WO2015098991A1 - Ｎ－アルキルアミド誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Ｎ－アルキルアミド誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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WO2015098991A1
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圭太 吉川
光洋 今野
倫史 大山
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東レ株式会社
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to N-alkylamide derivatives and their pharmaceutical uses.
  • Metabotropic glutamate receptors are receptors for glutamate, an important excitatory transmitter in the central nervous system, and eight subtypes have been identified so far.
  • Diseases caused by excessive signal transduction of mGluR5 include, for example, L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, neurodegenerative disorders such as amyotrophic lateral sclerosis or fragile X syndrome, etc.
  • Gastroesophageal reflux disease GFD
  • IBS irritable bowel syndrome
  • gastrointestinal disorder such as functional gastrointestinal disorder or postoperative ileus, migraine headache, visceral pain, postoperative pain, various kinds such as inflammatory pain or neuropathic pain Pain, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, obsessive compulsive disorder (OCD), posttraumatic stress disorder (PTSD) or anxiety disorder such as generalized anxiety disorder (GAD), mood such as depression or bipolar disorder Disorders, urination disorders such as overactive bladder and urge incontinence, drug dependence, pruritus and the like have been reported (Patent Document 1 and Non-patent Documents 1 to 7).
  • drugs that inhibit excessive signal transduction of mGluR5 are considered to be useful as therapeutic agents for the above-mentioned diseases, and L-DOPA-induced dyskinesia, fragile X syndrome and gastroesophageal reflux disease (GERD in Parkinson's disease) (GERD In the above, the effectiveness in humans is actually confirmed (non-patent documents 8 to 10).
  • Patent Document 2 discloses a compound represented by the following general formula (A) as a compound that inhibits mGluR5 signal transduction.
  • Non-Patent Document 11 describes the following compounds as compounds that inhibit mGluR5 signal transduction.
  • JP 2012-131829 A International Publication No. 2013/081094
  • Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 11 do not disclose compounds having an optically active chain-like N-alkylamide structure, and even compounds that inhibit mGluR5 signal transduction may be used as pharmaceuticals. There has been no case in which the effectiveness of
  • the present invention aims to provide a novel compound that potently inhibits mGluR5 signal transduction.
  • the present invention provides an N-alkylamide derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 1 represents alkyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 6 carbons or alkenyl having 2 to 6 carbons
  • R 2 represents alkyl having 1 to 6 carbons
  • Ar represents an alkyloxy or halogen atom of -6
  • Ar represents pyridin-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-2-yl or thiazol-4-yl, or a 4-position hydrogen atom substituted with R 3
  • R 3 represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is ethyl, normal propyl, 2-propyl, normal butyl, 2-methylpropan-2-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, Preferably, it is cyclopentyl, cyclohexyl, 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl, R 2 is a methyl, methoxy or fluorine atom, and R 3 is methyl or 2-propyl, Furthermore, R 1 is ethyl, normal propyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl, and R 2 is a methyl, methoxy or fluorine atom
  • Ar is pyridin-2-yl or oxazol-4-yl, or 4-position of the hydrogen atoms in R 3 A conversion which may thiazol
  • R 1 is normal propyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl
  • R 2 is methyl
  • Ar is thiazol-2-yl Particularly preferred is
  • These compounds significantly inhibit mGluR5 signal transduction by acting on mGluR5, and are particularly useful as inhibitors of mGluR5.
  • the present invention also provides a medicament comprising, as an active ingredient, the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the present invention also provides a therapeutic agent or prophylactic agent for anxiety disorders, which comprises the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a therapeutic or preventive agent for pruritus, which comprises the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an inhibitor of mGluR5 comprising, as an active ingredient, the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • N-alkylamide derivative of the present invention and its pharmaceutically acceptable acid addition salt have an activity to strongly inhibit mGluR5 signal transduction, a medicine for diseases caused by excessive signal transduction of mGluR5, in particular, It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for anxiety disorder or pruritus.
  • the N-alkylamide derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents alkyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 6 carbons or alkenyl having 2 to 6 carbons
  • R 2 represents alkyl having 1 to 6 carbons
  • Ar represents an alkyloxy or halogen atom of -6
  • Ar represents pyridin-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-2-yl or thiazol-4-yl, or a 4-position hydrogen atom substituted with R 3
  • R 3 represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkyl means a C 2-6 monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group consisting of carbon and hydrogen, and examples thereof include ethyl and normal.
  • Propyl, 2-propyl, normal butyl, 2-methylpropan-2-yl, normal pentyl or normal hexyl can be mentioned.
  • C3-C6 cycloalkyl refers to a C3-C6 monovalent cyclic saturated hydrocarbon group consisting of carbon and hydrogen, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Can be mentioned.
  • C2-C6 alkenyl refers to a C2-C6 monovalent linear or branched unsaturated hydrocarbon group consisting of carbon and hydrogen, such as ethene- 1-yl, 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl can be mentioned.
  • C1-C6 alkyl means C1-C6 monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group consisting of carbon and hydrogen, and examples thereof include methyl and ethyl. , Normal propyl, 2-propyl, normal butyl, 2-methylpropan-2-yl, normal pentyl or normal hexyl.
