JP2023550122A - Ｍａｌｔ－１モジュレーター - Google Patents

Abstract

ＭＡＬＴ－１の調節によって影響を受ける疾患、症候群、状態、及び障害を治療するための化合物、組成物、及び方法が開示される。かかる化合物は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表され、変数は本明細書で定義される。【化１】TIFF2023550122000308.tif71170

Description

本開示は、ＭＡＬＴ－１タンパク質分解及び／又は自己タンパク質分解活性を調節することができる新規の化合物に関する。かかるタンパク質分解及び／又は自己タンパク質分解活性は、本明細書に記載される化合物によって阻害され得る。本発明は、化合物の合成及びＭＡＬＴ－１調節が有益であり得る疾患又は障害における薬剤としてのそれらの使用を更に説明する。

免疫応答に影響を与えるパラカスパーゼ、ＭＡＬＴ－１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質－１とも称される）の関与は、例えば、非特許文献１及び２に記載されている。

ＭＡＬＴ－１は、Ｂ細胞及びＴ細胞受容体を含む、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有する細胞表面受容体の活性化時に形成されるＣＢＭタンパク質複合体の活性サブユニットである。ＣＢＭ複合体は、３つのタンパク質又はサブユニットからなる：ＣＡＲＤ１１（カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１、膜関連グアニレートキナーゼ様ドメイン含有タンパク質１）、ＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）、及びＭＡＬＴ－１。ＭＡＬＴ－１は、足場及びプロテアーゼ機能の両方を介したＮＦ－ｋＢシグナル伝達において不可欠な役割を有する。活性化後、Ｍａｌｔ１は、ＣＢＭ複合体内でＴＲＡＦ６を動員する足場として作用し、これにより、ＩｋＫ（Ｉ－カッパＢキナーゼ）の動員及び活性化、並びにＩｋＢ ＮＦ－ｋＢ阻害剤であるＩｋＢの分解につながる。更に、ＭＡＬＴ－１は、ＲｅｌＢ、Ａ２０、又はＣＹＬＤなどのＮＦκＢシグナル伝達の負の調節因子を切断し、それによって非活性化するシステインプロテアーゼとしてのその機能によってＮＦκＢシグナル伝達に影響を及ぼす（非特許文献１）。ＮＦ－ｋＢシグナル伝達におけるその役割に加えて、ＭＡＬＴ１プロテアーゼは、エンドリボヌクレアーゼＲｅｇｎａｓｅ－１及びＲｏｑｕｉｎを切断し、活性化Ｔ細胞におけるｍＲＮＡの安定性を増加させる（非特許文献３）。

ＭＡＬＴ－１は、ＮＦκＢシグナル伝達経路の重要なメディエーターであるため、本発明者らは、それが多くの疾患又は障害のための有用な薬物標的であり得ると考えている。ＭＡＬＴ－１調節から恩恵を受け得る疾患又は障害は、例えば、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデス又は血管炎状態；慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫を含む造血起源又は固体腫瘍のがんなどの、自己免疫障害及び炎症性疾患である。

今日まで、ＭＡＬＴ－１を調節するためのいくつかの化合物のみが提案されており、例えば、特許文献１～３は、ＭＡＬＴ－１を調節することが可能であり得るピラゾロピリミジン及びピラゾロ誘導体を記載している。特許文献４は、尿素コア足場を含むＭＡＬＴ－１阻害剤を記載している。概要を以下の概説に提供する：Ｉｓａｂｅｌ Ｈａｍｐ，Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｏｌｉｖｅｒ Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ＆Ｄａｎｉｅｌ Ｋｒａｐｐｍａｎｎ（２０２１）Ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＭＡＬＴ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（２０１３－ｐｒｅｓｅｎｔ），Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（非特許文献４）。

国際公開ＷＯ２０１７／０８１６４１号公報 国際公開ＷＯ２０１５／１８１７４７号公報 国際公開ＷＯ２０１８／１１９０３６号公報 国際公開ＷＯ２０２０／１１１０８７号公報

Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１６），Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７３，４５９－４７３ Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１６），Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２２：１３５－１５０ Ｍｅｉｎｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｋｒａｐｐｍａｎｎ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１６；３９７（１２）：１３１５－１３３３ Ｉｓａｂｅｌ Ｈａｍｐ，Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｏｌｉｖｅｒ Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ＆Ｄａｎｉｅｌ Ｋｒａｐｐｍａｎｎ（２０２１）Ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＭＡＬＴ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（２０１３－ｐｒｅｓｅｎｔ），Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ

今日まで、ＭＡＬＴ－１の阻害に基づく有効かつ承認された治療法はない。

本発明は、上記の観察を考慮して考案された。

発明の概要
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物、


又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはその薬学的に活性な代謝物、又はそれらの組み合わせが提供され、式中、
Ｑは、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンから選択され、
Ｖは、ＣＯ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群から選択され、
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル；又は以下の構造のうちの１つ：


以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、


前述の炭化水素基の各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシドイミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルからなる群から選択され、任意選択で、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、ピロリル、フェニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルと縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、アミン、ジフルオロメチル、又はハロゲンで置換されてもよいか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子、特に、窒素、及び任意選択で、窒素又は酸素などの追加のヘテロ原子を含む、非芳香族複素環式４～８員環を形成し、環は、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルと縮合し、これが、任意選択で、ハロゲン、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル又はピリミジニルで置換されてもよく、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、任意選択で、更なる複素環式５又は６員と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１～３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合するＱと一緒になって、以下の構造のうちの１つを形成し、


Ｍ、Ｒ、及びＡは、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲは独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、Ａは、Ｃであり、
Ｕは、Ｎ又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃは、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、
Ｒ^６及びＲ^６’は独立して、水素、ハロゲン Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３アルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノアルキル、Ｃ１－３アルキルアミノアルキル、三級アミニル、環状アミニル、スピロ環状アミニル、Ｃ１－２アルキル－４－６飽和複素環式アミニル、Ｃ０－２アルキルオキセタン、Ｃ０－２アルキルオキソラン、Ｃ０－２アルキルアゼチジニル若しくはＣ０－２アルキルピロリジニル、Ｃ１－３カルボキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、メチルアセチル（ＯＡｃ）、又はエタノエートからなる群から選択され、
代替的に、Ｒ^６’及びＲ^６は一緒になって、Ｃ３－５員飽和環又は酸素を含むＣ４－５員飽和複素環環を形成し、
Ｒ^７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択される。

実施形態では、Ｒ^５は、水素又はメチルであり、Ｒ^４は、以下の構造のうちの１つから選択されてもよく、


式中、
Ｍ、Ｒ、及びＡは、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ、Ｓ、又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃは、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、好適には、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｒ^７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミド、Ｃ３－５員飽和環、又はＣ４－５員飽和複素環環からなる群から選択される。

別の態様では、表１に示される化合物の群から選択される化合物が提供される。実施形態では、化合物は、≦２５０ｎＭ、≦２００ｎＭ、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、又は≦２５ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群から選択され得る。他の態様及び実施形態では、化合物は、実施例１～２９５の化合物のうちのいずれか１つから選択され得る。

別の態様では、本発明は、本開示による化合物を含む医薬組成物を提供する。

更に別の態様では、自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患（特に、自己免疫障害及び炎症性疾患）の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、有効量の本開示による化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。

別の態様では、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患及び／又は腫瘍疾患及び／又はがんの治療に使用するための、本開示による化合物、又は本開示による医薬組成物が提供される。例えば、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデス又は血管炎状態；慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫を含む造血起源又は固体腫瘍のがんからなる群から選択される障害又は疾患の治療に使用するためのものである。

本開示の範囲内では、先行する段落、特許請求の範囲、並びに／又は以下の説明及び図面に記載される様々な態様、実施形態、実施例、及び代替物、並びに特にそれらの個々の特徴は、独立して又は任意の組み合わせで取られ得ることが明示的に意図されている。すなわち、の全ての実施形態及び／又は任意の実施形態の特徴は、そのような特徴が互換性がない限り、任意の方法及び／又は組み合わせで組み合わされ得る。より具体的には、任意の態様の任意の実施形態が、任意の他の態様の実施形態を形成し得ることが具体的に意図され、そのような組み合わせは全て、本発明の範囲内に包含される。出願人は、最初に提出された請求項を変更するか、又はそれに応じて任意の新しい請求項を提出する権利を留保し、これには、任意の最初に提出された請求項を修正して、そのような方法で最初に請求されていないが、任意の他の請求項の任意の特徴に従属するかつ／又はそれを組み込む権利が含まれる。

診断、治療、又は研究用途にかかわらず、化合物及び組成物（例えば、有機分子、研究ツール、医薬製剤、及び治療薬）、本開示の化合物及び組成物の使用（インビトロ及びインビボ）、並びに対応する方法が本明細書に記載される。本開示の化合物の化学合成及び生物学的試験もまた記載される。有益なことに、化合物、組成物、使用、及び方法は、ヒトなどの動物における疾患又は障害の研究及び／又は治療に有用である。ＭＡＬＴ－１調節から恩恵を受け得る疾患又は障害としては、例えば、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデス又は血管炎状態；慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫を含む造血起源又は固体腫瘍のがんなどの、自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患が挙げられる。

しかしながら、化合物はまた、又は代替的に、所望である場合、１つ以上の改善された有益な薬物特性を有し得る更なる誘導体の選択、スクリーニング、及び開発のためのリード分子として有用であり得る。そのような更なる選択及びスクリーニングは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、本出願人の以前に公開された特許出願ＷＯ２０１１／０６１５４８に記載されている独自の計算進化アルゴリズムを使用して実施され得る。

本開示はまた、本明細書に記載される化合物の塩、溶媒和物、及び機能性誘導体も包含する。これらの化合物は、本明細書で特定される自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患などのＭＡＬＴ－１調節から恩恵を受け得る疾患又は障害の治療に有用であり得る。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する（例えば、有機化学、物理化学、又は理論化学、生化学及び分子生物学）。

別途示されない限り、本発明の実施は、化学及び化学的方法、生化学、分子生物学、医薬製剤、並びに患者のための送達及び治療レジメンにおける従来の技術を採用し、これらは、当業者の能力の範囲内である。そのような技術はまた、本明細書で引用される文献にも記載される。本開示で引用される全ての文書は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の詳細な説明を記載する前に、本開示の理解に役立ついくつかの定義が提供される。

本開示によれば、「分子」という用語は、「化合物」という用語と互換的に使用され、時には、「化学構造」という用語と互換的に使用される。「薬物」という用語は、典型的には、医学的に重要な既知の又は予測された生理学的又はインビトロ活性を有する医薬、医薬組成物、薬剤などの文脈で使用されるが、そのような特性及び質は、本開示の分子又は化合物において除外されない。したがって、「薬物」という用語は、代替用語及び語句「治療薬（薬剤）」、「医薬（薬剤）」、及び「活性（薬剤）」と互換的に使用される。本開示による治療薬はまた、本開示の化合物を含む組成物及び医薬製剤も包含する。

本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体的に濃縮されたバリアントを含むことを意味する。本明細書において、１つの特定の互変異性形態として名前又は構造によって特定される化合物は、別段の定めがない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、原子の配置が著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物が異なる互変異性体として示され得、化合物が互変異性体形態を有する場合、全ての互変異性体形態が本開示の範囲内であることが意図され、化合物の命名は任意の互変異性体を除外しないことを理解されるべきである。

本明細書に提供されるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物中で、又はエナンチオマー的に純粋な形態で調製及び単離され得ることが理解されるであろう。

本明細書に提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、非自然の割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、原子は、特に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物に関連して言及される場合、天然に存在するか、又は合成的に産生されるかのいずれかで、天然の存在量を有するか、又は同位体的に濃縮された形態のいずれかで、その原子の全ての同位体及び同位体混合物を含む。例えば、水素が言及される場合、それは^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈ、又はそれらの混合物を指すと理解されるべきであり、炭素が言及される場合、^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、又はそれらの混合物を指すと理解されるべきであり、窒素が言及される場合、それは^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎ、又はそれらの混合物を指すと理解されるべきであり、酸素が言及される場合、それは^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、又はそれらの混合物を指すと理解されるべきであり、フルオロが言及される場合、それは^１８Ｆ、^１９Ｆ、又はそれらの混合物を指すと理解されるべきである。例えば、重水素アルキル基及び重水素アルコキシ基では、１つ以上の水素原子が重水素（^２Ｈ）で特異的に置き換えられる。前述の同位体のうちのいくつかは放射性であるため、本明細書に提供される化合物は、したがって、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を有する化合物、及び放射性化合物を含むそれらの混合物を含み、１つ以上の非放射性原子は、その放射性濃縮同位体のうちの１つによって置き換えられている。放射標識された化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供される化合物の全ての同位体変形は、本開示の範囲内に包含されることが意図される。

本開示の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内に包含される。「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物、又は化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはエステルを得るためにインビボで形質転換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。形質転換は、例えば、血液中の加水分解性結合の加水分解などの様々なメカニズム（例えば、代謝又は化学プロセス）によって起こり得る（Ｈｉｇｕｃｈｉ＆Ｓｔｅｌｌａ（１９８７），”Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；（１９８７），”Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）。したがって、本開示の組成物及び薬剤は、本開示の化合物のプロドラッグを含み得る。いくつかの態様及び実施形態では、本開示の化合物は、それ自体が、インビボで代謝されて治療上有効な化合物を得ることができるプロドラッグである。例えば、スルホキシドプロドラッグは、治療的に活性なスルホンにインビボで代謝され得る（Ｂａｓａｒａｂ Ｇ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，１８（１６），４７１６－４７２２、Ｇｉｂｈａｒｄ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，６２（１２），００２６１－１８を参照されたい）。

本開示の文脈では、「個体」、「対象」、又は「患者」という用語は、医学的（病理学的）状態に罹患している場合があり、かつ本開示の分子、医薬品、治療法、又は治療レジメンに応答性であり得る動物を示すために互換的に使用される。動物は、好適には、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、コウモリ、マウス、又はラットなどの哺乳動物である。特に、対象は、ヒトであり得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、治療的又は緩和的措置を指す。有益な又は所望の臨床結果は、これらに限定されないが、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、疾患又は障害又は状態に関連する症状の全体的又は部分的な軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患の状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全な）を含む。「治療」は、治療を受けていない場合に予期される生存期間と比較して生存期間を延長することも意味し得る。

本明細書で使用される場合、「予防すること」という用語は、本明細書に記載される疾患若しくは状態、又はその症状の全体的又は部分的な発症、再発、又は蔓延の予防を意味する。

「ハロ」という用語は、周期表の第１７族であるハロゲンのうちの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素又は塩素を指す。

「アルキル」という用語は、一価の、任意選択で置換された、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。任意の数の炭素原子が存在し得るが、典型的には、アルキル基中の炭素原子の数は、１～約２０、１～約１２、１～約６、又は１～約４であり得る。便利に、炭素原子の数が示され、例えば、Ｃ１－１２アルキル（又はＣ_１－１２アルキル）は、鎖中に１～１２個の炭素原子を含む任意のアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ）（すなわち、直鎖（ｌｉｎｅａｒ））、分岐鎖、又は環状であり得る。「低級アルキル」は、鎖中の１～６個の炭素原子のアルキルを指し、１～４個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を有し得る。したがって、低級アルキルラジカルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル（Ｃ_５Ｈ_１１）、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－アミル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２－エチルブチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。「高級アルキル」とは、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ドデシル、ｎ－テトラデシル、ｎ－ヘキサデシル、ｎ－オクタデシル、ｎ－エイコシルなどを含む、７個以上の炭素のアルキル、及びそれらの分岐変形を指す。例えば、４～６個の炭素の直鎖炭素鎖は、分岐上に常在するいかなる炭素も含まない鎖長を指すが、分岐鎖では、それは総数を指す。アルキル及び他の基の任意選択の置換基を以下に記載する。

「置換された」という用語は、（炭素又はヘテロ原子に結合された）１つ以上の水素原子が、既存の状況下での指定された原子の通常の価を超えない限り、示された置換基の群からの選択で置き換えられることを意味する。基は、任意選択で、本発明の範囲内にある化合物の調製に著しく干渉しない位置で、かつ置換が化合物の生物学的活性又は構造安定性に著しく悪影響を及ぼさないという理解に基づいて、特定の置換基で置換され得る。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物及び／又は製剤から有効な治療剤への有用な純度までの単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。「任意選択で置換された」は、関係する基が非置換であるか、又は少なくとも１つの水素原子が、指定された置換基、ラジカル、若しくは部分のうちの１つで置き換えられることのいずれかを意味する。

置換され得る（又は任意選択で置換される）本明細書に記載される任意のラジカル／基／部分は、独立して、指定された置換基の群から選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つ）の置換基で置換され得る。したがって、置換基は、別途示されない限り、ハロゲン（又は「ハロ」、例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ又はアミニル（－ＮＨ_２）、チオール（－ＳＨ）、シアノ（－ＣＮ）、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（低級）アルキルチオ、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ（－ＮＯ_２）、ホスフェート、アジド（－Ｎ_３）、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの群から選択されてもよい。代替的に、置換基がアリール又は他の環式環系上にある場合、２つの隣接する原子は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。より好適には、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、シアノ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、オキソ、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ニトロ、ホスフェート、アジド、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、チオ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、（Ｃ_１－Ｃ_６）シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。更により好適には、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_５－Ｃ_６）アリール、５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ_４－Ｃ_６）シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アミノ、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）シクロアルキル）、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ_５－Ｃ_６）アリール、－ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_６）シクロアルキル、カルボキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルのうちの１つ以上のから選択される。最も好適には、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシのうちの１つ以上から選択され、アルキル及びアルコキシは、任意選択で、１つ以上のクロロによって置換される。特に好ましい置換基は、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシである。

「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロから選択される一価のハロゲンラジカルを指す。「ハロゲン化」化合物は、１つ以上のハロ置換基で置換されたものである。好ましいハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒであり、最も好ましいハロ基は、Ｃｌである。

本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮラジカルを指す。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨラジカルを指す。本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に結合した「＝Ｏ」基を指す。

「Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル」という用語は、各出現で独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素で置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。同様に、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された１、２、又は３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖である。例えばＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロエチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。

本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、分子内の同じ原子に結合した置換基原子又は基を指す。本明細書で使用される場合、「近接」という用語は、分子内の隣接原子に結合した置換基原子又は基を指す。置換基原子又は基の間の立体化学的関係は、シス、トランス、未定義、又は未解決であり得る。

本明細書で使用される場合、「独立して」という用語は、１つ以上の置換基による親部分の置換に関して、親部分が、個別に又は組み合わせてのいずれかで、列挙された置換基のうちのいずれかで置換されてもよく、任意の数の化学的に可能な置換基が使用されてもよいことを意味する。基が置換されている実施形態のうちのいずれかでは、それは、最大５個、最大４個、最大３個、又は１個及び２個の置換基を含んでもよい。非限定的な例として、有用な置換基としては、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、トリル、キシリル、２－クロロ－３－メチルフェニル、２，３－ジクロロ－４－メチルフェニルなどの、１つ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ置換基で独立して置換される、フェニル又はピリジンが挙げられる。

「アルキレン」又は「アルキレニル」とは、上に定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、及びプロピレンが挙げられる。「低級アルキレン」とは、鎖中に１～６個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、直鎖又は分岐であり得る。アルキレン基は、任意選択で置換される。

「アルケニル」という用語は、一価の、任意選択で置換された、不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。したがって、アルケニルは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する。アルケニル基中の炭素原子の数は、２～約２０などと示され得る。例えば、Ｃ２－１２アルケニル（又はＣ_２－１２アルケニル）は、構造内に２～１２個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ）（すなわち、直鎖（ｌｉｎｅａｒ））、分岐鎖、又は環状であり得る。「低級アルケニル」は、１～６個の炭素原子のアルケニルを指し、１～４個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を有し得る。低級アルケニルラジカルの代表的な例としては、エテニル、１－プロペニル、１－ブテニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、イソプロペニル、イソブテニルなどが挙げられる。高級アルケニルは、１－ヘプテニル、１－オクテニル、１－ノネニル、１－デセニル、１－ドデセニル、１－テトラデセニル、１－ヘキサデセニル、１－オクタデセニル、１－エイコセニルなどの７個以上の炭素のアルケニル、及びそれらの分岐変形を指す。任意選択の置換基は、他の箇所に記載されているものが挙げられる。

「アルケニレン」とは、上に定義されるアルケニル基から水素を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、及び－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－が挙げられる。

「アルキニル」及び「低級アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むことを除いて、「アルケニル」という用語と同様に定義される。

