로 하고, 후처리했다.

5L 삼각 플라스크에 탄산칼륨 446.0g(3.22 mol), 증류수 3399.6g을 칭량하여 탄산칼륨수용액을 조제했다. 이 용액을 내온 5.0∼18.0℃의 사이에서 12분에 걸쳐 반응 혼합액에 적하했다. 적하 종료후, 10분간 교반을 행하는 것으로 겔상 고체가 용해하고, 반응액이 균일해졌을 때에 10L의 분액조로 이액(移液)했다. 이것에 THF 599.8g과 초산 에틸 615.5g을 첨가해서 15분간 교반했다. 교반 정지후 20분간 정치를 행하고, 분액하고, 추출 수층 5175.5g을 제거했다. 분액조내의 유기층에 증류수 1026.3g을 첨가해서 15분간 교반한 후, 철야로 정치했다. 다음날, 분액을 행하고, 증류수 세정후 수층 1280.5g을 제거하고, 증류수 세정후 유기층 4186.2g을 얻었다. 이후, 유기층을 농축하고, 농축잔사(殘渣) 2263.6g을 얻었다. 이 잔사에 초산에틸 1340.1g을 첨가해서 초산에틸로의 용매치환 및 수공비를 행했다. 이후 동일한 조작을 합계 5회 행하고, 최후의 농축잔사 2189.7g을 얻었다. 다음에, 메탄올 1221.7g을 첨가해서 농축을 행하여 메탄올로의 용매치환을 행했다. 이 후, 조작을 합계 2회 행하고, 최후의 농축잔사 2103.9g을 얻었다. 이 잔사에 메탄올 528.3g을 첨가하고, 빙욕중에 용기를 담구어 교반하고, 슬러리 세정을 행했다. 교반 개시시의 내온은 22.0℃이며, 30분간 교반세정을 행하고, 세정 종료시에는 내온은 8℃였다. 교반세정한 슬러리를 1L 깔때기의 밀리포어 필터로 여과했다. 플라스크 내 및 결정을 402.6g의 메탄올로 세정했다. 결정을 분리 플라스크에 옮기고, 감압하여 건조함으로써, 표제화합물 329.2g (수율 86%)을 백색결정에서 얻었다.

참고예 1-2

6β-날트렉사민의 합성

5L의 반응 용기에 참고예 1-1에서 얻은 6β-디벤질아미노-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-몰피난-3,14-디올 325.0g(0.622 mol), 10% Pd/C(50%wet) 65.0g(20 wt%)을 칭량하고, 반응 장치를 조립했다. 그 다음에 메탄올 2561.3g(3.25L, 10mL/g-원료)를 첨가해서 교반을 개시하고, 아르곤 치환을 3회 행했다. 비이커에 개미산(88%sol.) 91.0g(1.740 mol, 2.8당량)을 칭량하고, 적하 깔때기를 사용해서 내온 22.1∼25.8℃의 사이에서 5분간에 걸쳐 적하를 행했다. 이 때, 내온의 상승이 확인되어, 가스의 발생을 확인했다. 적하 종료후, 가열을 개시하고, 내온이 51.1 ℃가 된 점에서 반응개시로 하여 반응개시로부터 2시간 후에 HPLC로 분석을 행했다. 반응은 2시간의 시점에서 종료하고 있었지만, 잔존 개미산량이 0.03당량 이하가 될때 까지 반응을 행하기 위해서, 교반 및 가열을 51.1-61.0℃의 사이에서 행했다. 반응개시로 부터22 시간후, 샘플링을 행하고, HPLC 및 ¹H-NMR로 반응액의 분석을 했다. HPLC에서, 현저하게 증가하는 불순물 및 분해물 등은 확인되지 않았다. 또한, 반응액 중에 함유되는 개미산량은, 0.090 당량인 것이 확인되었다. 개미산 분해 공정의 종료 판정은, 잔존 개미산량이 0.03당량 이하가 될때까지이기 때문에, 이 상태와 같은 반응 온도, 교반속도로 반응을 계속하는 것으로 했다. 반응개시로 부터 28 시간후, ¹H-NMR에서 잔존 개미산량을 측정한 바, 0.094당량이었다. 22시간의 시점에서 확인한 값과 변화가 보여지지 않았기 때문에, 내온을 60.9-61.4℃로 올려서 반응을 계속했다. 반응온도를 올려 12시간후(반응개시로 부터 40시간 후), ¹H-NMR에서 잔존 개미산량을 확인한 결과, 0.037당량이었다. 종료판정으로서는 0.03당량 이하였지만, 여기서 반응종료로 하고, 후처리했다.

반응 혼합액을 내온 20.7℃까지 빙욕에 담그어서 냉각한 후, 1L 깔때기 밀리포어 필터로 Pd/C의 여과를 행했다. 필터로는 0.5㎛의 PTFE 박막필터를 사용하고, 여과된 Pd/C를 메탄올 227.5g으로 세정함으로써, 여과액 3035.8g을 얻었다. 얻어진 여과액을 10L의 증발용 플라스크로 이액하고, 메탄올 61.1g으로 용기를 세정했다. 이액후, 농축을 행하고, 농축잔사 1624.9g이 되었을 때 농축을 일단 정지했다. 이것에 초산에틸 1408.1g을 더욱 첨가해서 농축을 행하고, 메탄올로부터 초산에틸로의 용매치환을 행했다. 농축을 행할 때에 백색분말이 석출되고, 성상으로서는 용액이었던 것이 슬러리상으로 변화되었다. 용매치환 잔사가 1455.4g이 되었을 때 농축을 중단하고, 같은 조작으로 그후 2회 용매치환을 행했다. 용매치환 종료후, 분말을 여과하고, 얻어진 백색분말을 초산에틸 178.6g으로 세정했다. 이 분말을 1 L 분리 플라스크에 옮기고, 50℃의 수욕에 플라스크를 담그어서 감압 건조를 3시간행하고, 표제 화합물 185.5g (수율 87.2%)을 얻었다.

실시예 1-1

4,5α-에폭시-6β-테트라히드로퀴놀리노-3-메톡시-17-메틸-몰피난(화합물 201)의 합성

디히드로코데이논 304mg(1.02mmol), 메탄술폰산 0.12ml(1.65mmol)을 크실렌20ml, 디메틸포름아미드 10ml의 혼합용매에 용해시키고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린0.2ml(1.59mmol)을 첨가한 후, 175℃의 유욕(油浴)에서 물을 공비제거하면서 12시간 가열 환류했다. 반응용액을 실온으로 방냉한 뒤, 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액 50ml, 암모니아수 3ml를 첨가해서 클로로포름(50ml×3회)으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물(crude product) 309mg을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올 20ml에 용해시키고, 시아노수소화붕소나트륨 1.014g(16.1mmol)을 첨가하고, 다음으로 메탄 술폰산 0.17ml(2.62mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 24시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액 50ml, 암모니아수 3ml를 첨가해서 클로로포름(50ml×3회)으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[ChromatorexNH 40g: 시클로헥산-초산에틸(30:1)]로 정제하고, 표제 화합물 103mg(수율 33%)을 얻었다.

¹H-NMR(ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.93-6.88(2H, m), 6.77(1H, d, J=8.2 Hz), 6.67(1H, d, J=8.2 Hz), 6.52-6.45(2H, m), 4.69(1H, d, J=8.2 Hz), 3.83(3H, s), 3.66-3.56(1H, m), 3.49-3.20(2H, m), 3.11-3.09(1H, m), 3.03(1H, d, J=18.2 Hz), 2.77-2.73(2H, m), 2.56-2.50(1H, m), 2.42(3H, s), 2.40-2.34(1H, m), 2.23-2.14(2H, m), 2.05-1.82(3H, m), 1.77-1.73(1H, m), 1.68-1.63(3H, m), 1.15-1.00(1H, m)

IR(cm^-1)(KBr)

2926, 1600, 1570, 1499, 1438, 1373, 1341, 1277, 1256, 1190, 1148, 1104, 1079, 1050, 1016, 1000, 940, 910, 893, 855, 795, 743

실시예1-2

4,5α-에폭시-6β-테트라히드로퀴놀리노-17-메틸-몰피난-3-올ㆍ주석산염(화합물 1)의 합성

실시예 1-1에서 얻어진 4,5α-에폭시-6β-테트라히드로퀴놀리노-3-메톡시-17-메틸-몰피난 103mg(0.25mmol)을 DMF(5mL)에 용해하고, n-프로판티올 0.12ml(1.32mmol) , 칼륨t-부톡시드 142.6mg(1.27mmol)을 첨가해서 120℃에서 4시간 반응시켰다. 반응용액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액 20ml, 암모니아수 3ml를 첨가해서 클로로포름(50ml×3회)으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(ChromatorexNH 5g :초산에틸)로 정제하고, 표제화합물의 유리체 75mg(수율 75%)를 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 1을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃)

6.93-6.87(2H, m), 6.70(1H, d, J=8.2 Hz), 6.58(1H, d, J=8.2 Hz), 6.51-6.46(1H, m), 6.37(1H, d, J=8.5 Hz), 4.62(1H, d, J=8.5 Hz), 3.19-3.11(3H, m), 3.08-3.02(1H, m), 2.96(1H, d, J=18.5 Hz), 2.74-2.70(2H, m), 2.52-2.44(1H, m), 2.35(3H, s), 2.31-2.29(1H, m), 2.20-1.48(9H, m), 1.11-1.00(1H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3001, 2932, 2855, 1600, 1498, 1458, 1371, 1344, 1293, 1260, 1214, 1191, 1149, 1128, 1107, 1075, 1025, 1000

원소분석값

조성식: C₂₆H₃₀N₂O₂ㆍ1.50C₄H₆O₆ㆍ0.8H₂O

계산값: C:59.86, H:6.37, N:4.36

실측값: C:59.77, H:6.52, N:4.38

실시예 2-1

4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아지노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난(화합물 202)의 합성

실시예 1-1 기재의 방법에 준하고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]타이진을 사용하고, 표제화합물 239mg (수율 63%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃)

6.98(1H, dd, J=1.8, 7.9 Hz), 6.86(1H, ddd, J=1.8, 7.3, 8.5 Hz), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 6.69-6.65(2H, m), 6.61-6.55(1H, ddd, J=1.2, 7.6, 8.5 Hz), 4.61(1H, d, J=8.2 Hz), 3.85(3H, s), 3.60-3.51(3H, m), 3.14-2.96(4H, m), 2.55-2.50(1H, m), 2.41(3H, s), 2.38-2.32(1H, m), 2.23-2.12(2H, m), 1.91-1.47(5H, m), 1.12-1.00(1H, m)

IR (cm^-1)(KBr)

2924, 1735, 1606, 1584, 1483, 1438, 1373, 1338, 1275, 1257, 1176, 1148, 1112, 1079, 1047, 1006, 937, 907, 891, 854, 793, 744

실시예 2-2

4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진)-17-메틸-몰피난-3-올ㆍ메탄술폰산염(화합물 2)의 합성

실시예 1-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 2-1에서 얻어진 4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤조[1ㆍ4]티아진)-3-메톡시-17-메틸-몰피난 239mg을 사용하고, 표제화합물의 유리체 198mg(수율 86%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 2를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.00(1H, dd, J=1.8, 7.6 Hz), 6.92-6.87(1H, m), 6.76(1H, d, J=8.2 Hz), 6.64(1H, d, J=8.2 Hz), 6.60-6.54(2H, m),4.58(1H, d, J=8.2 Hz), 3.63-3.51(3H, m), 3.16-2.98(4H, m), 2.57-2.52(1H, m), 2.38(3H, s), 2.34-2.32(1H, m), 2.22-2.14(2H, m), 1.91-1.44(5H, m), 1.16-1.02(1H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2925, 1609, 1584, 1484, 1440, 1373, 1337, 1280, 1253, 1175, 1146, 1112, 1069, 1045, 1025, 965, 925, 892, 855

원소분석값

조성식: C₂₅H₂₈N₂O₂Sㆍ1.08MeSO₃Hㆍ0.9H₂O

계산값: C:57.95, H:6.36, N:5.18, O:18.17, S:12.34

실측값: C:57.77, H:6.52, N:5.18, O:18.10, S:12.43

실시예 3

4-(4,5α-에폭시-3-히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-1-옥시드(디아스테레오머 혼합물)ㆍ메탄술폰산염(화합물 3)의 합성

실시예 2-2 기재의 방법으로 제조한 4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아지노)-17-메틸-몰피난-3-올 164mg(0.39mmol)를 초산 5mL에 용해시키고, 퍼옥소붕소나트륨 4수화물 63mg(0.40mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 그리고 이 반응액에 농염산 1mL을 첨가해서 30분간 교반했다. 그 후 이 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 3의 유리체 114mg (수율 67%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 3을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300MHz, CDCl₃)

7.54(0.5H, t, J=7.6 Hz), 7.53(0.5H, t, J=7.6 Hz), 7.2-7.25(1H, m), 6.78(0.5H, d, J=8.2 Hz), 6.77(0.5H, d, J=8.2 Hz), 6.60-6.75(3H, m), 4.74(0.5H, d, J=8.2 Hz), 4.67(0.5H, d, J=8.2 Hz), 3.90-4.05(1H, m), 3.75-4.85(1H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.04(1H, d, J=18.5 Hz), 2.50-2.75(2H,m), 2.41(3H, s), 2.3-2.4(1H, m), 2.10-2.25(2H, m), 1.6-1.9(5H, m), 1.1-1.2(1H, m)(유리체) Mass(ESI): 437(M⁺＋1)

실시예 4-1

4,5α-에폭시-6β-(3.4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난(화합물 204)의 합성

실시예 1-1 기재의 방법에 준하여, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 이용하여, 표제화합물 134mg(수율 29%)을 얻었다.

¹H-NMR(ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.79-6.67(4H, m), 6.58-6.52(2H, m), 4.63(1H, d, J=8.2 Hz), 4.32-4.14(2H, m), 3.84(3H, s), 3.60-3.51(1H, m), 3.46-3.33(2H, m), 3.12-3.10(1H, m), 3.04(1H, d, J=18.2 Hz), 2.55-2.43(1H, m), 2.42(3H, s), 2.38-2.34(1H, m), 2.23-2.14(2H, m), 1.91-1,45(5H, m), 1.51-1.03(1H, m)

IR(cm^-1)(KBr)

2926, 2796, 1736, 1634, 1604, 1577, 1500, 1411, 1373, 1341, 1310, 1278, 1246, 1207, 1176, 1149, 1130, 1080, 1051, 1006, 974, 940, 913, 856, 823, 797, 741

실시예 4-2

4,5-α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤젠[1,4]옥사지노)-17-메틸-몰피난-3-올ㆍ메탄술폰산염(화합물 4)의 합성

실시예 4-1에서 얻어진 4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난 127mg (0.30mmol)을 염화메틸렌 6mL에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 차광하면서 1N 3브롬화붕소염화메틸렌 용액 2.0mL (2.0mmol)을 첨가한 후, 실온에 승온하고 30분간 교반했다. 그 후 이 반응액에 암모니아 수용액 2mL를 첨가해서 1시간 교반했다. 그 후, 이 반응혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 4의 유리체 61mg(수율 49%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 4를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.80-6.73(3H, m), 6.66(1H, d, J=8.2 Hz), 6.58(1H, dt, J=1.5, 7.6 Hz), 6.51-6.48(1H, m), 4.62(1H, d, J=8.2 Hz), 4.31-4.11(2H, m), 3.65-3.57(1H, m), 3.45-3.31(2H, m), 3.18-3.14(1H, m), 3.02(1H, d, J=18.5 Hz), 2.61-2.56(1H, m), 2.42(3H, s), 2.39-2.36(1H, m), 2.25-2.17(2H, m), 1.94-1.84(1H, m), 1.74-1.47(4H, m), 1.16-1.04(1H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2927, 1736, 1604, 1501, 1448, 1375, 1341, 1310, 1278, 1242, 1208, 1179, 1148, 1128, 1059, 975, 925, 860, 823, 796, 735

실시예 5-1

4,5α-에폭시-6β-인돌리노-17-페네틸-3-메톡시-몰피난-14-올(화합물 205)의 합성

실시예 1-1 기재의 방법에 준하고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 인돌린, 또 디히드로코데이논 대신에 4,5α-에폭시-3-메톡시-6-옥소-17-페네틸-몰피난-14-올을 사용하여, 표제화합물 103mg(수율 96%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.34-7.18(5H, m), 7.02-6.91(2H, m), 6.76(1H, d, J=8.2 Hz), 6.64(1H, d, J=8.2 Hz), 6.57-6.52(1H, m), 6.29(1H, d, J=8.0 Hz), 4.79(1H, d, J=8.0 Hz), 3.84(3H, s), 3.65-3.46(2H, m), 3.40-3.31(1H, m), 3.10(1H, d, J=18.1 Hz), 3.02-2.96(2H, m), 2.86-2.61(6H, m), 2.19-2.15(3H, m), 1.59-1.42(5H, m)

IR (cm^-1)(KBr)
3387, 3024, 2926, 2832, 1759, 1605, 1496, 1438, 1397, 1368, 1327, 1279, 1257, 1187, 1154, 1128, 1049, 1024, 982, 937, 908, 852, 745, 700

실시예 5-2

4,5α-에폭시-6β-인돌리노-17-페네틸-몰피난-3,14-디올ㆍ메탄술폰산염(화합물 5)의 합성

실시예 4-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 5-1에서 얻어진 4,5α-에폭시-6β-인돌리노-17-페네필-3-메톡시-몰피난-14-올 103mg을 사용하고, 표제화합물 5의 유리체 90mg(수율 90%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 5를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.34-7.18(5H, m), 7.05-6.96(2H, m), 6.77(1H, d, J=8.2 Hz), 6.64-6.55(2H, m), 6.25(1H, d, J=7.7 Hz), 4.81(1H, d, J=8.2 Hz), 3.64-3.36(3H, m), 3.09(1H, d, J=18.7 Hz), 3.05-2.99(2H, m), 2.85-2.54(7H, m), 2.24-2.04(3H, m), 1.65-1.44(4H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3376, 3025, 2926, 2831, 1736, 1605, 1489, 1455, 1398, 1325, 1242, 1187, 1152, 1125, 1036, 993, 941, 917, 854, 746, 700, 634, 583