  • C1-C6 alkyloxy means a group in which the above C1-C6 alkyl is bonded to an oxygen atom, and examples thereof include methoxy, ethoxy, normal propyloxy, 2-propyloxy and normal butyl. And oxy, 2-methylpropan-2-yloxy, normal pentyloxy or normal hexyloxy.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 1 ethyl, normal propyl, 2-propyl, normal butyl, 2-methylpropan-2-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl
  • ethyl, normal propyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl is more preferable, and normal propyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, More preferred is 2-propen-1-yl or 3-buten-1-yl.
  • R 2 a methyl, methoxy or fluorine atom is preferable, and methyl is more preferable.
  • Ar pyridin-2-yl or oxazol-4-yl, or thiazol-2-yl in which the hydrogen atom at the 4-position may be substituted by R 3 is preferable, and thiazol-2-yl is more preferable.
  • R 3 methyl or 2-propyl is preferable, and methyl is more preferable.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or hydroiodide
  • Inorganic acid salts such as phosphate, acetate, lactate, citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelicate, maleate, benzoate or Organic carboxylic acid salts such as phthalates or methane sulfonic acid salts, ethane sulfonic acid salts, benzene sulfonic acid salts, organic sulfonic acid salts such as p-toluene sulfonic acid salts or camphor sulfonic acid salts, etc., but hydrochlorides, Hydrobromide, phosphate, tartrate or methanesulfonate is preferred, and hydrochloride, tartrate or methanesulfonate
  • N-alkylamide derivatives represented by the above general formula (I) preferred specific examples of the combination of Ar, R 1 and R 2 are shown in Tables 1 to 6. However, these do not limit the present invention.
  • the dotted line in the table indicates that the position is substituted.
  • N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) can be produced by an appropriate method based on the characteristics derived from its basic skeleton and the kind of substituent. Starting materials and reagents used for this preparation are generally available and can be synthesized by known methods.
  • N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) is, for example, a halopyridine derivative represented by the general formula (II) and an aminopyridine derivative represented by the general formula (III) as shown in the following scheme 1.
  • the coupling reaction between the halopyridine derivative represented by the above general formula (II) and the aminopyridine derivative represented by the above general formula (III) is generally a method using a ligand and a base together with a palladium catalyst.
  • a ligand and a base together with a palladium catalyst For example, according to Tsuji's method (Palladium Reagent and Catalysts, 2004, p. 373-391 (Wiley)) or Wolfe et al.'S method (The Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, p. 1144-1157). It can be implemented according to the same.
  • the equivalent of the aminopyridine derivative represented by the above general formula (III) is preferably 0.5 to 20 equivalents based on the halopyridine derivative represented by the above general formula (II). 5 equivalents are more preferable, and 1 to 2 equivalents are more preferable.
  • Examples of the palladium catalyst used for the coupling reaction include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or palladium acetate, with preference given to palladium acetate.
  • the equivalent of the palladium catalyst is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.2 equivalent, to the halopyridine derivative represented by the above general formula (II).
  • Examples of the ligand used for the coupling reaction include triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,2-bis (diphenylphosphino) butane, 1 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter, BINAP) can be mentioned, with preference given to BINAP.
  • the equivalent of the ligand is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the above palladium catalyst.
  • Examples of the base used for the coupling reaction include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium or tert-butoxy potassium, and cesium carbonate is preferable.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the halopyridine derivative represented by the above general formula (II).
  • solvent used for the coupling reaction examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter THF), dimethoxyethane (hereinafter DME) or 1,4-dioxane, or aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene Although a solvent is mentioned, an aromatic solvent is preferable and toluene is more preferable.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter THF), dimethoxyethane (hereinafter DME) or 1,4-dioxane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene
  • THF tetrahydrofuran
  • DME dimethoxyethane
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene
  • an aromatic solvent is
  • the reaction temperature for the coupling reaction is preferably 0 to 150 ° C., more preferably 20 to 130 ° C., and still more preferably 80 to 110 ° C.
  • the reaction time for the coupling reaction varies depending on the substrate or reaction conditions. The time is preferred, and 4 to 24 hours are more preferred.
  • the concentration of the halopyridine derivative represented by the above general formula (II) in the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 0.1 mM to 1 M, more preferably 0.01 to 0.8 M.
  • the concentration of the aminopyridine derivative represented by the above general formula (III) in the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 0.1 mM to 1 M, more preferably 0.01 to 0.8 M, and more preferably 0.05 to 0.5 M is more preferred.
  • the aminopyridine derivative represented by the above general formula (III) used for the coupling reaction may be a commercial product, or a compound synthesized from a commercial product may be used.
  • N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) can be represented, for example, by a carboxylic acid derivative represented by the general formula (IV) and a compound represented by the general formula (V) as shown in Scheme 2 below. It can also be produced by condensation reaction with an N-alkylamine derivative.
  • Ar, R 1 and R 2 are as defined above.
  • the equivalent of the carboxylic acid derivative represented by the above general formula (IV) is preferably 0.5 to 20 equivalents relative to the N-alkylamine derivative represented by the above general formula (V). 5 to 5 equivalents are more preferable, and 1 to 2 equivalents are more preferable.
  • condensing agent used for the condensation reaction examples include dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1 1,1,3,3-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter HATU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O -(Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate, benzo Triazol-1-yl-oxytripy Li Gino
  • Examples of the base used for the condensation reaction include sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, but triethylamine or N , N-diisopropylethylamine is preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents with respect to the N-alkylamine derivative represented by the above general formula (V).