「アルコキシ」という用語は、式ＲＯ－の一価ラジカルを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される任意のアルキル、アルケニル、又はアルキニルである。アルコキシ基は、任意選択で、本明細書に記載される任意選択の置換基のうちのいずれかによって置換されてもよい。「低級アルコキシ」は、式ＲＯ－を有し、式中、Ｒ基は、低級アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。代表的なアルコキシラジカルとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、アミルオキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシなどが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、５～約１５個の炭素原子、及び好ましくは５個又は６個の炭素原子を含む、置換又は非置換芳香族炭素環式ラジカルを指す。アリール基は、１つの個々の炭素環のみを有し得るか、又は少なくとも１つの環が本質的に芳香族である１つ以上の縮合環を含み得る。「フェニル」は、ベンゼン環から水素原子を除去することによって形成されるラジカルであり、置換又は非置換であり得る。したがって、「フェノキシ」基は、式ＲＯ－のラジカルであり、式中、Ｒは、フェニルラジカルである。「ベンジル」は、式Ｒ－ＣＨ_２－のラジカルであり、式中、Ｒは、フェニルであり、「ベンジルオキシ」は、式ＲＯ－のラジカルであり、式中、Ｒは、ベンジルである。アリールラジカルの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フラニル、ピリジニル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、安息香酸ラジカル、フラン－２－カルボン酸ラジカルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」基は、環構造内の１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている、置換又は非置換「アリール」基として本明細書に定義される。一般に、ヘテロアリール基は、１つ又は２つのヘテロ原子を含む。好ましいヘテロ原子は、Ｎである。例示的なヘテロアリール基としては、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、アクリジン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、及びシンノリンが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「複素環」又は「複素環式」基は、約４～約１５個の環原子、及び好ましくは４、５、又は６、７個の環員の一価ラジカルを指す。一般に、複素環式基は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。好ましいヘテロ原子は、Ｎである。複素環式基は、１つの個々の環のみを有し得るか、又は少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む１つ以上の縮合環を含み得る。それは完全飽和又は部分的飽和であってもよく、その場合のように置換若しくは非置換であるか、又はアリール及びヘテロアリール基であってもよい。１つのヘテロ原子のみを有する不飽和５員複素環の代表的な例としては、２－又は３－ピロリル、２－又は３－フラニル、及び２－又は３－チオフェニルが挙げられる。対応する部分的飽和又は完全飽和ラジカルとしては、３－ピロリン－２－イル、２－又は３－ピロリンジニル、２－又は３－テトラヒドロフラニル、及び２－又は３－テトラヒドロチオフェニルが挙げられる。２つのヘテロ原子を有する代表的な不飽和５員複素環式ラジカルとしては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルなどが挙げられる。対応する完全飽和及び部分飽和ラジカルもまた含まれる。１つのヘテロ原子のみを有する不飽和６員複素環の代表的な例としては、２－、３－、又は４－ピリジニル、２Ｈ－ピラニル、及び４Ｈ－プリアニルが挙げられる。対応する部分的飽和又は完全飽和ラジカルとしては、２－、３－、又は４－ピペリジニル、２－、３－、又は４－テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。２つのヘテロ原子を有する代表的な不飽和６員複素環式ラジカルとしては、３－又は４－ピリダジニル、２－、４－、又は５－ピリミジニル、２－ピラジニル、モルホリノなどが挙げられる。対応する完全飽和及び部分飽和ラジカルもまた、例えば、２－ピペラジンが含まれる。複素環式ラジカルは、複素環内の利用可能な炭素原子又はヘテロ原子を介して、実体に直接、又はメチレン若しくはエチレンなどのアルキレンなどのリンカーを介して結合される。

「薬学的に許容される」という用語は、化合物、又はその塩若しくは組成物が、製剤を含む他の成分、及び／若しくはそれで治療されている対象と化学的及び／又は毒性学的に適合性であることを示す。

別途定義されない限り、「室温」は、約１８～２８℃、典型的には、約１８～２５℃、及びより典型的には、約１８～２２℃の温度を意味することが意図される。本明細書で使用される場合、「室温」という語句は、「ｒｔ」又は「ＲＴ」に短縮されてもよい。

分子及び化合物
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アミド化合物であり得る。

構造式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝物を有する化合物が本明細書に開示され、


式中、
Ｑは、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、好ましくは、Ｑは、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂは、水素、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、ハロゲン（例えば、Ｆ）から選択され、いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つは、ＣＦであり、残りは、ＣＨであり、好ましくは、Ｘは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ又はＹのうちの１つは、Ｎであり、残りは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＣＨであり、いくつかの実施形態では、Ｘ又はＹは、ＣＦであり、Ｚは、ＣＨであり、
Ｖは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯＮＨ、ＳＯＮＭｅ、及びＳＯ_２、好ましくは、ＣＯからなる群から選択され、
ｎ^１、ｎ^２、及びｎ^３は独立して、１～３（例えば、１及び２）から選択され、特に、ｎ^１は、１であってもよく、ｎ^２は、２であってもよい。いくつかの有益な実施形態では、ｎ^１＝ｎ^２＝ｎ^３であり、１又は２であり、
Ｒ^１は、ヒドロキシル、シアノ、アルキル（例えば、エチル）、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル、又は以下の構造：


以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、


前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^２は、メチルであるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシドイミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１－３アルキル（特に、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＨ_３、好ましくは、ＣＨ_３）、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキル（特に、ＣＦ_３）からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルからなる群から選択され、任意選択で、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、ピロリル、フェニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルと縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、アミン、ジフルオロメチル、又はハロゲンで置換されてもよいか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子、特に、窒素、及び任意選択で、窒素又は酸素などの追加のヘテロ原子を含む、非芳香族複素環式４～８員環を形成し、環は、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルと縮合し、これが、任意選択で、ハロゲン（例えば、臭素又は塩素）、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル又はピリミジニルで置換されてもよく、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、任意選択で、更なる複素環式５又は６員環（例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、又はピリジニル）と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１～３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、以下の三環式環構造のうちの１つを形成し、


Ｍ、Ｒ、及びＡは、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲは独立して、Ｎ又はＣからなる群から選択され、Ａが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ａは、Ｃであり、
Ｕは、Ｎ又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－３ハロアルキルから選択され、好適には、Ｒ^ｃは、水素、ハロゲン、又はアルキル（特に、Ｃ１－３アルキル）から選択され、
Ｒ^６及びＲ^６’は独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、Ｍｅ）、Ｃ１－３アルコキシル（例えば、ＯＭｅ）、Ｃ１－３アルキルアルコキシ（例えば、ＣＨ_２ＯＭｅ）、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、アミノアルキル（例えば、ＮＨＭｅ又はＮ（Ｍｅ）_２）、Ｃ１－３アルキルアミノアルキル（例えば、ＣＨ_２ＮＨＭｅ又はＣＨ_２ＮＨ（Ｍｅ）_２）、三級アミニル、環状アミニル（例えば、アゼチジニル、モルホリニル）、スピロ環状アミニル、Ｃ１－２アルキル－４－６飽和複素環式アミニル（例えば、ＣＨ_２－アゼチジニル、ＣＨ_２－ピロリジニル、又はＣＨ_２－モルホリニル）、Ｃ０－２アルキルオキセタン、Ｃ０－２アルキルオキソラン、Ｃ０－２アルキルアゼチジニル若しくはＣ０－２アルキルピロリジニル、Ｃ１－３カルボキシル、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、メチルアセチル（ＯＡｃ）、又はエタノエートからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^６’は、両方ともメチル（特に、ｇｅｍジメチル）若しくは水素、メチル若しくはＣＨ_２ＯＭｅであるか、又はＲ^６’及びＲ^６は一緒になって、Ｃ３－５員飽和環（例えば、シクロプロピル又はテトラヒドロフラン）若しくは酸素を含むＣ４－５員飽和複素環環（例えば、オキセタン又はテトラヒドロフランなどのフラン）を形成し、
Ｒ^７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲン（特に、フッ素、メトキシ、又は塩素）からなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、好適には、各々独立して、水素、ヒドロキシル、又はハロゲン（特に、Ｆ又はＣｌ）から選択される。

好適には、様々な態様及び実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造からなる群から選択されてもよい。

様々な態様及び実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造からなる群から選択されてもよい。

好適には、Ｒ^６及び／又はＲ^６’は独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、及びＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^６’は一緒になって、ｇｅｍジメチル、シクロプロピル、オキセタン、又はテトラヒドロフランなどのフランである。より好ましくは、Ｒ^６及び／又はＲ^６’は、ベンジル位置に導入される。

好適には、Ｕは、Ｎ又はＣＲ^ｃから選択され、特に、Ｕは、Ｎである。好適には、Ｒ及びＭは各々独立して、Ｎ又はＣから選択され、実施形態では、Ｒ及びＭのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｃである。他の実施形態では、Ｒ及びＭの両方は、Ｃである。好適には、Ａは、Ｓ又はＣから選択される。より好適には、特に、６ 、５縮合環系の場合、Ａは、Ｓであり、Ｍ及びＲは、Ｃである。

典型的には、ＡがＳである上記の実施形態では、Ｒ^７は、好適には、メチルであり、Ｒ、ＭがＣ又はＮである実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲン、好適には、塩素又はフッ素であり得る。これらの実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９は、特に、水素であり得る。これらの実施形態では、Ｕは、典型的には、Ｎである。好適には、Ｒ^７が縮合ピリジニルに結合している場合、Ｒ^７は、典型的には、メトキシ又は塩素である。

好適には、本開示の化合物において、Ｒ^３は、Ｃ１－３ハロアルキル、特に、Ｃ１－３トリハロアルキル、又はより具体的にはトリフルオロメチルからなる群から選択される。

本明細書に記載される本開示の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって、１つ又は以下の構造を形成してもよく、


式中、Ｗは、ＣＲ^ｄＲ^ｅ、ＮＲ^ｆ、又はＯからなる群から選択され、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、及びＲ^ｆは各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル（例えば、Ｍｅ）、Ｃ１－３アルキルアルコキシ（例えば、ＣＨ_２ＯＭｅ）、アルキルヒドロキシル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ１－３アルキルアミノアルキル（例えば、ＣＨ_２ＮＨＭｅ又はＣＨ_２ＮＨ（Ｍｅ）_２）、三級アミニル、環状アミニル（例えば、アゼチジニル、モルホリニル）、スピロ環状アミニル、Ｃ１－２アルキル－４－６飽和複素環式アミニル（例えば、ＣＨ_２－アゼチジニル、ＣＨ_２－ピロリジニル、又はＣＨ_２－モルホリニル）、Ｃ０－２アルキルオキサン、Ｃ０－２アルキルオキソラン、Ｃ０－２アルキルアゼチジニル、又はＣ０－２アルキルピロリジニルから選択され、好ましくは、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、両方とも水素又はメチル（ｇｅｍジメチル）であり、
ｎは、０～３、特に１又は２であり、好適には、２であり、
Ｒ^６及び／又はＲ^６’は、環状／複素環式環系上の任意の位置に位置し、好適には、Ｒ^６及び／又はＲ^６’は、ベンジル位に位置し、各々独立して、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、又はメトキシから選択される。実施形態では、Ｒ^６及びＲ^６’のうちの少なくとも１つは、メチル、ハロアルキル、又はメトキシル（例えば、ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＣＦ_３）であり、実施形態では、Ｒ^６及びＲ^６’のうちの少なくとも１つは、水素である。代替的に、Ｒ^６’及びＲ^６は一緒になって、Ｃ３－５員飽和環（例えば、シクロプロピル）又は酸素を含むＣ４－５員飽和複素環環（例えば、オキセタン又はテトラヒドロフランなどのフラン）を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６及びＲ^６’の両方が、メチルであり、他の実施形態では、Ｒ^６及びＲ^６’の両方が、水素であり、
Ｒ^７は、特に、ヒドロキシル、塩素、フッ素、メトキシ、又はメチルであり得る。

有益なことに、Ｗは、ＣＲ^ｄＲ^ｅであり、式中、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは各々独立して、水素又はメチルから選択され、特に、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、水素である。

典型的には、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅが水素ではない実施形態では、Ｒ^６及び／又はＲ^６’は、特に、水素であり得る。

より好適には、本開示の様々な実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、以下の三環式構造のうちの１つを形成し、


式中、Ｒ^６、Ｒ^６’、及びｎは、上記又は本明細書の他の箇所に開示されるとおりである。

更により好適には、本開示の様々な実施形態では、典型的には、ｎ＝１及びＷ＝ＣＲ^ｄＲ^ｅであり、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、以下の三環式構造のうちの１つを形成する。

典型的には、本開示の様々な実施形態では、ｎ＝２及びＷ＝ＣＲ^ｄＲ^ｅである場合、Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって、以下の６員三環式構造のうちの１つを形成し、Ｒ^６は、好適には、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＭｅ、及びＯＨから選択され、Ｒ^６’は、Ｈである。

好適には、本開示の様々な実施形態では、ｎ＝２及びＷ＝ＣＨ_２であり、Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって、三環式構造を形成し、Ｒ^６及びＲ^６’は、Ｈであり、例えば、化合物は、以下の構造の化合物から選択され、


式中、Ｒ^１は、ラクトン又はラクタムであり、好適には、以下からなる群から選択されてもよく、


任意選択で、Ｒ^２は、メチル又は水素であってもよく、
Ｒ^３は、ハロアルクル、特に、トリフルオロメチルであってもよい。

本開示の様々な実施形態では、ｎ＝２であり、ＷがＣＲ^ｄＲ^ｅ又はＯから選択される場合、Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって、以下の６員三環式構造のうちの１つを形成し、式中、Ｒ^６及びＲ^６’は、好適には、Ｈ又はＭｅから選択される。

本開示の様々な代替実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、以下の二環式構造のうちの１つを形成し、式中、ｎ＝１～３である。

好適には、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱと一緒になって、以下の二環式構造のうちの１つを形成し、式中、ｎ＝１～３である。

好適には、Ｒ^６及び／又はＲ^６’は独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、及びＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^６’は一緒になって、ｇｅｍジメチル、又はシクロプロピルである。より好ましくは、Ｒ^６及び／又はＲ^６’は、ベンジル位置に導入される。

より好適には、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱ（Ｑは、Ｎである）と一緒になって、以下の二環式構造を形成し、式中、ｎ＝１である。


特に、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するＱ（Ｑは、Ｎである）と一緒になって、以下の二環式構造を形成してもよく、式中、ｎ＝１であり、Ｘ、Ｙ、及びＺは、Ｃであり、Ｖは、ＣＯであり、


Ｒ^１は、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル、又は以下の構造：


特に、


からなる群から選択され、任意選択で、更に、
Ｒ^２は、水素、メチル、又はエチル（特に、メチル）からなる群から選択され、
Ｒ^３は、アルキル又はハロアルキル（特に、トリフルオロメチル）からなる群から選択される。

直鎖非環化シリーズ
構造式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝物を有する化合物もまた本明細書に開示され、


式中、
Ｑは、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、カルボニル、アルキル、アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、好ましくは、Ｑは、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂは、水素、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、ハロゲン（例えば、Ｆ）から選択され、いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つは、ＣＦであり、残りは、ＣＨであり、好ましくは、Ｘは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ又はＹのうちの１つは、Ｎであり、残りは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ又はＹは、ＣＦであり、Ｚは、ＣＨである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＣＨであり、
Ｖは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯＮＨ、ＳＯＭｅ、及びＳＯ_２からなる群から選択され、
ｎ^１、ｎ^２、及びｎ^３は独立して、１～３（例えば、１及び２）から選択され、特に、ｎ^１は、１であってもよく、ｎ^２は、２であってもよい。いくつかの有益な実施形態では、ｎ^１＝ｎ^２＝ｎ^３であり、１又は２であり、
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、ニトリル（例えば、ＣＨ_２ＣＮ））、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル；又は以下の構造：


又は以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、


前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^２は、メチルであるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１－３アルキル（特に、又はＣＨ_２ＣＨ_３若しくはＣＨ_３、好ましくは、ＣＨ_３）、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル（特に、ＣＦ_３）からなる群から選択され、
Ｒ^４は、任意選択で、ハロゲン（例えば、臭素又は塩素）、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル、又はピリミジニルで置換され得るフェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルであり、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、任意選択で、更なる複素環式５又は６員環（例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、又はピリジニル）と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１～３個の基で置換されているか、
又は以下の二環式構造のうちの１つであり、Ｒ^５は、水素又はメチルであり、


式中、
Ｍ、Ｒ、及びＡは、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲは独立して、Ｎ又はＣからなる群から選択され、Ａは、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ａは、Ｃであり、
Ｕは、Ｎ、Ｓ、又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃは、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、適切に、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｒ^７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲン（特に、塩素、メトキシ、又はフッ素）からなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、好適には、Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、又は塩素、好ましくは、水素から選択され、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミド、Ｃ３－５員飽和環（例えば、シクロプロピル）、又はＣ４－５員飽和複素環環からなる群から選択される。任意選択で、ＯＭｅ又はハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されている。特に、Ｒ^１０は、ＣＨＯＭｅＣＨ_３、ＣＨＯＨＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、ＣＨＮＨ_２ＣＨ_３、ＣＨＮＨＭｅＣＨ_３、ＣＨＮＭｅ_２ＣＨ_３、ＣＯ－アジリジンアミド、テトラヒドロフラン、又はオキセタンからなる群から選択される。

好適には、Ｒ^１は、以下の構造からなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ^１は、以下の構造からなる群から選択される。

実施形態では、上記の化合物のうちのいずれかでは、Ｒ^４は、特に、


からなる群から選択されてもよく、Ｒ^７は、上記又は本明細書の他の場所で定義されるとおりであり、特に、メトキシであってもよい。

実施形態では、上記の化合物のうちのいずれかでは、Ｒ^４は、以下からなる群から選択されてもよい。

様々な態様及び実施形態では、以下の構造の化合物が提供され、


式中、
Ｍ及びＲは、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲは、独立して、Ｎ又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ａは、Ｃであり、
Ｕは、Ｎ、Ｓ、又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃが、水素、ハロゲン又はアルキル（特に、Ｃ１－３アルキル）から選択され、
Ｑは、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、カルボニル、アルキル、アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、好ましくは、Ｑは、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂは、水素、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、ハロゲン（例えば、Ｆ）から選択され、いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つは、ＣＦであり、残りは、ＣＨであり、好ましくは、Ｘは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ又はＹのうちの１つは、Ｎであり、残りは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ又はＹは、ＣＦであり、Ｚは、ＣＨである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＣＨであり、
Ｖは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯＮＨ、ＳＯＮＭｅ、及びＳＯ_２、好ましくは、ＣＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル、ニトリル（例えば、ＣＨ_２ＣＮ）、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和又は不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、
スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル、又は以下の構造：


又は以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、


前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^２は、メチルであるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシドイミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１－３アルキル（特に、又はＣＨ_２ＣＨ_３若しくはＣＨ_３、好ましくは、ＣＨ_３）、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル（特に、ＣＦ_３）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲン（例えば、塩素）からなる群から選択され、
Ｒ^７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲン（特に、フッ素又は塩素）からなる群から選択され、Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、好適には、各々が独立して、水素、ヒドロキシル、又はハロゲン（特に、Ｆ又はＣｌ）から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９は各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、好適には、各々独立して、水素、ヒドロキシル、又はハロゲン（特に、Ｆ又はＣｌ）から選択され、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミド、Ｃ３－５員飽和環（例えば、シクロプロピル）、又はＣ４－５員飽和複素環からなる群から選択される。任意選択で、ＯＭｅ又はハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されている。特に、Ｒ^１０は、ＣＨＯＭｅＣＨ_３（例えば、その混合物のＲ又はＳエナンチオマー）、ＣＨＯＨＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、ＣＨＮＨ_２ＣＨ_３、ＣＨＮＨＭｅＣＨ_３、ＣＨＮＭｅ_２ＣＨ_３、ＣＯ－アジリジンアミド、テトラヒドロフラン、又はオキセタンからなる群から選択される。

化合物Ｉａ及びＩｂの特定の実施形態では、Ｑは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－３アルキル、Ｎ－Ｃ１－３アルコキシル、Ｎ－Ｃ１－３ハロアルキル、ＣＨ－ニトロ、ＣＨ－シアノ、ＣＨ－ヒドロキシル、又はＣＨ－ハロゲン（特に、ＣＨＣｌ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＲ^ｇであり、Ｒ^ｇは、水素である。

化合物Ｉｂの特定の実施形態では、Ｒ７は、ＯＭｅ又はＣｌ、好ましくは、ＯＭｅから選択される。

実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択されてもよい。

実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択されてもよい。

実施形態では、本開示の化合物は、Ｘ、Ｙ、及びＺがＣであり、ＶがＣＯであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０が上に記載されるとおりである、以下からなる群から選択されてもよい。