원소분석값

조성식: C₃₂H₃₄N₂O₃ㆍ1.94MeSO₃Hㆍ0.40H₂O

계산값: C:59.23, H:6.23, N:4.07, S:9.26

실측값: C:59.14, H:6.32, N:4.05, S:9.26

Mass(FAB):495(M⁺+1)

실시예6-1

4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-6β-테트라히드로퀴놀리노-몰피난-14-올(화합물 206)의 합성

실시예 1-1 기재의 방법에 준하고, 디히드로코데이논 대신에 옥시코돈을 사용하여, 표제화합물 325mg (수율 75%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.98-6.89(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 6.66(1H, d, J=8.2 Hz), 6.54-6.48(2H, m), 4.78(1H, d, J=8.2 Hz), 3.84(3H, s), 3.66(1H, ddd, J=12.6, 8.0, 4.1 Hz), 3.40-3.28(2H, m), 3.16(1H, d, J=18.0 Hz), 2.82-2.73(3H, m), 2.60(1H, dd, J=18.0, 6.0 Hz), 2.44-2.39(1H, m), 2.38(3H, s), 2.33-2.10(4H, m), 2.00-1.84(3H, m), 1.66-1.60(1H, m), 1.53-1.44(1H, m)

IR (cm^-1)(KBr)

3395, 3065, 3017, 2932, 2839, 1671, 1636, 1600, 1572, 1503, 1441, 1394, 1369, 1344, 1280, 1252, 1229, 1189, 1162, 1144, 1113, 1049, 1013, 976, 941, 910, 883, 851, 825, 802, 780, 762, 742, 689

실시예6-2

4,5α-에폭시-17-메틸-6β-테트라히드로퀴놀리노-몰피난-3,14-디올ㆍ주석산염(화합물 6)의 합성

실시예 4-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 6-1에서 얻어진 4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-6β-테트라히드로퀴놀리노-몰피난-14-올을 사용하고, 표제화합물 6의 유리체 220mg(수율 70%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 6을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.99-6.91(2H, m), 6.79(1H, d, J=8.2 Hz), 6.65(1H, d, J=8.2 Hz), 6.59-6.45(2H, m), 4.78(1H, d, J=8.0 Hz), 3.73(1H, ddd, J=12.6, 8.0, 4.1 Hz), 3.38-3.27(2H, m), 3.15(1H, d, J=18.0 Hz), 2.80-2.76(3H, m), 2.60(1H, dd, J=18.0, 5.2 Hz), 2.44-2.40(1H, m), 2.38(3H, s), 2.29-2.11(2H, m), 2.05-1.90(2H, m), 2.16(3H, s), 1.67-1.62(1H, m), 1.52-1.41(1H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3200, 2929, 1736, 1638, 1601, 1572, 1499, 1458, 1372, 1341, 1307, 1241, 1189, 1161, 1125, 1110, 1061, 1034, 1016, 994, 979, 941

원소분석값

조성식: C₂₆H₃₀N₂O₃ㆍ1.0C₄H₆O₆ㆍ1.0H₂O

계산값: C:61.42, H:6.53, N:4.78

실측값: C:61.41, H:6.62, N:4.74

Mass(EI):418(M⁺)

4-(4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6β-일)-3,4-디히드로-1H-퀴녹살리노-2-온(화합물 207)의 합성

실시예1-1 기재의 방법에 준하여, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 3,4- 디히드로-2-옥소-1H-퀴녹살린, 또는 디히드로코데이논 대신에 옥시코돈을 이용하여, 표제화합물 866mg(수율 31%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.93-6.87(1H, m), 6.78-6.67(5H, m), 4.81(1H, d, J=8.0 Hz), 3.91(2H, s), 3.82(3H, s), 3.54-3.46(1H, m) 3.16(1H, d, J=18.4 Hz), 2.79(1H, d, J=5.2 Hz), 2.61(1H, dd, J=18.4, 5.2 Hz), 2.38(3H, s), 2.36-2.10(5H, m), 1.68-1.42(3H, m)

IR (cm^-1)(KBr)

3214, 2934, 1686, 1607, 1505, 1437, 1389, 1338, 1279, 1205, 1188, 1165, 1115, 1053, 1038, 1020, 981, 935, 909, 882, 851, 746, 687, 666

실시예 7-2

4-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-3,4-디히드로-1H퀴녹살리노-2-온ㆍ주석산염(화합물 7)의 합성

실시예 1-2 기재의 방법에 준하여, 실시예 7-1에서 얻어진 4-(4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-3,4-디히드로-1H-퀴녹살리노-2-온을사용하고, 표제화합물 7의 유리체 158mg(수율 19%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 7을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.93-6.80(3H, m), 6.75-6.70(2H, m), 6.66(1H, d, J=8.2 Hz), 4.81(1H, d, J=8.0 Hz), 3.91(1H, d, J=12.2 Hz), 3.65(1H, Hz), 3.18-3.07(2H, m), 2.72(1H, d, J=5.2 Hz), 2.51(1H, dd, J=18.4, 5.2 Hz), 2.34(3H, s), 2.36-2.10(3H, m), 1.68-1.38(5H, m)(유리체)

원소분석값

조성식: C₂₅H₂₇N₃O₄ㆍ1.02C₄H₆O₆ㆍ0.6H₂O

계산값: C:58.47, H:5.79, N:7.03

실측값: C:58.47, H:5.63, N:7.13

Mass(EI):433(M+)
실시예 8-1

4-(4.5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살리노-2-온(화합물 208)의 합성

실시예 1-1 기재의 방법에 준하고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 3.4-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-퀴녹살린, 또, 디히드로코데이논 대신에 옥시코돈을 사용하고, 표제화합물 398mg (수율 31%)을 얻었다.

Mass(ESI):462(M⁺+1)

실시예 8-2

4-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살리노-2-온ㆍ주석산염(화합물 8)의 합성

실시예 1-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 8-1에서 얻어진 4-[4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살리노-2-온을 사용하고, 표제화합물 8의 유리체 116mg(수율 53%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 8을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.01-6.93(3H, m), 6.90-6.82(1H, m), 6.72(1H, d, J=8.1 Hz), 6.58(1H, d, J=8.1 Hz), 5.26(1H, s), 4.38(1H, d, J=8.1 Hz), 3.88(1H, d, J=15.9 Hz), 3.62(1H, d, J=15.9 Hz), 3.36(3H, s), 3.14-3.00(2H, m), 2.73(1H, d, J=5.4 Hz), 2.53(1H, dd, J=18.9, 5.7 Hz), 2.40-2.28(1H, m), 2.32(3H, s), 2.20-2.02(2H, m), 1.74-1.56(2H, m), 1.46-1.30(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):448(M⁺+1)

실시예 9-1

4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-1-메틸-1H-퀴녹살리노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난-14-올(화합물 209)의 합성

실시예 8-1에서 얻은 4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-퀴녹살리노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난-14-올 144mg(0.31mmol)을 THF 10mL에 용해시키고, 2N 보란디메틸술피드 THF용액 0.78mL (1.56mmol)을 첨가한 후, 실온에서 5시간교반했다. 그 후 50℃로 승온해서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 방냉한 뒤, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 76mg(수율 54%)을 얻었다.

Mass(ESI):448(M⁺+1)

실시예 9-2

4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-1-메틸-1H-퀴녹살리노)-17-메틸-몰피난-3,14-디올ㆍ주석산염(화합물 9)의 합성

실시예 9-2에서 얻어진 4,5α-에폭시-6β-(3,4-디히드로-1-메틸-1H-퀴녹살리노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난-14-올 42mg(0.14mmol)을 DMF 5mL에 용해하고, n-프로판티올 0.06ml (0.70mmol), 칼륨 t-부톡시드 76mg (0.67mmol)을 첨가해서 120℃에서 4시간 반응시켰다. 반응용액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20ml, 암모니아수 3ml를 첨가해서 클로로포름(50ml×3회)으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 9의 유리체 25mg(수율 34%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 9를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.74(1H, d, J=8.1 Hz), 6.64-6.47(4H, m), 6.44-6.36(1H, m), 4.73(1H, (d, J=7.6 Hz), 3.70-3.56(1H, m), 3.48-3.38(2H, m), 3.31-3.20(1H, m), 3.20-3.11(1H, m), 3.09(1H, d, J=18.6 Hz), 2.82(3H,s), 2.75(1H, d, J=3.0 Hz), 2.56(1H, dd, J=18.3, 5.4 Hz), 2.42-2.30(1H, m), 2.33(3H, s), 2.22-2.04(3H, m), 1.66-1.34(4H, m)(유리체)

Mass(ESI):434(M⁺+1)

실시예 10-1

4,5α-에폭시-6β-(1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제피노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난(화합물 210)의 합성

실시예1-1 기재의 방법에 준하고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀을 사용하고, 표제화합물 34mg(수율 24%)을 얻었다.

실시예10-2

4,5α-에폭시-6β-(1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제피노)-17-메틸-몰피난-3-올ㆍ메탄술폰산염(화합물 10)의 합성

실시예 1-2 기재의 방법에 준하고, 실시예10-1에서 얻어진 4,5α-에폭시-6β-(1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제피노)-3-메톡시-17-메틸-몰피난을 사용하고, 표제화합물 10의 유리체 33mg(수율 99%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 10을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

1.10-1.19(1H, m), 1.51-1.62(1H, m), 1.65-1.68(2H, m), 1.83-1.96(3H, m), 2.14-2.22(2H, m), 2.31-2.34(1H, m), 2.36(3H, s), 2.38(1H, dd, J=4.7, 18.2 Hz), 3.08-3.12(2H, m), 3.29-3.34(2H, m), 3.75-3.89(2H, m), 4.49(1H, d, J=8.2 Hz), 4.57(1H, d, J=13.2 Hz), 4.65(1H, d, J=13.2 Hz), 6.59(1H, d, J=8.2 Hz), 6.67(1H, d, J=8.2 Hz), 6.78-6.87(2H, m), 7.10-7.14(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):419(M⁺+1)

실시예 11

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈 이미드ㆍ염산염(화합물 11)의 합성

6β-날트렉사민 150mg (0.44mmol)을 DMF 7mL에 용해시키고, 프탈산무수물 71mg(0.48mmol), 트리에틸아민 0.92mL (0.66mmol)을 첨가해서, 140℃에서 4시간 교반했다. 반응용액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가해서 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 11의 유리체 120mg(11f:수율 58%)을 얻었다. 이것을 염산염으로서 표제화합물 11을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.8-7.9(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 6.76(1H, d, J=7.9 Hz), 6.63(1H, d, J=8.2 Hz), 5.18(1H, d, J=8.5 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.11(1H, d, J=5.6 Hz), 3.05(1H, d, J=18.8 Hz), 2.6-2.9(3H, m), 2.3-2.4(3H, m), 2.15(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428, 1379, 1323, 1271, 1240, 1190, 1173, 1075

원소분석값

조성식: C₂₈H₂₈N₂O₅ㆍ1.0HClㆍ1.0H₂O)

계산값: C:63.81, H:5.93, N: 5.32, Cl: 6.73

실측값: C:63.72, H:6.03, N: 5.40, Cl: 6.49

Mass(EI):472(M⁺)

실시예 12

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-메틸프탈이미드ㆍ염산염(화합물 12)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 4-메틸프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 12의 유리체 219mg(수율 77%)을 얻었다. 이것을 염산염으로 하여 표제화합물 12를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.67(1H, d, J=7.7 Hz), 7.61(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.7 Hz), 6.76(1H, d, J=7.9 Hz), 6.62(1H, d, J=7.9 Hz), 5.17(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.10(1H, d, J=5.8 Hz), 3.04(1H, d, J=18.4 Hz), 2.60-2.85(3H, m), 2.49(3H, s), 2.35-2.4(3H, m), 2.13(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m) 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3401, 1769, 1707, 1618, 1504, 1464, 1429, 1376, 1324, 1240, 1188, 1100, 1074, 1032

원소분석값

조성식: C₂₉H₃₀N₂O₅ㆍ1.0 HClㆍ0.9H₂O

계산값: C:64.59, H:6.13, N: 5.19, Cl:6.57

실측값: C:64.88, H:6.21, N: 5.28, Cl:6.25

Mass(EI):486(M⁺)

실시예 13

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 13)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하여, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민을 사용하고, 표제화합물 13의 유리체 24mg (수율 34%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 13을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.75-7.8(2H, m), 7.6-7.7(2H, m), 6.72(1H, d, J=8.2 Hz), 6.59(1H, d, J=8.2 Hz), 5.7-5.8(1H, m), 5.1-5.2(3H, m), 4.0-4.05(1H, m), 3.0-3.1(3H, m), 2.45-2.9(5H, m), 2.0-2.3(2H, m), 1.6-1.7(1H, m), 1.4-1.5(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):459(M⁺+1)

실시예 14

N-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 14)의 합성

실시예 13 기재의 방법으로 제조한 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 300mg (0.65mmol)을 아세토니트릴 8mL, 1,2-디클로로에탄 4mL, 그리고 물 2mL의 혼합용액에 용해시키고, (Ph₃P)₃RhCl 120mg(0.13 mmol)을 첨가해서, 100℃에서 18시간 가열환류했다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 14의 유리체 120mg(수율 44%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 14를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.8-7.9(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 6.73(1H, d, J=8.2 Hz), 6.60(1H, d, J=8.2 Hz), 5.06(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 2.9-3.1(3H, m), 2.2-2.7(6H, m), 1.4-1.65(4H, m)(유리체)

Mass(ESI):419(M⁺+1)

실시예 15

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-클로로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 15)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하여, 프탈산무수물 대신에 4-클로로프탈산 무수물을 이용하여, 표제화합물 15의 유리체 91mg(수율 77%)를 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 15를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.75-7.8(2H, m), 7.65-7.7(1H, m), 6.76(1H, d, J=8.2 Hz), 6.62(1H, d, J=8.2 Hz), 5.14(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.11(1H, d, J=5.6 Hz), 3.05(1H, d, J=18.8 Hz), 2.6-2.8(3H, m), 2.3-2.4(3H, m), 2.14(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

Mass(ESI): 507(M⁺+1)

실시예 16

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 16)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 4-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 16의 유리체 80mg(수율 70%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 16을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.75-7.85(1H, m), 7.47(1H, m), 7.3-7.4(1H, m), 6.72(1H, d, J=7.9 Hz), 6.58(1H, d, J=8.2 Hz), 5.10(1H, d, J=8.2 Hz), 3.95-4.05(1H, m), 3.07(1H, d, J=5.9 Hz), 3.02(1H, d, J=18.8 Hz), 2.55-2.8(3H, m), 2.35-2.4(3H, m), 2.10(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):491(M⁺+1)

실시예 17

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 17)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 3-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 17의 유리체 123mg(수율 57%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 17을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.65-7.75(2H, m), 7.35-7.4(1H, m), 6.76(1H, d, J=7.9 Hz), 6.62(1H, d, J=8.2 Hz), 5.15(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.11(1H, d, J=5.8 Hz), 3.05(1H, d, J=18.5 Hz), 2.60-2.85(3H, m), 2.35-2.4(3H, m), 2.13(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

Mass(ESI):491(M⁺+1)

실시예 18

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-메틸프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 18)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 3-메틸프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 18의 유리체 108mg(수율 51%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 18을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.67(1H, d, J=7.3 Hz), 7.56(1H, t, J=7.3 Hz), 7.45(1H, d, J=7.3 Hz), 6.75(1H, d, J=8.2 Hz), 6.62(1H, d, J=7.9 Hz), 5.18(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.11(1H, d, J=5.6 Hz), 3.05(1H, d, J=18.5 Hz), 2.60-2.85(3H, m), 2.69(3H, s), 2.35-2.4(3H, m), 2.14(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):487(M⁺+1)

실시예 19

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-나프탈렌디카르복실산이미드ㆍ염산염(화합물 19)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 나프탈렌디카르복실산무수물을 사용하고, 표제화합물 19의 유리체 263mg (수율 86%)을 얻었다. 이것을 염산염으로 하여 표제화합물 19를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

8.17(2H, s), 7.95-8.00(2H, m), 7.68-7.72(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.0 Hz), 6.63(1H, d, J=8.3 Hz), 5.28(1H, d, J=8.2 Hz), 4.1-4.2(1H, m), 3.12(1H, d, J=5.8 Hz), 3.06(1H, d, J=18.4 Hz), 2.60-2.85(3H, m), 2.35-2.4(3H, m), 2.15(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3320, 1762, 1699, 1638, 1504, 1448, 1426, 1371, 1240, 1151, 1113, 1056, 1031, 1011

원소분석값

조성식: C₃₂H₃₀N₂O₅ㆍ1.0HClㆍ0.6 H₂O

계산값: C:67.45, H:5.70, N:4.92, Cl: 6.22

실측값: C:67.25, H:5.92, N:5.05, Cl:6.42

Mass(EI):522(M⁺)

실시예 20

N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-숙신산이미드(화합물 220)의 합성

6β-날트렉사민 300mg (0.88mmol)을 클로로포름 10mL에 용해시키고, 숙신산무수물 92mg (0.92 mmmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 그 반응액에 무수초산 305mg (2.82mmol), 트리에틸아민 286mg (2.82mmol)을 첨가한 후, 15시간 가열환류했다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 258mg(수율 63%)을 얻었다.

Mass(EI):466(M⁺)

실시예 20-2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-숙신산이미드ㆍ주석산염(화합물 20)의 합성.

실시예 20-1에서 얻은 N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-숙신산이미드 221mg (0.47mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, 28% 암모니아 수용액 1mL을 0℃에서 첨가해서 1시간 교반했다. 그 후, 이 반응 혼합액인 클로로포름을 첨가해서 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 20의 유리체 190mg(수율 95%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.72(1H, d, J=8.2 Hz), 6.59(1H, d, J=8.2 Hz), 5.16(1H, d, J=8.2 Hz), 3.9-4.0(1H, m), 3.07(1H, d, J=5.8 Hz), 3.02(1H, d, J=18.7 Hz), 2.55-2.85(6H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.11(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.6-1.7(1H, m), 1.3-1.5(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3322, 1772, 1697, 1603, 1502, 1459, 1385, 1328, 1198, 1175, 1128, 1066, 1036, 1005

원소분석값

조성식: C₂₄H₂₈N₂O₅ㆍ0.5 C₄H₆O₆ㆍ1.6 H₂O

계산값: C:59.10, H:6.52, N:5.30

실측값: C:59.03, H:6.54, N:5.29

Mass(EI):424(M⁺)

실시예 21-1

N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-말레이미드(화합물 21)의 합성

실시예 20-1 기재의 방법에 준해서 숙신산무수물 대신에 말레인산무수물을 사용해서 표제화합물 200mg (수율 75%)을 얻었다.