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, benzene, toluene or xylene
  • halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane
  • benzene toluene or xylene
  • An aromatic solvent, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof may be mentioned, but dichloromethane, DMF or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, preferably 10 minutes to 72 hours, and 30 minutes to 24 hours is more preferable.
  • the concentration at the start of the reaction of the N-alkylamine derivative represented by the above general formula (V) in the condensation reaction is preferably 0.1 mM to 1 M, more preferably 0.01 to 0.8 M.
  • the carboxylic acid derivative represented by the above general formula (IV) used for the condensation reaction may be a commercially available product, or a compound synthesized from a commercially available product may be used.
  • N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) can be represented, for example, by the acid halide derivative represented by the general formula (VI) and the general formula (V) as shown in Scheme 3 below. It can also be produced by an acylation reaction with N-alkylamine derivatives.
  • Ar, R 1 and R 2 are as defined above, and Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a base may be used in the acylation reaction of the acid halide derivative represented by the above general formula (VI) and the N-alkylamine derivative represented by the general formula (V).
  • the equivalent of the acid halide derivative represented by the above general formula (VI) is preferably 0.5 to 20 equivalents to the N-alkylamine derivative represented by the above general formula (V), 0.5 to 5 equivalents are more preferable, and 1 to 2 equivalents are more preferable.
  • Examples of the base used for the acylation reaction include sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, but triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 0 to 20 equivalents, more preferably 0 to 5 equivalents relative to the acid halide derivative represented by the above general formula (VI).
  • Examples of the solvent used for the acylation reaction include halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, benzene, toluene or xylene And aromatic solvents, DMF, or a mixed solvent thereof, and dichloromethane, DMF, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane
  • benzene toluene or xylene
  • aromatic solvents DMF, or a mixed solvent thereof
  • dichloromethane, DMF, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature for the acylation reaction is preferably -50 ° C to 100 ° C, more preferably 0 to 50 ° C, and the reaction time for the coupling reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, but is preferably 10 minutes to 72 hours, 30 More preferably, minutes to 24 hours.
  • the concentration of the N-alkylamine derivative represented by the above general formula (V) at the start of the reaction in the acylation reaction is preferably 0.1 mM to 1 M, more preferably 0.01 to 0.8 M.
  • the acid halide derivative represented by the above general formula (VI) used for the condensation reaction may be a commercial product, or a compound synthesized from a commercial product may be used.
  • N-alkylamide derivative represented by the general formula (I) obtained by the above-mentioned production method 1-1, production method 1-2 or production method 1-3 is dissolved in a suitable solvent, and an acid is added thereto
  • an acid addition salt of the N-alkylamide derivative represented by the general formula (I) can be obtained.
  • Examples of the solvent used for the reaction include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol or propanol, ether solvents such as 1,4-dioxane or diethyl ether, Examples thereof include hydrocarbon solvents such as hexane and ethyl acetate, or mixed solvents thereof, but chloroform, methanol, ethyl acetate, hexane or mixed solvents thereof are preferable.
  • the equivalent of the acid to be added is preferably 0.5 to 30 equivalents, more preferably 0.9 to 15 equivalents with respect to the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I).
  • the reaction temperature of the reaction is preferably 0 to 50 ° C., more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time of the reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 5 hours, more preferably 5 minutes to 1 hour.
  • the concentration at the start of reaction of the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) in the reaction is preferably 0.1 mM to 1 M, more preferably 0.01 to 0.8 M.
  • the halopyridine derivative represented by the above general formula (II) which is a starting material in the above-mentioned production method 1-1 is, for example, an N-alkylsulfine represented by the general formula (VII) as shown in the following scheme 4.
  • N-alkylamine halopyridine derivative represented by the general formula (VIII) obtained by the solvolysis reaction of the amide derivative as a starting material and subsequent solvolysis reaction of the derivative and the above general formula (IV) It can be produced by the condensation reaction with the carboxylic acid derivative shown or the acylation reaction with the acid halide derivative represented by the above general formula (VI).
  • Ar, R 1 , R 2 , X and Y are as defined above.
  • Examples of the acid used for the solvolysis reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid and trifluoroacetic acid, with hydrogen chloride being preferred.
  • As the acid a solution of water, methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane or cyclopentyl methyl ether may be used, and a solution of 1,4-dioxane is preferable.
  • the equivalent of the acid is preferably 1 to 50 equivalents to the N-alkylsulfinamide derivative represented by the above general formula (VII).
  • Examples of the solvent used for the solvolysis reaction include alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, water, and mixed solvents thereof, and methanol or ethanol is preferable.
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate or butyl acetate
  • hydrocarbon solvents such as hexane or heptane
  • benzene Aromatic solvents such as toluene or xylene, halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a mixed solvent thereof may be added, and as the solvent to be added, 1,4-dioxane, acetic acid Ethyl, hexane or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature of the solvolysis reaction is preferably 0 to 140 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the solvolysis reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, but is preferably 10 minutes to 72 hours, 30 More preferably, minutes to 24 hours.
  • the concentration of the N-alkylsulfinamide derivative represented by the above general formula (VII) at the start of the reaction in the solvolysis reaction is preferably 0.1 mM to 5 M, more preferably 0.01 to 3 M, and 0.1 -2M is more preferred.