様々な態様及び実施形態による好適な化合物は、表１に記載される構造を有し得る。

化合物のＭＡＬＴ－１活性、プロドラッグ、及び代謝物
ＭＡＬＴ－１は、先天性及び適応性免疫シグナル伝達の重要な構成成分であり（Ｒｕｌａｎｄ ａｎｄ Ｈａｒｔｊｅｓ，２０１９）、特に、Ｔ細胞の活性化及び増殖並びに制御性Ｔ細胞の発達を媒介するＮＦκＢ依存性遺伝子発現につながるＴ細胞受容体シグナル伝達におけるその役割で知られている。Ｔ細胞受容体エンゲージメントは、ＭＡＬＴ１タンパク質分解活性を活性化し、炎症誘発性遺伝子発現の重要な陰性調節因子である基質の切断をもたらし、研究は、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性が、ＮＦκＢをはるかに超えるシグナル伝達経路を調節することができることを示している（Ｂａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１８），Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，９６，８１－９９）。実際、ＭＡＬＴ－１タンパク質分解活性は、Ｔ細胞の生存及び拡大を促進するために不可欠であり、また、ある特定のがん細胞の生存及び増殖にも不可欠である（Ｊｕｉｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｔｈｏｍｅ，（２０１６），Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２３，４０２－９）。ＭＡＬＴ１阻害はまた、Ｔｒｅｇの免疫抑制機能を妨げることによって間接的に腫瘍成長を減少させ得る（Ｄｉ Ｐｉｌａｔｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１９），Ｎａｔｕｒｅ，５７０，１１２－１１６、Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１９），Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１０，２３５２）。したがって、ＭＡＬＴ－１は、潜在的ながん及び自己免疫療法の興味深い標的となっている。

いくつかの独立した研究は、触媒的に不活性なＭＡＬＴ－１変異体を構成的に発現するノックインマウスが、複数の器官において致死性自己免疫炎症を急速に発症することを示している（例えば、Ｇｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１４），Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，９，１２９２－３０５、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１５），ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１０，ｅ０１２７０８３、Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１９），Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０，１８９８）。ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性はまた、制御性Ｔ細胞の機能を維持するために重要であり（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１９），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０２，３００８－３０１９）、成人期にＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性が失われたときに自己免疫のリスクを示唆する。これは、ＭＡＬＴ－１阻害時の肺及び胃における特定の懸念であり、局所的に示される抗原に対する免疫寛容におけるＭＡＬＴ－１の特定の役割を反映し得る。実際、成体マウスにおけるＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性の長期誘導性阻害は、胃及び肺における局所免疫細胞浸潤と関連することが示されている（Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０２０），Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｓｃｉ．２０２０．１０１５５７）。

このような懸念に対処するために、態様及び実施形態では、本開示の化合物（又は「活性剤」）は、本開示の化合物のプロドラッグとして有益に提供され得る。

「活性剤」という用語は、典型的には、特に生理学的条件下で、ＭＡＬＴ－１に対する阻害活性を有する、本開示による化合物を指すために使用される。しかしながら、活性剤は、例えば、溶解性、半減期、又は他の多くの化学的若しくは生物学的理由により、関連する生理学的部位に投与又は送達することが困難であり得る場合が多い。したがって、薬物効率及び／又は毒性における生理化学的、生物学的、又は他の障壁を克服するために、活性剤の「プロドラッグ」を使用することが知られている。更に、プロドラッグ戦略を使用して、意図された標的に対する薬物の選択性を増加させることができる。したがって、本開示によれば、プロドラッグは、例えば、胃（又は肺）を有利にバイパスしながら、活性剤を目的の生物学的部位に標的化するのに有益であり得、不都合な副作用の問題が、ＭＡＬＴ－１活性の局所的阻害に起因して明らかになり得る。

活性剤は、インビボでの薬物の代謝によって、及び／又はインビボでのプロドラッグの化学的惜しくは酵素的切断によって、本開示の化合物又はプロドラッグから形成されてもよい。典型的には、プロドラッグは、その治療効果を有することが意図される体内で有効な活性剤になるために化学的又は酵素的形質転換を必要とする薬理学的に不活性な化合物であってもよい。一方、プロドラッグは、いくつかの実施形態では、活性剤に非常に近い構造的類似性を有し得るため、いくつかのそのような実施形態では、プロドラッグはまた、ＭＡＬＴ－１標的に対する活性を有し得る。これは、特に、代謝物が親化合物／プロドラッグに密接に関連するように、代謝又は軽微な化学的形質転換によって本開示のプロドラッグの化合物から形成される場合であり得る。したがって、本開示のプロドラッグは、ＭＡＬＴ－１の活性阻害剤であり得る。しかしながら、好適には、かかるプロドラッグは、本開示のプロドラッグに由来する薬物／活性剤よりもＭＡＬＴ－１に対するより低い阻害活性によって特徴付けられ得る。

一方、治療効果が、より大きな化学物質からの活性剤の放出に由来する場合、最終的な活性剤／化合物／薬物は、それが由来するプロドラッグと比較して、著しい構造的差異を有し得る。そのような場合、プロドラッグは、活性剤の形態を効果的に「マスク」することができ、そのような場合、プロドラッグは、生理学的条件下で完全に（又は本質的に）完全に不活性であり得る。

剤形、薬剤、及び医薬品
本開示の化合物、分子、又は薬剤は、１つ以上の疾患、感染症、又は障害を治療する（例えば、治癒、緩和、又は予防する）ために使用され得る。したがって、本開示に従って、化合物及び分子は、薬剤に製造されてもよく、又は医薬組成物に組み込まれるか、若しくは製剤化されてもよい。

本開示の分子、化合物、及び組成物は、任意の好都合な経路によって投与されてもよく、例えば、投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、膣内、経皮、直腸、吸入によって、又は皮膚への局所的投与が挙げられる。送達系はまた、例えば、リポソーム、マイクロゲル、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどにおけるカプセル化を含むことが知られている。当該技術分野で既知の任意の他の好適な送達システムもまた、使用中に想定される。投与は、全身又は局所であり得る。投与様式は、医師の裁量に任せてもよい。

投与量は、当然のことながら、特定の活性剤の薬力学的特性、選択された投与様式及び経路、レシピエントの年齢、健康、及び体重、治療される疾患又は障害の性質、症状の程度、任意の同時又は併用治療、治療頻度、並びに所望される効果などの既知の要因に応じて変化する。一般に、約０．００１～約１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の活性剤の１日投与量が予想され得る。いくつかの用途では、投与量は、好適には、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。

上述したものなどの既知の因子に応じて、活性剤の必要とされる投与量は、単一の１日用量で投与され得るか、又は１日の総投与量は、例えば、１日２回、３回、若しくは４回の分割用量で投与され得る。好適には、本開示による治療的処置レジームは、単一の１日用量又は２回の用量の分割された１日用量に対して考案される。

投与に好適な本開示の医薬組成物の剤形は、単位当たり約１ｍｇ～約２，０００ｍｇの活性成分を含み得る。典型的には、化合物の１日用量は、ヒト用量当たり少なくとも約１０ｍｇ及び最大でも約１，５００ｍｇ、例えば、約２５～１，２５０ｍｇ、又は好適には約５０～１，０００ｍｇであってもよい。典型的には、化合物の１日投与量は、最大でも約１０００ｍｇであってもよい。かかる組成物において、本発明の化合物は、通常、組成物の総重量に基づいて、約０．５～９５重量％の量で存在するであろう。

「有効量」又は「治療有効量」は、治療される疾患若しくは障害の有害作用の治癒、阻害、緩和、低減、又は予防に有効である本開示の化合物若しくは組成物の量、又は生理学的若しくは生化学的に検出可能な効果を達成するために必要な量を記載することを意味する。したがって、有効量では、化合物又は薬剤は、疾患又は障害に関連して所望の治療的、改善的、阻害的、又は予防的効果を生み出すことができる。有益なことに、本開示の化合物又は組成物の有効量は、ＭＡＬＴ－１を阻害する効果を有し得る。ＭＡＬＴ－１阻害から恩恵を受け得る疾患又は障害としては、例えば、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデス又は血管炎状態；慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫を含む造血起源又は固体腫瘍のがんなどの、自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患が挙げられる。

治療用途の場合、本開示の化合物／活性剤の有効量又は治療有効量は、対象の血液中で少なくとも約５０ｎＭ又は少なくとも約１００ｎＭ、典型的には、少なくとも約２００ｎＭ又は少なくとも約３００ｎＭであってもよい。有効量又は治療有効量は、対象の血液中で最大でも約５μＭ、最大でも約３μＭ、好適には最大でも約２μＭ、及び典型的には、最大でも約１μＭであってもよい。例えば、治療有効量は、最大でも約５００ｎＭ、例えば、約１００ｎＭ～５００ｎＭであってもよい。いくつかの実施形態では、治療用化合物の量は、対象の血清中で測定され、次いで、上記濃度は、本開示の化合物の血清濃度に適用され得る。

対象に投与される場合、本開示の化合物は、好適には、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の構成成分として投与される。１つ以上の追加の薬学的に許容される担体（希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルなど）を、医薬組成物中で本開示の化合物と組み合わせてもよい。好適な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。本開示の医薬製剤及び組成物は、規制基準に準じ、かつ選択された投与経路に従って製剤化される。

許容される医薬ビヒクルは、液体、例えば、水及び油であってもよく、石油、動物、植物、又は合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を使用してもよい。対象に投与される場合、薬学的に許容されるビヒクルは、一般に無菌である。化合物を静脈内投与する場合、水は好適なビヒクルである。生理食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液も、液体ビヒクル、特に注射用溶液として用いることができる。好適な薬学的ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本組成物は、所望である場合、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又は緩衝剤も含むことができる。

本開示の薬剤及び医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、粉末、ゲル、カプセル（例えば、液体又は粉末を含むカプセル）、放出制御製剤（徐放又は持続放出製剤など）、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁剤の形態、又は使用に好適な任意の他の形態をとることができる。好適な医薬ビヒクルの他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５に記載されており、例えば、ページ１４４７～１６７６を参照されたい。

好適には、本開示の治療用組成物又は薬剤は、（ヒトに対してより好適には）経口投与に適合された医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、又はエリキシルの形態であり得る。したがって、一実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセル、錠剤、又は丸剤である。

経口投与される組成物は、薬学的に口当たりの良い調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油、又はサクランボなどの香味剤；着色剤；及び保存剤を含み得る。組成物が錠剤又は丸剤の形態である場合、組成物は、長期間にわたる活性剤の持続放出を提供するように、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるためにコーティングされ得る。浸透圧的に活性な駆動化合物を選択的透過性膜が取り囲むことも、経口投与組成物に好適である。これらの剤形では、カプセルを取り囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、この駆動化合物が膨潤して薬剤又は薬剤組成物を開口部を通じて移動させる。これらの剤形は、即時放出製剤の添加プロファイルとは対照的に、本質的に０次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用され得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含み得る。このようなビヒクルは、医薬品グレードであることが好ましい。経口製剤の場合、放出の位置は、胃、小腸（十二指腸、空腸、又は回腸）、又は大腸であり得る。当業者は、胃に溶解しないが、十二指腸内又は腸内の他の場所で物質を放出する製剤を調製することができる。好適には、放出は、化合物（又は組成物）の保護によって、又は腸内などの胃環境を超えた化合物（又は組成物）の放出のいずれかによって、胃環境の有害な影響を回避するであろう。完全な胃耐性を確実にするためには、少なくともｐＨ５．０まで不浸透性のコーティングが不可欠であろう。腸溶性コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、酢酸ポリビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、水性酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、及びＳｈｅｌｌａｃであり、これらは、混合フィルムとして使用されてもよい。

例えば、患者のコンプライアンスを改善し、投与を容易にするために、経口投与に好適な形態で本開示の治療用組成物及び／又は化合物を提供することは有益であり得るが、いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、治療的処置レジームの早期終了をもたらし得る腸内炎症などの望ましくない副作用を引き起こし得る。したがって、いくつかの実施形態では、治療的処置レジームは、「治療の休暇」、例えば、１日以上の非投与に適応するように適合される。例えば、本開示の治療レジメン及び治療方法は、治療用組成物又は化合物のいくつかの連続した日数にわたる投与、続いて、１日以上の連続した日数の治療の休暇を含む反復プロセスを含み得る。例えば、本開示の処置レジームは、１～４９日の連続する日数、２～４２日、３～３５日、４～２８日、５～２１日、６～１４日、又は７～１０日間の治療用組成物又は化合物の反復投与サイクル、続いて、１～１４日の連続する日数、１～１２日、１～１０日、又は１～７日（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７日）の治療の休暇を含み得る。

治療剤の水性環境への溶解を助けるために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、及びスルホン酸ジオクチルナトリウムなどの陰イオン性洗剤が挙げられ得る。カチオン性洗剤を使用することができ、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトミウムを含み得る。界面活性剤として製剤に含まれ得る潜在的な非イオン性洗剤としては、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０、及び６０、グリセロールモノステアリン酸塩、ポリソルベート２０、４０、６０、６５、及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性剤は、使用されるとき、化合物又は誘導体の製剤中に、単独で、又は混合物として異なる比率で存在し得る。

典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤を含んでもよい。

本開示の治療用組成物のための別の好適な投与経路は、肺又は鼻送達を介するものである。

脂肪酸オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸などの本開示の治療剤の細胞取り込みを増強するために、添加剤を含んでもよい。

本開示の治療剤はまた、対象の皮膚への局所適用のための組成物に製剤化されてもよい。

本発明が、組み合わせて使用するための２つ以上の活性化合物／薬剤を提供する場合、一般に、薬剤は、別々に、又は単一の剤形で、関係する薬剤の各々のための所定の最も好適な投与レジームに応じて、製剤化されてもよい。治療剤が別々に製剤化される場合、本発明の医薬組成物は、他の１つ以上の治療剤との同時、別々、又は逐次的投与を伴う処置レジームで使用され得る。他の治療剤は、本開示の化合物又は当該技術分野で既知の治療剤を含み得る）。

本開示の化合物及び／又は医薬組成物は、製剤化されてもよく、中枢神経系（ＣＮＳ）への投与及び／又は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するのに好適であり得る。

ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。

材料及び方法
試料調製：粉末をＤＭＳＯ－ｄ_６中で可溶化し、溶液が透明になるまで激しくボルテックスし、データ取得のためにＮＭＲチューブに移した。

ＮＭＲ分光法：
液体状態のＮＭＲ実験を、三重共鳴^１Ｈ、^１５Ｎ、^１３Ｃ ＣＰ－ＴＣＩ ５ｍｍクライオプローブ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、６００ＭＨｚ（１４．１ Ｔｅｓｌａ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＮＭＲ分光計（^１Ｈの場合６００ＭＨｚ、^１３Ｃの場合１５１ＭＨｚ）で記録した。
液体状態のＮＭＲ実験を、二重共鳴ＢＢＩ ５ｍｍプローブ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、５００ＭＨｚ（１１．７５ Ｔｅｓｌａ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｉ ＮＭＲ分光計（^１Ｈの場合５００ＭＨｚ、^１３Ｃの場合１２５ＭＨｚ）で記録した。
液体状態のＮＭＲ実験を、ＳＥＩ ５ｍｍプローブ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、４００ＭＨｚ（９．４ Ｔｅｓｌａ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ ＮＭＲ分光計（^１Ｈの場合４００ＭＨｚ、^１３Ｃの場合１００ＭＨｚ）で記録した。

共鳴割り当て手順及び生成物構造の解明に使用した全ての実験（１Ｄ ^１Ｈ、２Ｄ ^１Ｈ－^１Ｈ－ＣＯＳＹ、２Ｄ ^１Ｈ－^１Ｈ－ＲＯＥＳＹ、２Ｄ ^１Ｈ－^１３Ｃ－ＨＳＱＣ、２Ｄ ^１Ｈ－^１３Ｃ－ＨＭＢＣ）を、３００Ｋで記録した。^１Ｈの化学シフトは、δｐｐｍで、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｍ（多重線）、又はｂｒ ｓ（幅広一重線）として報告する。

ＬＣＭＳクロマトグラフィー：
ＬＣＭＳクロマトグラフィー分析は、以下の装置を使用して記録した。
－Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、ＵＶ：ＰＤＡ ９９６、ＭＳ：ＺＱ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ２
－Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ：Ａｃｑｕｉｔｙ、ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ、ＭＳ：Ｑｄａ
－Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ：Ａｃｑｕｉｔｙ、ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ、ＭＳ：Ｑｄａ
－Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ：Ａｃｑｕｉｔｙ、ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ、ＭＳ：ＱＤａ、ＥＬＳＤ

装置は、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣでは３μｍのカラムＧｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（３０×２ｍｍ）、又はＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓでは１，７μｍのＣＳＨ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ（５０×２．１ｍｍ）を使用して試験した。それらの全ては、以下の溶出液の組み合わせを使用した：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）及びＭｅＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、並びにイオン化モードとしての正のエレクトロスプレーＥＳ＋。ＵＶ検出は、２２０及び２５４ｎｍで設定した。

温度は摂氏度（℃）で示す。以下の実施例で使用される反応物は、商業的供給源から得ることができるか、又はそれらは、本明細書に記載されるように、若しくは当該技術分野で既知の方法によって市販の出発物質から調製され得る。本発明の化合物の全ては、本明細書に記載される実施例に従って合成される。本明細書に記載される反応の進行は、例えば、ＬＣ、ＧＣ、又はＴＬＣが適切に続き、当業者が容易に実現するように、反応時間及び温度は、それに応じて調整され得る。

略語
上記の定義に加えて、以下の略語は、以下の合成スキームで使用される。本明細書で使用される略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有する。

中間体４１～６０及び６０－ｂを、スキーム１又はスキーム２に従って合成した




工程１－スキーム１及びスキーム２
手順
乾燥ＤＭＦ（４Ｍ）中のケトンの溶液（ＷＯ２００１／０８７８３８Ａ１に記載される手順に従って、中間体１１をもたらしたケトンを調製した）（１ｍｏｌ）を、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１．８ｍｏｌ）で処理し、密封されたチューブ内で、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、真空中で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した
ｂ）更に精製することなくそのまま使用した

工程２－スキーム１及びスキーム２
一般手順
乾燥エタノール（０．２Ｍ）中の中間体１－１３（１ｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体（１ｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（１０ｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の中間体を得た。

工程３スキーム１（Ｒ_３がＣＯ_２Ｅｔである場合）
手順：ＬｉＯＨ（５ｍｏｌ）の添加前に、中間体１４－２１（１ｍｏｌ）を、ＴＨＦと水（０．２Ｍ １：１の比率）とに分配し、反応混合物を、完了時に室温又は４０℃に置いた（４時間）。

その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、有機層を、最大ｐＨ４に酸性化し、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）ヘプタン又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ若しくはＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
ｂ）更に精製することなくそのまま使用した

工程４スキーム１又はスキーム２：
手順 １，４－ジオキサン（１５ｍｏｌ）中のＴＦＡ又はＨＣｌ ４Ｎのいずれかの添加前に、中間体２２～３２又は３２－ｂ及び３３～４０（１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中に溶解した。反応物を、完了するまで撹拌した（２～２４時間）。揮発性物質を、減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。水層を、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）ヘプタン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
ｂ）Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ（中性）を溶出液として使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した
ｃ）更に精製することなくそのまま使用した
ｄ）必要な場合、２つのエナンチオマーを分離するために、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ ８０／２０）によって精製した

工程１：中間体：６１～６２
ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－１－カルボキシレート誘導体（１．７４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ－（１Ｍ）中に溶解し、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（９７％、３ｍｍｏｌ）、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩（９５％、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００／０～１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。


工程２：中間体６３～６４
乾燥ＤＣＭ（０．８Ｍ）中の中間体６１又は６２（１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、窒素下で４時間撹拌したままにした。反応混合物を、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００／０～５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。

工程１（Ｘ＝Ｃ、Ｎ）
一般手順
乾燥ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の市販のケトン（１ｍｏｌ）及び（｛Ｒ｝）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（２．５ｍｏｌ）を室温で添加した。その後、ＴＨＦ（３ｍｏｌ）中の１Ｍ Ｌ－セレクトリドの添加前に、反応混合物を、還流で２４時間撹拌し、次いで、室温及び次いで、－７８℃に冷却し、反応混合物を、２時間この温度のままにした。反応物を－７８℃で、ブラインでクエンチした後、反応物を、室温に到達させ、室温で１時間撹拌したままにした。スラリー混合物を、ｉｓｏｌｕｔｅのパッドで濾過し、パッドを、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、予想された化合物（Ｒｓ、Ｓ）を得た。

（｛Ｓ｝）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで同じ条件を使用して、予想された化合物（Ｓｓ、Ｒ）を得た。

中間体６５～７１

工程２
一般手順
中間体６５～７１（１ｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（０．３Ｍ）中に溶解した。ＴＨＦ（１．５ｍｏｌ）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳの添加前に、反応混合物を、Ｎ_２で５分間脱気し、０℃で撹拌した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで、ヨードアルカン（５ｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体７２～７９を得た。

工程３
一般手順
ＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中の中間体７２～７９（１ｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を、２時間撹拌したままにした。
ａ）混合物を真空下で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ｂ）反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくりと注ぎ、相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体８０～８５を遊離塩基として得た。

スキーム４－工程４
手順
乾燥ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボン酸又はテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸（１．５ｍｏｌ）、中間体８０～８５（１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４ｍｏｌ）中のＴ_３Ｐ ５０％の溶液を０℃で添加し、反応混合物を、室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶出液としてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体８６～９１を得た。

Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド中間体９２


中間体９１（２８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ｍ－ＣＰＢＡ（２８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液でクエンチした。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体９２（２０４ｍｇ、収率７５．５％）を得た。ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．７５－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，４Ｈ）．