Mass(EI):464(M⁺)
실시예 21-2

N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-벤질리덴-숙신산이미드(화합물 221)의 합성

실시예 21-1에서 얻어진 N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-말레이미드 200mg (0.43mmol)을 THF 5mL에 용해시키고, 니트로메틸벤젠 85mg (0.62mmol), DBU 66mg (0.43mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다.

그 후, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 196mg (수율 82%)을 얻었다.

Mass(EI):554(M⁺)

실시예 21-3

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2-벤질리덴-숙신산이미드ㆍ주석산염(화합물 21)의 합성

실시예 21-2에서 얻어진 N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-벤질리덴-숙신산이미드 195mg(0.35mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, 28% 암모니아 수용액 1mL을 0℃에서 첨가해서 1시간 교반했다. 그 후, 이 반응 혼합액에 클로로포름을 첨가해서 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 21의 유리체 170mg (수율 95%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 21을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.40-7.45(6H, m), 6.75(1H, d, J=8.0 Hz), 6.60(1H, d, J=8.2 Hz), 5.26(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.57(2H, s), 3.08(1H, d, J=5.5 Hz), 3.03(1H, d, J=18.7 Hz), 2.55-2.80(3H, m), 2.2-2.4(3H, m), 2.10(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.6-1.7(1H, m), 1.3-1.5(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3319, 1762, 1700, 1654, 1503, 1450, 1378, 1308, 1265, 1218, 1194, 1174, 1134, 1068

Mass(EI):512(M⁺)

실시예 22-1

N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-에틸리덴-숙신산이미드(화합물 222)의 합성

실시예 21-2 기재의 방법에 준하여, 니트로메틸벤젠 대신에 니트로에탄을 이용하여, 표제화합물 192mg(수율 45%)을 얻었다.

Mass(EI):492(M⁺)
실시예 22-2

N-(17-시클로프로필메틸-4.5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2-에틸리덴-숙신산이미드ㆍ주석산염(화합물 22)의 합성

실시예 21-3 기재의 방법에 준하고, 실시예 22-1에서 얻어진 N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-에틸리덴-숙신산이미드 160mg을 사용하고, 표제화합물 22의 유리체 146mg (수율 95%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 22을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.80-6.85(1H, m), 6.74(1H, d, J=8.1 Hz), 6.60(1H, d, J=8.1 Hz), 5.18(1H, d, J=8.2 Hz), 3.98-4.03(1H, m), 3.24(2H, s), 3.08(1H, d, J=5.5 Hz), 3.03(1H, d, J=18.3 Hz), 2.55-2.80(3H, m), 2.25-2.40(3H, m), 2.12(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.87(3H, d, J=7.0 Hz), 1.6-1.7(1H, m), 1.3-1.5(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3315, 1762, 1702, 1676, 1609, 1503, 1378, 1309, 1265, 1206, 1152, 1128, 1067, 1033

Mass(EI):450(M⁺)

실시예 23-1

N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-시클로헥실메틸리덴-숙신산이미드(화합물 223)의 합성

실시예 21-2 기재의 방법에 준하고, 니트로메틸벤젠 대신에 니트로메틸시클로헥산을 사용하고, 표제화합물 120mg (수율 50%)을 얻었다.

Mass(EI):560(M⁺)

실시예 23-2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2-시클로헥실메틸리덴-숙신산이미드ㆍ주석산염(화합물 23)의 합성

실시예 21-3 기재의 방법에 준하고, 실시예 23-1에서 얻어진 N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-시클로헥실메틸리덴-숙신산이미드 120mg을 사용해서, 표제화합물 23의 유리체 107mg(수율 96%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 23을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.71(1H, d, J=8.2 Hz), 6.60-6.65(1H, m), 6.58(1H, d, J=8.2 Hz), 5.16(1H, d, J=8.2 Hz), 3.95-4.05(1H, m), 3.23(2H, d, J=1.9 Hz), 3.07(1H, d, J=5.8 Hz), 3.02(1H, d, J=18.7 Hz), 2.55-2.80(3H, m), 2.25-2.40(3H, m), 2.05-2.20(2H, m), 1.6-1.8(6H, m), 1.1-1.5(8H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3319, 2927, 1763, 1701, 1671, 1617, 1507, 1377, 1309, 1266, 1197, 1132, 1067, 1032

Mass(EI):518(M⁺)
실시예 24-1

N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-부틸리덴-숙신산이미드(화합물 224)의 합성

실시예 21-2 기재의 방법에 준하고, 니트로메틸벤젠 대신에 니트로부탄을 이용하여, 표제화합물 535mg(수율 96%)을 얻었다.

Mass(EI):520(M⁺)

실시예 24-2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2-부 틸리덴-숙신산이미드ㆍ주석산염(화합물 24)의 합성

실시예 21-3 기재의 방법에 준하고, 실시예 24-1에서 얻어진 N-(3-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2-부틸리덴-숙신산이미드 535mg을 사용하고, 표제화합물 24의 유리체 286mg (수율 58%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 24를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.77-6.85(1H, m), 6.73(1H, d, J=8.0 Hz), 6.59(1H, d, J=8.2 Hz), 5.16(1H, d, J=8.2 Hz), 3.95-4.05(1H, m), 3.22(2H, s), 3.08(1H, d,J=5.8 Hz), 3.03(1H, d, J=18.7 Hz), 2.55-2.80(3H, m), 2.25-2.40(3H, m), 2.05-2.20(3H, m), 1.3-1.7(6H, m), 0.96(3H, t, J=7.4 Hz), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

Mass(EI):478(M⁺)

실시예 25

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-히드록시-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(디아스테레오머 혼합물)ㆍ주석산염(화합물 25) 의 합성

실시예 11기재의 방법으로 제조한 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 156mg(0.33mmol)을 메탄올 5mL, 클로로포름 5mL의 혼합용액에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 61mg(1.61mmol)을 0℃에서 첨가해서 2시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 25의 유리체 130mg(수율 83%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 25를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.35-7.65(4H, m), 6.68(0.5H, d, J=8.2 Hz), 6.63(0.5H, d, J=8.2 Hz), 6.56(0.5H, d, J=8.2 Hz), 6.51(0.5H, d, J=8.2 Hz), 6.07(1.5H, s), 5.81(1.5H, s), 5.39(0.5H, d, J=8.2 Hz), 5.22(0.5H, d, J=8.0 Hz), 4.70(1H, dd, J=6.0, 3.3 Hz), 4.0-4.1(0.5H, m), 3.6-3.7(0.5H, m), 2.95-3.05(2H, m), 2.4-2.7(3H, m), 2.2-2.4(2H, m), 2.0-2.1(2H, m), 1.6-1.7(1H, m), 1.2-1.6(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

Mass(EI):474(M⁺)

실시예26-1(27-1)

2-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-3-히드록시-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(디아스테레오머 혼합물)(화합물 126)의 합성

실시예 11 기재의 방법으로 제조한 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 2.00g(4.23mmol)을 DMF 20mL에 용해시키고, 탄산칼륨 1.76g (12.7mmol), 벤질브로마이드 0.5mL(4.70mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반했다. 그 후, 이 반응 혼합액에 물 40mL를 첨가해서 초산 에틸로 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다.

다음으로 얻어진 미정제 생성물을 메탄올 30mL, 클로로포름 10mL의 혼합 용액에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 161mg (4.26mmol)을 0℃에서 첨가해서 2시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 1.90g (2스텝 수율 80%)을 얻었다.

Mass(EI):564(M⁺)

실시예26-2, 27-2

2-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-3-메톡시카르보닐메틸-이소인돌-1-온(화합물 226 및 227)의 합성

실시예26-1에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-3-히드록시-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 200mg(0.35mmol)을 톨루엔 10mL에 용해시키고, (카르보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란 147mg(0.43mmol)을 첨가해 5시간 가열환류했다. 그 후, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 초산 에틸로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물을 저극성 성분 33mg, 및 고극성 성분 38mg (각 수율 15 및 17%)로서 얻었다.

저극성 성분:Mass(ESI):620(M⁺)

고극성 성분:Mass(EI):620(M⁺)

실시예26-3, 27-3

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-3-메톡시카르보닐메틸-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 26 및 27)의 합성

실시예 26-2에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-3-메톡시카르보닐메틸-이소인돌-1-온의 저극성 성분 33mg(0.05mmol)을 메탄올 4mL에 용해시키고, Pd/C 19mg 을 첨가한 후, 수소 분위기 하에서 실온에서 20시간 교반했다. 그 후 반응 혼합액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 26의 유리체 15mg(수율 54%)를 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 26을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.84(1H, d, J=6.8 Hz), 7.53(1H, d, J=7.4 Hz), 7.46(1H, t, J=6.8 Hz), 7.36(1H, d, J=7.4 Hz), 6.75(1H, d, J=8.2 Hz), 6.60(1H, d, J=8.0 Hz), 5.43(1H, d, J=8.0 Hz), 4.70(1H, dd, J=6.0, 3.3 Hz), 3.57(3H, s), 3.2-3.3(1H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.03(1H, d, J=18.8 Hz), 2.8-2.9(2H, m), 2.63(2H, dt, J=18.6, 5.5 Hz), 2.3-2.4(3H, m), 2.11(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.6-1.7(1H, m), 1.4-1.5(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

Mass(EI):530(M⁺)

한편, 실시예 27-2에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-3-메톡시카르보닐메틸-이소인돌-1-온의 고극성 성분 38mg(0.06mmol)을 메탄올 4mL에 용해시키고, Pd/C 20mg를 첨가한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 20시간 교반했다. 그 후 반응 혼합액을 셀라이트여과하고, 여과액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 27의 유리체 17mg(수율 53%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 27을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.83(1H, d, J=6.6 Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.35(1H, d, J=7.4 Hz), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 6.60(1H, d, J=8.0 Hz), 5.12(1H, d, J=8.0 Hz), 5.05(1H, dd, J=7.3, 5.5 Hz), 3.61(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 3.09(1H, d, J=5.5 Hz), 3.04(1H, d, J=18.7 Hz), 2.8-2.9(2H, m), 2.5-2.7(3H, m), 2.2-2.4(3H, m), 2.11(1H, dt, J=12.0, 3.5 Hz), 1.6-1.7(1H, m), 1.4-1.5(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m) (유리체)

Mass(EI):530(M⁺)

실시예 28

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 28)의 합성

실시예 25의 방법으로 제조한 2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-히드록시-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(디아스테레오머혼합물) 150mg(0.32mmol)을 염화메틸렌 7mL, 클로로포름 25mL의 혼합용액에 용해시키고, 3불화붕소에테르 착체 0.22mL(1.73mmol), 트리에틸실란 0.28mL(1.73mmol)을 0℃에서 첨가해서 22시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 28의 유리체 55mg(수율 38%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 28을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58-7.45(m, 3H), 6.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.68(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.44(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27(ddd, J=12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.11(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.06(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.70-2.59(m, 2H), 2.39(d, J=6.6 Hz,2H), 2.31-2.12(m, 3H), 1.72-1.49(m, 4H), 0.93-0.79(m, 1H), 0.58-0.50(m, 2H), 0.17-0.11(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

3075, 3004, 2925, 2818, 1658, 1622, 1498, 1455, 1377, 1330, 1307, 1279, 1228, 1188, 1153, 1117, 1069, 1051, 1034, 981, 943, 919, 884, 859, 740

Mass(EI):458(M⁺)

실시예29

1-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-피롤리딘-(2S)-카르복실산디에틸아미드ㆍ주석산염(화합물 29)의 합성

옥시몰폰 300mg(1.00mmol), 안식향산 244mg(2.00mmol)을 톨루엔 15mL에 용해시키고, (S)- 프롤린디에틸아미드 200mg(1.17mmol)을 첨가한 뒤, 145℃의 유욕에서 물을 공비제거하면서 12시간 가열환류했다. 반응용액을 실온으로 방냉한 뒤, 시아노수소화붕소나트륨 188mg(3.00mmol)의 메탄올 용액 10mL을 첨가해서, 실온에서 3시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 29의 유리체 202mg (수율 44%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 29을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.69(1H, d, J=8.2 Hz), 6.52(1H, d, J=8.2 Hz), 4.52(1H, d, J=8.0 Hz), 3.15-3.60(6H, m), 3.09(1H, d, J=18.4 Hz), 2.6-2.7(2H, m), 2.51(1H, dd, J=18.2, 5.9 Hz), 2.3-2.4(2H, m), 2.34(3H, s), 2.1-2.2(2H, m), 1.7-2.0(5H, m), 1.4-1.55(3H, m), 1.1-1.3(1H, m), 1.07(3H, t, J=7.0 Hz), 1.01(3H, t, J=7.0 Hz)(유리체)

Mass(ESI):456(M⁺+1)

실시예30-1

1-(4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-피롤리딘-(2R)-카르복실산디에틸아미드(화합물 230)의 합성

실시예1-1 기재의 방법에 준하고, 디히드로코데이논 대신에 옥시코돈, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 (R)-프롤린디에틸아미드를 사용하고, 표제화합물 62mg(수율 26%)을 얻었다.

Mass(ESI):470(M⁺+1)

실시예30-2

1-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-피롤리딘-(2R)-카르복실산디에틸아미드ㆍ주석산염(화합물 30)의 합성

실시예 1-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 30-1에서 얻어진 1-(4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-피롤리딘-(2R)-카르복실산디에틸아미드를 사용하고, 표제화합물 30의 유리체 42mg(수율 71%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 30을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.70(1H, d, J=8.2 Hz), 6.53(1H, d, J=7.9 Hz), 4.66(1H, d, J=7.9 Hz), 4.12(1H, t, J=8.2 Hz), 3.7-3.8(1H, m), 3.4-3.7(2H, m), 3.10(1H, d, J=18.4 Hz), 3.0-3.1(2H, m), 2.6-2.8(3H, m), 2.53(1H, dd, J=18.4, 5.5 Hz), 2.4(1H, m), 2.36(3H, s), 2.1-2.2(2H, m), 1.7-2.0(5H, m), 1.45-1.65(3H, m), 1.3-1.4(1H , m), 1.10(3H, t, J=7.0 Hz), 0.98(3H, t, J=7.0 Hz)(유리체)

Mass(ESI):456(M⁺+1)

실시예31, 32

1-(4,5α-에폭시-3-히드록시-17-메틸-몰피난-6α-일)-피롤리딘-(2S)-카르복실산디에틸아미드ㆍ주석산염(화합물 31), 및 1-(4,5α-에폭시-3-히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-피롤리딘-(2S)-카르복실산디에틸아미드ㆍ주석산염(화합물 32)의 합성

3-벤질옥시카르보닐옥시-4,5α-에폭시-17-메틸-6-옥소-몰피난 188mg(0.45mmol), 안식향산 88mg(0.72mmol)을 톨루엔 20mL에 용해시키고, (S)- 프롤린디에틸아미드 115mg(0.68mmol)을 첨가한 후, 145℃의 유욕에서 물을 공비제거하면서 12시간 가열환류했다. 반응용액을 실온으로 방냉한 뒤, 시아노수소화붕소나트륨 99mg (1.58mmol)의 메탄올 용액 10mL을 첨가해서, 실온에서 3시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물로서 1-(3-벤질옥시카르보닐옥시-4,5α-에폭시-17-메틸-몰피난-6-일)-피롤리딘-(2S)-카르복실산디에틸아미드(디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

이 미정제 생성물을 초산에틸 10mL에 용해시키고, Pd/C 15mg 을 첨가한 후, 수소분위기하에서 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 31의 유리체 13mg(2스텝 수율 6.6%), 및 표제화합물 32의 유리체 9mg(2스텝 수율 4.6%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 31 및 32를 얻었다.

화합물 31

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.74(1H, d, J=7.9 Hz), 6.53(1H, d, J=8.2 Hz), 4.58(1H, dd, J=13.0, 1.6 Hz), 3.7-3.8(1H, m), 3.2-3.6(5H, m), 3.0-3.1(1H, m), 2.94(1H, d, J=18.5 Hz), 2.7-2.8(2H, m), 2.4-2.5(1H, m), 2.38(3H, s), 2.1-2.3(4H, m), 1.7-1.9(4H, m), 1.5-1.7(2H, m), 1.2-1.3(1H, m), 1.20(3H, t, J=7.0 Hz), 1.09(3H, t, J=7.0 Hz), 0.8-1.0(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):440(M⁺+1)

삭제

화합물 32

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.69(1H, d, J=7.9 Hz), 6.53(1H, d, J=8.2 Hz), 4.45(1H, d, J=8.2 Hz), 3.55-3.65(1H, m), 3.2-3.5(5H, m), 3.05-3.10(1H, m), 2.97(1H, d, J=18.5 Hz), 2.5-2.6(2H, m), 2.1-2.5(5H, m), 2.41(3H, s), 1.9-2.1(2H, m), 1.7-1.9(2H, m), 1.5-1.7(2H, m), 1.2-1.3(2H, m), 1.09(3H, t, J=7.0 Hz), 1.02(3H, t, J=7.0 Hz), 0.8-0.9(1H, m)(유리체)

Mass(ESI):440(M⁺+1)

실시예 33-1

1-(4,5α-에폭시-14-히드록시-17-메틸-3-메톡시-몰피난-6β-일)-피페리딘-3-카르복실산디에틸아미드(디아스테레오머 혼합물)(화합물 233)의 합성

실시예 1-1 기재의 방법에 준하고, 디히드로코데이논 대신에 옥시코돈, 1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린 대신에 피페콜린산 디에틸아미드를 사용하고, 표제화합물 96mg(수율 12%)을 얻었다.