  • N-alkylamine derivative represented by the above-mentioned general formula (V), which is a starting material in the above-mentioned production method 1-2 or production method 1-3 can be represented by, for example, a general formula (The coupling reaction of the N-alkylsulfinamide derivative represented by VII) with the aminopyridine derivative represented by the above general formula (III), followed by the coupling reaction, represented by the above general formula (IX) It can be produced by the solvolysis reaction of N-alkylsulfinamidopyridylaminopyridine derivative. [Wherein, R 1 , R 2 and X are as defined above. ]
  • the solvolysis reaction of the N-alkylsulfinamidopyridylaminopyridine derivative represented by the above general formula (IX) can be carried out in the same manner as the solvolysis reaction in the above production method 2-1.
  • an aldehyde derivative represented by the general formula (X) which can be synthesized from commercially available products by a known method, as a starting material, sulfinylimination reaction of the derivative with (R) -2-methyl-2-propanesulfinamide, and the like It can be produced by the nucleophilic addition reaction of the sulfinyl imine derivative represented by the general formula (XI) obtained by the sulfinyl imination reaction with a nucleophile.
  • R 1 and X are as defined above.
  • the sulfinyl imination reaction of the aldehyde derivative represented by the above general formula (X) with (R) -2-methyl-2-propanesulfinamide is generally carried out by a method using an additive which promotes dehydration condensation, For example, according to the method of Liu et al. (Journal of the American Chemical Society, 1997, Vol. 119, p. 9913-9914) or the method of Hibashibayashi et al. (Synlett, 2003, Vol. 3, p. 457-460). Can be implemented.
  • the equivalent of (R) -2-methyl-2-propanesulfinamide is preferably 0.5 to 20 equivalents relative to the aldehyde derivative represented by the above general formula (X). -5 equivalents are more preferable, and 1 to 2 equivalents are more preferable.
  • the equivalent of the additive is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 0.5 to 5 equivalents with respect to the aldehyde derivative represented by the above general formula (X).
  • Examples of the solvent used for the sulfinyl imination reaction include halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, benzene, toluene or xylene And aromatic solvents such as DMF, DMF, or a mixture thereof, dichloromethane is preferred.
  • halogen solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane
  • benzene toluene or xylene
  • aromatic solvents such as DMF, DMF, or a mixture thereof, dichloromethane is preferred.
  • the reaction temperature of the sulfinyl imination reaction is preferably 0 to 40 ° C., more preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time of the sulfinyl imination reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, but is preferably 30 minutes to 72 hours, 1 More preferred is 24 hours.
  • the concentration of the aldehyde derivative represented by the above general formula (X) at the start of the reaction in the sulfinyl imination reaction is preferably 0.1 mM to 5 M, more preferably 0.01 to 3 M, and further preferably 0.05 to 2 M preferable.
  • organic metal compound used for the nucleophilic addition reaction examples include organic lithium compounds, Grignard reagents, organic aluminum compounds, organic zinc compounds and organic boron compounds, but Grignard reagents are preferable.
  • the equivalent of the organometallic reagent is preferably 0.5 to 20 equivalents, and more preferably 1 to 5 equivalents with respect to the sulfinyl imine derivative represented by the above general formula (XI).
  • a diastereomer represented by the above general formula (XII) is obtained as a by-product.
  • an additive may be used to suppress by-production of the diastereomer represented by the above general formula (XII).
  • the additive is preferably, for example, an organic zinc compound such as dimethylzinc or diethylzinc or a zinc halogen compound such as zinc chloride, and the equivalent of the additive is preferably 0.1 to 10 equivalents with respect to a Grignard reagent. 0.2 to 2 equivalents are more preferred.
  • solvent used for the nucleophilic addition reaction examples include halogen solvents such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, benzene, toluene or xylene Although aromatic solvents or mixed solvents thereof are mentioned, THF is preferred.
  • the reaction temperature of the nucleophilic addition reaction is preferably ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 80 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time of the nucleophilic addition reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, but 10 minutes to 72 hours Is preferable, and 10 minutes to 12 hours is more preferable.
  • the concentration at the start of reaction of the sulfinyl imine derivative represented by the above general formula (XI) in the nucleophilic addition reaction is preferably 0.1 mM to 5 M, more preferably 0.01 to 3 M, and more preferably 0.05 to 2 M. More preferable.
  • the medicament of the present invention a therapeutic and preventive agent for anxiety disorder or pruritus, and an inhibitor of mGluR5 are the N-alkylamide derivatives represented by the above general formula (I) or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof Is contained as an active ingredient.
  • MGluR5 is a G protein-coupled receptor widely distributed in the central nervous system, and is activated by binding of glutamic acid to cause signal transduction coupled to G protein in cells.
  • the "mGluR5 inhibitor” means a compound that inhibits this mGluR5 signal transduction or a composition containing the compound as an active ingredient.