工程５（Ｘ＝Ｃ及びＲ２＝１，１－ジオキソ－１－λ^６－チアン－４－カルボン酸である場合のみ）：
中間体８６（１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．５ｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｏｌ）を、乾燥１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）中に溶解した。室温でのＰｄ ＸＰｈｏｓ Ｇ２（０．１ｍｏｌ）の添加前に、反応混合物を、Ｎ_２で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、１００℃で５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏを、反応混合物に添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶出液としてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体９３を得た。

工程６（Ｘ＝Ｃである場合のみ）：
窒素下で、１，４－ジオキサン／エタノール１／１（０．２５Ｍ）中の中間体９３（１ｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌したままにし、次いで、減圧下で濃縮して、中間体９４をＨＣｌ塩として得た。

工程１
乾燥ＤＣＭ（１Ｍ）中の市販のベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭとＨ_２Ｏとに分配した。相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した、中間体９５～９７。

スキーム５工程２－
室温での乾燥ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の中間体９５－９７（１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムフッ化物（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。－７８℃での乾燥ＴＨＦ（２Ｍ）中のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、完了時に同じ温度で撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４ＣＩ水溶液を添加することによって０℃でクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体９８～１００を得た。

スキーム５工程３
中間体９８～１００（１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（０．３Ｍ）中に溶解した。ＴＨＦ（２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳの添加前に、反応混合物を、Ｎ_２で５分間脱気し、０℃で撹拌した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、室温に到達させ、２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１０１～１０３を得た。

中間体１０４～１１５
一般手順１
乾燥トルエン（０．２Ｍ）中の中間体７２～７９（１ｍｍｏｌ）、中間体４１～６０、又は６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６ｍｍｏｌ）の撹拌不均一溶液を、アルゴン下で２０分間脱気し、次いで、ジアセトキシパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）及びＲａｃ－ＢＩＮＡＰ（０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。不均一反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、相対的な中間体を得た。

一般手順２
中間体１０１～１０３（１ｍｍｏｌ）及び中間体４１～６０又は６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．２Ｍ）中に溶解し、炭酸セシウム（３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、アルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ ＸＰｈｏｓ Ｇ２（０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、完了時に６０℃で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、相対的な中間体を得た。

中間体１１７～１２８
手順
ＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中の中間体１０４～１１６（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１～５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を、室温で３０分間～１８時間撹拌し、次いで、
ａ）混合物真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ｂ）反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくりと注ぎ、相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。
ｃ）混合物真空中で濃縮して、表題化合物を ＨＣｌ塩として得ると、それをＥｔ_２Ｏ中で粉砕した。

中間体１２９～１３４


工程１．（Ｒ）－Ｎ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチレン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１２９）
炭酸セシウム（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５．４ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド（３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び（｛Ｒ｝）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．６５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡＣ、０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１２９（４．４６ｇ、９５％）を得た。ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．

工程２．（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１３０）
室温での乾燥ＴＨＦ（４７ｍＬ）中の中間体１２９（４．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチルメタンアミニウムフッ化物（１．７３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間パージした。これに、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４ＣＩ水溶液を添加することによって０℃でクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１３０（１．８５ｇ、３３％）を得た。ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｐ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．

工程３．（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（中間体１３１）
中間体１１７～１２８（４６７ｍｇ、定量的）を調製するために使用される手順に従って、中間体１３１を調製した。ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］_． ^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．７０（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）．

工程４．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロエチル］ホルムアミド（中間体１３２）
トルエン（５４ｍＬ）中の中間体１３１（１．９０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、還流で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した（５０ｍＬ）。水相を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡＣ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１３２（１．２４ｇ、５８％）を得た。ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．４１（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｐ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）．

工程５（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（中間体１３３）
ＴＨＦ（２４．６ｍＬ）中の中間体１３２（１．２４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランメチルスルファニルメタン（１．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製して、中間体１３３（５１８ｍｇ、４０％）を得た。ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．

工程６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド（中間体１３４）
中間体８６～９１（２１０ｍｇ、２８．２％）の調製について記載されるように、この中間体を調製した。ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４２．７，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１２．７ Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，４Ｈ）．

中間体１３５～１３６


工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体１３５）
乾燥ＤＣＭ（６．３ｍＬ）中の中間体１１７（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（３３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５０％、８．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）中のＴ_３Ｐを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、ヘプタン（０～１００％）中のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１３６（６２３ｍｇ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］_． ^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，９Ｈ）．

工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（中間体１３６）
ＤＣＭ（５．ｍＬ）中の中間体１３５（６２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭを添加した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体１３６（５０５ｍｇ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］_． ^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝６．１，５．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．８，１０．８，５．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ）．

工程１
ベンジル－４－オキソアゼチジン－２－カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（０．３Ｍ）中に溶解した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡＣ（１０ｍｌ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、ブライン、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、中間体１３７～１３８を得ると、それを更に精製することなくそのまま使用した。

工程２
中間体１３７～１３８（１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、室温でメタノール（０．１Ｍ）中に溶解した。パラジウム炭素（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、不活性雰囲気を水素で置き換え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。触媒を、セライトのパッドで濾過することによって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体１３９～１４０を得ると、それを更に精製することなくそのまま使用した。

工程３
中間体１１７及び中間体１３９～１４０又は市販のカルボン酸のいずれかから開始する実施例３７～１２７について以下に記載される一般手順３に従って、以下の中間体を調製した。

中間体１４１～１４３

工程１
手順１
実施例１～３７について記載される一般手順３に従って、中間体１４４～１５２を調製した。

工程２
手順２
室温、Ｎ_２下での乾燥ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の中間体１１７～１２８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｍｏｌ）中のＴ_３Ｐ－５０％、続いて、チアン－４－カルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭ中に希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｔｐａｎｅ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。

Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－３－メチルスルファニル－シクロブタンカルボキサミド（中間体１５３）


中間体１４４～１５２を調製するために使用される手順２に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６ Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．

中間体１５４～１５９


工程１．１－（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）エタノール（中間体１５４）
ＴＨＦ（１４６ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－２－メトキシ－［１，５］ナフチリジン（６．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（２１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を、－７８℃で１５分間維持した後、アセトアルデヒド（３．１ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で３時間撹拌したままにした。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０ ～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１５４（３．４１ｇ、６４％）を得た。ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２．７－クロロ－２－メトキシ－８－（１－メトキシエチル）－１，５－ナフチリジン（中間体１５５）
乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の中間体１５４（１．３７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳの溶液を添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で６時間及び４０℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０ ～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１５５（１．１４ｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メトキシ－４－（１－メトキシエチル）－１，５－ナフチリジン－３－イル］カルバメート（中間体１５６）
Ｐｄ Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（３６６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５４５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、及び中間体１５５（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４－ジオキサン（１８．５ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、１００℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１５６（１．２４ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３４．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．

工程４．６－メトキシ－４－（１－メトキシエチル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１５７）
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の中間体１５６（１．２４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１１ｍＬ、０．１４６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡを、減圧下で除去した。水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を、ｐＨ７になるまで添加し、次いで、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空によって濃縮して、中間体１５７（２８ｍｇ、６０％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３４．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．８０－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程５（中間体１５８～１５９）
中間体１５８～１５９を、移動相８０／２０（ＣＯ_２／ＥｔＯＨ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍを使用するＳＦＣキラル分離によって得た。
６－メトキシ－４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１５８）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
６－メトキシ－４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１５９）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１６０～１６１


工程１．７－ブロモ－１－オキシド－１，５－ナフチリジン－１－イウム（中間体１６０）
０℃での乾燥ＤＣＭ（４２．１ｍＬ）中の３－ブロモ－１，５－ナフチリジン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で逐次的に洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中０％～５％）によって精製して、中間体１６０（３．５５ｇ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ：２２５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６９（ｍ，１Ｈ）．

工程２．７－ブロモ－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（中間体１６１）
ＣＨＣｌ_３（７５ｍＬ）中の中間体１６０（８６％、５．１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．４６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、炭酸二カリウム（３４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１．６ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過した。残渣を、ＣＨＣｌ_３及び水で３回洗浄した。次いで、水層を、ＣＨＣｌ_３で３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１６１（２．９ｇ、６２％）を得た。ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．

中間体１６２～１６３


工程１ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート：（中間体１６２）
乾燥１，４－ジオキサン（１４．５ｍＬ）中のＰｄ Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（４６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及び中間体１６１（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）。混合物を、窒素で５分間フラッシュし、次いで、反応混合物を、ハロゲン化アリールが消費されるまで、窒素ガス下で、１００℃で撹拌した（２時間）。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ_２Ｏに注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、更に精製することなく中間体１６２を得た（３６９ｍｇ、収率９１％）。ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．

工程２．６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－アミン：（中間体１６３）
ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の中間体１６２（２００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を、ｐＨ７になるまで添加し、次いで、ＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空によって濃縮して、中間体１６３（１２４ｍｇ、９３％）を得た。ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．

中間体１６４～１６５


工程１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート：（中間体１６４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、出発物質の全変換まで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を、ｐＨ７になるまで添加し、次いで、ＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０ ｔｏ ５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１６４（１６８ｍｇ、７０％）を得た。ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

工程２．６－メトキシ－Ｎ－メチル－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１６５）
ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の中間体１６４（１６８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ｐＨ８になるまで、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で２回抽出し、次いで、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体１６５（１０４ｍｇ、９５％）を得た。ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，３Ｈ）．

６－クロロ－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１６６）


ＷＯ２０２０／１１１０８７に記載される手順に従って、この中間体を調製した。

中間体１６７～１７０
一般手順
室温での［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．１２ｍｍｏｌ）の添加前に、１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）中の中間体９０－９１（１．２ｍｍｏｌ）、中間体１５８～１５９（１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、完了時に１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％のＥｔＯＡｃ～１００％のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。

中間体１７１～１７４


工程１：７－クロロ－８－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（中間体１７１）
（１｛Ｅ｝，４｛Ｅ｝）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（９５％、１７６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスファン（１５４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の添加前に、トルエン中の８－ブロモ－７－クロロ－２－メトキシ－［１，５］ナフチリジン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９５％、３７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及び三カリウム；ホスフェート（７８７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％のＥｔＯＡＣ～３０％のＥｔＯＡｃヘプタン／ＥｔＯＡｃ）
によって精製して、中間体１７１（３１４ｍｇ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．

工程２：７－クロロ－２－メトキシ－８－テトラヒドロフラン－３－イル－１，５－ナフチリジン（中間体１７２）
乾燥メタノール（１ｍＬ）中の中間体１７１（９９％、１０ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、白金（１０％、３．７ｍｇ、１．８８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、中間体１７２（１０ｍｇ、収率６０．１４４％）を得た。ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｐ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｑ，Ｊ＝１１．５，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．６，７．１，４．４ Ｈｚ，１Ｈ）．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メトキシ－４－テトラヒドロフラン－３－イル－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート（中間体１７３）
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４０６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）中の中間体１７２（６９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６１７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１時間３０分加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０～７０：３０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１７３（７７３ｍｇ、収率８４．９％）を得た。ｍ／ｚ：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝９．３，７．４，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

工程４ ６－メトキシ－４－テトラヒドロフラン－３－イル－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１７４）
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体１７３（７７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間３０分撹拌したままにした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０～６５：３５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１７４（４３５ｍｇ、収率８１．１％）を得た。ｍ／ｚ：２４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．０，７．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ）．

中間体１７５～１７６


工程１．７－クロロ－８－（２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（中間体１７５）
窒素下で、室温での乾燥１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－２－メトキシ－［１，５］ナフチリジン（９５％、３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３－ジヒドロフラン（０．２４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．５５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）、及びビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（｛２’，４’，６’－トリイソプロピル－４，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファン（９５％、１７５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。（１｛Ｅ｝，４｛Ｅ｝）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム炭素（９５％、１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、相分離器で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００／０～０／１００のヘプタン／ＥｔＯＡＣ）によって精製して、中間体１７５（１４０ｍｇ、収率５１％）を得た。ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．８１（ｍ，３Ｈ）．

工程２：７－クロロ－２－メトキシ－８－テトラヒドロフラン－２－イル－１，５－ナフチリジン（中間体１７６）
乾燥メタノール（１４ｍＬ）中の中間体１７５（１４０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液に、白金（１０％、５１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％のＥｔＯＡｃ～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１７６（７０ｍｇ、４８％）を得た。ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．０３（ｍ，４Ｈ）．

工程１ ３－（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキセタン－３－オール（中間体１７７）
－７８℃での乾燥ＴＨＦ（８．６ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－２－メトキシ－［１，５］ナフチリジン（９５％、５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１．６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを添加した。反応物を、１５分間撹拌し、次いで、オキセタン－３－オン（９８％、０．５７ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％のＥｔＯＡｃ～３０％のヘプタン中のＥｔＡＯｃ）によって精製して、中間体１７７（２０２ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．

工程２ Ｒ＝ＯＭｅ
７－クロロ－２－メトキシ－８－（３－メトキシオキセタン－３－イル）－１，５－ナフチリジン（中間体１７８）
乾燥ＴＨＦ（３．９１４８ｍＬ）中の中間体１７７（９０％、２３２ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を再度添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％のＥｔＯＡｃ～３０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１７８（９９ｍｇ、４５％）を得た。ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）．

工程２：Ｒ＝Ｆ
７－クロロ－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（中間体１７９）
乾燥ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の中間体１７８（９９％、２０ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でニートＮ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－λ^４－スルファニル）エタンアミン（０．０２１ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた混合物－７８℃で４時間撹拌させた後、それを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重にクエンチした。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、中間体１７９（１６ｍｇ、収率７７％）を得た。ｍ／ｚ：２６９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．９１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．

中間体１８０～１８４


工程１：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル５－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体１８０）
アセトニトリル（４５．２ｍＬ）中のメチル５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（９７％、２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．７ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１６６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（５．９２ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）］１０／０～７／３によって精製して、中間体１８０（２．９３ｇ、８６％）を得た。ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋Ｎａ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

工程２：１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（中間体１８１）
ＴＨＦ（５３ｍＬ）及び水（５３ｍＬ）中の中間体１８０（９７％、２．９３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（０．７７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水層を、クエン酸でｐＨ約４になるまで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、不溶性物質を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体１８１（７９０ｍｇ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １２．５８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

工程３及び工程４（中間体１８２、１８３、及び１８４）
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の中間体１８１（１．３７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＴ_３Ｐ（５０％、２１ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、メタノールで溶出するキラルクロマトグラフィーｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２０μｍ、３００×５０ｍｍによって精製して、
ｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ Ｓ）－４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体１８３）（９００ｍｇ、収率５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．７５－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ Ｒ）－４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体１８４）（７１０ｍｇ、収率３８．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．７４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，９Ｈ）．ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体１８５


１－（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）エタンオン（中間体１８５）
中間体１５４（１．５０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（５．３５ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（３１ｍＬ）中に懸濁した。黒色の懸濁液を、８０℃で１時間、次いで、４０℃で一晩、及び８０℃で８時間、及び室温で週末にかけて撹拌した。黒色の固体を、濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体１８５（１．４ｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．

中間体１８６～１８７


工程１：（Ｒ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［６－メトキシ－４－［（１ｒｅｌ Ｓ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１８６）
室温でのＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．６６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥１，４－ジオキサン（４２．１ｍＬ）中の中間体７２（１００％、１．８８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、中間体１５５（９８％、１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２で５分間脱気した。反応混合物を、１００℃で７時間撹拌し、次いで、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ，２－ジメチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００％、７８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％のＥｔＯＡｃ～５０％の）によって精製して、中間体１８６（９２５ｍｇ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．

工程２：６－メトキシ－４－［（１ｒｅｌ Ｓ）－１－メトキシエチル］－Ｎ－［４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル］フェニル］－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体１８７）
中間体１８６（０．０１９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）中に０℃で溶解した。水中の１２Ｍ塩化水素（０．４２ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、炭酸水素ナトリウム（０．５６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながらゆっくりと少しずつ添加した。ガス発生が止まると、水層を単離し、２－ＭｅＴＨＦで抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１８７（７６０ｍｇ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｐ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．

市販の酸又は中間体のいずれかから実施例３７～１２７を調製するために記載される一般手順３に従って、中間体１８８～１９１を調製した。

中間体１９２～１９３


工程１：Ｎ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［６－メトキシ－４－［（１ ｒｅｌ Ｓ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド（中間体１９２）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［メチル－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［６－メトキシ－４－［（１ ｒｅｌ Ｓ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（９１％、６００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６８ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくりと注いだ。水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、［ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）］１０／０～３／７で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体１９２（１５０ｍｇ、収率３１．５％）を得た。ｍ／ｚ ６１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．６，１１．０，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：［２－［３－［メチル－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［６－メトキシ－４－［（１ｒｅｌ Ｓ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アセテート（中間体１９３）
実施例３７～１２７について既に記載される一般手順３ｂに従って、この中間体を調製した。収率：９５％．ｍ／ｚ ６１７［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）＋ １Ｈ不安定なプロトン．

ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．２ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥１，４－ジオキサン（０．５Ｍ）中の中間体１７４（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、中間体１８３又は１８４（１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１］１００：０～６０：４０）によって精製した。

中間体１９６～２０１


工程１：３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルバルデヒド（中間体１９６）
［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム－ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．８４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の添加前に、１，４－ジオキサン（４４ｍＬ）／水（１１ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－２－メトキシ－［１，５］ナフチリジン（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロボレート（９５％、１．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及び三カリウムホスフェート（４．７２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２で５分間脱気した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。過ヨウ素酸ナトリウム（５．８９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の添加前に、反応混合物を、室温に冷却し、水中のテトラオキソオスミウム（２．０ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。反応混合物を、室温で２日間撹拌したままにした。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００：０～７０：３０）によって精製して、中間体１９６（１ｇ、収率４０％）を得た。ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．

工程２：（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）メタノール（中間体１９７）
メタノール（９．４ｍＬ）中の中間体１９６（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌したままにした。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～６５：３５）によって精製して、中間体１９７．（２９５ｍｇ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）．

工程３：７－クロロ－８－（クロロメチル）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン及び（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（比率：１：１）（中間体１９８）の混合物
０℃でのメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の添加前に乾燥ＤＣＭ（５．８ｍＬ）中の中間体１９７（２６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に温め、４５分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭとＨ_２Ｏとに分配し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１：１の比率で７－クロロ－８－（クロロメチル）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン及び（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）メチルメタンスルホネートの混合物を得ると、それを更に精製することなくそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ，溶媒のピーク下）（混合物）．ｍ／ｚ：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（生成物ＯＭｓ）及びｍ／ｚ：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（生成物Ｃｌ）

工程４：７－クロロ－８－（シクロプロポキシメチル）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（中間体１９９）
乾燥ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中のシクロプロパノール（０．１１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１０８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度で２５分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１９８の溶液を、溶液に添加し、得られた反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８５：１５）によって精製して、中間体１９９（１１１ｍｇ、収率１６．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．４０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（シクロプロポキシメチル）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］カルバメート（中間体２００）
［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１２ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）の添加前に、中間体１９９（３８ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～７０：３０）によって精製して、中間体２００（４１．９ｍｇ、定量的）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．５９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：３４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程６：４－（シクロプロポキシメチル）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－アミン（中間体２０１）
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の中間体２００（４７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、更に精製することなくそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：２４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２０２～２０３


工程１：３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルバルデヒド
工程１からの化合物は、中間体１９７である。

工程２：３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸（中間体２０２）
ｔｅｒｔ－ブタノール（５．５ｍＬ）中の中間体１９７（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２－メチルブタ－２－エン（５．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液、続いて、水（５．５ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（７９９ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。亜塩素酸ナトリウム（４９８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の添加前に、反応混合物を、室温で５分間撹拌した。反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌したままにした。反応混合物を、１０％Ｎａ_２ＳＯ_３で中和し、５Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２０２を得ると、それを、更に精製することなくそのまま使用した（５７７ｍｇ、収率７９．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １４．２４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：２３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：アゼチジン－１－イル－（３－クロロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）メタノン（中間体２０３）
乾燥ＤＣＭ（４．２ｍＬ）中の中間体２０２（７２％、２８０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．２４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）、続いて、ＥｔＯＡｃ中５０％中のＴ_３Ｐ（５０％、５．０ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物を、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ、１００：０～０：１００）によって精製して、中間体２０３（６７ｍｇ、収率２７．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔｑ，Ｊ＝８．９，６．６ Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２０４～２０５


工程１：１，３－ジアセチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボン酸（中間体２０４）
窒素下で、室温でのアセトン（２２ｍＬ）中の２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（０．８２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（１０ｍｌ）の１Ｍ水溶液を添加した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体２０４（２７２ｍｇ、収率２６．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．７５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１，３－ジアセチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド（中間体２０５）
室温及び窒素下で、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２０４（９４％、１１０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３－ジアセチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボン酸（８９％、９８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ中のＴ_３Ｐ－５０％（１．４ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、０％～１００％のヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて、中間体２０５（５０ｍｇ、収率３３．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：５９１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２０６～２０７


工程１：３－アセチル－１－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボン酸（中間体２０６）
窒素下で、室温でのアセトン（６．６ｍＬ）中の１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（１６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（０．１８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１０ｍｌ）の１Ｍ水溶液を添加した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体２０６（１７８ｍｇ、収率８０．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ５．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