Mass(ESI):484(M⁺+1)

실시예33-2

1-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-메틸-3-몰피난-6β-일)-피페리딘-3-카르복실산디에틸아미드(디아스테레오머 혼합물)ㆍ주석산염(화합물 33)의 합성

실시예 1-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 33-1에서 얻어진 1-(4,5α-에폭시-14-히드록시-17-메틸-3-메톡시-몰피난-6β-일)-피레리딘-3-카르복실산디에틸아미드(디아스테레오머 혼합물)을 사용하고, 표제화합물 33의 유리체 66mg(수율 74%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 33을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.70(1H, d, J=7.9 Hz), 6.56(1H, d, J=7.9 Hz), 4.70(0.5H, d, J=7.9 Hz), 4.63(0.5H, d, J=7.9 Hz), 3.2-3.4(4H, m), 3.09(1H, d, J=18.5 Hz), 2.8-3.0(3H, m), 2.60-2.75(2H, m), 2.3-2.5(4H, m), 2.35(3H, s), 2.1-2.2(2H, m), 1.7-2.0(3H, m), 1.2-1.7(6H, m), 1.18(1.5H, t, J=7.0 Hz), 1.17(1.5H, t, J=7.0 Hz), 1.10(1.5H, t, J=7.0 Hz), 1.08(1.5H, t, J=7.0 Hz)(유리체)

Mass(ESI):470(M⁺+1)

실시예 34

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온ㆍ염산염(화합물 34)의 합성

산화백금 0.445g (1.96mmol)을 메탄올 100mL에 용해시켜, 수소분위기 하에서 실온에서 2시간 교반시켰다. 그 후 이 반응액에 날트렉손 염산염 10.0g (26.5mmol), 4-아미노부티르산에틸염산염 17.8g (105.9mmol)의 메탄올 150mL을 첨가해서, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-6α-[4-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-몰피난-3,14-디올 5.46g(수율 45%)을 얻었다.

이 정제물 4.46g(9.77mmol)을 톨루엔 30mL에 용해시켜서, 72시간 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 방냉한 뒤, 반응 용액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 34의 유리체 1.78g(수율 44%)을 얻었다. 이것을 염산염으로 하여 표제화합물 34을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82(d, J=3.8 Hz, 1H), 4.67(dt, J=13.5, 3.8 Hz, 1H), 3.68(td, J=9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.35(td, J=9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.10(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.03(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.66-1.70(m, 11H), 1.57-1.24(m, 4H), 0.90-0.75(m, 1H), 0.56-0.50(m, 2H), 0.16-0.09(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2959, 2823, 1655, 1499, 1463, 1310, 1160, 1116, 1070, 1040, 978, 951, 859, 802, 759

Mass(ESI):410(M⁺+1)

실시예 35

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3-벤질-피롤리딘-2-온(디아스테레오머 혼합물)ㆍ주석산염(화합물 35)의 합성

실시예34 기재의 방법으로 제조한 1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 269mg(0.65mmol)을 THF 10mL에 용해시키고, 0℃에서 0.36 N LDA/THF 용액 6.0mL(2.16mmol)을 첨가해서 30분간 교반했다. 그 후 벤질브로마이드 0.23mL(1.96mmol)을 첨가해서 100분간 교반했다. 그 반응 혼합액인 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 35의 유리체 49mg(수율 15%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 35를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.33-7.18(m, 5H), 6.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.67(dt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.50-3.38(m, 1H), 3.28(q, J=9.2 Hz, 1H), 3.21-3.10(m, 2H), 3.03(d, J=18.7 Hz, 1H), 2.75-2.55(m, 4H), 2.42-2.18(m, 4H), 2.05-1.93(m, 1H), 1.87-1.68(m, 2H), 1.58-1.22(m, 4H), 0.93-0.77(m, 1H), 0.58-0.50(m, 2H), 0.15-0.09(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2936, 2858, 1648, 1619, 1498, 1459, 1438, 1321, 1276, 1173, 1119, 1071, 1031, 918, 801, 748, 702

Mass(EI):500(M⁺)

실시예36-1

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온(화합물 136)의 합성

실시예 34기재의 방법으로 제조한 1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 219mg(0.53mmol)을 DMF 5mL에 용해시키고, 탄산칼륨 738mg (5.34mmol), 벤질브로마이드 0.19mL (1.60mmol)을 첨가해서 실온에서 96시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 265mg(수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.43-7.29(m, 5H), 6.77(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18(d, J=11.8 Hz, 1H), 5.09(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.79(d, J=3.8 Hz, 1H), 4.70(dt, J=13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.76(td, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.28(td, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.10(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.03(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.67-1.20(m, 15H), 0.87-0.81(m, 1H), 0.56-0.49(m, 2H), 0.13-0.08(m, 2H),

IR (cm^-1)(KBr)

2955, 2927, 2868, 1681, 1634, 1607, 1502, 1453, 1423, 1378, 1308, 1287, 1263, 1202, 1174, 1123, 1050, 941, 909, 854, 788, 764

Mass(EI):500(M⁺)

실시예 36-2

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-에틸-피롤리딘-2-온(디아스테레오머 혼합물)(화합물 236)의 합성

실시예 36-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 248mg(0.50mmol) 을 THF 5mL에 용해시키고, 0℃에서 0.36N LDA/THF용액 4.1mL(1.48mmol)을 첨가해서 1시간 교반했다. 그 후 요오드에탄 0.08mL(0.99mmol)을 첨가해서 3시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물176mg(수율 67%)을 얻었다.

Mass(EI):528(M⁺)

실시예36-3

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3-에틸-피롤리딘-2-온(디아스테레오머 혼합물)ㆍ주석산염(화합물 36)의 합성

실시예 36-2에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-에틸-피롤리딘-2-온(디아스테레오머혼합물) 171mg (0.32mmol), o-프탈산 108mg (0.65mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, Pd/C 150mg을 첨가한 후, 수소분위기 하에서 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 36의 유리체 68mg(수율 48%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 36을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.73(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.65(dt, J=13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.56(q, J=8.0 Hz, 1H), 3.30(td, J=5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.10(d, J=6.6 Hz, 1H), 3.03(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.49-2.10(m, 5H), 1.95-1.70(m, 3H), 1.65-1.25(m, 6H), 0.95(t, J=7.1 Hz, 3H), 0.91-0.81(m, 1H), 0.56-0.49(m, 2H), 0.14-0.09(m, 2H)(유리체)

Mass(EI):438(M⁺)

실시예 37-1, 38-1

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-부틸-피롤리딘-2-온(디아스테레오머 혼합물)(화합물 237 및 238)의 합성

실시예 36-2 기재의 방법에 준하고, 실시예36-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온, 요오드에탄 대신에 요드부탄을 사용하고, 디아스테레오머 혼합물로서 표제화합물 203mg(수율 62%)을 얻었다.

Mass(EI):556(M⁺)

실시예 37-2, 38-2

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3-부틸-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 37 및 38)의 합성

실시예 36-3 기재의 방법에 준하고, 실시예 37-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-부틸-피롤리딘-2-온을 사용하고, 표제화합물 37의 유리체(고극성 성분) 85mg(수율 47%), 및 표제화합물 37의 유리체(저극성 성분) 22mg(수율 12%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 37 및 38을 얻었다.

화합물 37

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.73(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=8ㆍ2 Hz, 1H), 4.84(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.63(dt, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.55(dt, J=9.1, 7.7 Hz, 1H), 3.30(td, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.09(d, J=6.9Hz, 1H), 3.03(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.67-2.13(m, 8H), 1.94-1.74(m, 2H), 1.65-1.24(m, 10H), 0.96-0.78(m, 4H), 0.57-0.49(m, 2H), 0.15-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2928, 1656, 1499, 1459, 1377, 1324, 1262, 1164, 1118, 1070, 942, 859, 796, 752

Mass(EI):466(M⁺)

원소분석값

조성식: C₂₈H₃₈N₂O₄.1.00C₄H₆O₆ㆍ1.35H₂O

계산식: C, 60.00; H, 7.05; N, 4.35

실측값: C, 59.96; H, 7.34; N, 4.37

화합물 38

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.78(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.66(dt, J=13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.58(td, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.23(dt, J=9.3, 8.0 Hz, 1H), 3.11(d, J=6.6 Hz, 1H), 3.04(d, J=18.7 Hz, 1H), 2.68-2.54(m, 2H), 2.42-2.06(m, 5H), 1.98-1.24(m, 13H), 0.96-0.78(m, 4H), 0.57-0.49(m, 2H), 0.15-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2929, 1656, 1501, 1459, 1377, 1324, 1262, 1164, 1119, 1071, 942, 859, 795, 750

Mass(EI):466(M⁺)

원소분석값

조성식:C₂₈H₃₈N₂O₄ㆍ1.15C₄H₆O₆ㆍ2.80H₂O

계산값:C, 57.01; H, 7.01; N, 4.15

실측값:C, 56.78; H, 7.38; N, 4.06

실시예 39-1, 40-1

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-메틸-벤질)-피롤리딘-2-온(화합물 239 및 240)의 합성

실시예 36-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 36-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 289mg, 요오드에탄 대신에 α-브로모크실렌을 사용하고, 디아스테레오머 혼합물로서 표제화합물 224mg(수율 64%)을 얻었다.

Mass(EI):604(M⁺)

실시예 39-2, 40-2

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-메틸-벤질)-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 39 및 40)의 합성

실시예 36-3 기재의 방법에 준해서 실시예 39-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-메틸-벤질)-피롤리딘-2-온 224mg을 사용하고, 표제화합물 39의 유리체(고극성 성분) 124mg(수율 65%), 및 표제화합물 40의 유리체(저극성 성분) 31mg(수율 16%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 39 및 40을 얻었다.

화합물 39

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.08(s, 4H), 6.70(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.52(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.84(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.64(dt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.44(dt, J=9.1, 8.2 Hz, 1H), 3.16(dd, J=13.5, 3.8 Hz, 1H), 3.12-2.98(m, 3H), 2.77(qd, J=8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.68-2.53(m, 3H), 2.41-2.16(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.10-1.96(m, 1H), 1.86-1.18(m, 6H), 0.90-0.78(m, 1H), 0.57-0.50(m, 2H), 0.16-0.10(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2925, 1657, 1500, 1459, 1439, 1313, 1263, 1162, 1116, 1069, 939, 858, 795, 751

Mass(EI):514(M⁺)

원소분석값

조성식:C₃₂H₃₈N₂O₄ㆍ1.10C₄H₆O₆ㆍ1.55H₂O

계산값:C, 61.58; H, 6.39; N, 3.96

실측값:C, 61.78; H, 6.79; N, 3.96

화합물 40

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.14(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.80(d, J=3.8 Hz, 1H), 4.66(dt, J=13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.44(td, J=8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.28-2.99(m, 4H), 2.74-2.54(m, 4H), 2.43-2.16(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.05-1.20(m, 7H), 0.90-0.79(m, 1H), 0.58-0.50(m, 2H), 0.16-0.10(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2927, 1656, 1502, 1459, 1439, 1376, 1323, 1271, 1163, 1118, 1070, 941, 858, 797, 754

Mass(EI):514(M⁺)

원소분석값

조성식:C₃₂H₃₈N₂O₄ㆍ2.30C₄H₆O₆ㆍ0.30H₂O

계산값:C, 57.23; H, 6.33 ; N, 3.45

실측값:C, 57.19: H, 6.10; N, 3.24

실시예 41-1, 42-1

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-온(화합물 241 및 242)의 합성

실시예 36-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 36-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 281mg, 요오드에탄 대신에 4-플루오로벤질브로마이드를 사용하여 디아스테레오머 혼합물로서 표제화합물 205mg(수율 67%)을 얻었다.
Mass(EI): 608(M⁺)
실시예 41-2, 42-2
1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 41 및 42)의 합성

실시예 36-3 기재의 방법에 준하고, 실시예 41-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-온 195mg를 이용하여, 표제화합물 41의 유리체(고극성 성분) 105mg(수율 63%), 및 표제화합물 42의 유리체(저극성 성분) 33mg(수율 20%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 41 및 42를 얻었다.

삭제

화합물 41

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.15(dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2H), 6.95(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.70(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.84(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.64(dt, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.45(dt, J=9.3, 8.0 Hz, 1H), 3.18-2.98(m, 4H), 2.80-2.53(m, 4H), 2.42-2.16(m, 4H), 2.10-1.96(m, 1H), 1.86-1.14(m, 6H), 0.89-0.78(m, 1H), 0.58-0.49(m, 2H), 0.15-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2929, 1657, 1509, 1459, 1439, 1313, 1271, 1221, 1159, 1117, 1069, 940, 859, 796, 757

Mass(EI):518(M⁺)

원소분석값

조성식: C₃₁H₃₅FN₂O₄ㆍ1.10C₄H₆O₆ㆍ2.20H₂O

계산값: C, 58.68 ; H, 6.05; N, 4.00; F, 2.62

실측값: C, 58.73; H, 6.41: N, 3.87; F, 2.63

화합물 42

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)
7.20(dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 6.98(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.77(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.67(dt, J=13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.46(td, J=9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.29-2.99(m, 4H), 2.74-2.55(m, 4H), 2.42-2.22(m, 4H), 2.05-1.22(m, 7H), 0.91-0.80(m, 1H), 0.58-0.49(m, 2H), 0.16-0.09(m, 2H)(유리체)
IR(cm^-1)(KBr)

2932, 1657, 1509, 1459, 1439, 1323, 1272, 1222, 1158, 1119, 1071, 941, 859, 795, 757

Mass(EI):518(M⁺)

원소분석값

조성식: C₃₁H₃₅FN₂O₄ㆍ2.50C₄H₆O₆ㆍ2.20H₂O

계산값: C, 52.81 ; H, 5.52; N, 3.09; F, 1.99

실측값: C, 52.75; H, 5.87; N, 3.00; F, 2.04

실시예 43-1, 44-1

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온(화합물 243 및 244)의 합성

실시예 36-2 기재의 방법에 준하고, 실시예 36-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 281mg, 요오드에탄 대신에 4-트리플루오로메톡시벤질브로마이드를 이용하여, 디아스테레오머 혼합물로서 표제화합물 383mg(수율 100%)을 얻었다.

Mass(EI):674(M⁺)

실시예 43-2, 44-2

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 43 및 44)의 합성

실시예 36-3 기재의 방법에 준하고, 실시예 43-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 376mg을 사용하고, 표제화합물 43의 유리체(고극성 성분) 172mg(수율 53%), 및 표제화합물 44의 유리체(저극성 성분) 52mg(수율 16%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 43 및 44를 얻었다.

화합물 43

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.83(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.63(dt, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.46(dt, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.21-2.98(m, 4H), 2.82-2.54(m, 4H), 2.42-2.16(m, 4H), 2.10-1.96(m, 1H), 1.87-1.18(m, 6H), 0.90-0.78(m, 1H), 0.58-0.49(m, 2H), 0.16-0.09(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2933, 1656, 1613, 1508, 1460, 1439, 1381, 1261, 1224, 1159, 1117, 1070, 939, 859, 795, 764

Mass(EI):584(M⁺)

원소분석값

조성식:C₃₂H₃₅F₃N₂O₅ㆍ1.00C₄H₆O₆ㆍ2.80H₂O

계산값: C, 55.22; H, 5.76 ; N, 3.65 ; F, 7.07

실측값:Cㆍ55.07 ; H, 5.98 ; N, 3.57 ; F, 7.26

화합물 44

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.26(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.76(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.68(dt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.50(td, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.34-2.98(m, 4H), 2.76-2.54(m, 4H), 2.42-2.18(m, 4H), 2.08-1.94(m, 1H), 1.88-1.60(m, 2H), 1.58-1.20(m, 4H), 0.92-0.78(m, 1H), 0.58-0.10(m, 2H), 0.16-0.10(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2932, 1656, 1508, 1460, 1440, 1377, 1261, 1223, 1162, 1117, 1070, 940, 860, 795, 763

Mass(EI):584(M⁺)

원소분석값

조성식:C₃₂H₃₅F₃N₂O₅ㆍ1.20C₄H₆O₆ㆍ3.30H₂O

계산값:C, 53.97: H, 5.64; N, 3.36; F, 6.60

실측값:C, 53.63: H, 5.97; N, 3.40; F, 6.92

실시예 45

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-벤질리덴-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 45)의 합성

실시예36-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 482mg(0.96mmol)을 THF 10mL에 용해시키고, -78℃ 에서 0.42N LDA/THF 용액 6.9mL(2.89mmol)을 첨가해서 1시간 교반했다. 그 후, 염화벤조일 0.22mL(1.92mmol)을 첨가해서 2시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수으로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 농축해서 미정제 생성물로서 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-벤조일-피롤리딘-2-온을 얻었다.

이 미정제 생성물을 메탄올 15mL에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 158mg(4.18mmol)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물로서 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-3-(히드록시-페닐-메틸)-피롤리딘-2-온을 얻었다.

얻어진 미정제 생성물, o-프탈산 282mg(1.70mmol)을 메탄올 40mL에 용해시키고, Pd/C 200mg을 첨가한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물로서 1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3-(히드록시-페닐-메틸)-피롤리딘-2-온을 얻었다.

본 미정제 생성물을 톨루엔 60mL에 용해시키고, 캄파술폰산 323mg(1.39mmol)을 첨가해서 23시간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 방냉한 후, 그 반응액을 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 45의 유리체 153mg(4스텝-수율 32%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 45을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.50-7.26(m, 6H), 6.74(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.83(dt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.82-3.72(m, 1H), 3.51-3.40(m, 1H), 3.13(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.05(d, J=19.0 Hz, 1H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.70-2.55(m, 2H), 2.42-2.17(m, 4H), 1.91-1.77(m, 1H), 1.60-1.35(m, 4H), 0.93-0.76(m, 1H), 0.58-0.47(m, 2H), 0.19-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2927, 2824, 1665, 1636, 1493, 1444, 1370, 1309, 1284, 1157, 1117, 1068, 1034, 942, 858, 798, 748, 690

Mass(EI):498(M⁺)

원소분석값

조성식: C₃₁H₃₄N₂O₄ㆍ1.00C₄H₆O₆ㆍ2.60H₂O

계산값: C, 60.32; H, 6.41; N, 3.89

실측값: C, 60.44; H, 6.55: N, 4.03

실시예 46

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온ㆍ염산염(화합물 46)의 합성

6β-날트렉사민 6.70g(19.6mmol)을 염화 메틸렌 250mL에 용해시키고, 탄산나트륨 5.19g(48.9mmol), 4-클로로부티르산클로라이드 4.59mL(41.1mmol)을 첨가해서 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 농축해서 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 6 β -(4-클로로부탄아미드)-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-몰피난-3,14-디올 4.74g(수율 54%)을 얻었다.