  • the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has an activity to inhibit mGluR5 signal transduction (mGluR5 signal transduction inhibitory activity), for example, as mGluR5
  • mGluR5 signal transduction inhibitory activity for example, as mGluR5
  • the method for measuring intracellular inositol-1-phosphate can be carried out by, for example, the method of Brandish et al. (Analytical Biochemistry, 2003, 313, p. 311-318), but commercially available inositol-1-phosphate It is also possible to use a measurement kit of
  • the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has an activity of strongly inhibiting mGluR5 signal transduction, and thus is caused by excessive signal transduction of mGluR5. It can be used as a drug for treating diseases, in particular, as a therapeutic or preventive agent for anxiety disorder or pruritus.
  • Anxiety disorder is a state in which daily life is disturbed by strong anxiety or long-lasting anxiety or frequent occurrence of anxiety.
  • Anxiety disorders include, for example, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, obsessive compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD) and generalized anxiety disorder (GAD). However, these do not limit the present invention.
  • Pruritus is defined as a skin-specific sensation with the desire to scratch.
  • Pruritus is roughly classified into histamine-mediated pruritus and histamine-free pruritus (refractory pruritus), but the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or pharmaceutically Acceptable acid addition salts are particularly effective against histamine-free pruritus (refractory pruritus).
  • Histamine-free pruritus includes, for example, atopic dermatitis, contact dermatitis, sebum deficiency, senile skin pruritus, urticaria, psoriasis, malignancy, liver disease, chronic kidney disease, renal failure And pruritus caused by hematologic diseases, hemodialysis, peritoneal dialysis, multiple sclerosis and the like as the primary disease, and show therapeutic resistance to antihistamines.
  • these do not limit the present invention.
  • the anti-anxiety effect of the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is caused, for example, by the body temperature caused when the mouse feels anxiety or stress.
  • the suppression of the rise can be evaluated on the indicator.
  • the antipruritic action of the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is evaluated, for example, by using a scratching model animal as an index. be able to.
  • a scratching model animal As a method for producing a pruritus model animal, it is well known to administer various stimulants represented by histamine, chloroquine or substance P into the skin of mice. For example, it is described in a document of Togashi et al. (European Journal of Pharmacology, 2002, Vol. 435, p. 259) and a reference of Andoh et al. (European Journal of Pharmacology, 2002, vol. 436, p. 235).
  • the scratching behavior of a pruritus model animal produced by intradermal administration of substance P to mice can be used as one of the intractable pruritus models in which the therapeutic effect of antihistamines is low.
  • NC / Nga strain mice described in Takano et al. European Journal of Pharmacology, 2003, 471, p. 223 are known.
  • the scratching behavior observed in this pruritus model animal is a spontaneous scratching behavior associated with spontaneous dermatitis, and can be used as one of the intractable pruritus models whose therapeutic effect on antihistamine drugs is low.
  • the medicament containing the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is not only effective for humans but also mammals other than humans, for example, It is also effective against mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep and monkeys.
  • the drug may be a free base or the acid addition salt itself.
  • additives such as excipients, stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, solubilizers, emulsifiers, diluents or tonicity agents may be appropriately mixed.
  • the administration mode is, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral administration by injections, suppositories or solutions etc. or topical administration by ointments, creams or patches etc. It can be mentioned.
  • the above-mentioned medicament preferably contains 0.00001 to 90% by weight of the N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient, It is more preferable to contain .0001 to 70% by weight.
  • the dose to be administered is appropriately selected according to the patient's condition, age and body weight, administration method and the like, and for adults, the amount of active ingredient is 0.1 ⁇ g to 1 g per day as an active ingredient, oral 1 ⁇ g to 10 g per day in the case of and 1 ⁇ g to 10 g per day in the case of a patch, each of which can be administered once or plural times.
  • Example 2 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 1 (0.14 g, 0.35 mmol) in chloroform (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.15 mL) and then concentrated.
  • Example 4 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) -2-methylpropyl) thiazole-2- Synthesis of carboxamide hydrochloride: To a solution of the compound of Example 3 (0.11 g, 0.27 mmol) in chloroform (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.11 mL) and then concentrated.
  • Example 6 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) propyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 5 (0.18 g, 0.45 mmol) in chloroform (4.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.22 mL) and then concentrated.
  • Example 1-((R) -Cyclobutyl (5,6-dichloropyridin-3-yl) methyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (hereinafter, the compound of Reference Example 12) was obtained (0.45 g, yield) 38%).
  • Example 8 (R) -N-((5-Chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) (cyclobutyl) methyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Composition of: To a solution of the compound of Example 7 (0.19 g, 0.47 mmol) in chloroform (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.23 mL) and then concentrated.
  • Example 10 (R) -N-((5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) (cyclopropyl) methyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Salt synthesis: 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.24 mL) was added to a solution of the compound of Example 9 (0.20 g, 0.50 mmol) in chloroform (5.0 mL) and concentrated. The resulting crude product is recrystallized (chloroform-ethyl acetate-normal hexane) to give (R) -N-((5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) as a white solid. Pyridin-3-yl) (cyclopropyl) methyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride (hereinafter, the compound of Example 10) was obtained (0.20 g, 89% yield).
  • Example 12 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) -2,2-dimethylpropyl) thiazole Synthesis of 2-carboxamide hydrochloride: A 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.060 mL) was added to a solution of the compound of Example 11 (51 mg, 0.12 mmol) in chloroform (1.0 mL) and concentrated.