工程２：３－アセチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド（中間体２０７）
室温及び窒素下で、乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体２０６（９９％、２５０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）及び３－アセチル－１－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボン酸（９６％、１６７ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ－５０％ＥｔＯＡｃ（３．４ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配（０～１００％）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、中間体２０７（１８０ｍｇ、収率５２．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体２０８～２０９


工程１：３－アセチル－２－オキソ－オキサゾリジン－４－カルボン酸（中間体２０８）
窒素下で、室温でのアセトン（４ｍＬ）中の２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－４－カルボン酸（９５％、１００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。

反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。ＨＣｌの１Ｍ水溶液を添加し、水層をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体２０８（１３８ｍｇ、収率９７．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．

工程２：３－アセチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－４－カルボキサミド（中間体２０９）
窒素下で、室温での乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２０８（９０％、２０７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－アセチル－２－オキソ－オキサゾリジン－４－カルボン酸（９２％、１３８ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＥｔ中のＴ_３Ｐ（５０％ ２．６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、０％～１００％のヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて、中間体２０９（２７ｍｇ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｐ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝３１．９，９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，９．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ）．

中間体２１０～２１２


工程１．７－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン：（中間体２１０）
窒素下で、室温でのエタノール（１６ｍＬ）中の１－クロロプロパン－２－オン（２．０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロピリダジン－３－アミン（１．００ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。追加の１－クロロプロパン－２－オン（２．０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩基性アルミナのパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、中間体２１０（２００ｍｇ、１４％）を得た。ｍ／ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

工程２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）カルバメート：（中間体２１１）
乾燥１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中の中間体２０９（１５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンで５分間脱気し、次いで、ジアセトキシパラジウム（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、水を濾液に添加した。相を分離した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％～１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、中間体２１１（７０ｍｇ、３０％）を得た。ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

工程３．２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－アミン：（中間体２１２）
窒素下で、室温でのＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２１１（７０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１３７μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％～１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、中間体２１２（４０ｍｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ：１４９［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．

エナンチオマー（Ｓ）が主要なエナンチオマーであった立体選択的合成に従って中間体２１３～２１９を調製した。


工程１：２－［（４－クロロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（中間体２１３）
窒素雰囲気下で、４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール（４．００ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）中に室温で溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（９．２ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）を添加し、淡い黄色の均質な溶液を４０℃で加熱した。その温度に到達したときに、［２－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（９５％、８．３ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１５℃に冷却し、水（４０ｍＬ）、続いて、シクロヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。二相性混合物を１５分間撹拌した。２つの層を分離し、有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、中間体２１３（８．６ｇ、収率９４．５％）を得た。ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．５０（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．８７（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）．

工程２：（２Ｓ）－１－［４－クロロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－イル］－２－メトキシ－プロパン－１－オン（中間体２１４）
－２０℃での、２－メチルテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の中間体２１３（８０％、１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、カップリング剤としてＴ_３Ｐを使用するアミドカップリングにより以前に調製）の溶液に、１Ｍ（ジイソプロピルアミノ）リチウム（４．９ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の２－［（４－クロロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（８７％、１．０８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間の期間にわたって添加し、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４ｍｌ）水溶液でクエンチした。混合物をデカンテーションし、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２１４（１，４ｇ、収率６２．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．２９（ｓ，１ Ｈ），７．２７（ｓ，１ Ｈ），６．３６（ｓ，１ Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３７（ｍ，２ Ｈ），３．２３（ｓ，２ Ｈ），３．１７（ｓ，３ Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３ Ｈ），０．７８（ｍ，４ Ｈ），－０．０３（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１８ Ｈ）．

工程３：（２Ｓ）－１－（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシ－プロパン－１－オン（中間体２１５）
窒素下で、室温での乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２１４（８６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、得られた油を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）水溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ_３／ｉ－ＰｒＯＨ（３／１）（１０ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨＣｌ_３／ｉ－ＰｒＯＨ（３／１）（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体２１５（４９０ｍｇ、収率９１．５％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９．１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：（２Ｓ）－１－（１－アミノ－４－クロロ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシ－プロパン－１－オン（中間体２１６）
Ｎ_２雰囲気下で、室温でのＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体２１５（９５％、４９０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（３６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＯ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（９８％、５５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下でゆっくりと添加し、懸濁液を、Ｎ_２雰囲気下で、室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、最小体積のＤＭＦ（１０ｍｌ）を得た。固体を濾過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中で粉砕し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、５０％～１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を使用する塩基性アルミナゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、中間体２１６（２５０ｍｇ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２０４．１．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．２５（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程５：メチル２－クロロ－８－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（中間体２１７）
空気雰囲気下で、室温での乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２１６（９７％、２５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（５６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、及び臭化リチウム（０．４３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルプロプ－２－エノエート（２２１μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、空気雰囲気下で、５０℃で一晩撹拌した（オープンコンデンサを用いて）。反応混合物を、室温に冷却させ、次いで、マイクロファイバーフィルターで濾過し、濃縮し、粗製物を、１００／０～９０／１０のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を合わせて、濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率３８．１％）を得た。ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）．

工程６：２－クロロ－８－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸（中間体２１８）
室温及び窒素下で、メタノール（２ｍＬ）中の中間体２１７（９７％、１３０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（９８％、１３ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。有機揮発性物質を、蒸発させ、粗製物を、０％～１００％（水中０．１％ＡｃＯＨ）の水中のアセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、中間体２１８（７０ｍｇ、収率５８．６％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５６（１Ｃｌ）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程７：２－クロロ－８－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－アミン（中間体２１９）
室温での乾燥トルエン（４ｍＬ）中の中間体２１８（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）、続いて、ジフェニルホスホラジデート（９７％、０．１２ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温に到達させ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０：１００～７０：３０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、中間体２１９（２０ｍｇ、収率３２．２％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２７．２ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）．

代替的に、特許ＷＯ２０２０／１１１０８７Ａ１に記載されるように、ラセミ中間体２１９－ｂを合成した。

中間体２２０～２２３


工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２２０）
（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（９５％、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（９８％、４９７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４．９ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（８．８ｍＬ）中に溶解した。Ｔ_３Ｐ（５０％、１１．２８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０：１００～３０：７００のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、中間体２２０（４９３ｍｇ、収率５６．３％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０３．４．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１１Ｈ）．

工程２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体２２１）
中間体２２０（９７％、４９３ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．７６ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによって慎重にクエンチした。水層のｐＨを、固体Ｋ_２ＣＯ_３を添加することによって１０にした。水相を単離し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２２１（３７５ｍｇ、収率９５．１％）を得た。ｍ／ｚ ３８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｑ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｐｄ，Ｊ＝１２．０，３．９ Ｈｚ，２Ｈ）．

工程３：［２－［４－［［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アセテート（中間体２２２）
（アセチルオキシ）酢酸（９９％、１３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、中間体２２１（９６％、３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（４．６８３３ｍＬ）中に溶解した。Ｔ_３Ｐ（５０％、８９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。薄い黄色の溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水相を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０：１００～５：９５のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、中間体２２２（３３６ｍｇ、収率７３．４％）を得た。ｍ／ｚ：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．７３－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ）．

工程４：［２－［４－［［（１Ｓ）－１－［４－［［２－クロロ－８－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アセテート（中間体２２３）
中間体２２２（９８％、６８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、中間体２１９（９９％、３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、室温で乾燥トルエン（０．７ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を、Ｎ_２で１０分間バブリングし、ジアセトキシパラジウム（３．１ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（７．８ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをキャッピングし、懸濁液を、Ｎ_２で１０分間バブリングした。バイアルを、事前加熱された撹拌プレートに移し、反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０：１００～１００：０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、中間体２２３（５１ｍｇ、収率５５．７％）を得た。ｍ／ｚ：６２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．５６－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，１Ｈ）．

中間体２２４


工程１：（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボン酸（中間体２２４）
過ヨウ素酸ナトリウム（９９％、３．６９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（９５％、１０１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の添加前に、（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸（９８％、１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水を添加して（１５ｍＬ）、白色の固体になるまで溶解し、有機相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、０％～１００％（０．１％ＡｃＯＨ）の水中のアセトニトリルの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を収集し、蒸発させ、中間体２２４（６２７ｍｇ、収率５４％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：２６６ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １２．３９（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２７．４ Ｈｚ，９Ｈ）（配座異性体の混合物）

中間体２２５～２２６


工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，４－ジオキソオキサゾリジン－３－イル）アセテート（中間体２２５）
室温及び窒素下で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，３－オキサゾリジン－２，４－ジオン（９７％、５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１０６ｕＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び炭酸二カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を添加した。水層を、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体２２５（１０５ｍｇ、定量的収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

工程２：２－（２，４－ジオキソオキサゾリジン－３－イル）酢酸（中間体２２６）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，４－ジオキソオキサゾリジン－３－イル）アセテート（１０５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温及び窒素下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、中間体２２６（８０ｍｇ、収率１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １３．３８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）．

中間体２２７～２２８


工程１：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－［［２－クロロ－８－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ，２－ジメチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体２２７）
乾燥トルエン（３２ｍＬ）中の中間体７２（１００％、５．４２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ），中間体２１９（９９％、３．０３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．６２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌不均一溶液を、２０分間脱気し、次いで、ジアセトキシパラジウム（９８％、０．３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（０．７４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、５％～１００％のヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、中間体２２７（５．１９ｇ、収率７５．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，１Ｈ）．

工程２：２－クロロ－８－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－Ｎ－［４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル］フェニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－アミン（中間体２２８）
室温での酢酸エチル（４９ｍＬ）中の中間体２２７（１００％、５．０９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）。４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加し、オレンジ色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。懸濁液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとに慎重に分配した。水相を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０：１００～５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、予想されたもの（２．５ｇ、収率６０．８％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．８２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体２２９～２３４
手順１
中間体２１９（１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－アリール誘導体（１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、室温で乾燥トルエン（０．２Ｍ）中に懸濁した。懸濁液をＮ_２で１０分間脱気し、ジアセトキシパラジウム（０．１ｍｏｌ）及びＲｕ－Ｐｈｏｓ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ_２で１０分間脱気した。反応混合物を、事前加熱されたプレートで、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させ、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０：１００～７５：２５のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。

手順２
中間体２２８（１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５００ｍＬ）中に懸濁し、ＴＥＡ（２０ｍｏｌ）及び対応する酸（１．２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５３％、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水を添加することによってクエンチした。有機層を、水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、０％～１００％（０．１％ＡｃＯＨ）の水中のアセトニトリルの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

手順３
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の市販のカルボン酸（８３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９７μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、続いて、三塩化リン（２７ｕＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。中間体２１９（１００％、１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の添加前に、反応混合物を、完了時に室温で撹拌したままにした。次いで、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによってクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

中間体２３５～２３７


工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１Ｓ）－１－［４－［［２－クロロ－８－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体２３５）
室温での乾燥ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の中間体１１７（１００％、３００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（９７％、２７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ ５０％（４．３ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を順々に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、０％～１００％のヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を合わせて、濃縮して、中間体２３５（３７９ｍｇ、収率８２．１％）を得た。ｍ／ｚ ６１２＝［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，９Ｈ），１．３１－０．７９（ｍ，２Ｈ）．

工程２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－［［２－クロロ－８－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（中間体２３６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２３５（９６％、３７９ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４６ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくりと注いだ。水層を、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２３６（２９３ｍｇ、収率９３．４％）得た。ｍ／ｚ ５１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｑ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）．

工程３：［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［４－［［２－クロロ－８－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アセテート（中間体２３７）
乾燥ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の中間体２３６（９７％、２９３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ_３Ｐ ５０％（１．７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、０％～１００％のヘプタン中のＡｃＯＥｔの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を合わせて、濃縮して、中間体２３７（２９９ｍｇ、収率８７．９％）を得た。ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１～３２


一般手順１
室温でのＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０２ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）中の中間体４１－６０及び６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－アリール中間体（１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した
ｂ）逆相カラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ、１００／０～０／１００）

一般手順２
ジアセトキシパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥トルエン（０．２Ｍ）中のＢｒ－アリール中間体（１ｍｍｏｌ）、中間体４１－６０及び６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）、Ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（０．０５ｍｍｏｌ）、並びに炭酸セシウム（５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、１００℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）逆カラムクロマトグラフィー（水１００％（０．１％のＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％（０．１％のＡｃＯＨを含む）の水／ＭｅＣＮ）によって精製した。
ｂ）フラッシュクロマトグラフィー（０％～４０％のＥｔＯＡｃのヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
ｃ）逆カラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ、１００／０～０／１００）によって精製した。
ｄ）分取ＨＰＬＣ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ（Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_４ＯＨ ０．１％）／（アセトニトリル／ＮＨ_４ＯＨ ０．１％）５０／５０～５／９５）。
ｅ）分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ（ＣＯ_２／ＭｅＯＨ ７０／３０）。

一般手順３
中間体４１－６０又は６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－アリール中間体（１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）中に溶解し、バイアルを空にし、窒素を充填し戻し（３回）、その後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを空にし、再度窒素を充填し戻した。反応物を、１１０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾過された溶液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）逆相クロマトグラフィー（水１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）の水／アセトニトリル）によって精製した
ｂ）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８５／１５のＤＣＭ／アセトン）によって精製した

一般手順４
中間体４１－６０又は６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－中間体（１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）中に溶解し、バイアルを空にし、ジアセトキシパラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）の後、窒素を充填し戻し（３回）、トリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを空にし、再度窒素を充填し戻した（３回）。反応物を、１１０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾過された溶液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、逆相クロマトグラフィー（水１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）の水／アセトニトリル）によって精製した。

一般手順５
中間体４１－６０又は６０－ｂ（１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－アリール中間体（１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）中に溶解し、バイアルを空にし、窒素を充填し戻し（３回）、その後、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを空にし、再度窒素を充填し戻した（３回）。反応物を、１１０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾過された溶液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、以下によって精製した：
ａ）キラル分離ＣＯ_２／（ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ）７２／２８によって
ｂ）逆相クロマトグラフィー（水１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）の水／アセトニトリル）によって。

実施例１－３２：

実施例３３（ＣＰＤ００１９５７５）


Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－｛４－ヒドロキシ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）エチル］－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－｛４－メトキシ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）エチル］－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍトリブロモボラン（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、４０℃で４８時間加熱した。第２の量のＤＣＭ中の１Ｍトリブロモボラン（０．１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、４０℃で６時間、及び次いで、室温で週末にかけて撹拌したままにした。第３の量のＤＣＭ中の１Ｍトリブロモボラン（０．１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌したままにした。Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭを添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュ逆カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の、０．１％のＡｃＯＨを含む水／アセトニトリル）によって精製して、予想された化合物を黄色の固体として得た（３．５ｍｇ、１４％）。ｍ／ｚ：５３８［Ｍ＋Ｈ］_． ^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．５１－１１．０９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｑ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．２７（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．９４（ｍ，２Ｈ）．

実施例３４（ＣＰＤ００２１６６２）


Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（６－｛４－ヒドロキシ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝ピリジン－３－イル）エチル］－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ（４．１ｍＬ）中のＮ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（６－｛４－メトキシ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝ピリジン－３－イル）エチル］－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍトリブロモボラン（０．７３ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で加熱し、４８時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭを添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュ逆カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の、０．１％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製して、予想された化合物をオレンジ色の固体として得た（１７．９ｍｇ、２７％）。ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋Ｈ］_． ^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．５５－１１．０７（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．１６（ｍ，６Ｈ）．

実施例３５～３６（ＣＰＤ００２１１２８／ＣＰＤ００７２４０１）


実施例３５ Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－｛４－メタンスルフィニル－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）エチル］－１λ^６－チアン－４ カルボキサミド
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－｛４－［４－（メチルスルファニル）－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル］フェニル｝エチル］－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（純度５０％、１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュ逆カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の、０．１％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製して、予想された化合物（１３．１ｍｇ、６１％）を得た。ｍ／ｚ：５８４［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．１３（ｍ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，７Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，６Ｈ）．

実施例３６ Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－｛４－メタンスルホニル－２，３，７，１０ テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）エチル］－１λ^６－チアン－４ カルボキサミド
表題化合物を、以前の精製から得た（７．２ｍｇ、３２％）。ｍ／ｚ：６００［Ｍ＋Ｈ］_． ^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，６Ｈ）．

実施例３７～１２７


一般手順１
室温、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の市販の又は調製されたカルボン酸（２ｍｍｏｌ）のいずれかの溶液に、ピリジン（５当量）、続いて、三塩化リン（１．５当量）を添加した。溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで、中間体１１７～１２８（１ｍｍｏｌ）を添加し、完全な変換まで反応物を撹拌したままにした（２～５時間）。（反応物が進行していなかった場合、更なるカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０ｍｍｏｌ）、及び三塩化リン（１．１ｍｍｏｌ）を添加した）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した
ｂ）逆分取クロマトグラフィー（水１００％（０．１％ＴＦＡを含む）～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製した
ｃ）逆クロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製した
ｄ）逆クロマトグラフィー（水１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製した
ｅ）キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．５ＩＰＡｍ ７／３）

一般手順２
０℃、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の中間体１１７－１２８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、対応するアシル／スルホニルクロリド（２ｍｍｏｌ）、続いて、鉱油中の水素化ナトリウム－６０％分散（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中に希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相カラム（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製した。

一般手順３
室温、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の中間体１１７～１２８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０％（１０ｍｍｏｌ）、続いて、対応する市販の又は調製されたカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）のいずれかを添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＤＣＭ中に希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製した
ｂ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した
ｃ）逆クロマトグラフィー（水１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製した
ｄ）キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ７０／３０）
ｅ）キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ８０／２０）
ｆ）キラル分離（Ｐｉｒｋｌｅ（Ｒ、Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１ ５μｍ、２５０×２１．１ｍｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ６５／３５）
ｇ）キラル分離（Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＋ＨＣＯＯＮＨ_４）

一般手順４
室温、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の中間体１１７～１２８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２０ｍｍｏｌ）、続いて、対応する市販の塩化アシル（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を慎重に添加し、二相性混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した
ｂ）逆相カラム（０．１％ＡｃＯＨを含む、１００／０～０／１００％の水／アセトニトリル）によって精製した。

一般手順５
メタノール（０．１２Ｍ）中の出発アセチル保護中間体（９６％、５０ｍｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸二カリウム（３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で、０℃でクエンチし、次いで、５分間撹拌し、ＤＣＭを添加し、相を分離し、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳＦＣ（溶出液：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ）７０／３０によって精製して、２つのジアステレオマーを得た。

実施例３７～１２５

実施例１２８～１３５


実施例３７～１２７に既に記載される一般手順３に従って、中間体１３６から以下の実施例を調製した。

実施例１３６～１３７


工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－｛［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル｝－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
室温、窒素下で、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（９５％、１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６４５μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、及びＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．３８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０％～１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、予想された化合物を黄色の固体として得た（１５０ｍｇ、９５％）。ｍ／ｚ ６６４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．４１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．１６（ｍ，９Ｈ）．

工程２：
室温、窒素下で、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９７％、１５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１３７ｕＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。１，４－ジオキサン中の追加の４Ｍ ＨＣｌ（１３７ｕＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させ、減圧下で濃縮し、分取キラル分離ＳＦＣ（ＣＯ_２／（ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ）７０／３０）によって分離して、以下を得た：

実施例１３６：ＣＰＤ００７５８８０（３ ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］ トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１－［２－（メチルアミノ）アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩。（３３ｍｇ、収率２４．３４％）。ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｑ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，７Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，４Ｈ）

実施例１３７：ＣＰＤ００７５８８１（３ ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］ トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１－［２－（メチルアミノ）アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩。（３３ｍｇ、２４％）。ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３３－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．４７（ｍ，７Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４４－１．７５（ｍ，７Ｈ）

実施例１３８～１４１


工程１：
乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の中間体１４１～１４３（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した（２～４時間）。一旦反応が完了すると、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、次いで、以下を行った。
ａ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した
ｂ）ＳＦＣ分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ ７０／３０）によって分離した

実施例１４２ ＣＰＤ００１９３４１


工程１．［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］アセテート：
実施例３７～１２７を調製するために記載される一般手順３ｂに従って、中間体１１７から調製して、表題化合物（７９ｍｇ、７１％）を得た。粗製物を、次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１４２
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（ＣＰＤ００１９３４１）
メタノール（０．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］アセテート（７２ｍｇ、０．０９７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（８．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加した。１０％クエン酸の水溶液を添加し、水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製して、予想された化合物を淡い黄色の固体として得た（２６ｍｇ、１９％）。ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．９１－２．００（ｍ，２Ｈ）．