이 정제물 1.59g(3.56mmol)을 DMF 10mL에 용해시키고, 칼륨-t-부톡시드 799mg (7.12mmol)을 첨가해서 실온에서 18시간 교반했다. 이 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 46의 유리체 577mg(수율 40%)을 얻었다. 이것을 염산염으로 하여 표제화합물 46을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.75(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.55(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.00(ddd, J=13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.59-3.40(m, 2H), 3.07(d, J=5.8 Hz, 1H), 3.03(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.66-2.02(m, 11H), 1.65-1.36(m, 4H), 0.90-0.78(m, 1H), 0.57-0.49(m, 2H), 0.16-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2925, 2849, 1685, 1663, 1499, 1450, 1425, 1375, 1329, 1291, 1239, 1189, 1155, 1128, 1038, 978, 927, 860, 74

Mass(EI):410(M⁺)

실시예47-1

1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온(화합물 247)의 합성

실시예 46기재의 방법으로 제조한 1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온 284mg(0.69mmol)을 DMF 7mL에 용해시키고, 탄산칼륨 958mg(6.93mmol), 벤질브로마이드 0.25mL(2.08mmol)을 첨가해서 실온에서 17시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 281mg(수율 81%)을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.46-7.24(m, 5H), 6.72(d, J=8,1 Hz, 1H), 6.55(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21(d, J=12.1 Hz, 1H), 5.09(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.01(ddd, J=12.9, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.61-3.41(m, 2H), 3.06(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.02(d, J=18.7 Hz, 1H), 2.70-2.55(m, 2H), 2.47-1.99(m, 9H), 1.66-1.39(m, 4H), 0.86-0.78(m, 1H), 0.55-0.49(m, 2H), 0.14-0.09(m, 2H)

IR (cm^-1)(KBr)

2927, 2829, 1677, 1606, 1496, 1435, 1389, 1333, 1187, 1155, 1129, 1097, 1040, 1018, 979, 920, 883, 859, 749, 697

Mass(EI):500(M⁺)

실시예 47-2, 48-2

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-벤질-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 47 및 48)의 합성

실시예 47-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온 145mg(0.35mmol)을 THF 5mL에 용해시키고, -78 ℃에서 0.36N LDA/THF 용액 2.84mL(1.02mmol) 을 첨가해서 1시간 교반했다. 그 후 벤질브로마이드 0.10mL(0.87mmol)을 첨가해서 3시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물로서 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-3-벤질-피롤리딘-2-온을 얻었다.

이 미정제 생성물, ο-나프탈산 66mg(0.40mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, Pd/C 100mg 을 첨가한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 47의 유리체(고극성 성분)32mg(2스텝 수율 18%), 및 표제화합물 48의 유리체(저극성 성분) 10mg(2스텝 수율 5.4%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 47 및 48을 얻었다.

화합물 47

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.29-7.16(m, 5H), 6.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.51(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.98(ddd, J=12.9, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.30(m, 1H), 3.17-2.99(m, 4H), 2.87-2.55(m, 4H), 2.36(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.25-1.91(m, 4H), 1.82-1.41(m, 4H), 1.30-1.24(m, 1H), 0.85-0.80(m, 1H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.14-0.06(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2928, 1663, 1498, 1456, 1376, 1325, 1292, 1236, 1185, 1153, 1127, 1037, 987, 918, 858, 802, 746, 700

Mass(EI):500(M⁺)

화합물 48

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.33-7.17(m, 5H), 6.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.50(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.98(ddd, J=12.9, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.36-3.25(m, 3H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.80-2.55(m, 4H), 2.37(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.26-1.38(m, 9H), 0.90-0.75(m, 1H), 0.57-0.48(m, 2H), 0.15-0.09(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2926, 1655, 1498, 1458, 1377, 1330, 1240, 1187, 1155, 1128, 1037, 986, 921, 859, 750, 702

Mass(EI):500(M⁺)

실시예 49

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-부틸-피롤리딘-2-온(디아스테레오머 혼합물)ㆍ주석산염(화합물 49)의 합성

실시예 47-2, 48-2 기재의 방법에 준하고, 벤질브로마이드 대신에 요오드부탄을 사용하고, 표제화합물 49의 유리체 16mg(2스텝 수율 7.3%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 49를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.75(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.97(ddd, J=13.2, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.48-3.24(m, 2H), 3.07(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.03(d, J=18.7 Hz, 1H), 2.68-2.41(m, 3H), 2.37(d, J=6.6 Hz, 1H), 2.35-2.03(m, 4H), 1.86-1.23(m, 11H), 0.94-0.78((m, 4H), (0.56-0.46(m, 2H), 0.16-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2927, 2855, 1656, 1499, 1458, 1377, 1330, 1237, 1187, 1152, 1127, 1038, 986, 921, 859, 800, 747, 703

Mass(EI):466(M⁺)

실시예 50

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-벤질리덴-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 50)의 합성

실시예 45 기재의 방법에 준하고, 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 대신에 실시예 47-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온을 사용하고, 표제화합물 50의 유리체 41mg(4스텝 수율 10%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 50을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.49-7.28(m, 6H), 6.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.16(ddd, J=13.2, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.70-3.52(m, 2H), 3.12-2.98(m, 4H), 2.66-2.58(m, 2H), 2.38(d, J=6.3 Hz, 2H), 2.30-2.08(m, 3H), 1.71-1.44(m, 4H), 0.91-0.77(m, 1H), 0.58-0.49(m, 2H), 0.16-0.09(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2935, 2822, 1671, 1642, 1496, 1461, 1376, 1323, 1295, 1156, 1116, 1035, 989, 923, 860, 760, 694

Mass(EI):498(M⁺)

실시예 51

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-부틸리덴-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 51)의 합성

실시예 45 기재의 방법에 준하고, 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 대신에 실시예47-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온, 염화벤조일 대신에 부티르산클로라이드를 사용하고, 표제화합물 51의 유리체29mg(4스텝 수율 11%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 51을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49-6.40(m, 1H), 4.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.09(ddd, J=13.7, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.61-3.30(m, 2H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.76-2.55(m, 3H), 2.38(d, J=6.3 Hz, 2H), 2.30-2.04(m, 4H), 1.75-1.37(m, 8H), 1.00-0.77(m, 4H), 0.59-0.50(m, 2H), 0.18-0.09(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2926, 1656, 1499, 1450, 1376, 1331, 1289, 1238, 1187, 1152, 1127, 1036, 989, 921, 859, 747

Mass(EI):464(M⁺)

실시예 52

1-[17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일]-3-페네틸리덴-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 52)의 합성

실시예 45 기재의 방법에 준하고, 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6α-일)-피롤리딘-2-온 대신에 실시예47-1에서 얻어진 1-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-몰피난-6β-일)-피롤리딘-2-온, 염화 벤조일 대신에 페닐아세틸클로라이드를 사용하고, 표제화합물 52의 유리체 19mg(4스텝 수율 6.2%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 52을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.38-7.16(m, 5H), 6.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70-6.60(m, 1H), 6.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.10(ddd, J=13.5, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.65-3.44(m, 3H), 3.31-2.96(m, 2H), 2.83-2.74(m, 1H), 2.68-2.43(m, 2H), 2.37(d, J=6.3 Hz, 2H), 2.30-2.02(m, 4H), 1.68-1.38(m, 5H), 0.90-0.76(m, 1H), 0.58-0.45(m, 2H), 0.18-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2925, 1656, 1493, 1451, 1376, 1331, 1292, 1236, 1152, 1128, 1036, 990, 921, 859, 746, 700

Mass(EI):512(M⁺)

실시예 53, 54

1-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-2-온ㆍ주석산염(화합물 53 및 54)의 합성

6β-날트렉사민 1.06g(3.09mmol)을 염화 메틸렌 30mL에 용해시키고, 탄산 나트륨 820mg(7.73mmol), 4-클로로-2-(4-클로로페녹시)부티르산클로라이드 1.73g(6.49mmol)을 첨가해서 실온에서 24시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 6β-(4-클로로-2-(4-클로로페녹시)부탄아미드)-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-몰피난-3,14-디올 116mg (수율 6.5%)을 얻었다. 본 정제물 96mg(0.18mmol)을 DMF 10mL에 용해시키고, 칼륨 t-부톡시드 100mg(0.89mmol)을 첨가해서 실온에서 70시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 53의 유리체(고극성 성분) 25mg (수율 27%), 및 표제화합물 54의 유리체(저극성 성분) 19mg(수율 20%)을 얻었다. 이것을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 53 및 54를 얻었다.

화합물 53

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.22(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90(dd, J=7.9, 6.3 Hz, 1H), 4.59(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.99(ddd, J=12.9, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.63-3.46(m, 2H), 3.08(d, J=5.8 Hz, 1H), 3.04(d, J=18.4 Hz, 1H), 2.68-2.52(m, 3H), 2.38(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.30-2.06(m, 4H), 1.71-1.62(m, 1H), 1.55-1.42(m, 3H), 0.90-0.77(m, 1H), 0.57-0.48(m, 2H), 0.17-0.08(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2926, 1686, 1490, 1451, 1331, 1299, 1240, 1187, 1152, 1128, 1091, 1037, 989, 922, 859, 825, 748

Mass(EI):536(M⁺)

화합물 54

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.24(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.00(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.60(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.00(ddd, J=13.7, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.63(td, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.43(dt, J=9.3, 7.1 Hz, 1H), 3.08(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.04(d, J=18.3 Hz, 1H), 2.69-2.52(m, 3H), 2.38(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.30-2.06(m, 4H), 1.76-1.40(m, 4H), 0.90-0.78(m, 1H), 0.58-0.50(m, 2H), 0.18-0.10(m, 2H)(유리체)

IR (cm^-1)(KBr)

2927, 1687, 1490, 1452, 1332, 1298, 1241, 1151, 1128, 1092, 1037, 989, 921, 859, 826, 749

Mass(EI):536(M⁺)

실시예 55

N-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일]-4,5-디클로로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 55)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산 무수물 대신에 4,5-디클로로 프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 55의 유리체 130mg(수율 83%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 55을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.92(2H, s), 6.76(1H, d, J=7.8 Hz), 6.63(1H, d, J=7.8 Hz), 5.11(1H, d, J=8.7 Hz), 4.05-4.08(1H, m), 3.11(2H, t, J=5.7 Hz), 3.03(1H, s), 2.59-2.71(3H, m), 2.29-2.39(3H, m), 2.09-2.17(2H, m), 1.69-1.73(2H, m), 1.44-1.48(2H, m), 0.86-0.88(1H, m), 0.53-0.55(2H, m), 0.13-0.14(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):541(M⁺+1)

실시예 56

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-4-메틸프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 56)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 4-메틸프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 56의 유리체 46mg(수율 32%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 56을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.69(1H, d, J=7.6 Hz), 7.63(1H, s), 7.48(1H, d, J=7.8 Hz), 6.78(1H, d, J=8.1 Hz), 6.64(1H, d, J=8.1 Hz), 5.76-5.86(1H, m), 5.16-5.24(3H, m), 4.05(1H, ddd, J=13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.15(2H, d, J=6.4 Hz), 3.10(1H, d, J=18.3 Hz), 2.51(3H, s), 2.54-2.96(4H, m), 2.32(1H, dt, J=12.4, 4.9 Hz), 2.15(1H, dt, J=12.1, 3.7 Hz), 1.67-1.70(1H, m), 1.43-1.53(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):473(M⁺+1)

실시예 57

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-4-클로로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 57)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 4-클로로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 57의 유리체 66 mg(수율 44%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 57을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.81(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.8 Hz), 7.68(1H, d, J=7.8 Hz), 6.78(1H, d, J=8.4 Hz), 6.65(1H, d, J=8.4 Hz), 5.75-5.86(1H, m), 5.13-5.25(3H, m), 4.06(1H, ddd, J=13.1, 8.3, 4.5 Hz), 3.15(2H, d, J=6.6 Hz), 3.11(1H, d, J=19.8 Hz), 2.95(1H, d, J=5.4 Hz), 2.54-2.80(3H, m), 2.32(1H, dt, J=11.7, 3.6 Hz), 2.14(1H, dt, J=11.7, 3.6 Hz), 1.68-1.72(1H, m), 1.26-1.53(3H, m)( 유리체)

Mass(ESI):493(M⁺+1)

실시예 58

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-4-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 58)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 4-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 58의 유리체 43mg(수율 30%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 58을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.84(1H, dd, J=8.0, 4.4 Hz), 7.51(1H, dd, J=6.8, 2.2, Hz), 7.37(1H, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 6.76(1H, d, J=8.3 Hz), 6.64(1H, d, J=8.3 Hz), 5.75-5.85(1H, m), 5.13-5.23(3H, m), 4.05(1H, ddd, J=13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.14(2H, d, J=6.4 Hz), 3.11(1H, d, J=18.3 Hz), 2.94(1H, d, J=5.6 Hz), 2.53-2.82(3H, m), 2.23(1H, dt, J=12.0, 4.9 Hz), 2.21(1H, dt, J=12.0, 4.9 Hz), 1.67-1.71(1H, m), 1.43-1.51(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 59

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-4,5-디클로로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 59)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β- 날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 4,5-디클로로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 59의 유리체 120mg(수율 75%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 59을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.91(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.7 Hz), 6.65(1H, d, J=8.7 Hz), 5.74-5.86(1H, m), 5.16-5.25(2H, m), 5.12(1H, d, J=8.4 Hz), 4.05(1H, ddd, J=13.1, 8.3, 4.5 Hz), 3.15(2H, d, J=6.6 Hz), 3.11(1H, d, J=19.8 Hz), 2.95(1H, d, J=5.4 Hz), 2.54-2.78(3H, m), 2.31(1H, dt, J=11.7, 3.6 Hz), 2.13(1H, dt, J=11.7, 3.6 Hz), 1.68-1.72(1H, m), 1.43-1.53(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):527(M⁺+1)

실시예 60, 61

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-3-메틸프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 60) 및 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-3-메틸프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 61)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6-날옥사민(디아스테레오머 혼합물), 프탈산무수물 대신에 3-메틸프탈산무수물을 사용하고, 20시간 가열환류하고, 표제화합물 60의 유리체 38mg(수율 26%),및 표제화합물 61의 유리체16mg(수율 11%)을 얻었다. 이들을 각각 주석산염으로 하여 표제화합물 60 및 61을 얻었다.

화합물 60

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.67(1H, d, J=7.3 Hz), 7.56(1H, t, J=7.4 Hz), 7.45(1H, d, J=7.5 Hz), 6.76(1H, d, J=8.1 Hz), 6.64(1H, d, J=8.1 Hz), 5.75-5.85(1H, m), 5.16-5.23(3H, m), 4.05(1H, ddd, J=13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.14(2H, d, J=6.3 Hz), 3.11(1H, d, J=18.6 Hz), 2.69(3H, s), 2.54-2.96(4H, m), 2.31(1H, dt, J=12.4, 4.9 Hz), 2.15(1H, dt, J=12.0, 3.6 Hz), 1.67-1.70(1H, m), 1.43-1.51(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):473(M⁺+1)

화합물 61

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.68(1H, d, J=7.4 Hz), 7.56(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.45(d, 1H, J=7.4 Hz), 6.83(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.61(d, 1H, J=8.4 Hz), 5.79-5.88(m, 1H), 5.17-5.25(m, 2H), 4.82(dt, 1H, J=4.1 Hz, J=14.0 Hz), 4.65(d, 1H, J=4.1 Hz), 3.12(d, 2H, J=6.3 Hz), 3.11(d, 1H, J=15.6 Hz), 2.98(d, 1H, J=6.6 Hz), 2.57-2.71(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.20-2.30(m, 3H), 1.77-1.89(m, 2H), 1.49-1.66(m, 3H)(유리체)

Mass(ESI):473(M⁺+1)

실시예 62

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-3-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 62)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 3-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 62의 유리체42mg(수율 29%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 62를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.74(1H, dt, J=7.7, 4.0 Hz), 7.68(1H, d, J=6.8 Hz), 7.38(1H, t, J=8.3 Hz), 6.77(1H, d, J=8.1 Hz), 6.65(1H, d, J=8.1 Hz), 5.76-5.86(1H, m), 5.15-5.24(3H, m), 4.06(1H, ddd, J=13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.14(2H, d, J=6.3 Hz), 3.10(1H, d, J=18.5 Hz), 2.94(1H, d, J=5.6 Hz), 2.78-2.85(1H, m), 2.63(1H, dd, J=18.4, 5.7 Hz), 2.56(1H, dd, J=11.6, 4.5 Hz), 2.31(1H, dt, J=12.5, 5.0 Hz), 2.15(1H, dt, J=12.0, 4.0 Hz), 1.68-1.72(1H, m), 1.45-1.52(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 63

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-3-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 63)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 3-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 20시간 가열환류하고, 표제화합물 63의 유리체 70mg(수율 32%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물63을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.82-7.92(m, 2H), 7.54(t, 1H, J=7.4 Hz), 6.98(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.77(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.95-6.04(m, 1H), 5.33-5.42(m, 2H), 4.99(dt, 1H, J=4.1, 14.0 Hz), 4.81(d, 1H, J=4.1 Hz), 3.28(d, 2H, J=6.3 Hz), 3.19(d, 1H, J=15.6 Hz), 2.98(d, 1H, J=6.9 Hz), 2.83(1H, dd, J=7.1,18.5 Hz), 2.73-2.76(m, 1H), 2.36-2.46(m, 3H), 1.39-2.00(m, 4H)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 64