  • Example 14 (R) -N-((5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) (cyclopentyl) methyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Composition of: To a solution of the compound of Example 13 (0.29 g, 0.67 mmol) in chloroform (5.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.33 mL) and then concentrated. The resulting crude product is recrystallized (chloroform-ethyl acetate-normal hexane) to give (R) -N-((5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) as a white solid. Pyridin-3-yl) (cyclopentyl) methyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride (hereinafter, the compound of Example 14) was obtained (0.22 g, 70%).
  • Example 16 (R) -N-((5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) (cyclohexyl) methyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Composition of: To a solution of the compound of Example 15 (0.12 g, 0.27 mmol) in methanol (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.50 mL) and then concentrated.
  • Example 18 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) pentyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 17 (0.23 g, 0.56 mmol) in methanol (1.5 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.20 mL) and then concentrated. The resulting crude product is recrystallized (diethyl ether) to give (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridine-3 as a white solid. -Il) Pentyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride (hereinafter, the compound of Example 18) was obtained (0.11 g, yield 46%).
  • Example 20 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) -4-penten-1-yl) thiazole Synthesis of -2-carboxamide hydrochloride: To a solution of the compound of Example 19 (0.26 g, 0.63 mmol) in methanol (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.50 mL) and then concentrated.
  • Example 22 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) thiazole-4-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 21 (0.25 g, 0.63 mmol) in methanol (5.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.50 mL) and then concentrated.
  • Example 24 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-fluoropyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Synthesis: A 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.50 mL) was added to a solution of the compound of Example 23 (51 mg, 0.13 mmol) in methanol (2.0 mL) and concentrated.
  • Example 26 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methoxypyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 25 (42 mg, 0.10 mmol) in methanol (2.0 mL) was added 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.50 mL) and then concentrated.
  • Example 28 Synthesis of (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) picolinamide hydrochloride: To a solution of the compound of Example 27 (0.23 g, 0.58 mmol) in methanol (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.80 mL) and then concentrated.
  • Example 30 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) oxazole-4-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 29 (0.22 g, 0.57 mmol) in methanol (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.80 mL), and then concentrated.
  • Example 31 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) -4-methylthiazole-2- Carboxamide Synthesis: HATU (0.23 g, 0.59 mmol) in a solution of the compound of Reference Example 5 (0.18 g, 0.50 mmol) and 4-methylthiazole-2-carboxylic acid (85 mg, 0.59 mmol) in dichloromethane (2.5 mL) ) And triethylamine (0.35 mL, 2.5 mmol) were added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and then extracted with dichloromethane.
  • Example 32 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) -4-methylthiazole-2- Synthesis of carboxamide hydrochloride: To a solution of the compound of Example 31 (0.15 g, 0.37 mmol) in methanol (2.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.30 mL) and then concentrated.
  • Example 34 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) -3-buten-1-yl) thiazole Synthesis of -2-carboxamide hydrochloride: To a solution of the compound of Example 33 (0.28 g, 0.69 mmol) in chloroform (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.40 mL), and then concentrated.
  • Example 36 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) oxazole-2-carboxamide hydrochloride Synthesis: To a solution of the compound of Example 35 (0.22 g, 0.58 mmol) in methanol (2.0 mL) was added 10% hydrogen chloride solution in methanol (0.50 mL) and then concentrated.
  • Example 37 (R) -N- (1- (5-Chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) -4- (2-propyl) Synthesis of thiazole-2-carboxamide: A solution of the compound of Reference Example 5 (0.25 g, 0.69 mmol) and 4- (2-propyl) thiazole-2-carboxylic acid (0.14 g, 0.83 mmol) in DMF (3.0 mL) .31 g (0.83 mmol) and triethylamine (0.48 mL, 3.4 mmol) were added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 38 (R) -N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) -4- (2-propyl) Synthesis of thiazole-2-carboxamide hydrochloride: To a solution of the compound of Example 37 (0.24 g, 0.54 mmol) in chloroform (4.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.26 mL) and then concentrated.
  • a racemate of the compound of Example 2 is commercially available (5,6-dichloropyridin-3-yl) methanol as a starting material, as shown in Scheme 6 below, and is a mesylation reaction, an azidation reaction, a reduction reaction, It was synthesized by condensation reaction, C-alkylation reaction and coupling reaction.
  • Reference Example 45 Synthesis of N- (1- (5-chloro-6-((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyridin-3-yl) butyl) thiazole-2-carboxamide: To a solution of the compound of Reference Example 44 (25 mg, 0.076 mmol) in toluene (1.5 mL), 2-methyl-5-aminopyridine (9.8 mg, 0.091 mmol), palladium acetate (1.7 mg, 0.0076 mmol) ), BINAP (9.4 mg, 0.015 mmol) and cesium carbonate (49 mg, 0.15 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 7 hours.
  • the compound obtained by racemizing the optically active chain amine structure of the compound of Example 2 and converting it to a cyclic amine structure is obtained by using commercially available 5,6-dichloronicotinaldehyde as a starting material, as shown in Scheme 7 below. It was synthesized by the reaction of formation, azidation, cyclization, condensation and coupling.
  • reaction mixture was partitioned by adding 1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with diethyl ether, and 1N aqueous sodium hydroxide solution was added until the pH reached 9 and extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a crude product.