実施例１４３～１４４ ＣＰＤ００２１５６１、ＣＰＤ００１９３５０


実施例１４３
工程１．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（ＣＰＤ００２１５６１）
実施例３７～１２７について記載される一般手順３ｂに従って、中間体１１７から調製した（２６ｍｇ、１９％）。ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］_． ^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１ Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６６ Ｈｚ，２ Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６６ Ｈｚ，２ Ｈ）７．２２－７．２６（ｍ，１ Ｈ）７．１２－７．１６（ｍ，１ Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７８ Ｈｚ，１ Ｈ）６．８８－６．９３（ｍ，１ Ｈ）６．８２（ｓ，１ Ｈ）６．４６－６．５５（ｍ，１ Ｈ）３．７３－３．７６（ｍ，５ Ｈ）３．７０－３．７３（ｍ，２ Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６０ Ｈｚ，２ Ｈ）２．９１（ｓ，３ Ｈ）１．９２－２．０２（ｍ，２ Ｈ）．

実施例１４４
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－（２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（ＣＰＤ００１９３５０）
乾燥ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５１ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍトリブロモボラン（０．２５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物を、Ｈ_２Ｏでクエンチし、相を分離した。水相を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の、０．１％のＡｃＯＨを含む水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、３０％）を得た。ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ）．

実施例１４５ ＣＰＤ００２１５６５


工程１．３－ベンジルオキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド
実施例３７～１２７について記載される手順３ｃに従って、中間体１１７から化合物を調製した。（３０．５ｍｇ、収率７６．２％）。ｍ／ｚ：５８４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．１２－１．８７（ｍ，３Ｈ）．

実施例１４５
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド（ＣＰＤ００２１５６５）
－７８℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド（８６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリクロロボラン（０．０４０ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相カラム（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製し、７１／２９の割合の２つのジアステレオマーの存在とともに予想された生成物（４６ｍｇ、８８％）を得た。ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９０（ｍ，４Ｈ）．

実施例１４６ ＣＰＤ００２１５７６


工程１．１－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］プロピルベンゾエート
実施例３７～１２７について記載される手順３ｃに従って、中間体１１７から化合物を調製して、表題化合物（１０８ｍｇ、３８％）を５８／４２の割合の２つのジアステレオマーの混合物として得た。ｍ／ｚ：５８６［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，３Ｈ）．

実施例１４７
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミド（ＣＰＤ００２１５７６）
メタノール（０．８ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中の１－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］プロピルベンゾエート（９７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を、残渣に添加した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、７０／３０の割合の２つのジアステレオ異性体の存在とともに予想された化合物（１３ｍｇ、１６％）を得た。ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１－７．５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２－６．６（ｍ，１Ｈ），５．０－５．２（ｍ，１Ｈ），４．２－４．５（ｍ，１Ｈ），３．６－３．８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），２．９－３．０（ｍ，３Ｈ），１．８－２．１（ｍ，２Ｈ），１．５－１．８（ｍ，２Ｈ），０．７－１．０（ｍ，３Ｈ）．

実施例１４８～１４９ ＣＰＤ００７３９７２／ＣＰＤ００７３９７３


工程１．２－（アセチルオキシ）－２－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）酢酸
ピリジン（１１．４ｍＬ）中の２－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）－２－ヒドロキシ酢酸（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物を、水でクエンチし、溶液を、ｐＨ約１～２になるまでＨＣｌ３７％の溶液で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た（２９９ｍｇ、５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．２４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，１２．４，４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，８．４，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ）．

工程２．［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）－２－オキソ－エチル］アセテート
乾燥ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の中間体１１７（１００％、２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及び２－（アセチルオキシ）－２－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）酢酸（１４３ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０％（２．８ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、以前として未反応の出発物質を示したため、２－（アセチルオキシ）－２－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）酢酸（２４ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、４時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２５％～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２０２ｍｇ、６９％）を得た。ｍ／ｚ：６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝４２．４，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３ Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，４Ｈ）．

実施例１４８（ＣＰＤ００７３９７２）
工程３．（２ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド
水（３．５ｍＬ）／メタノール（３．５ｍＬ）中の［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）－２－オキソ－エチル］アセテート（１７５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間撹拌したままにした。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相分取クロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨを含む））によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、ＳＦＣ分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ ８０／２０）によって精製して、表題化合物（１３．８ｍｇ、８％）を得た。ｍ／ｚ：５８６［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．５０（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１６－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．４０－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．１９（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．５９－２．２８（ｍ，７Ｈ）．

実施例１４９（ＣＰＤ００７３９７３）（２ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド
以前の化合物と同じ精製条件から予想された生成物を得た（１５．４ｍｇ、９％）。ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．４４（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２３－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．００－３．２３（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．７２－２．１４（ｍ，７Ｈ）．

実施例１５０ ＣＰＤ００１９３４０
工程１．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド
２－メチルプロパノイルクロリド（０．０６９ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の中間体８０（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１４ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌したままにした。溶媒を除去し、粗製物を、ＤＣＭ及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注いだ。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（８３ｍｇ、５８％）を得た。ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｐ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例１５０
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド（ＣＰＤ００１９３４０）
実施例１～３２について記載される手順に従って、化合物を調製した（１０ｍｇ、１２％）。ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋ _． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｑ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１５１ ＣＰＤ００２１７４５


工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体１１７（１３０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０％（１．８ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８４ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）、続いて、［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］酢酸（７５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌したままにした。反応混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（８６ｍｇ、４６％）を得た。ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７９．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

実施例１５１
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０８２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相カラム（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、７４％）を得た。ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．３６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

実施例１５２ ＣＰＤ００２１８４９


工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３７～１２７について記載される一般手順３ａに従って、中間体１１７から化合物を調製した（６３ｍｇ、７１％）。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．９９－６．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，９Ｈ）．

実施例１５２
工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－２－（ピロリジン－３－イル）アセトアミド
乾燥１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュ逆カラム（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、３０％）を１／１の割合の２つのジアステレオマーの混合物として得た。ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６５－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．６３（ｍ，１Ｈ）．

実施例１５３～１５４ ＣＰＤ００７２４３９／ＣＰＤ００７２９３４


工程１．メチル３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］シクロブタンカルボキシレート
実施例３７～１２７について記載される一般手順３に従って、中間体１１７から化合物を調製して、表題化合物（７７．５ｍｇ、６１％）をジアステレオマーの混合物として得た。ｍ／ｚ：５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．４０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，３Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ）．

実施例１５３
工程２．（トランス）－３－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］（メチル）カルバモイル｝シクロブタン－１－カルボン酸（ＣＰＤ００７２４３９）
メタノール（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合物中のメチル３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］シクロブタンカルボキシレート（７８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを、残渣に添加した。クエン酸１０％の水溶液を添加し、水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ）７５／２５）によって精製して、トランス立体配置を有する予想された化合物を淡い黄色の粉末として得た（８．３ｍｇ、１１％）。ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．８１－１２．６７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．９８（ｍ，２Ｈ）．

実施例１５４（シス）－３－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］（メチル）カルバモイル｝シクロブタン－１－カルボン酸（ＣＰＤ００７２９３４）
シス立体配置を有する以前の化合物と同じ精製条件から予想された生成物を得た（１１．１ｍｇ、１４％）。ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．９２－１２．４３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．９８（ｍ，２Ｈ）．

実施例１５５ ＣＰＤ００７２４４２


工程１．メチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］（メチル）カルバモイル｝シクロヘキサン－１ カルボキシレート
実施例３７～１２７について記載される一般手順３ｂに従って、中間体１１７から化合物を調製して、トランス 立体配置を有する表題化合物（４５ｍｇ、４９％）を得た。ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝３３．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｓ，１Ｈ）．

実施例１５５
工程２．（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］（メチル）カルバモイル｝シクロヘキサン－１－カルボン酸（ＣＰＤ００７２４４２）
室温、窒素下で、乾燥１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－｛［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２トリフルオロエチル］（メチル）カルバモイル｝シクロヘキサン－１ カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸（１ｍＬ）の１０％水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相分取クロマトグラフィー（０％～１００％の水中のアセトニトリル）によって精製して、トランス立体配置を有する予想された化合物を黄色の粉末として得た（１４．２ｍｇ、３５％）。ｍ／ｚ：５５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．４５－１２．６３（ｍ，１ Ｈ），８．３０（ｓ，１ Ｈ），７．１５－７．５６（ｍ，４ Ｈ），６．８１（ｓ，１ Ｈ），６．５２（ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６５－３．８１（ｍ，２ Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．８９（ｓ，３ Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．９，３．１ Ｈｚ，１ Ｈ），２．１３－２．２６（ｍ，１ Ｈ），１．８７－２．０２（ｍ，４ Ｈ），１．６８－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．３０－１．５２（ｍ，４ Ｈ）．

実施例１５６ ＣＰＤ００７２４４１


工程１．イミダゾール（９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（０．１３ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）の添加前に、（１ｓ，３ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。第２の量のイミダゾール（９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（９８％、０．１３ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌したままにし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（８／２のＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ、３６％）を得た。ｍ／ｚ：対応する質量なし。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，４Ｈ），７．５５－７．３７（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．

工程２．（１ｓ，３ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド
実施例３７～１２７について記載される一般手順３ｃに従って、中間体１１７から化合物を調製して、表題化合物（４１．２ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ：８００［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，７Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．

実施例１５６
工程３．（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（ＣＰＤ００７２４４１）
（１ｓ，３ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（３９ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０７３ｍＬ、０．０７３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％～５０％のＥｔＯＡｃのヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９．１ｍｇ、３１％）を得た。ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３－５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ）．

実施例１５７ ＣＰＤ００７２４３７


工程１．メチル３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボキシレート
メタノール（８．５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．０７８ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水中に溶解し、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５２６ｍｇ、９２％）を得た。ｍ／ｚ：１６７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ５．０７（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

工程２．メチル３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブタンカルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）及び１Ｈ－イミダゾール（９９４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（３．８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、メチル３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブタンカルボキシレート（５２６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で３０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって、及び次いで、逆相クロマトグラフィー（０％～１００％の水（＋０．１％ＡｃＯＨ）中のアセトニトリル（＋０．１％ＡｃＯＨ））によって２回精製して、表題化合物３６８ｍｇ、２２％、純度８５％）を得た。ｍ／ｚ：３８３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７ Ｈｚ，４Ｈ），７．５５－７．３３（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．

工程３．３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸
メタノール（２．７ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のメチル３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブタンカルボキシレート（３６８ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ ９０／１０）、０～２０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ １０％）によって精製して、表題化合物（２２１ｍｇ、５７％）を得た。ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，４Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，６Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．

工程４．３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ，３－ジメチル－シクロブタンカルボキサミド
実施例３７～１２７について記載される一般手順３に従って、中間体１１７から調製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ ９／１）、０％～４０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ ９／１）によって精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、９５％）を得た。ｍ／ｚ：７４６［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，９Ｈ），３．８２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝２０．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，１０．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．

実施例１５７
工程５．（１ｒ，３ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－３－ヒドロキシ－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド（ＣＰＤ００７２４３７）
室温、窒素下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ，３－ジメチル－シクロブタンカルボキサミド（２１５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。追加のＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、反応混合物を、１８時間撹拌した。追加のＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、反応混合物を、５時間撹拌した。最後に、追加のＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。粗製物を、逆相分取クロマトグラフィー（０％～１００％の水中のアセトニトリル（水中０．１％ＡｃＯＨ））によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４１％）を単一のジアステレオマーとして得た。第２のジアステレオマーは、精製後に見出すことができなかった。ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．３８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．３３（ｍ，３Ｈ）．

実施例１５８ ＣＰＤ００７３０９１


工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３７～１２７に使用される一般手順３ｂに従って、中間体１１７から化合物を調製して、予想された化合物を茶色の油として得た（１５８ｍｇ、５５％）。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．４１－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４２．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２７．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０７．５ Ｈｚ，５Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１３Ｈ）．

工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）とＴＦＡ（９．０ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）とに分配し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、暗い赤色の油をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＳＰＥ－ＳＣＸ（５ｇ）に充填した。塩基性画分を収集し、蒸発させ、表題化合物（１１０ｍｇ、８４％）を得た。ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２９．７ Ｈｚ，６Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４８．６，９．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝３０．１ Ｈｚ，４Ｈ）．

工程３．［２－［４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アセテート
実施例３７～１２７を調製するために使用される一般手順３に従って、化合物を調製した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％～２０％のＥｔＯＡｃのＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ）によって精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、７３％）を得た。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，３Ｈ），３．２１－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．３１（ｍ，４Ｈ）．

実施例１５８工程４．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（ＣＰＤ００７３０９１）
水酸化リチウム水和物（２４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の添加前に、［２－［４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］アセテート（１０２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）とに分配した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＨでｐＨ３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、逆相クロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の水／アセトニトリル（０．１％ＡｃＯＨを含む））によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を得た。ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．４９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．８３（ｍ，４Ｈ）．

実施例１５９～１６０ ＣＰＤ００７３９７６－ＣＰＤ００７３９７７


工程１．［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アセテート
実施例３７～１２７の一般手順３ｂに従って、中間体１３６から化合物を調製して、表題化合物（２１３ｍｇ、６９％）を得た。ｍ／ｚ：５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．３７（ｍ，７Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，２Ｈ）．

実施例１５９
工程２．（３ ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（ＣＰＤ００７３９７６）
ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アセテート（２０３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．８ｍＬ）及び水酸化リチウム水和物（２３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で、ｐＨ


３までクエンチした。水層を２回抽出し、次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、ＳＦＣ分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ ７０／３０）によって精製して、予想された化合物（２０ｍｇ、１１％）を得た。ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．８２（ｍ，４Ｈ）．

実施例１６０（３ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（ＣＰＤ００７３９７７）
以前の化合物と同じ精製から生成物を得た（９ｍｇ、５％）。ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３８－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．３２（ｍ，７Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３０－１．７６（ｍ，４Ｈ）．

実施例１６１～１６２ ＣＰＤ００７３５６２／ＣＰＤ００７３５６３


工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例３７～１２７に使用される一般手順３に従って、中間体１１７から調製した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２６６ｍｇ、８３％）。ｍ／ｚ：５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

工程２．Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－アゼチジン－３－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチルカルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。ＤＣＭを添加し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３９ｍｇ、８５％）を得た。ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｑ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｐ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．８，６．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６１
工程３．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１－［（２ｒｅｌ－Ｒ）－オキセタン－２－カルボニル］アゼチジン－３－カルボキサミド（ＣＰＤ００７３５６２）
実施例３７～１２７を調製するために使用される一般手順３に従って、化合物を調製した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、ＳＦＣ分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ８０／２０）によって精製して、予想された化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ、１０％）。ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７４－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．９９（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６２ Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１－［（２ｒｅｌ－Ｓ）－オキセタン－２－カルボニル］アゼチジン－３－カルボキサミド（ＣＰＤ００７３５６３）
以前の化合物と同じ精製中に予想された生成物を得た（２３ｍｇ、１０％）。ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７８－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．６０（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９ Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例１６３～１６４ ＣＰＤ００７３５６４／ＣＰＤ００７３５６５


工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（４ＲＥＬ－Ｒ）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３７～１２７を調製するために使用される一般手順３ａに従って、中間体１１７及び中間体１８１から化合物を調製した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４０％～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として出てくる第１のジアステレオマーとして表題化合物を得た（１７７ｍｇ、２９％）。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ－Ｓ）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート
カラムから出てくる第２のジアステレオマーは、黄色の油として表題化合物に対応した（１５５ｍｇ、２７％）。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１６３
工程２．（ＣＰＤ００７３５６４）（３ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ－Ｒ）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌したままにした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，３Ｈ），３．５３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６４（ＣＰＤ００７３５６５）
工程２ ビス。（３ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ－Ｓ）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌したままにした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７３ｍｇ、５９％）を得た。ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６５～１６６ ＣＰＤ００７７２４４／ＣＰＤ００７７２４５


工程１：
乾燥ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（中間体１１５～１２５について記載されるように調製）（８７％、２８０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸（７０％、２０２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｍｅ－ＴＨＦ中のＴ_３Ｐ（５０％、３．８ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。
反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、
ｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ－Ｒ）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｑ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
及び
ｔｅｒｔ－ブチル（４ｒｅｌ－Ｓ）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率２４％）。ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

工程２：実施例１６５ ＣＰＤ００７７２４４
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ ｒｅｌ－Ｒ）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－メチル－カルバモイル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（８７％、１０２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。その後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１００／０～９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３ ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド（４５．４ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．９３－１．９９（ｍ，２ Ｈ）２．２４－２．３８（ｍ，２ Ｈ）２．８８（ｓ，３ Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６０ Ｈｚ，２ Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，１ Ｈ）３．４５－３．５０（ｍ，１ Ｈ）３．７０－３．７８（ｍ，３ Ｈ）６．５０（ｑ，Ｊ＝９．２１ Ｈｚ，１ Ｈ）６．８２（ｓ，１ Ｈ）７．２４－７．４０（ｍ，４ Ｈ）７．６３－７．６９（ｍ，１ Ｈ）８．３１（ｓ，１ Ｈ）．

工程２－ビス：実施例１６６ ＣＰＤ００７７２４５
上記の実施例について記載されるように調製して、（３ ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド（５８．３ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．９３－１．９９（ｍ，２ Ｈ）２．３４－２．４４（ｍ，２ Ｈ）２．８８（ｓ，３ Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７２ Ｈｚ，２ Ｈ）３．２５－３．３０（ｍ，１ Ｈ）３．５２－３．６１（ｍ，１ Ｈ）３．７０－３．７９（ｍ，３ Ｈ）６．１４－６．５５（ｍ，１ Ｈ）６．８２（ｓ，１ Ｈ）７．２７（ｓ，２ Ｈ）７．３１－７．３９（ｍ，２ Ｈ）７．６６（ｓ，１ Ｈ）８．３１（ｓ，１ Ｈ）．

実施例１６７ ＣＰＤ００７２８０４


工程１．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ^６－チオモルホリン－４－カルボキサミド（ＣＰＤ００７２８０４）
中間体１１７（４０ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に懸濁した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８１ｕＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）、続いて、トリホスゲン（９．３ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。チオモルホリン１，１－ジオキシド（１９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０％～７５％のＥｔＯＡｃ）及び逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の、０．１％ＡｃＯＨを含む水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、４８％）を得た。ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），３．０－３．２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．９－２．０（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６８ ＣＰＤ００７３０８４


工程１．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチルモルホリン－４－カルボキサミド（ＣＰＤ００７３０８４）
中間体１１７（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０８８ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）、続いて、トリホスゲン（１０ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。モルホリン（０．０１８ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水相を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（水１００％～アセトニトリル１００％の、０．１％のＡｃＯＨを含む水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、４６％）を得た。ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５，２．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．７，２．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．９９（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６９ ＣＰＤ００２１７５５


工程１．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド（ＣＰＤ００２１７５５）
（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（９３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）（中間体１１７～１２８にあるように従って調製）及び１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボン酸（５９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ_２雰囲気で、乾燥ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中に懸濁した。ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０％（０．５３ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロフェキサン／ＥｔＯＡｃ、０％～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、６８％）を得た。ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２１（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７－２．９４（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．８４（ｍ，６Ｈ）．

工程１．
一般手順：
中間体１４４～１５３、１４４－ｂ又は実施例４７（１ｍｍｏｌ）を、０℃、Ｎ_２下で、乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ中のｍ－ＣＰＢＡ ０．５Ｍ（純度７５％、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２つのジアステレオマーを得た。分離が、順相クロマトグラフィーによって可能でなかった場合、
ａ）ＳＦＣ分離条件を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ７０／３０の方法を使用して行った

工程１：一般手順１
中間体１４４～１５３、１４４－ｂ又は実施例４７（１ｍｍｏｌ）及びアンモニウムカルバメート（２ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥メタノール（０．５Ｍ）中に懸濁した。ヨードベンゼンジアセテート（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、出発物質の完全な消費まで室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。
ａ）残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、分離された予想された２つのジアステレオマーを得た。
ｂ）ＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ８０／２０）
ｃ）Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １０μｍ、３００×５０ｍｍ（アセトニトリル／水 ９０／１０＋０．１％ＴＦＡ）

実施例２１７～２１８ ＣＰＤ００７２５３０／ＣＰＤ００７２５３１


工程１．Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１－イミノ－Ｎ－メチル－１－オキソ－チアン－４－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド（９６３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥メタノール（４．８ｍＬ）中に溶解した。アンモニウムカルバメート（３９５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、続いて、ヨードベンゼンジアセテート（２．０４ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～１０％のＭｅＯＨ）及び逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル［＋０．１％ＡｃＯＨ］：Ｈ_２Ｏ［＋０．１％ＡｃＯＨ］０：１００～１００：０）によって精製して、表題（３７８ｍｇ、３６％）を６／４の割合の２つのジアステレオマーの混合物として得た。ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．７７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．１９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．９２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，４Ｈ）．

工程２．（１ｒｅｌ－Ｓ，４ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１－メチルイミノ－１－オキソ－チアン－４－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１－イミノ－Ｎ－メチル－１－オキソ－チアン－４－カルボキサミド（３６８ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（５９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．４ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水相を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物（１０７ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た（カラムから出てくる最初のジアステレオマー、主要なジアステレオマー）。ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．７７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，４Ｈ）．

（１ｒｅｌ－Ｒ，４ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１－メチルイミノ－１－オキソ－チアン－４－カルボキサミド
上記と同じ精製から化合物を得た（１０７ｍｇ、２６％）。ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．８１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．２２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，４Ｈ）．