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 64)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날옥사민을 사용하고, 20시간 가열환류하고, 표제화합물 64의 유리체 24mg(수율 26%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 64를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.81-7.85(m, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 6.82(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.59(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.75-5.90(m, 1H), 5.16-5.24(m, 2H), 4.83(dt, 1H, J=4.0, 14.2 Hz), 4.65(d, 1H, J=4.0 Hz), 3.12(d, 2H, J=6.3 Hz), 3.11(d, 1H, J=15.2 Hz), 2.97(d, 1H, J=6.9 Hz), 2.52-2.71(m, 2H), 2.17-2.34(m, 3H), 1.50-1.89(m, 4H)(유리체)

Mass(ESI):459(M⁺+1)

실시예 65

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-4-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 65)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 4-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 20시간 가열환류해서, 표제화합물 65의 유리체 70mg(수율 32%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 65을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.84(dd, 1H, J=4.4, 8.2 Hz), 7.51(dd, 1H, J=2.2, 4.4 Hz), 7.37(dt, 1H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.81(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.61(d, 1H, J=8.3 Hz), 5.86-5.77(m, 1H), 5.24-5.17(m, 2H), 4.85-4.79(m, 2H), 4.64-4.63(m, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 2.97(d, 1H, J=6.6 Hz), 2.67(dd, 1H, J=6.8, 18.4 Hz), 2.57(m, 1H), 2.20-2.30(m, 3H), 1.79-1.87(m, 1H), 1.51-1.65(m, 4H)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 66

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 66)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날트렉사민을 사용하고, 20시간 가열환류하고, 표제화합물 66의 유리체 46mg(수율 22%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 66을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.81-7.87(m, 2H), 7.68-7.74(m, 2H), 6.81(d, 1H, J=7.9 Hz), 6.59(d, 1H, J=7.9 Hz), 5.08(bs, 1H), 4.83(dt, 1H, J=3.9, 14.1 Hz), 4.65(d, 1H, J=3.9 Hz), 3.15(d, 1H, J=6.8 Hz), 3.07(d, 1H, J=18.4 Hz), 2.69(d, 1H, J=6.6 Hz) 2.63(d, 1H, J=6.9 Hz), 2.43-2.19(m, 5H), 1.79-1.91(m, 1H), 1.49-1.69(m, 3H), 0.83-0.92(m, 1H), 0.54-0.59(m, 2H), 0.12-0.17(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):473(M⁺+1)

실시예 67

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-3-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 67)의 합성

실시예 11기재의 방법이 준하여, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날트렉사민, 프탈산무수물 대신에 3-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 20시간 가열환류하고, 표제화합물 67의 유리체 5mg(수율 4%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물67을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.74-7.67(m, 2H), 7.39(t, 1H, J=7.9 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.60(d, 1H, J=7.8 Hz), 4.82(dt, 1H, J=3.9, 14.1 Hz), 4.65(d, 1H, J=4.2 Hz), 3.16(d, 1H, J=6.6 Hz), 3.08(d, 1H, J=18.3 Hz), 2.70(d, 1H, J=7.2 Hz), 2.64(d, 1H, J=7.2 Hz), 2.21-2.42(m, 5H), 1.91-1.53(m, 4H), 0.86-0.88(m, 1H), 0.54-0.59(m, 2H), 0.14-0.18(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):491(M⁺+1)

실시예 68

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-4-플루오로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 68)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날트렉사민, 프탈산무수물 대신에 4-플루오로프탈산무수물을 사용하고, 20시간 가열환류하고, 표제화합물 68의 유리체 102mg(수율 34%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 68을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.14(dd, 2H, J=9.6, 5.2 Hz), 0.55(m, 2H), 0.87(m, 1H), 1.59(m, 4H), 1.84(dt, 1H, J=14.4, 10.0 Hz), 2.24(tt, 2H, J=14.4, 9.6 Hz), 2.31(d, 1H, J=7.2 Hz), 2.38(ddd, 2H, J=26.0, 12.8, 6.4 Hz), 2.64(d, 1H, J=6.8 Hz), 2.68(d, 1H, J=7.2 Hz), 3.07(d, 1H, J=18.8 Hz), 3.15(d, 1H, J=6.8 Hz), 4.65(d, 1H, J=4.0 Hz), 4.82(brdt, 2H, J=14.4, 4.0 Hz), 6.60(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.81(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.38(td, 1H, J=8.0, 2.4 Hz), 7.52(dd, 1H, J=7.2, 2.4 Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.0, 4.0 Hz)(유리체)

Mass(ESI):491(M⁺+1)

실시예 69

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-헥사히드로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 69)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 헥사히드로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 69의 유리체 34mg(수율 47%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 69을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.75(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.61(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.10(d, 1H, J=8.2 Hz), 3.98(ddd, 1H, J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 3.10(d, 1H, J=5.1 Hz), 3.04(d, 1H, J=18.4 Hz), 2.84-2.90(m, 2H), 2.58-2.77(m, 3H), 2.28-2.39(m, 3H), 2.10-2.18(m, 1H), 1.23-1.94(m, 14H), 0.83-0.85(m, 1H), 0.51-0.57(m, 2H), 0.13-0.14(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):479(M⁺+1)

실시예 70

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-2,3-디페닐말레이미드ㆍ주석산염(화합물 70)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 2,3-디페닐말레인산무수물, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 사용하고, 표제화합물 70의 유리체 98mg(수율 58%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 70을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.49(d, 4H, J=7.2 Hz), 7.33-7.39(m, 6H), 6.74(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61(d, 1H, J=8.0 Hz), 5.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.08(ddd, 1H, J=4.4, 8.2, 13.0 Hz), 3.13(d, 1H, J=5.2 Hz), 3.06(d, 1H, J=18.4 Hz), 2.61-2.94(m, 3H), 2.31-2.40(m, 3H), 2.14(dt, 1H, J=3.2, 10.3 Hz), 1.71(d, 1H, J=12.8 Hz), 1.47-1.53(m, 3H), 0.82-0.89(m, 1H), 0.53-0.55(m, 2H), 0.13-0.14(m, 2H) (유리체)

Mass(ESI):574(M⁺)

실시예 71

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-2-페닐-숙신산이미드(디아스테레오머 혼합물)ㆍ주석산염(화합물 71)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 프탈산무수물 대신에 2-페닐-숙신산무수물, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 사용하고, 표제화합물 71의 유리체(디아스테레오머 혼합물) 113mg(수율 78%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 71을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.23-7.37(m, 5H), 6.73(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.60(d, 1H, J=8.0 Hz), 5.17(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.08(m, 2H), 3.10-3.27(m, 2H), 3.03(d, 1H, J=18.8 Hz), 2.58-2.87(m, 4H), 2.31-2.38(m, 3H), 2.12(dt, 1H, J=3.2, 10.3 Hz), 1.68(d, 1H, J=12.8 Hz), 1.37-1.50(m, 3H), 0.82-0.89(m, 1H), 0.53-0.55(m, 2H), 0.13-0.14(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):500(M⁺)

실시예 72

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 72)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날트렉사민, 프탈산무수물 대신에 3,4,5,6-테트라히드로프탈산무수물, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 사용하고, 22시간 가열환류하고, 표제화합물 72의 유리체 18mg(수율 13%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 72을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.79(1H, d, J=8.3 Hz), 6.57(1H, d, J=8.3 Hz), 4.61(1H, dt, J=14.2, 4.0 Hz), 4.55(1H, m), 3.12(1H, d, J=6.6 Hz), 3.05(1H, d, J=18.5 Hz), 2.6-2.7(2H, m), 2.2-2.4(8H, m), 2.05-2.10(1H, m), 1.7-1.8(5H, m), 1.6(1H, m), 1.40-1.55(2H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):476(M⁺)

실시예 73

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6β-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 73)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 3,4,5,6-테트라히드로프탈산무수물, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 사용하고, 표제화합물 73의 유리체 216mg(수율 71%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 73을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

1.35-1.46(3H, m), 1.64(1H, m), 1.76(4H, br), 2.26(1H, dd, J=12.4, 4.8 Hz), 2.33(5H, br), 2.54-2.65(3H, m), 2.92(1H, br), 3.07(1H, d, J=18.4 Hz), 3.13(3H, brd, J=6.0 Hz), 3.82(1H, ddd, J=12.8, 8.4, 4.8 Hz), 5.04(1H, d, J=8.4 Hz), 5.16(2H, brd, J=20.4 Hz), 5.20(1H, d, J=10.8 Hz), 5.80(1H, ddt, J=16.8, 10.0, 6.8 Hz), 6.62(1H, d, J=8.0 Hz), 6.75(1H, d, J=8.0 Hz)(유리체)

Mass(ESI):463(M⁺+1)

실시예 74

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시몰피난-6α-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 74)의 합성

실시예 11 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날옥사민, 프탈산무수물 대신에 3,4,5,6-테트라히드로프탈산무수물, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 사용하고, 20시간 가열환류해서, 표제화합물 74의 유리체 30mg(수율 21%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 74을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.81 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J=8.3 Hz), 5.83(m, 1H), 5.22 (d, 1H, J=17.3 Hz), 5.19(d, 1H, J=10.0 Hz), 4.60-4.64(m, 1H), 4.56(d, 1H, J=3.2 Hz), 3.09-3.13(m, 3H), 2.97(d, 1H, J=6.6 Hz), 2.65(dd, 1H, J=6.6, 16.8 Hz), 2.58(d, 1H, J=7.8 Hz), 2.25-2.3(m, 5H), 2.06-2.13(m, 1H), 1.77-1.82(m, 4H), 1.64(d, 1H, J=9.5 Hz), 1.43-1.54(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):463(M⁺+1)

실시예 75

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디메틸-말레이미드ㆍ주석산염(화합물 75)의 합성

6β-날트렉사민 100mg(0.29mmol)을 초산 10mL에 용해시키고, 2,3-디메틸말레인산무수물 110mg(0.88mmol)을 첨가해서, 125℃에서 20시간 교반했다. 반응용액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액을 증발기로 농축한 후, 반응잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 75의 유리체 36mg(수율 27%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 75을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.73(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 5.02(brd, 1H, J=7.1 Hz), 3.81-3.87(m, 1H), 3.47(brd, 1H, J=5.4 Hz), 3.01-3.09(brm, 2H), 2.64(brs, 2H), 2.59(brs, 1H), 2.37(brd, 2H, J=6.4 Hz), 2.12(brt, 1H, J=12.2 Hz), 1.96(s, 6H), 1.65(brd, 1H, J=13.2 Hz), 1.36-1.47(brm, 3H), 0.84(brs, 1H), 0.52-0.54(brm, 2H), 0.13(brs, 2H)(유리체)

Mass(ESI):451(M⁺+1)

실시예 76

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-2,3-디메틸-말레이미드ㆍ주석산염(화합물 76)의 합성

실시예 75 기재의 방법에 준하고, 6β-날트렉사민 대신에 6α-날트렉사민을 사용하고, 표제화합물 76의 유리체 8mg(수율 7.5%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 76을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

6.78(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.56(d, 1H, J=8.1 Hz), 4.61(dt, 1H, J=3.9, 14.2 Hz), 4.54(d, 1H, J=3.9 Hz), 3.12(d, 1H, J=6.6 Hz), 3.04(d, 1H, J=18.3 Hz), 2.60-2.78(brm, 2H), 2.22-2.41(m, 4H), 1.99-2.12(m, 1H), 1.95(s, 6H), 1.74-1.83(m, 1H), 1.58-1.66(brm, 1H), 1.50(dd, 1H, J=9.3, 14.9 Hz), 1.37-1.44(m, 1H), 0.81-0.90(m, 1H), 0.53-0.57(m, 2H), 0.11-0.15(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):451(M⁺+1)

실시예 77

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 77)의 합성

6β-날트렉사민 113mg(0.33mmol)을 클로로포름 3.3mL에 용해시키고, 3,4,5,6-테트라히드로프탈산무수물 58mg(0.38mmol), 트리에틸아민 114μL(0.82mmol)를 첨가해서, 실온에서 50분간 교반했다. 그 후, 이 반응용액에 트리에틸아민 234μL(1.68mmol), 무수초산 158μL(1.68 mmo1)을 첨가해서, 1시간 가열환류했다. 그 후, 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액을 증발기로 농축한 후, 메탄올 3mL, 28%암모니아수 300μL을 첨가해서, 실온에서 4시간 교반했다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 77의 유리체 121mg(수율 77%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 77을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.12(2H, m), 0.52(2H, m), 0.84(1H, m), 1.43(3H, m), 1.65(1H, m), 1.76(4H, br), 2.12(3H, td, J=12.0, 3.6 Hz), 2.26-2.38(7H, m), 2.63(3H, m), 3.03(1H, d, J=18.4 Hz), 3.08(1H, d, J=5.6 Hz), 3.83(1H, ddd, J=13.2, 8.4, 3.6 Hz), 5.05(1H, d, J=8.4 Hz), 6.60(1H, d, J=8.4 Hz)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 78

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-시스-1,2,3,6-테트라히드로프탈이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 78)의 합성

실시예 77 기재의 방법에 준하고, 3,4,5,6-테트라히드로프탈산무수물 대신에 시스-1,2,3,6-테트라히드로프탈산무수물을 사용하고, 표제화합물 78의 유리체 13mg (수율 11%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 78을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.10(2H, m), 0.51(2H, m), 0.83(1H, m), 1.12(1H, t, J=7.2 Hz), 1.18(1H, t, J=7.2 Hz), 1.25(1H, m), 1.42(2H, dd, J=13.2, 3.0 Hz), 1.62(2H, brdt, J=13.2, 3.3 Hz), 2.07-2.24(3H, m), 2.28(1H, dd, J=12.3, 4.8 Hz), 2.35(2H, d, J=6.3 Hz), 2.55-2.69(4H, m), 3.05-3.09(3H, m), 3.88(1H, ddd, J=13.2, 8.1, 4.8 Hz), 5.06(2H, brd, J=8.1 Hz), 5.91(2H, t, J=3.0 Hz), 6.59(1H, d, J=8.4 Hz), 6.73(1H, d, J=8.4 Hz)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 79

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-1,2-시클로프로판디카르보이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 79)의 합성

실시예 77 기재의 방법에 준하고, 3,4,5,6-테트라히드로프탈산무수물 대신에 1,2-시클로프로판디카르복실산무수물을 사용하고, 표제화합물 79의 유리체 5mg(수율 5%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 79을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.18(2H, m), 0.57(2H, m), 0.89(3H, m), 1.25-1.45(8H, m), 1.53(1H, ddd, J=12.9, 7.8, 4.5 Hz), 1.69(1H, brd, J=13.5 Hz), 2.19(1H, m), 2.32-2.45(2H, m), 2.48(2H, dd, J=7.8, 3.6 Hz), 2.61-2.70(2H, m), 3.70(1H, m), 4.99(1H, d, J=8.1 Hz), 6.60(1H, d, J=8.1 Hz), 6.75(1H, d, H= 8.1 Hz(유리체)

Mass(ESI):437(M⁺+1)

실시예80

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-피리딘디카르보이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 80)의 합성

6β-날트렉사민 113mg(0.33mmol)을 클로로포름 3.3mL에 용해시키고, 2,3-피리딘디카르복실산무수물 57mg(0.38mmol), 트리에틸아민 136μL(0.96 mmo1)을 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 이 반응 용액에 트리에틸아민 227μL(1.63mmol), 무수초산 154μL(1.63mmol)을 첨가하고, 3시간 가열환류했다. 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다.

이 반응물을 아세톤 3mL에 용해시키고, 3N 염산 1.5mL을 첨가해서, 27시간 가열환류했다. 그 후, 반응용액에 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 80의 유리체 13mg(수율 8%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 80을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.13(2H, m), 0.54(2H, m), 0.87(1H, m), 1.49(3H, m), 1.73(2H, brd, J=13.2 Hz), 1.99(1H, d, J=16.1 Hz), 2.38(5H, m), 2.67(2H, d, J=6.1 Hz), 3.07(1H, d, J=9.8 Hz), 3.15(1H, br), 4.15(1H, ddd, J=12.7, 8.8, 4.8 Hz), 5.17(1H, d, J=7.3 Hz), 6.62(1H, d, J=8.3 Hz), 6.78(1H, d, J=8.3 Hz), 7.63(1H, dd, J=7.6, 5.1 Hz), 8.17(1H, dd,J=7.6, 1.2 Hz), 8.98(1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz)(유리체)

Mass(ESI):474(M⁺+1)

실시예 81

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ메탄술폰산염(화합물 81)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 17에서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-플루오로-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 81의 유리체 11mg(수율 13%:2스텝)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 81을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.14(2H, m), 0.54(2H, m), 0.85(1H, m), 1.47-1.73(4H, m), 2.13-2.29(4H, m), 2.38(2H, d, J=6.3 Hz), 2.59-2.67(2H, m), 3.05(1H, d, J=18.9 Hz), 3.10(1H, d, J=5.4 Hz), 4.25(1H, ddd, J=13.5, 8.1, 4.8 Hz), 4.53(3H, m), 4.68(1H, d, J=7.8 Hz), 6.62(1H, d, J=8.1 Hz), 6.76(1H, d, J=8.1 Hz), 7.22(1H, t, J=8.7 Hz), 7.42-7.49(1H, m), 7.64(1H, d, J=7.8 Hz)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 82

2-(17-시클로프로필메텔-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-6-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ메탄술폰산염(화합물 82)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 16에서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-플루오로-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 82의 유리체 19mg(수율 25%:2스텝)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 82를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

0.13(2H, m), 0.53(2H, m), 0.85(1H, m), 1.47-1.72(4H, m), 2.15-2.27(4H, m), 2.39(2H, d, J=6.3 Hz), 2.59-2.67(2H, m), 3.06(1H, d, J=18.6 Hz), 3.12(1H, d, J=5.4 Hz), 4.23(1H, ddd, J=12.9, 8.4, 3.6 Hz), 4.46(3H, m), 4.66(1H, d, J=8.4 Hz), 6.60(1H, d, J=8.1 Hz), 6.77(1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.11-7.82(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):477(M⁺+1)

실시예 83

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 83)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 77에서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 83의 유리체 16mg(수율 43%:2스텝)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 83을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

6.75(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.58(d, 1H, J=8.3 Hz) 4.54(d, 1H, J=8.1 Hz), 4.06(ddd, J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 3.93(d, 1H, J=18.8 Hz), 3.85(d, 1H, J=18.8 Hz), 3.09(bs, 1H), 3.03(d, 1H, J=18.3 Hz), 2.65-2.59(m, 2H), 2.06-2.39(m, 9H), 1.47-1.74(m, 8H), 0.83-0.85(m, 1H), 0.52-0.54(m, 2H), 0.13-0.14(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):463(M⁺+1)