  • potassium carbonate (0.79 g, 5.7 mmol)
  • copper sulfate pentahydrate 7.1 mg, 0.028 mmol
  • imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride (0.77 g, 3.7 mmol
  • Reference Example 47 Synthesis of 3- (pyrrolidin-2-yl) 5,6-dichloropyridine: Borane dimethyl sulfide complex (0.27 mL, 2.8 mmol) was added at 0 ° C. to a solution of cyclohexene (0.45 g, 5.4 mmol) in THF (2.0 mL) and stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. A solution of the compound of Reference Example 46 (0.22 g, 0.91 mmol) in THF (2.0 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Reference Example 49 Synthesis of (2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-ylamino) pyridin-3-yl) pyrrolidin-1-yl) (thiazol-2-yl) methanone: To a solution of the compound of Reference Example 48 (60 mg, 0.18 mmol) in toluene (1.0 mL), 2-methyl-5-aminopyridine (30 mg, 0.27 mmol), palladium acetate (4.1 mg, 0.018 mmol), BINAP (29 mg, 0.046 mmol) and cesium carbonate (150 mg, 0.46 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 18 hours.
  • Example 39 Evaluation of mGluR5 Signaling Inhibitory Activity in Human mGluR5 Stable Expression Cells: Inhibited mGluR5 signaling of test compound using the inhibition of the production of inositol-1-phosphate (hereinafter IP1) produced in cells when mGluR5 is activated by treating glutamic acid in human mGluR5 stably expressing cells as an index The activity was evaluated. Specifically, it carried out as follows.
  • the human mGluR5 stably expressing cells used for evaluation of the mGluR5 signal transduction inhibitory activity were T-REx-293, an expression vector (pcDNA4 / TO; Invitrogen) into which a gene encoding human mGluR5 (NCBI Reference Sequence No .: NM_000842) was incorporated. It was established by introduction into cells (Invitrogen).
  • the established human mGluR5 stably expressing cells are Dulbecco's modified Eagle's medium (hereinafter DMEM) containing 10% fetal bovine serum (hereinafter FBS), Blasticidin (5 ⁇ g / mL), Zeocin (200 ⁇ g / mL) and Penicillin / Streptomycin. using, 37 ° C., and cultured at a 5% CO 2 incubator and subcultured.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • Blasticidin 5 ⁇ g
  • human mGluR5 stably expressing cells were detached from the culture flask and suspended in DMEM containing 10% of Dialysed FBS (Invitrogen) and GlutaMAX-1 (Invitrogen). Thereafter, human mGluR5 stably expressing cells were seeded on a 96-well poly-L-lysine plate at 60,000 cells / 100 ⁇ L / well and cultured overnight (12 hours or more) in an incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • IP-One Tb Kit (Cisbio) was used to measure intracellular IP1 production. After removing the culture solution of human mGluR5 stably expressing cells cultured on a 96-well poly-L-lysine plate, add 40 ⁇ L of Stimulation buffer (included with the above kit) containing 2.5 ⁇ M glutamate, 1% dimethyl sulfoxide and a test compound to the wells And incubated for 60 minutes in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator.
  • Stimulation buffer included with the above kit
  • IP1 calibrator is serially diluted with Stimulation buffer / Lysis buffer (40: 16.5) mixed solution as a standard for standard curve of IP1, and the final concentration of IP1 is 11,000, 2 , 750, 688, 172, 43 and 11 nM.
  • Ratio (A665 nm / B 615 nm) ⁇ 10,000 A 665 nm: measured value at 665 nm B 615 nm: measured value at 615 nm
  • a standard curve was prepared using the standard Ratio for the standard curve of IP1, and the amount of IP1 production in each cell lysate was determined.
  • the mGluR5 signal transduction inhibitory activity of the test compound is compared to the amount of intracellular IP1 produced when 2.5 ⁇ M glutamate is added as a control (no test compound added), and the rate at which the amount of IP1 produced is reduced by the addition of the test compound is suppressed Calculated as (%).
  • the concentration of the test compound corresponding to the inflection point of the sigmoid curve obtained by creating a graph with the calculated inhibition rate (%) on the vertical axis and the logarithmic value of the test compound concentration on the horizontal axis was taken as the IC50 value.
  • Prism 4.0 or 5.0 was used for the calculation.
  • the compounds of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 correspond to enantiomers and racemates of the compound of Example 2 having an optically active chain amine structure, respectively.
  • the compound of Comparative Example 3 is a racemate having a cyclic amine structure.
  • the compound of Comparative Example 2 having a linear amine structure has a strong mGluR5 signal transduction inhibitory activity as compared with the compound of Comparative Example 3 having a cyclic amine structure, and thus the presence of a linear amine structure indicates that the mGluR5 signal is It was shown to be important for the transmission inhibitory activity.
  • the compound of Example 2 has a strong mGluR5 signal transduction inhibitory activity as compared with the compound of Comparative Example 1 corresponding to the enantiomer and the compound of Comparative Example 2 corresponding to the racemate, and thus the compound is optically resolved. It has also been shown to be important for mGluR5 signal transduction inhibitory activity.
  • N-alkylamide derivative represented by the above general formula (I) having an optically active linear amine structure or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has strong human mGluR5 signal transduction inhibitory activity. It was shown to have
  • Example 40 Evaluation of anti-anxiety action based on stress-induced temperature rise in mice: Evaluation of the anti-anxiety effect of the test compound is based on the method described in the known literature (Satow et al., The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2008, Vol. 326, p. 577), and when mice feel anxiety or stress The suppression of temperature rise caused by was used as an index. Specifically, it carried out as follows.