実施例２１７（ＣＰＤ００７２５２８）
工程３．（１ｒｅｌ－Ｓ，４ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１－（メチルイミノ）－１－オキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド
４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン（４７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、（１ｒｅｌ－Ｓ，４ｒｅｌ－Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１－メチルイミノ－１－オキソ－チアン－４－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を懸濁し、室温、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥トルエン（１．１ｍＬ）中の炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）。反応混合物を、Ｎ_２で５分間バブリングした。［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（８．３ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ_２でバブリングした。ジアセトキシパラジウム（２．５ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ_２で５分間バブリングした。バイアルをキャッピングし、反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０：１００～１００：０のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（６６ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２－７．５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ），３．７１（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９，６．４ Ｈｚ），３．１０（ｓ，７Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８－２．２（ｍ，６Ｈ）．

実施例２１８（ＣＰＤ００７２５２９）工程３ ビス。（１ｒｅｌ－Ｒ，４ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛４－クロロ－２，３，７，１０－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１－（メチルイミノ）－１－オキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド
４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン（７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（１ｒｅｌ－Ｒ，４ｒｅｌ－Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１－メチルイミノ－１－オキソ－チアン－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ_２雰囲気で、乾燥トルエン（１．６５ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を、Ｎ_２で５分間バブリングした。［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（１２ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ_２でバブリングした。ジアセトキシパラジウム（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ_２で５分間バブリングした。バイアルをキャッピングし、反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０：１００～１００：０のアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（９０ｍｇ、４８％）。ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１－７．４（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４－６．６（ｍ，１Ｈ），３．６－３．８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，７Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８－２．２（ｍ，６Ｈ）．

実施例２１９～２６４
一般手順１
室温でのＰｄ Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（０．２ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥１，４－ジオキサン（２Ｍ）中のブロモ－アリール誘導体（１ｍｍｏｌ）、アミノ－ナフチリジン中間体（０．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、完了時に１００℃で加熱した。その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、以下のとおりに行った。
ａ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した
ｂ）移動相７０／３０（ＣＯ_２／ＥＴＯＨ＋０．５％ＩＰＡＭ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、２５０×２０ｍｍを使用するキラル分離に供した

一般手順２
Ｐｄ Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加する前に、乾燥１，４－ジオキサン（２Ｍ）中の中間体９４（１ｍｍｏｌ）、ハロゲン－ナフチリジン中間体（１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

一般手順３
乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の中間体１８８～１９１、１９４、１９５（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した（２～４時間）。一旦反応が完了すると、それを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、以下を行った。
ａ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ｂ）２０％ＭＥＯＨ＋０．５％ＩＰＡＭを含むＡＤ ２５０×４．６ ５μｍカラムでのキラル分離

一般手順４
中間体１６７～１７０（１１０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ中のｍ－ＣＰＢＡの０．５Ｍ溶液（７５％、０．０６９ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、移動相７５／２５（ＣＯ_２ ／ ＥｔＯＨ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３２０ｍｍ）５μｍを使用するキラル分離によって精製して、表題化合物を得た。

一般手順５
中間体１６７～１７０（１．３３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びアンモニウムカルバメート（２ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（１Ｍ）中に懸濁した。ヨードベンゼンジアセテート（２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～５％のＭｅＯＨ）、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（０／１００～１００／０のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、予想された化合物を得た。

一般手順６
室温、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の中間体１８７（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０％（１０ｍｍｏｌ）、続いて、対応するカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完了時に室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＤＣＭ中に希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーであった。

実施例２６４ １－（２－アミノアセチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－クロロ－２，３，７，１０－テトラザトリシクロ［７．４．０．０ ^２，６］トリデカ－１（９），３，５，７－テトラエン－１０－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（ＣＰＤ００８４９１）
ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）及び三塩化リン（０．１１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の添加前に、中間体１９２（９５％、４００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）及びＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］グリシン（３４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ－無水（８ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌したままにした。その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピペリジン（２．０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２０分間室温においたままにした。反応混合物を、十分に蒸発させ、粗製物を、水１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）～アセトニトリル１００％（０．１％ＡｃＯＨを含む）の水／アセトニトリルの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を合わせて、濃縮して、表題化合物（１２４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．４．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ），７．２－７．５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４－６．６（ｍ，１Ｈ），３．３－３．９（ｍ，７Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），２．７－３．０（ｍ，３Ｈ），１．８－２．３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ）．

実施例２６５～２６６ ＣＰＤ００７５８８２／ＣＰＤ００７５８８３


ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の中間体１９３の溶液に、水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びＤＣＭを、反応混合物に添加した。水層を、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させ、粗製物を、７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＨを溶出液として用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（１００ｍｍ×４．６）５μｍカラムを使用する
キラルクロマトグラフィーによって分離した。

実施例２６５ ＣＰＤ００７５８８２（３ ｒｅｌ Ｓ）－１－（２－ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［６－メトキシ－４－［（１ ｒｅｌ Ｓ）－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド
収率：２５％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１７（ｍ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０６－７．０９（ｍ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．

実施例２６６ ＣＰＤ００７５８８３（３ ｒｅｌ Ｒ）－１－（２－ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［６－メトキシ－４－［（１ ｒｅｌ Ｓ－１－メトキシエチル］－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］ピロリジン－３－カルボキサミド
収率：３５％．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１７（ｍ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０６－７．０９（ｍ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．

実施例２６７～２６８ ＣＰＤ００８４２５５／ＣＰＤ００８４２５６


工程１：Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド
実施例２４１（８５％、５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、－７８℃、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中に懸濁した。ＴＨＦ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムトリ｛ｓｅｃ｝－ブチルボラヌイドの溶液を、滴下で添加し、反応混合物を、－７８℃、Ｎ_２雰囲気下で、１時間撹拌した。反応混合物を、室温に温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。三相性混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、及び得られた二相性混合物を、室温で１０分間激しく撹拌した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液０：１００～５：９５のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、予想された生成物をジアステレオマーの混合物として得ると、それを、ＳＦＣ８０ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ
移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡｍ）８０／２０によって分離した。

実施例２６７ ＣＰＤ００８４２５５
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［４－［（１ｒｅｌ Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３ Ｈ）２．０２－２．０７（ｍ，４ Ｈ）２．９２（ｓ，３ Ｈ）３．１１－３．２７（ｍ，５ Ｈ）４．００（ｓ，３ Ｈ）６．０９（ｍ，１ Ｈ）６．２５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）６．４７（ｑ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１ Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１ Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２ Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ）８．６４（ｓ，１ Ｈ）８．７６（ｓ，１ Ｈ）．ｍ／ｚ； ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例２６８ ＣＰＤ００８４２５６
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［４－［（１ｒｅｌ Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６（ｄ，Ｊ＝６．６０ Ｈｚ，３ Ｈ）１．９１－２．１９（ｍ，４ Ｈ）２．９３（ｓ，３ Ｈ）３．０７－３．２８（ｍ，５ Ｈ）４．００（ｓ，３ Ｈ）６．０４－６．２１（ｍ，１ Ｈ）６．２５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）６．４８（ｑ，Ｊ＝９．２９ Ｈｚ，１ Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９５ Ｈｚ，１ Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６６ Ｈｚ，２ Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５１ Ｈｚ，２ Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０ Ｈｚ，１ Ｈ）８．６４（ｓ，１ Ｈ）８．７７（ｓ，１ Ｈ）．ｍ／ｚ； ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例２６９～２７０ ＣＰＤ００８４３０７／ＣＰＤ００８４３０８


工程１：Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド（５３４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ_２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（９．２ｍＬ）中に懸濁した。［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（０．４１ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を室温で１５分間撹拌した。２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（０．２８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は赤色になった。赤色の溶液を、室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いて、水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相を単離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０：１００～８０：２０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、表題化合物（３１３ｍｇ、収率５６．７％）を得た。ｍ／ｚ ５９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－［［４－（１－アジドエチル）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド（９９％、３１０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を、室温を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解した。トリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を、室温で４時間、及び８０℃で３時間、及び６０℃で一晩撹拌した。

揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。水相を単離し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）１００：０～０：１００）によって精製して、予想された生成物（２１０ｍｇ、収率７０．８％）を黄色の固体として得た。キラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ－Ｖ ２０μｍ、３００×７６．５ｍｍ（移動相：アセトニトリル＋０．５％イソプロピルアミン）で実施した。

実施例２６９ ＣＰＤ００８４３０７
黄色の固体としてのＮ－［（１Ｓ）－１－［４－［［４－［（１ｒｅｌ Ｓ）－１－アミノエチル］－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド（９０．９ｍｇ、収率３０．７１４％）。ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．３８－１０．５２（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．９３－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２７０ ＣＰＤ００８４３０８
黄色の固体としてのＮ－［（１Ｓ）－１－［４－［［４－［（１ｒｅｌ Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド（８０．６ｍｇ、収率２７．５％）。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．４７－１０．６６（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６６－２．９４（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２７１ ＥＸ００Ｓ７２４４９


工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－ブロモ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
乾燥ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の７－ブロモ－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ／トルエン（２１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムクロロ－（２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジル）塩化マグネシウムを滴下で添加した。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバメート（９６％、５．４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を、室温で４時間維持した。混合物を、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％のＥｔＯＡｃ～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、予想された生成物（１．４７ｇ、３２％）を得た。ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．

工程２：３－アミノ－１－（３－ブロモ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１－オール
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－ブロモ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（８０％、４６ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．０８２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、逆フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％のＭｅＣＮ～１００％のＭｅＣＮのＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、予想された生成物（５９ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，１Ｈ）．

工程３：実施例２７１ Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（１０－ヒドロキシ－２－メトキシ－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｆ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド
［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（４６７ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、及び３－アミノ－１－（３－ブロモ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１－オール（９７％、３８２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を、１００℃で１時間撹拌した。中間体８６（２７５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、１５％）を得た。ｍ／ｚ：５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８－３．２６（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－２．１３（ｍ，６Ｈ）．

実施例２７２ ＣＰＤ００７２５３２ Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（２－メトキシ－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｆ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド


乾燥ＤＣＥ（０．３６ｍＬ）中のＮ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（１０－ヒドロキシ－２－メトキシ－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｆ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド（８４％、５０ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルシラン（９９％、０．１１ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０６６ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を順々に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２４ｍｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．３８（ｓ，４Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｔ，７Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．９－２．２（ｍ，６Ｈ）．

実施例２７３ ＣＰＤ００７２５３２


工程１：５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１．０６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水素化リチウムアルミニウム（６．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）、ＮａＯＨ ４Ｎ（４ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）で滴定した。室温で３０分間混合物を、撹拌したままにし、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｑ，Ｊ＝５．８，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．４ Ｈｚ，２Ｈ）．

工程２：Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イル）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド
［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の添加前に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－Ｎ，２－ジメチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２２７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（１００％、１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間脱気した。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウムジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２４ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配し、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０％～１００％のＥｔＯＡｃ及び最大１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イル）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（６７ｍｇ、収率２３％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝２６．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．

工程３：（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－エタンアミン塩酸塩
酢酸エチル（１．４ｍＬ）中のＮ，２－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イル）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（９５％、６７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩化水素（０．１４ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、反応混合物を、減圧下で濃縮して、表題化合物生成物（６４、収率１１３％）を得た。ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例２７３ ＣＰＤ００２１９３９ 工程４：Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イル）フェニル］エチル］チアン－４－カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ（０．３３ｍＬ）中の（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－エタンアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（９７％、４５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ_３Ｐ（０．９８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭとに分配し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％～１５％のＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、フラッシュ逆カラムクロマトグラフィー（０％～１００％のＭｅＣＮのＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）による第２の精製によって精製した。ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２－７．５（ｍ，４Ｈ），６．５－６．６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），３．１－３．４（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），１．９１（ｓ，６Ｈ）．

実施例２７４～２９１
手順１
室温でのＰｄ ＸＰｈｏｓ Ｇ２（０．２ｍｍｏｌ）の添加前に、乾燥１，４－ジオキサン（０．０５Ｍ）中の中間体２１９又は２１９－ｂ（１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－ａｒｙｌ誘導体（１．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳが反応物が完了することを示すまで、１００℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ａ）粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した
ｂ）粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０％～１００％のＭｅＣＮのＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＡｃＯＨ）によって精製した
ｃ）粗製物を、Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣによって精製した

一般手順２
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の中間体（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、完了時に室温で撹拌した。
反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによってクエンチした。二相性混合物を、室温で激しく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０：１００～１００：０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。

一般手順３
中間体２２８（１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２Ｍ）中に溶解し、室温でのＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のカルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０％（１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによって慎重にクエンチした。ガス発生が止まった後、二相性混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を、単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。

手順４
中間体２２３（１ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＭｅＯＨ（１Ｍ）中に溶解した。硫酸（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で２時間、及び３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。水相を単離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：５０～１００：０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。

手順５
中間体２３４（１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に溶解し、アンモニアカルバミン酸（２ｍｍｏｌ）、続いて、［ａｃｅｔオキシ（フェニル）－ｌ＾｛３｝－ヨーダニル］アセテート（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、完了時に室温で撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（０：１００～１０：９０のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、次いで、キラルＳＦＣによって分離した。

手順６
中間体２３７（１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２Ｍ）中に溶解し、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で０℃でクエンチした。ＤＣＭを添加し、相を分離した。有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得ると、それを、分取キラルＳＦＣによって精製した。

実施例２９６－生物学的アッセイ
ＭＡＬＴ－１阻害アッセイ
ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性を、蛍光性基質Ａｃ－ＬＲＳＲ－Ｒｈ１１０－ＤＰ（Ｂｉｏｓａｎｔａｎ ＧｍｂＨから購入）を使用して測定した。ペプチド－ローダミンコンジュゲートのタンパク質分解切断は、試験化合物によって阻害されるローダミン蛍光の増加をもたらす。試験化合物を、一連の１０片対数段階用量でＤＭＳＯ中に希釈し、１５ｎＬの各化合物用量を、３８４ウェルポリプロピレンプレートに分注した（ＨｉＢａｓｅ ｎｏｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８４９００）。他の全てのアッセイ構成要素を、以下から構成されるアッセイ緩衝液中で適切な作業濃度に希釈した：２００ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．５；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ２６６３－１Ｌ）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｅ３８８９－１０Ｇ）、０．０５％のＣＨＡＰＳ－Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｃ９４２６－１Ｇ）、１ｍＭ ＴＣＥＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６４６５４７－１０×１ｍＬ）、０．８Ｍクエン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｓ１８０４－５００Ｇ）。組換えヒトＭＡＬＴ－１（アミノ酸３４０－８２４、受託番号ＮＰ＿００６７７６．１）を、化合物用量に添加し、室温で４０分間平衡化した。反応を、基質を添加することによって開始した。ＭＡＬＴ－１及び基質の最終濃度は、それぞれ、３ｎＭ及び１０μＭであった。反応物を暗所で、２５℃で６０分間インキュベートした。蛍光を、４８５ｎＭでの励起、及び５２０ｎＭでの発光、焦点距離１１．８ｍｍ、２０フラッシュ、ゲイン３００の光学設定で、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定した。阻害パーセント値を、異なる用量で相対蛍光単位から計算し、４パラメータロジスティック曲線に適合させて、ＩＣ５０値を決定した（表１を参照されたい）。

エフェクターメモリーＴ細胞ＩＬ－２放出アッセイ
Ｔ細胞におけるＮＦκＢシグナル伝達の試験化合物媒介性阻害を、処置及び刺激時のヒトエフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）によるＩＬ－２分泌の定量化によって評価した。ヒトＴＥＭ細胞を、フランスの血液バンクから得られた健康なドナーのバフィーコートから単離した。まず、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４１９０－０９４）で１：１に希釈したバフィーコートから、４００×ｇで２０分間のＰａｎｃｏｌｌ（ＰＡＮ ＢＩＯＴＥＣＨ、カタログ番号Ｐ０４－６０５００）密度勾配遠心分離によって精製した。ＴＥＭ細胞を、製造業者の指示に従って、ヒトＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０－０９４－１２５）を使用して、負の免疫磁気細胞選別によって更に濃縮した。３×１０Ｅ６精製ＴＥＭ細胞のアリコートを、使用するまで、気相窒素中のＣｒｙｏ－ＳＦＭ培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、カタログ番号Ｃ－２９９１２）中で凍結して維持した。細胞純度を、以前にモノクローナル抗体抗ＣＤ４－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ、カタログ番号３３２７７２）、抗ＣＤ８－Ｖ５００（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６１６１７）、抗ＣＤ１４－Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３２５６１６）、抗ＣＤ４５ ＲＡ－ＦＩＴＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０４１０６）、及び抗ＣＣＲ７－ＡＰＣ（ＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞分離キット、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０－０９４－１２５）で標識した２０００００個のＰＦＡ固定細胞のフローサイトメトリー分析によって検証した。

ＴＥＭ細胞を、以下から構成させる完全なＲＰＭＩ培地中に再懸濁した：ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３１８７０－０２５）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ７５２４）、２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３５０５０－０３８）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム１００倍（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３６０－０３９）、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０－０３５）、及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１１０７４４４０００１）。ウェル当たり５，０００個の細胞を、平らで透明な底部の３８４ウェルプレート上に播種した（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３７７０）。５，０００個のＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｈｕｍａｎ Ｔ－Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１３２Ｄ）を、細胞刺激のために各ウェルに添加した。最後に、連続片対数段階希釈によって最初にＤＭＳＯ中で調製した１０用量の試験化合物もまた、３つ組のウェル中の細胞に添加した。ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１００μＬの完全培地中で０．１％であった。プレートを、５％ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞懸濁液を、４００×ｇで遠心分離し、培養上清を回収し、－８０℃で保存した。細胞生存率を、Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ ７８０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号６５－０８６５－１４）で細胞を染色した後、フローサイトメトリーによって評価した。ＨＴＲＦヒトＩＬ－２検出キット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＨＩＬ０２ＰＥＨ）を使用して、細胞上清中のＩＬ－２レベルを決定した。異なる化合物用量のＩＬ－２データを、４パラメータロジスティック曲線に適合させて、各実験で観察された最大ＩＬ－２レベルの５０％低減をもたらす化合物濃度に対応するＩＣ_５０値を決定した。ＩＬ－２減少の原因としての細胞毒性を除外するために、生存率データを同様に分析した（表１を参照されたい）。

本発明の概念の代替表現は、以下の番号付き条項の各々に記載される。

１．自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、


式中、
Ｑが、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、
Ｘ、Ｙ、及びＺが各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂが、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンから選択され、
Ｖが、ＣＯ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群から選択され、
Ｒ^１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル；又は以下の構造のうちの１つ：


以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、


前述の炭化水素基の各々が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
Ｒ^２が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシドイミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
Ｒ^３が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５が各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルからなる群から選択され、任意選択で、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、ピロリル、フェニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルと縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、アミン、ジフルオロメチル、又はハロゲンで置換されてもよいか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合するＱと一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子、特に、窒素、及び任意選択で、窒素又は酸素などの追加のヘテロ原子を含む、非芳香族複素環式４～８員環を形成し、環が、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルと縮合し、これが、任意選択で、ハロゲン、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル又はピリミジニルで置換されてもよく、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルが、任意選択で、更なる複素環式５又は６員と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１～３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合するＱと一緒になって、以下の構造のうちの１つを形成し、


Ｍ、Ｒ、及びＡが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲが独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、Ａが、Ｃであり、
Ｕが、Ｎ又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃが、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、
Ｒ^６及びＲ^６’が独立して、水素、ハロゲン Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３アルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノアルキル、Ｃ１－３アルキルアミノアルキル、三級アミニル、環状アミニル、スピロ環状アミニル、Ｃ１－２アルキル－４－６飽和複素環式アミニル、Ｃ０－２アルキルオキセタン、Ｃ０－２アルキルオキソラン、Ｃ０－２アルキルアゼチジニル若しくはＣ０－２アルキルピロリジニル、Ｃ１－３カルボキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、メチルアセチル（ＯＡｃ）、又はエタノエートからなる群から選択され、
代替的に、Ｒ^６’及びＲ^６が一緒になって、Ｃ３－５員飽和環又は酸素を含むＣ４－５員飽和複素環環を形成し、
Ｒ^７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択される、方法。

２．
（ｉ）Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つが、ＣＦであり、残りが、ＣＨであり、
（ｉｉ）Ｘが、ＣＦであり、
（ｉｉｉ）Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１つが、Ｎであり、
（ｉｖ）Ｘ又はＹのうちの１つが、Ｎであり、残りが、ＣＨであるか、又は
（ｖ）Ｘ、Ｙ、及びＺが、ＣＨである、条項１に記載の方法。

３．
（ｉ）Ｖが、ＣＯであり、
（ｉｉ）Ｒ^２が、メチルであり、かつ／又は
（ｉｉｉ）Ｍ及びＲが、独立して、Ｎ若しくはＣからなる群から選択され、Ａが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択される、条項１又は２に記載の方法。

４．Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合するＱと一緒になって、少なくとも１つの窒素、及び任意選択で、窒素又は酸素などの追加のヘテロ原子を含む、非芳香族複素環式４～８員環を形成し、環は、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルと縮合し、これが、任意選択で、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、又は塩素）、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル又はピリミジニルで置換されてもよく、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルは、任意選択で、更なる複素環式５又は６員環（例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、又はピリジニル）と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１又は２個の基で置換されている、先行条項のいずれかに記載の方法。