실시예 84

2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3,4,5,6,7-헥사 히드로-이소인돌-1-온ㆍ메탄술폰산염(화합물 84)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 73에서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 84의 유리체 77mg(수율 52%:2스텝)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 84을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

1.41-1.80(8H, m), 2.07-2.29(7H, m), 2.51(1H, br), 2.60(1H, dd, J =18.0, 5.6 Hz), 2.90(1H, d, J=5.6 Hz), 3.07(1H, d, J=18.0 Hz), 3.12(3H, brd, J=6.0 Hz), 3.88(1H, d, J=18.8 Hz), 3.96(1H, d, J=18.8 Hz), 4.15(1H, ddd, J =12.8, 7.6, 4.4 Hz), 4.45(1H, d, J=8.0 Hz), 5.15(2H, brd, J=10.0 Hz), 5.21(1H, d, J=16.8 Hz), 5.79(1Hㆍ ddt, J=16.8, 10.0, 6.4 Hz), 6.59(1H, d, J=8.0 Hz), 6.76(1H, d, J=8.0 Hz)(유리체)

Mass(ESI):449(M⁺+1)

실시예 85

2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-2,3,4,5,6,7-헥사 히드로-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 85)의 합성

실시예 5 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 74에서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 85의 유리체 8mg(수율 40%:2스텝)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 85을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

6.74(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.57(d, 1H, J=8.3 Hz), 5.80-5.84(m, 1H), 5.18-5.25(m, 2H), 4.86(d, 1H, J=2.0 Hz), 4.78-4.82(m, 1H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.09-3.15(m, 3H) ,2.96(d, 1H, J=7.0 Hz), 2.57-2.67(m, 2H), 2.25-2.30(m, 5H), 1.73-1.87(m, 5H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.25-1.29(m, 3H)(유리체)

Mass(ESI):449(M⁺+1)

실시예 86

2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 86)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 13에서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 86의 유리체 10mg(수율 6.9%:2스텝)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 86을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

7.85(1H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.4-7.5(2H, m), 6.79(1H, d, J=8.2 Hz), 6.64(1H, d, J=8.2 Hz), 5.75-5.85(1H, m), 5.15-5.25(2H, m), 4.66(1H, d, J=8.0 Hz), 4.54(1H, d, J=16.6 Hz), 4.46(1H, d, J=16.6 Hz), 4.25-4.30(1H, m), 3.15(1H, d, J=6.6 Hz), 3.10(1H, d, J=18.3 Hz), 2.94(1H, d, J=5.6 Hz), 2.5-2.7(2H, m), 2.2-2.3(3H, m), 1.5-1.7(5H, m)(유리체)

Mass(ESI):445(M⁺+1)

실시예 87

2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 87)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 64에서 얻어진 더N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6α-일)-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 87의 유리체 7mg(수율 13%:2스텝)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 87을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

7.90(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.51(t, 1H, J=7.1 Hz), 7.46(t, 1H, J=7.1 Hz), 7.37(d, 1H, J=7.1 Hz), 6.78(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.60(d, 1H, J=8.1 Hz), 5.80-5.87(m, 1H), 5.18-5.25(m, 2H), 4.95-5.02(m, 2H), 4.69(d, 1H, J=17.3 Hz), 4.33 (d, 1H, J=17.3 Hz), 3.10-3.15(m, 3H), 2.98(d, 1H, J=6.6 Hz), 2.65(dd, 1H, J=7.6, 18.4 Hz), 2.56(d, 1H, J=6.6 Hz), 2.26-2.28(m, 2H), 1.85-1.91(m, 1H), 1.49-1.60(m, 5H)(유리체)

Mass(ESI):445(M⁺+1)

실시예 88, 89

2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-7-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ메탄술폰산염(화합물 88) 및 2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ메탄술폰산염(화합물 89)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 62에서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-플루오로-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 88의 유리체 23mg(수율 8%:2스텝) 및 표제화합물 89의 유리체 52mg(수율 15%:2스텝)을 얻었다. 이들을 각각 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물88 및 표제화합물 89를 얻었다.

화합물 88

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

1.45-1.68(3H, m), 2.12-2.33(4H, m), 2.55(1H, m), 2.64(1H, dd, J=18.6, 5.8 Hz), 2.94(1H, d, J=5.8 Hz), 3.09(1H, d, J=18.6 Hz), 3.14(3H, brd, J=6.4 Hz), 4.25(1H, ddd, J=13.2, 8.6, 4.6 Hz), 4.48(1H, d, J=17.1 Hz), 4.52(1H, d, J=17.1 Hz), 4.67(1H, d, J=8.3 Hz), 5.13-5.26(3H, m), 5.81(1H, m), 6.63(1H, d, J=8.3 Hz), 6.79(1H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.68(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):463(M⁺+1)

화합물 89

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

1.45-1.72(3H, m), 2.20-2.32(4H, m), 2.54(1H, br), 2.64(1H, dd, J=18.6, 5.8 Hz), 2.93(1H, d, J=5.8 Hz), 3.10(1H, d, J=18.6 Hz), 3.15(3H, brd, J=6.4 Hz), 4.27(1H, m), 4.44-4.68(3H, m), 5.19(3H, m), 5.81(1H, m), 6.63(1H, d, J=8.3 Hz), 6.78(1H, d, J=8.3 Hz), 7.06-7.55(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):463(M⁺+1)

실시예 90

2-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-6-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온ㆍ메탄술폰산염(화합물 90)의 합성

실시예 25 및 28 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 58에서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-플루오로-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 90의 유리체 86mg(수율 48%:2스텝)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 90을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

1.48(1H, m), 1.56(1H, m), 1.67(1H, m), 2.08-2.29(4H, m), 2.53(1H, d, J=7.2 Hz), 2.63(1H, dd, J=18.4, 5.6 Hz), 2.93(1H, d, J=5.2 Hz), 3.10(1H, d, J=18.4 Hz), 3.14(3H, brd, J=6.8 Hz), 4.23(1H, m), 4.40-4.51(2H, m), 4.66(1H, d, J=8.4 Hz), 5.15-5.24(3H, m), 5.81(1H, ddt, J=23.2, 16.8, 6.4 Hz), 6.62(1H, d, J=8.4 Hz), 6.77(1H, d, J=8.4 Hz) 7.03-7.75(3H, m)(유리체)

Mass(ESI):463(M⁺+1)

실시예 91

N-(14-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-히드록시몰피난-6β-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 91)의 합성

실시예 11에서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 100mg(0.21mmol)을 피리딘 2.5mL에 용해시키고, 무수초산5.0mL를 첨가해서, 80℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔 5mL을 첨가해서 농축하는 조작을 5회 반복하고, 미정제 생성물으로서 N-(3,14-디아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-몰피난-6β-일)-프탈이미드를 얻었다.

이 미정제 생성물을 에탄올 10mL에 용해시키고, 28% 암모니아수 수용액 1mL을 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 물을 첨가해서 초산 에틸로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 91의 유리체 50mg(수율 46%:2스텝)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 91을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

7.8-7.9(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 6.77(1H, d, J=8.0 Hz), 6.63(1H, d, J=8.0 Hz), 5.15(1H, d, J=8.1 Hz), 4.39(1H, d, J=5.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.08(1H, d, J=18.3 Hz), 2.65-2.70(2H, m), 2.4-2.6(3H, m), 2.25-2.35(2H, m), 2.22(3H, s), 2.14(1H, dt, J=11.9, 3.9 Hz), 1.4-1.5(3H, m), 0.7-0.8(1H, m), 0.5(2H, m), 0.05-0.10(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):514(M⁺)

실시예 92

N-(14-아세톡시-17-알릴-4,5α-에폭시-3-히드록시몰피난-6β-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 92)의 합성

실시예 91 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 13로 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드를 사용하고, 표제화합물 92의 유리체 66mg(수율 30%: 2스텝)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 92를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

7.8-7.9(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.1 Hz), 6.66(1H, D, J=8.1 Hz), 5.7-5.8(1H, m), 5.1-5.2(2H, m), 5.15(1H, d, J=8.0 Hz), 4.23(1H, d, J=5.1 Hz), 4.05-4.15(1H, m), 3.05-3.15(2H, m), 2.4-2.7(5H, m), 2.22(3H, s), 2.1-2.2(2H, m), 1.7(1H, m), 1.4-1.5(2H, m)(유리체)

Mass(ESI):500(M⁺+1)

실시예 93

N-(14-아세톡시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-히드록시몰피난-6β-일)-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-이소인돌-1-온ㆍ주석산염(화합물 93)의 합성

실시예 91 기재의 방법에 준하고, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 대신에, 실시예 83에서 얻어진 2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3,4,5,6,7-헥사 히드로-이소인돌-1-온을 사용하고, 표제화합물 93의 유리체 38mg(수율 58%:2스텝)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 93을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

6.76(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.59(d, 1H, J=8.2 Hz), 4.69(d, 1H, J=8.1 Hz), 4.35(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.03-3.08(m, 2H), 2.49-2.74(m, 3H), 2.16-2.35(m, 11H), 1.95-2.04(m, 1H), 1.71-1.73(m, 3H), 1.35-1.49(m, 4H), 0.73-0.80(m, 1H), 0.46-0.58(m, 2H), 0.08-0.09(m, 2H)(유리체)

Mass(ESI):504(M⁺)

실시예 94

N-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-프로필-몰피난-6β-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 94)의 합성

실시예 13에서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-프탈이미드 50mg(0.11mmol)을 디클로로메탄 10mL에 용해시키고 10% Pd/C 10mg을 첨가해서, 수소 분위기하에서 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과해서, 여과액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물 94의 유리체 49mg(수율 100%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 94를 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(400 MHz, CDCl₃)

7.8-7.9(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 6.77(1H, d, J=8.2 Hz), 6.63(1H, D, J=8.2 Hz), 5.17(1H, d, J=8.2 Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.10(1H, d, J=18.5 Hz), 2.7-2.9(2H, m), 2.54(1H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 2.3-2.5(4H, m), 2.15(1H, m), 1.4-1.7(6H, m), 0.93(3H, t, J=7.3 Hz)(유리체)

Mass(ESI):461(M⁺+1)

실시예95-1

N-(4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-프탈이미드(화합물 295)의 합성

톨루엔-4-술폰산-(4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-에스테르 321mg(0.70mmol)을 DMF 15mL에 용해시키고 프탈이미드칼륨 196mg을 첨가해서, 80℃에서 15시간 교반하고, 또한 140℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응 혼합액에 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해 표제화합물116mg(수율 38%)을 얻었다.

Mass(ESI):431(M⁺+1)

실시예95-2

N-(4,5α-에폭시-3-히드록시-17-메틸-몰피난-6β-일)-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 95)의 합성

실시예 95-1에서 얻어진 N-(4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-몰피난-6β-일)-프탈이미드 44mg(0.10mmol)을 염화메틸렌 5mL에 용해시키고, -30℃에서 3브롬화붕소0.32mL를 첨가하고, 0℃에서 3시간 교반했다. 그 후 이 반응액에 암모니아수 수용액 2mL를 첨가해서 1시간 교반했다. 그 뒤 이 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 95의 유리체 16mg(수율 37%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 해서 표제화합물 95을 얻었다.

¹H-NMR (ppm)(300 MHz, CDCl₃)

7.97-8.03(m, 2H), 7.86-7.92(m, 2H), 6.78(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.63(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.07(d, 1H, J=8.2 Hz), 4.12-4.20(ddd, 1H, J=4.1, 8.2, 13.2 Hz), 3.33-3.75(m, 1H), 3.18(d, 1H, J=18.5 Hz), 2.77(dd, 1H, J=3.2, 11.7 Hz), 2.52-2.53(m, 5H), 2.31-2.45(m, 2H), 2.16(dt, 1H, J=4.7, 12.3 Hz), 1.71-1.87(m, 3H), 1.21-1.34(m, 1H)(유리체)

Mass(ESI):417(M⁺+1)

실시예 96

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-히드록시-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 96)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 프탈산 무수물 대신에 3-히드록시프탈산 무수물을 이용해서, 표제화합물 96의 유리체 23mg(수율 16%)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 96을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

9.03 (brs, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.25 (dd, 2H, J=7.3, 16.4 Hz), 6.60 (dd, 2H, J=7.8, 14.4 Hz), 5.04 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.98-3.07 (m, 2H), 2.31-2.64 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.57 (d, 1H, J=12.5 Hz), 1.41-1.43 (m, 2H), 1.25 (d, 1H, J=10.3 Hz), 0.79-0.93 (m, 1H), 0.48 (d, 2H, J=7.9 Hz), 0.14 (d, 2H, J=4.4 Hz) (유리체)

Mass (ESI): 489 (M⁺+1)

실시예 97-1

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-니트로-프탈이미드(화합물 297)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 프탈산 무수물 대신에 3-니트로프탈산 무수물을 이용해서, 미정제 생성물로서 표제화합물 151mg을 얻었다.

Mass (ESI): 518 (M⁺+1)

실시예 97-2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-아미노-프탈이미드ㆍ메탄술폰산염(화합물 97)의 합성

실시예 97-1에서 미정제 생성물로서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-니트로-프탈이미드 150mg을 메탄올 10mL에 용해시키고 10% Pd/C 20mg을 첨가하여, 수소분위기하에서 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고 표제화합물 97의 유리체 22mg(수율 10%: 2스텝)를 얻었다. 이를 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물 97을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (400MHz, CDCl₃)

7.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.11 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.11 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.03 (s, 1H), 2.59-2.71 (m, 3H), 2.29-2.39 (m, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 1H), 0.53-0.55 (m, 2H), 0.13-0.14 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 488 (M⁺+1)

실시예 98-1

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-니트로-프탈이미드(화합물 298)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 프탈산 무수물 대신에 4-니트로프탈산 무수물을 이용해서, 미정제 생성물로서 표제화합물을 얻었다.

Mass (ESI): 518 (M⁺+1)

실시예 98-2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-아미노-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 98)의 합성

실시예97-2에 기재된 방법에 준하여, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-니트로-프탈이미드 대신에 실시예 98-1에서 미정제 생성물로서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-니트로-프탈이미드를 이용하여, 표제화합물 98의 유리체 10mg(수율 15%: 2스텝)를 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 98을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.56 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.72-6.80 (brm, 2H), 6.60 (brs, 1H), 5.12 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.40-4.58 (m, 2H), 4.00 (brs, 1H), 3.70 (brs, 1H), 2.86-3.07 (m, 3H), 2.63-2.95 (m, 2H), 2.34 (brs, 1H), 1.23-2.11 (m, 4H), 0.86 (brs, 1H), 0.50 (brs, 2H), 0.11 (brs, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 488 (M⁺+1)

실시예 99-1

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-니트로-프탈이미드(화합물 299)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산 무수물 대신에 4-니트로프탈산 무수물을 이용해서, 미정제 생성물로서 표제화합물을 얻었다.

Mass (ESI): 504 (M⁺+1)

실시예 99-2

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-아미노-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 99)의 합성

실시예 99-1에서 미정제 생성물로서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-니트로-프탈이미드를 에탄올에 용해시키고 주석클로라이드 2수화물을 첨가하여, 80℃에서 8시간 교반했다. 이 반응액에 포화탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 99의 유리체 15mg(수율 8%: 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 99를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.55 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.73-5.87 (m, 1H), 5.15-5.23 (brs, 3H), 4.50 (brs, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.13 (d, 2H, J=6.2 Hz), 3.05 (s, 1H), 2.93 (d, 1H, J=5.3 Hz), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 3H), 1.21-1.26 (m, 1H) (유리체)

Mass (ESI): 474(M⁺+1)

실시예 100-1

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-니트로-프탈이미드(화합물 300)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민, 프탈산 무수물 대신에 3-니트로프탈산 무수물을 이용해서, 미정제 생성물로서 표제화합물을 얻었다.

Mass (ESI): 504 (M⁺+1)

실시예 100-2

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-아미노-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 100)의 합성

실시예99-2에 기재된 방법에 준하여, N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4-니트로-프탈이미드 대신에 실시예 100-1에서 미정제 생성물로서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-니트로-프탈이미드를 이용하여, 표제화합물 100의 유리체 12mg(수율 25%: 2스텝)를 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 100을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.33 (dd, 1H, J=7.3, 8.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.74-5.87 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.20 (dd, 2H, J=1.5, 17.2 Hz), 5.13 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.13 (d, 2H, J=6.4 Hz), 3.06 (s, 1H), 2.93 (d, 1H, J=5.6 Hz), 2.52-2.79 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 3H), 1.23 (t, 1H, J=7.0 Hz) (유리체)

Mass (ESI): 474 (M⁺+1)

실시예 101

N-(4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-17-프로필-몰피난-6β-일)-3-아미노-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 101)의 합성

실시예 100-1에서 미정제 생성물로서 얻어진 N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-니트로-프탈이미드를 메탄올에 용해시키고, 10% Pd/C를 첨가하여, 수소분위기하에서 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 농축해서 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 101의 유리체 10mg (수율 53%: 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 101을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (400MHz, CDCl₃)

7.33 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.33 (bs, 2H), 5.14 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.00 (ddd, 1H, J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 3.10 (d, 1H, J=18.0 Hz), 2.90 (d, 1H, J=5.5 Hz), 2.15-2.79 (m, 8H), 1.26-1.70 (m, 8H) (유리체)

Mass (ESI): 476 (M⁺+1)

실시예 102-1

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-3-히드록시-프탈이미드(화합물 302)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 6β-날트렉사민 대신에 6β-아미노-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-메톡시메톡시-몰피난-14-올 166mg (0.44mmol), 프탈산 무수물 대신에 3-히드록시프탈산 무수물, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 이용해서, 20시간 가열환류하여, 표제화합물 302 119mg(수율 52%)을 얻었다.