５．Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合するＱと一緒になって、以下の構造のうちの１つを形成し、式中、ｎ＝１～３である、先行条項のいずれかに記載の方法。

６．Ｒ^６及び／又はＲ^６’が独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、及びＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^６’は一緒になって、ｇｅｍジメチル、又はシクロプロピル、オキセタン、又はフランであり、より好ましくは、ベンジル位置に導入される、先行条項のいずれかに記載の方法。

７．
（ｉ）Ｒ^６及びＲ^６’が一緒になって、Ｃ３－５飽和環（例えば、シクロプロピル）若しくはＯを含むＣ４－５飽和複素環環（例えば、オキセタン又はフラン）を形成し、
（ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^６’のうちの少なくとも１つが、メチル若しくはメトキシであり、
（ｉｉｉ）Ｒ^６及びＲ^６’のうちの少なくとも１つが、水素であるか、又は
（ｉｖ）Ｒ^６及びＲ^６’の両方が、メチルであるか、若しくはＲ^６及びＲ^６’の両方が、水素である、条項１～５のいずれかに記載の方法。

８．Ｕが、Ｎ又はＣＲ^ｃから選択され、好ましくは、Ｕが、Ｎである、先行条項のいずれかに記載の方法。

９．Ｒ及びＭが各々独立して、Ｎ又はＣから選択され、好ましくは、Ｒ及びＭの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃである、先行条項のいずれかに記載の方法。

１０．Ａが、Ｓ又はＣから選択され、好ましくは、Ａが、Ｓであり、Ｍ及びＲが、Ｃである、先行条項のいずれかに記載の方法。

１１ Ｒ^７が、塩素、フッ素、メチル、又はメトキシからなる群から選択される、先行条項のいずれかに記載の方法。

１２．Ｒ^７が、メチル、フッ素、又は塩素であり、好ましくは、Ｒ^７が、フッ素又は塩素である、先行条項のいずれかに記載の方法。

１３．自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の表１による化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝物、又はそれらの組み合わせを対象に投与することを含む、方法。

１４．障害又は疾患が、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデス又は血管炎状態；慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、若しくは他のＢ細胞リンパ腫を含む造血起源又は固体腫瘍のがんからなる群から選択される、先行条項のいずれかに記載の方法。

１５．自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の
実施例１～２９５のいずれかによる化合物、
表１に開示される任意の化合物、
本開示に定義される任意の化合物を対象に投与することを含む、方法。

１６．自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の添付の特許請求の範囲のうちのいずれかに定義される、特に、そこに添付される請求項１～２８のいずれかに定義される化合物を対象に投与することを含む、方法。

１７．条項１～１６のいずれかに定義されるか、表１に定義されるか、又は本開示に従って別途定義される式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。

１８．条項１～１６のいずれかに定義されるか、表１に定義されるか、又は本開示に従って別途定義される式（Ｉ）の化合物。

１９．本明細書に開示される自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患の治療に使用するための、条項１８に定義される化合物、あるいは条項１８に定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝物、又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。

当業者は、添付の特許請求の範囲及び／又は上記の条項に定義される本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される上記の実施例、態様、及び実施形態に対して多くの修正が行われ得ることを理解するであろう。

Claims (63)

1. 式（Ｉ）の化合物であって、
   
   
   式中、
   Ｑが、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、
   Ｘ、Ｙ、及びＺが各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂが、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンから選択され、
   Ｖが、ＣＯ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群から選択され、
   Ｒ^１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル；又は以下の構造のうちの１つ：
   
   
   以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、
   
   
   前述の炭化水素基の各々が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
   Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシドイミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
   Ｒ^３が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
   Ｒ^４及びＲ^５が各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルからなる群から選択され、任意選択で、前記ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルが、ピロリル、フェニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルと縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、アミン、ジフルオロメチル、又はハロゲンで置換されてもよいか、あるいは
   Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する前記Ｑと一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子、特に、窒素、及び任意選択で、窒素又は酸素などの追加のヘテロ原子を含む、非芳香族複素環式４～８員環を形成し、前記環が、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルと縮合し、これが、任意選択で、ハロゲン、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル又はピリミジニルで置換されてもよく、前記フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルが、任意選択で、更なる複素環式５又は６員環と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１～３個の基で置換されているか、あるいは
   Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する前記Ｑと一緒になって、以下の構造のうちの１つを形成し、
   
   
   Ｍ、Ｒ、及びＡが独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲが独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、Ａが、Ｃであり、
   Ｕが、Ｎ又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃが、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、
   Ｒ^６及びＲ^６’が独立して、水素、ハロゲン Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３アルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノアルキル、Ｃ１－３アルキルアミノアルキル、三級アミニル、環状アミニル、スピロ環状アミニル、Ｃ１－２アルキル－４－６飽和複素環式アミニル、Ｃ０－２アルキルオキセタン、Ｃ０－２アルキルオキソラン、Ｃ０－２アルキルアゼチジニル若しくはＣ０－２アルキルピロリジニル、Ｃ１－３カルボキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、メチルアセチル（ＯＡｃ）、又はエタノエートからなる群から選択され、
   代替的に、Ｒ^６’及びＲ^６が一緒になって、Ｃ３－５員飽和環又は酸素を含むＣ４－５員飽和複素環環を形成し、
   Ｒ^７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
   Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択される、化合物。
2. Ｑが、Ｎであり、Ｖが、ＣＯであるか、又はＱが、ＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ヒドロキシル、又はメトキシであり、Ｖが、ＣＯである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ、Ｙ、及びＺが、ＣＨであるか、又はＸ及びＹのうちの一方が、ＣＦであり、Ｘ及びＹのうちの他方が、ＣＨであり、Ｚが、ＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、メチルであり、かつ／又はＲ^３が、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、若しくはＣＦ_３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^５が、水素又はメチルであり、Ｒ^４が、以下の構造のうちの１つであり、
   
   
   式中、
   Ｍ、Ｒ、及びＡが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、
   Ｕが、Ｎ、Ｓ、又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃが、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、
   Ｒ^７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
   Ｒ^８及びＲ^９が、存在する場合、各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、
   Ｒ^１０が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミド、Ｃ３－５員飽和環、又はＣ４－５員飽和複素環環からなる群から選択され、前記環が、任意選択で、ＯＭｅ又はハロゲンで置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｍ及びＲが、独立して、Ｎ又はＣからなる群から選択され、Ａが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ａが、Ｃである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも２つが、Ｃであり、かつ／又は
   Ｒ^７が、塩素、フッ素、若しくはメトキシであり、かつ／又は
   Ｕ及びＭが、Ｎであり、Ｒ及びＡが、Ｃであり、かつ／又は
   Ｒ^７が、塩素であり、Ｕ及びＭが、Ｎであり、Ｒ及びＡが、Ｃであるか、又は
   Ｒ^７が、メトキシであり、Ｕが、Ｎであり、Ｒ及びＭが、Ｃである、請求項５又は６に記載の化合物。
8. Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、若しくは塩素から選択されるか、又は
   Ｒ^８及びＲ^９が、水素である、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^１０が、ＣＨＯＭｅＣＨ_３、ＣＨＯＨＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、ＣＨＮＨ_２ＣＨ_３、ＣＨＮＨＭｅＣＨ_３、ＣＨＮＭｅ_２ＣＨ_３、ＣＯ－アジリジンアミド、シクロプロピル、テトラヒドロフラン、又はオキセタンからなる群から選択され、前記シクロプロピル、テトラヒドロフラン、又はオキセタンが、任意選択で、ＯＭｅ又はフッ素で置換されている、請求項５～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、以下の構造からなる群から選択される、請求項５～９のいずれか一項に記載の化合物。
    
    
11. Ｒ^４が、以下からなる群から選択される、請求項５～１０のいずれか一項に記載の化合物。
    
    
12. Ｕが、Ｎであり、かつ／若しくはＲが、Ｎであるか、又は
    Ｕが、Ｎ若しくはＣＲ^ｃから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^６及びＲ^６’が、両方ともメチルであるか、又は
    Ｒ^６が、メチル若しくはＣＨ_２ＯＭｅであり、Ｒ^６’が、Ｈであるか、又は
    Ｒ^６及びＲ^６’が、両方ともＨである、請求項１～４又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ^７が、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであり、かつ／又は
    Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、ヒドロキシル、フッ素、又は塩素から選択され、かつ／又は
    Ｒ^８が、塩素若しくは水素であり、Ｒ^９が、Ｈである、請求項１～４、１２、又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. Ｒ^６及び／又はＲ^６’が独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、及びＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^６’のうちの１つが、ベンジル位に導入される、請求項１～４又は１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
16. Ｕが、Ｎであり、かつ／又はＲ及びＭのうちの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃである、請求項１～４又は１２～１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ及びＭが各々独立して、Ｎ又はＣから選択される、請求項１～４又は１２～１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ａが、Ｓ又はＣから選択される、請求項１～４又は１２～１７のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ａが、Ｓであり、Ｍ及びＲが、Ｃである、請求項１～４又は１２～１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ^３が、ハロアルキル、トリハロアルキル、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１～４又は１２～１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、以下の三環式構造のうちのいずれか１つを形成する、請求項１～４又は１２～２０のいずれか一項に記載の化合物。
    
    
22. Ｒ^６及び／若しくはＲ^６’が独立して、水素、メチル、フッ素、メトキシ、ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｍｅ）_２）、ＣＨ_２－アゼチジニル、ＣＨ_２－ピロリジニル、若しくはＣＨ_２－モルホリニル、若しくはトリフルオロメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^６及びＲ^６’が一緒になって、シクロプロピル、オキセタン若しくはテトラヒドロフランを形成する、請求項１～４又は１２～２１のいずれか一項に記載の化合物。
23. Ｒ^６及び／又はＲ^６’が、Ｈ又はＭｅから選択され、任意選択で、ｎが、２である、請求項２１に記載の化合物。
24. Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、以下の三環式構造のうちのいずれか１つを形成する、請求項１～４又は１２～２３のいずれか一項に記載の化合物。
    
    
25. Ｒ^６が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＭｅ、及びＯＨからなる群から選択され、Ｒ^６’が、水素である、請求項１～４又は１２～２３のいずれか一項に記載の化合物。
26. Ｒ^１が、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、若しくはエチルから、又は以下の構造からなる群から選択され、
    
    
    任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシで更に置換される、請求項１～４又は１２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
27. （ｉ）表１に示される化合物の群、
    （ｉｉ）≦２５０ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｉｉｉ）≦２００ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｉｖ）≦１５０ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｖ）≦１００ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｖｉ）≦５０ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、又は
    （ｖｉｉ）≦２５ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群から選択される、化合物。
28. 実施例１～２９５の化合物のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
29. 式（Ｉ）の化合物、
    
    
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはその薬学的に活性な代謝物、又はそれらの組み合わせと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物であって、
    式中、
    Ｑが、Ｎ又はＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、
    Ｘ、Ｙ、及びＺが各々、独立して、Ｎ又はＣＲ^ｂから選択され、Ｒ^ｂが、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンから選択され、
    Ｖが、ＣＯ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群から選択され、
    Ｒ^１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、任意選択で、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、アミノ、アミノアルキル、及び／若しくはジオキソで置換されたＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは不飽和複素環式環、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイル；又は以下の構造のうちの１つ：
    
    
    以下の構造のうちのいずれか１つからなる群から選択され、
    
    
    前述の炭化水素基の各々が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、又はＣ１－４－アルコキシ基から選択される１つ以上の残基によって更に置換されてもよく、
    Ｒ^２が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
    Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、４～７員環、特に、任意選択で、オキソ、アミノ、アミノアルキル、スルホキシド、スルホキシドイミン、スルホニル、アルキルスルホキシド、スルホキシミン、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホキシド、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シクロアルキルスルファモイルで置換された、Ｎ又はＯから選択される更なるヘテロ原子を有する５～６員複素環式環を形成し、
    Ｒ^３が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、又はＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
    Ｒ^４及びＲ^５が各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルからなる群から選択され、任意選択で、前記ピリジニル、フェニル、ピラジジニル、又はピリミジニルが、ピロリル、フェニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルと縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、アミン、ジフルオロメチル、又はハロゲンで置換されてもよいか、あるいは
    Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する前記Ｑと一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子、特に、窒素、及び任意選択で、窒素又は酸素などの追加のヘテロ原子を含む、非芳香族複素環式４～８員環を形成し、前記環が、フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、ピリミジニルと縮合され、それは、任意選択で、ハロゲン、ニトリル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、アミニル、又はトリフルオロメチル、ピラジジニル又はピリミジニルで置換されてもよく、前記フェニル、ピリジニル、ピラジジニル、又はピリミジニルが、任意選択で、更なる複素環式５又は６員と縮合し、これが、任意選択で、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、又はハロゲンからなる群から選択される１～３個の基で置換されているか、あるいは
    Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する前記Ｑと一緒になって、以下の構造のうちの１つを形成し、
    
    
    Ｍ、Ｒ、及びＡが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ｍ及びＲが独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、Ａが、Ｃであり、
    Ｕが、Ｎ又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃが、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、
    Ｒ^６及びＲ^６’が独立して、水素、ハロゲン Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３アルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノアルキル、Ｃ１－３アルキルアミノアルキル、三級アミニル、環状アミニル、スピロ環状アミニル、Ｃ１－２アルキル－４－６飽和複素環式アミニル、Ｃ０－２アルキルオキセタン、Ｃ０－２アルキルオキソラン、Ｃ０－２アルキルアゼチジニル若しくはＣ０－２アルキルピロリジニル、Ｃ１－３カルボキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、メチルアセチル（ＯＡｃ）、又はエタノエートからなる群から選択され、
    代替的に、Ｒ^６’及びＲ^６が一緒になって、Ｃ３－５員飽和環又は酸素を含むＣ４－５員飽和複素環環を形成し、
    Ｒ^７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択される、医薬組成物。
30. Ｑが、Ｎであり、Ｖが、ＣＯであるか、又はＱが、ＣＲ^ａであり、Ｒ^ａが、水素、ヒドロキシル、又はメトキシであり、Ｖが、ＣＯである、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. Ｘ、Ｙ、及びＺが、ＣＨであるか、又はＸ及びＹのうちの一方が、ＣＦであり、Ｘ及びＹのうちの他方が、ＣＨであり、Ｚが、ＣＨである、請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
32. Ｒ^２が、メチルであり、かつ／又はＲ^３が、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、若しくはＣＦ_３である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33. Ｒ^５が、水素又はメチルであり、Ｒ^４が、以下の構造のうちの１つから選択され、
    
    
    式中、
    Ｍ、Ｒ、及びＡが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、
    Ｕが、Ｎ、Ｓ、又はＣＲ^ｃからなる群から選択され、Ｒ^ｃが、水素、ハロゲン、又はアルキルから選択され、
    Ｒ^７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ^８及びＲ^９が、存在する場合、各々独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ヒドロキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、又はハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ^１０が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミド、Ｃ３－５員飽和環、又はＣ４－５員飽和複素環環からなる群から選択され、前記環が、任意選択で、ＯＭｅ又はハロゲンで置換されている、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
34. Ｍ及びＲが、独立して、Ｎ又はＣからなる群から選択され、Ａが、独立して、Ｎ、Ｓ、又はＣからなる群から選択され、好ましくは、Ａが、Ｃである、請求項３３に記載の医薬組成物。
35. Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも２つが、Ｃであり、かつ／又は
    Ｒ^７が、塩素、フッ素、若しくはメトキシであり、かつ／又は
    Ｕ及びＭが、Ｎであり、Ｒ及びＡが、Ｃであり、かつ／又は
    Ｒ^７が、塩素であり、Ｕ及びＭが、Ｎであり、Ｒ及びＡが、Ｃであるか、又は
    Ｒ^７が、メトキシであり、Ｕが、Ｎであり、Ｒ及びＭが、Ｃである、請求項３３又は３４に記載の医薬組成物。
36. Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、若しくは塩素から選択されるか、又は
    Ｒ^８及びＲ^９が、水素である、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. Ｒ^１０が、ＣＨＯＭｅＣＨ_３、ＣＨＯＨＣＨ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、ＣＨＮＨ_２ＣＨ_３、ＣＨＮＨＭｅＣＨ_３、ＣＨＮＭｅ_２ＣＨ_３、ＣＯ－アジリジンアミド、シクロプロピル、テトラヒドロフラン、又はオキセタンからなる群から選択され、前記シクロプロピル、テトラヒドロフラン、又はオキセタンが、任意選択で、ＯＭｅ又はフッ素で置換されている、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
38. Ｒ^１が、以下の構造からなる群から選択される、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    
    
39. Ｒ^４が、以下からなる群から選択される、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    
    
40. Ｕが、Ｎであり、かつ／若しくはＲが、Ｎであるか、又は
    Ｕが、Ｎ若しくはＣＲ^ｃから選択される、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. Ｒ^６及びＲ^６’が、両方ともメチルであるか、又はＲ^６が、メチル若しくはＣＨ_２ＯＭｅであり、Ｒ^６’が、Ｈであるか、又はＲ^６及びＲ^６’が、両方ともＨである、請求項２９～３２又は４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. Ｒ^７が、フッ素、塩素、メチル、若しくはメトキシから選択され、かつ／又は
    Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、ヒドロキシル、フッ素、若しくは塩素から選択され、かつ／又は
    Ｒ^８が、塩素若しくは水素であり、Ｒ^９が、Ｈである、請求項２９～３２、４０、又は４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
43. Ｒ^６及び／又はＲ^６’が独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、及びＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^６’のうちの１つが、ベンジル位に導入される、請求項２９～３２又は４０～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44. Ｕが、Ｎであり、かつ／又はＲ及びＭのうちの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃである、請求項２９～３２又は４０～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. Ｒ及びＭが各々独立して、Ｎ又はＣから選択される、請求項２９～３２又は４０～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
46. Ａが、Ｓ又はＣから選択される、請求項２９～３２又は４０～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
47. Ａが、Ｓであり、Ｍ及びＲが、Ｃである、請求項２９～３２又は４０～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
48. Ｒ^３が、ハロアルキル、トリハロアルキル、又はトリフルオロメチルからなる群から選択され、請求項２９～３２又は４０～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
49. Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、以下の三環式構造のうちのいずれか１つを形成する、請求項２９～３２又は４０～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    
    
50. Ｒ^６及び／若しくはＲ^６’が独立して、水素、メチル、フッ素、メトキシ、ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｍｅ）_２）、ＣＨ_２－アゼチジニル、ＣＨ_２－ピロリジニル、若しくはＣＨ_２－モルホリニル、若しくはトリフルオロメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^６及びＲ^６’が一緒になって、シクロプロピル、オキセタン若しくはテトラヒドロフランを形成する、請求項２９～３２又は４０～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
51. Ｒ^６及び／又はＲ^６’が、Ｈ又はＭｅから選択され、任意選択で、ｎが、２である、請求項５０に記載の医薬組成物。
52. Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって、以下の三環式構造のうちのいずれか１つを形成する、請求項２９～３２又は４０～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    
    
53. Ｒ^６が、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＭｅ、及びＯＨからなる群から選択され、Ｒ^６’が、水素である、請求項２９～３２又は４０～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
54. Ｒ^１が、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、若しくはエチルから、又は以下の構造からなる群から選択される、請求項２９～３２又は４０～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    
    
55. 医薬組成物であって、
    （ｉ）表１に示される化合物の群、
    （ｉｉ）≦２５０ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｉｉｉ）≦２００ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｉｖ）≦１５０ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｖ）≦１００ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、
    （ｖｉ）≦５０ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群、若しくは
    （ｖｉｉ）≦２５ｎＭのＭａｌｔ－１に対するＩＣ５０を有する表１の化合物の群から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはその薬学的に活性な代謝物、又はそれらの組み合わせと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
56. 実施例１～２９５の化合物のうちのいずれか１つから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはその薬学的に活性な代謝物、又はそれらの組み合わせと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
57. 自己免疫障害、炎症性疾患、がん、及び／又は腫瘍疾患の治療に使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２９～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
58. 前記障害又は疾患が、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデス又は血管炎状態；慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫を含む造血起源又は固体腫瘍のがんからなる群から選択される、請求項５７に記載の使用のための化合物、又は請求項５７に記載の使用のための医薬組成物
59. 前記化合物が、ＭＡＬＴ－１の阻害剤である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、請求項５７若しくは５８に記載の使用のための化合物、請求項２９～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項５７若しくは５８に記載の使用のための医薬組成物。
60. 前記使用が、前記化合物を経口、局所、吸入、鼻腔内投与、又は全身的に、静脈内、腹腔内、皮下、若しくは筋肉内注射によって投与することを含む方法におけるものである、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項５７～５９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
61. 前記使用が、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）による化合物を、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法におけるものである、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項５７～６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
62. 前記投与することが、前記１つ以上の追加の治療剤と同時に、逐次的に、又は別々に、前記式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項５７～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
63. 対象に、有効量の前記式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物を投与することを含み、前記有効量が、前記対象の血液中で約５００ｎＭ～約１０μＭである、請求項５７～６２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項５７～６２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。