Mass (ESI): 533 (M⁺+1)

실시예 102-2

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-3-메톡시-프탈이미드ㆍ주석산염(화합물 102)의 합성

실시예102-1에서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-디히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-3-히드록시-프탈이미드 119mg (0.22mmol)를 DMF 5mL에 용해시켜 탄산칼륨 93mg, 요오드화메틸 0.02mL를 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 이 반응액에 포화탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물로서 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-디히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-3-메톡시-프탈이미드 112mg을 얻었다. 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-디히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-3-메톡시-프탈이미드 112mg을 메탄올 10mL, 클로로포름 4mL에 용해시키고, 0℃에서 농염산 0.1mL을 적하한 후, 실온에서 9.5시간 교반했다. 이 반응액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 102의 유리체 115mg(수율 100%: 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 102를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.64 (dd, 1H, J=7.3, 8.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.60 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.18 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.98-4.07 (m, 4H), 2.58-3.10 (m, 5H), 2.26-2.38 (m, 3H), 2.12 (dt, 1H, J=3.5, 12.0 Hz), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 3H), 0.78-0.91 (m, 1H), 0.49-0.55 (m, 2H), 0.10-0.14 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 503 (M⁺+1)

실시예 103

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-1,2-디히드로-인다졸-3-온ㆍ주석산염(화합물 103)의 합성

6β-날트렉사민 100mg (0.29mmol)을 THF 10mL에 용해시키고, 탄산나트륨 132mg 및 2-니트로벤조일클로라이드 108mg을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압농축한 후, 에탄올 5mL 및 1N NaOH수용액 4mL를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, Zn분말 96mg을 첨가하여, 3시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 103의 유리체 29mg (수율 22%)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 103을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (400MHz, CDCl₃)

7.82 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.49 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.89 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.44 (ddd, 1H, J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 3.16 (d, 1H, J=5.5 Hz), 2.98-3.09 (m, 3H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.27-1.76 (m, 4H), 0.83-0.85 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 0.13-0.14 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 460 (M⁺+1)

실시예 104

3-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온ㆍ주석산염(화합물 104)의 합성

6β-날트렉사민 100mg (0.29mmol)을 THF 10mL에 용해시키고, 탄산나트륨 132mg 및 2-니트로벤조일클로라이드 108mg을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압농축한 후, 메탄올 5mL 및 1N NaOH수용액 4mL를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 잔사를 얻었다.

얻어진 잔사를 메탄올 5mL에 용해시키고, 10% Pd/C 20mg을 첨가하여, 수소분위기하에서 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고 2-아미노-N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-벤즈아미드 90mg (수율 67%)를 얻었다.

얻어진 2-아미노-N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-벤즈아미드 80mg을 디클로로메탄에 용해시키고, 1,1＇-카르보닐디이미다졸 42mg을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압증류한 후, THF 4mL 및 1N HCl수용액 4mL를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가해 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 104의 유리체 27mg (수율 32%)얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 104를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (400MHz, CDCl₃)

7.55 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.91 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.62 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.92 (ddd, 1H, J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 2.99-3.18 (m, 3H), 2.21-2.75 (m, 5H), 1.45-1.98 (m, 6H), 0.83-0.85 (m, 1H), 0.55-0.58 (m, 2H), 0.16-0.18 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 488 (M⁺+1)

실시예 105

3-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2-티오옥소-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온ㆍ주석산염(화합물 105)의 합성

실시예 104에 기재된 방법에 준하여, 1,1＇-카르보닐디이미다졸 대신에 1,1＇-티오카르보닐디이미다졸을 이용하여, 표제화합물 105의 유리체 10mg (수율 13%: 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 105를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.91 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.63 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.23 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.85 (ddd, 1H, J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 5.55 (d, 1H J=8.2 Hz), 2.98-3.16 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.17-2.47 (m, 4H), 1.52-1.74 (m, 5H), 0.86-0.90 (m, 1H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.15-0.18 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 504 (M⁺+1)

실시예 106

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온ㆍ주석산염(화합물 106)의 합성

실시예 11에 기재된 방법에 준하여, 프탈산 무수물 대신에 호모프탈산 무수물, 트리에틸아민 대신에 피리딘, DMF 대신에 톨루엔을 용매로 사용하여, 10시간 가열 환류하고, 표제화합물 106의 유리체 12mg (수율 17%)를 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 106를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

8.21 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.32 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.80 (ddd, 1H J=4.5, 8.3, 13.1 Hz), 4.06 (s, 2H), 2.89-3.12 (m, 3H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.10-2.40 (m, 4H), 1.24-1.70 (m, 4H), 0.84-0.90 (m, 1H), 0.51-0.57 (m, 2H), 0.13-0.16 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 487 (M⁺+1)

실시예 107

2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-벤조[1,3,2]디티아졸-1,1,3,3-테트라옥사이드ㆍ메탄술폰산염(화합물 107)의 합성

6β-아미노-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-메톡시메톡시-몰피난-14-올 117mg (0.30mmol)을 디클로로메탄 5mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.04mL (0.29mmol), 벤젠-1,2,-디술포닐-디클로라이드 79mg (0.31mmol)를 첨가하여, 1시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물로서 2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-벤조[1,3,2]디티아졸-1,1,3,3-테트라옥사이드 192mg을 얻었다.

얻어진 미정제 생성물 192mg을 1,4-디옥산 3mL에 용해시키고, 농염산 0.3mL, 2-프로판올 1mL을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 107의 유리체 76mg (수율 46%: 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 107를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

8.03-8.00 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.25 (d, 1H, J=8.5 Hz), 3.95 (ddd, 1H, J=4.1, 8.5, 13.8 Hz), 3.10 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.06 (d, 1H, J=19.0 Hz), 2.86-2.56 (m, 3H), 2.38 (d, 2H, J=6.4 Hz), 2.33 (m, 1H), 2.15 (ddd, 1H, J=3.8, 12.0, 12.0), 2.01 (m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.57-1.43(m, 3H), 0.85(m, 1H), 0.57-0.51(m, 2H), 0.16-0.11 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 545 (M⁺+1)

실시예 108

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-O-술폰안식향산이미드ㆍ주석산염(화합물 108)의 합성

6β-아미노-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-메톡시메톡시-몰피난-14-올 203mg (0.53mmol)을 클로로포름 10mL에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 0.15mL 및 메틸-(2-클로로술포닐)-벤조에이트 136mg을 첨가하여, 실온에서 8시간 교반하고, 그 후 30분간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 2-[(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-설파모일]안식향산메틸에스테르 219mg (수율 71%)을 얻었다.

얻어진 2-[(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-설파모일]안식향산메틸에스테르 91mg (0.16mmol)을 DMF 10mL에 용행시키고 탄산칼륨 352mg을 첨가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉한 후, 반응액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 농축해서 미정제 생성물로서 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-O-술폰안식향산이미드를 얻었다.

얻어진 미정제 생성물을 2-프로판올 2mL 및 클로로포름 2mL에 용해시키고, 농염산 0.2mL을 첨가하여, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 108의 유리체 67mg (수율 85%: 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 108를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

8.06-8.08 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.28 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.92 (ddd, 1H, J=3.9, 8.3, 13.1 Hz), 3.11 (d, 1H, J=5.6 Hz), 3.06 (d, 1H J=18.3 Hz), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.46-1.76 (m, 4H), 0.82-0.88 (m, 1H), 0.52-0.57 (m, 2H), 0.12-0.15 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 509 (M⁺+1)

실시예 109

N-(17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-O-술폰안식향산이미드ㆍ주석산염(화합물109)의 합성

실시예 108에 기재된 방법에 준하여, 6β-아미노-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-메톡시메톡시-몰피난-14-올 대신에 17-알릴-6β-아미노-4,5α-에폭시-3-메톡시메톡시-몰피난-14-올을 사용하여, 표제화합물 109의 유리체 8.7mg을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 109를 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.99-8.08 (m, 2H), 7.50-7.92 (m, 4H), 6.61-6.81 (m, 2H), 5.74-5.85 (m, 1H), 5.27 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 3H), 2.94-3.03 (m, 3H), 2.48-2.66 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.45-1.75 (m, 3H) (유리체)

Mass (ESI): 495 (M⁺+1)

실시예 110

N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸-1,1-디옥사이드ㆍ주석산염(화합물 110)의 합성

실시예 108의 중간체로서 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-O-술폰안식향산이미드 37mg (0.07mmol)을 THF 5mL에 용해시키고, 1.03M 보란ㆍTHF착체 2.0mL을 첨가하여, 3일간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 방냉하고, 반응혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물로서 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-몰피난-6β-일)-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸-1,1-디옥사이드를 얻었다.

얻어진 미정제 생성물을 2-프로판올 3mL 및 클로로포름 1mL에 용해시키고, 농염산 0.3mL를 첨가하여, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 110의 유리체 22mg (수율 67% : 2스텝)을 얻었다. 이를 주석산염으로 하여 표제화합물 110을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

7.79 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.10 (d, 1H, J=5.6 Hz), 3.04 (d, 1H, J=18.3 Hz), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.38 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 1H), 0.51-0.56 (m, 2H), 0.10-0.14 (m, 2H) (유리체)

Mass (ESI): 495 (M⁺+1)

실시예 111

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-6β-(피롤리딘-1-일)-몰피난-3,14-디올ㆍ주석산염(화합물 111)의 합성

날트렉손ㆍ안식향산염 200mg (0.43mmol)을 벤젠 20ml에 용해시키고, 피롤리딘 2mL을 가한 후, 100℃의 유욕에서 물을 공비제거하면서 16시간 가열환류하였다. 반응용액을 실온으로 방냉한 후, 시아노수소화 붕소나트륨 81mg (1.29mmol)의 메탄올 용액 10mL를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 반응혼합액에 포화탄산수소 나트륨수용액을 첨가하여서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 111의 유리체 142mg (수율 83%)을 얻었다.

이를 주석산염으로 하여 표제화합물 111을 얻었다.

¹H-NMR (ppm) (300MHz, CDCl₃)

6.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.66 (1H, d, J=6.9 Hz), 3.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J=18.3 Hz), 2.5-2.8 (6H, m), 2.38 (2H, d, J=6.6 Hz), 2.1-2.4 (5H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.8 (2H, m), 1.7 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.5 (1H, m), 1.4 (1H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (유리체)

Mass (ESI): 397 (M⁺+1)

실시예 112

랫트의 율동적 방광수축 운동에 대한 억제 효과

SD계 암컷 랫트를 우레탄(1.0g/kg)의 복강내 투여에 의해 마취했다. 동물의 요도구로부터 폴리에틸렌 튜브를 방광까지 삽입하고 결찰고정한 후, 같은 튜브로부터 생리식염수를 적당히 주입(주입속도: 약 0.2ml/min, 최대 약 1.5ml/마리)하고 방광의 율동적 수축운동을 발현시켰다. 또한, 방광의 율동적 수축온동에 대해서는, 방광내에 삽입한 폴리에틸렌 튜브를 통하여 방광내압을 측정함으로써 모니터했다. 안정된 율동적 수축운동이 적어도 10회 나타나는 것을 확인한 후, 피검 화합물의 각 용량 용액을 1ml/kg의 용량으로 정맥내 투여했다. 피검 화합물 투여후, 10분 이내에 방광내압이 투여 직후에 나타낸 방광내압의 50% 이하를 나타낸 경우, 방광수축 억제작용이 있다고 반정하고, 다시 50% 이상의 방광내압을 나타내기까지의 사이를 율동적 방광수축 억제시간이라고 했다. 피검 화합물의 투여 용매로서, 피검화합물 4, 7, 8, 9, 10, 13, 29, 30, 31, 33, 34, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 84, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 110 및 111에는 생리식염수를, 또한 피검 화합물 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 23, 28, 46, 47, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 83, 85, 86, 87, 88, 92, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 및 109에는 10% 디메틸설폭시드(DMSO)수용액을, 또한 피검 화합물 1, 2, 67 및 101에는 20% 디메틸설폭시드(DMSO)수용액을, 또한 피검 화합물 5 및 35에는 5% 크실리톨(Xylitol)수용액을 사용했다. 또한 율동적 방광수축 억제시간에 영향을 미치는 10% DMSO수용액, 20% DMSO수용액 및 5% 크실리톨 수용액에 대해서도 1ml/kg의 용량으로 검토했다. 이 결과를 표6에 나타냈다. 모든 화합물에 있어서 이용된 용매만의 투여군과 비교하여 율동적 방광수축 제정시간의 연장이 확인되었다.

[표 6]

이상으로 부터, 본 발명의 화합물이 뛰어난 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방효과를 갖는 것이 명확해 졌다.

본 발명의 화합물은, 부작용이 분리된 신규의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Claims

일반식(Ⅰ)

[식중 R¹은 수소, 탄소수 1부터 5의 알킬, 탄소수 4 부터 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 또는 탄소수 3 부터 7의 알케닐을 나타내고, R²는 수소, 히드록시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시를 나타내고, R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 탄소수 3 부터 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 부터 5의 알카노일옥시를 나타내고, Y, Z는 독립해서 원자가 결합, 또는 -C(=0)-을 나타내고, -X-는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2 부터 7의 탄소쇄(단, 그 중 1개 이상의 탄소원자가 질소, 산소, 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋고, 탄소쇄에는 불포화 결합이 함유되어 있어도 좋다)를 나타내고, k는 0 부터 8의 정수를 나타내고, R⁴는 함질소 환상 구조상의 k개의 치환기이며, 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 벤질리덴, 에틸리덴, 시클로헥실메틸리덴, 부틸리덴, 페네틸리덴, 탄소수 7 부터 13의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 탄소수 7 부터 13의 아랄킬, 탄소수7 부터 13의 아랄킬옥시, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, 또는 (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸을 나타내던지, k개의 R⁴중, 동일한 탄소원자 또는 황원자에 결합한 2개의 R⁴가 하나의 산소원자가 되어서 카르보닐기 또는 술폭시드기(단, Y 또는 Z가 원자가 결합인 경우, 형성된 카르보닐기는 몰피난 구조에 결합된 질소원자에 직접 결합되지 않음)를 형성하거나, 동일한 탄소원자에 결합한 2개의 R⁴가 하나의 황원자로 되어서 티오카르보닐기를 형성하거나, 동일한 황원자에 결합한 4개의 R⁴가 2개의 산소원자가 되어 술폰기를 형성하거나, 또는 k개의 R⁴ 중 인접하는 탄소에 각각 결합한 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 나타내고, R⁵는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 탄소수 1 부터 5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸을 나타내고, R⁹는 수소를 나타내고, R¹⁰, R¹¹은 결합해서 -O-를 나타내고, p는 0 부터 5의 정수를 나타내고, R⁶은 수소, 탄소수 1부터 5의 알킬, 탄소수 3 부터 7의 알케닐, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬을 나타내고, R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬을 나타낸다]으로 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에 있어서 Y, Z중 어느 한쪽만이 -C(=O)-이며, 다른쪽은 원자가 결합인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에 있어서 Y, Z가 모두 -C(=O)-인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제3항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R¹이 수소, 탄소수 4 부터 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 또는 탄소수 3 부터 7의 알케닐이며, k는 2 내지 8의 정수이고, 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 혹은 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제3항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R¹이 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 또는 프레닐이며, R²가, 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, R³이, 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, k가 2 부터 6의 정수이며, 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환이며, R⁵가 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, 또는 (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸이며, p가 0 부터 5의 정수이며, R⁶이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐이며, R⁷, R⁸이 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며, R⁹가 수소이며, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -O-인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서 Y, Z가 모두 원자가 결합인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제6항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R¹이 수소, 탄소수 1 부터 5의 알킬, 또는 탄소수 7 부터 13의 아랄킬이며, k는 2 부터 8의 정수이며, 인접하는 탄소에 각각 결합한 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1개 이상의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 혹은 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
제6항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R¹이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 페네틸, 또는 페닐프로필이며, R²는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, R³는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, k가 2 부터 6의 정수이며, 2개의 R⁴가 하나로 되어서 무치환 또는 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환이며, 그 외의 R⁴가 각각 별개로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이거나, 동일한 탄소원자에 결합한 2개의 R⁴가 하나의 산소원자로 된 카르보닐기이며, R⁵가 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸,또는 (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸이며, p는 0 부터 5의 정수이며, R⁶은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐이며, R⁷, R⁸이 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며, R⁹가 수소이며, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -O-인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
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일반식(Ⅱ)

[식 중, R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 제 1 항에서와 동일한 의미이고, R^4', X', Y', Z', k'는 제 1 항에서의 R⁴, X, Y, Z, k와 동일한 의미이고, 단 Y', Z'가 동시에 원자가 결합이 아니며, Y'와 Z'가 동시에 -C(=O)-이고 X'가 환구조의 일부를 포함하는 쇄인 경우 k'는 1 이상이 아니면 안되고, 또한 그 중에서도 (R^4')k'가 벤젠 축합환일 경우는, 상기 벤젠환은 R⁵로 치환되어 있지 않으면 안된다]로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 함질소 환상 치환기를 갖는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제11항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에 있어서 Y', Z'중 어느 한쪽만이 -C(=O)-이며, 다른쪽은 원자가 결합인 것을 특징으로 하는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제11항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에 있어서 Y', Z'가 모두 -C(=0)-인 것을 특징으로 하는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제13항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에 있어서, R¹이 수소, 탄소수 4 부터 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 부터 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 부터 12의 아릴, 또는 탄소수 3 부터 7의 알케닐을 나타내고, k'는 2 부터 8의 정수이고, 인접하는 탄소에 각각 결합한 2개의 R^4'이 하나로 되어서 1개 이상의 R⁵로 치환된 벤젠 축합환을 형성하거나, 또는 무치환 또는 1개 이상의 치환기 R⁵로 치환된 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 혹은 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것을 특징으로 하는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제13항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에 있어서, R¹이 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 또는 프레닐이며, R²는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, R³는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, k'가 2 부터 6의 정수이며, 2개의 R^4'이 하나로 되어서 1 부터 4개의 치환기 R⁵로 치환된 벤젠 축합환이며, R⁵가 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이토, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)_pOR⁶, (CH₂)_pCOR⁶, (CH₂)_pCO₂R⁶, SO₂NR⁷R⁸, CONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, 또는 (CH₂)_pN(R⁷)COR⁸이며, p는 0 부터 5의 정수이며, R⁶이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐이며, R⁷, R⁸은 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며, R⁹가 수소이며, R¹⁰, R¹¹이 결합해서 -O-인 것을 특징으로 하는 몰피난 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염.
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