  • mice Four to six weeks old male ddY mice (Nippon Src Co., Ltd.) were carried into the laboratory by the day before the drug evaluation. On the day of drug efficacy evaluation, at least one is housed in each section of a cage (size of one section is 10 cm long, 14 cm wide, 30 cm high) divided into 4 sections so that mice can not see each other I was allowed to acclimate for a while.
  • the mice after habituation are orally administered a solvent (0.5% w / v methylcellulose) or a test compound (suspended or dissolved in 0.5% w / v methylcellulose) in a volume of 0.1 mL / 10 g body weight, and caged I put it back inside.
  • mouth was made into the solvent administration group
  • the group which administered the test compound was made into the test compound administration group.
  • the rectal temperature (hereinafter, T1) of the mouse 60 to 70 minutes after oral administration was measured, and the rectal temperature (hereinafter, T2) 10 to 20 minutes after T1 measurement was measured.
  • Rectal temperature was measured by inserting a life chip (Dainippon Sumitomo Pharma) into the rectum of a mouse and using a life chip reader (Dainippon Sumitomo Pharma) or connecting to Termofiner CTM-303 (Termo Co., Ltd.) The temperature measurement probe was inserted into the rectum of the mouse and measured.
  • the increase in rectal temperature ( ⁇ (T2-T1)) obtained by subtracting the value of T1 from the value of T2 is defined as a stress-induced increase in body temperature, and the suppression of the stress-induced increase in body temperature is used as an index Anxiety effects were assessed.
  • Tables 18 and 19 show the effects of each test compound on ⁇ (T2-T1). Moreover, * mark or mark in a table shows that it is statistically significant in comparison with a solvent administration group (* p ⁇ 0.025: Williams test (lower side), #p ⁇ 0.025 : Shirley-Williams test (bottom)). In addition, compound dose 0 mg / kg in Table 18 and Table 19 is a solvent administration group.
  • Example 41 Evaluation of antipruritic action using substance P-induced scratching behavior of mice as an index: Substance P-induced scratching behavior of mice was elicited based on the method described in a known document (Togashi et al., European Journal of Pharmacology, 2002, 435, p. 259, etc.). In addition, the evaluation of scratching behavior was automatically detected using MicroAct (Neuroscience) based on the method described in a known document (Hashimoto et al., Allergology International, 2004, 53, p. 349). Specifically, it carried out as follows.
  • mice On the day of drug efficacy evaluation, mice (6 weeks old) are placed one by one in a measurement chamber (11 cm in diameter, 18 cm in height), and then a solvent (0.5% w / v methyl cellulose) or a test compound (0.5 % W / v methylcellulose) was orally administered at a volume of 0.1 mL / 10 g body weight and returned to the measurement chamber. After 60 minutes of oral administration, substance P (5 mmol / L) or phosphate buffered saline as a solvent for it was intradermally administered (0.05 mL / site) to the back of the neck, and measurement of the number of scratching activities was started immediately after .
  • a solvent 0.5% w / v methyl cellulose
  • test compound 0.5 % W / v methylcellulose
  • the current induced by the movement of the magnet inserted in the hind limb was amplified and recorded, and the number of scratching activities was calculated.
  • the measurement was performed in an unmanned environment, and the drug efficacy was evaluated using the number of scratching actions for 15 minutes after the start of the measurement.
  • test compound The group to which only the solvent was administered (test compound: 0 mg / kg, substance P: 0 nmol / site) was a “non-induced control group”, and the group to which substance P was administered and no test compound was administered (test compound: 0 mg / kg, Substance P: 250 nmol / site) was defined as “challenge control group”, and the group to which substance P and the test compound were administered was defined as “test compound administration group”.
  • the compound dose in Table 20 represents the dose of the test compound.
  • the inhibition rate (%) of the scratching behavior by the test compound was calculated by the following equation.
  • Suppression rate (%) [1-(A-C) / (B-C)] x 100
  • A, B, and C respectively represent the average value of the number of scratching behaviors of the test compound administration group, the challenge control group, and the non-challenge control group.
  • Williams test was performed as a test of a test compound administration group with respect to an induction control group.
  • the significance level was 2.5% (lower side).
  • Table 20 shows the effect of the compound of Example 2 on the number of scratching actions. * Marks in the table indicate that they are statistically significant in comparison with the challenge control group (* p ⁇ 0.025: Williams test (lower side)).
  • Example 2 suppresses the substance P-induced scratching behavior known as a refractory pruritus model and has an excellent antipruritic effect when administered orally.
  • N-alkylamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof strongly inhibits mGluR5 signal transduction
  • a medicament containing them as an active ingredient, particularly mGluR5 such as anxiety disorder and pruritus It can be used as a therapeutic or preventive agent for diseases caused by excessive signal transduction of

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Abstract

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体５のシグナル伝達を強力に阻害する新たな化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。

Description

Ｎ－アルキルアミド誘導体及びその医薬用途
　本発明は、Ｎ－アルキルアミド誘導体及びその医薬用途に関する。
　代謝型グルタミン酸受容体は、中枢神経系における重要な興奮性伝達物質であるグルタミン酸の受容体であり、これまでに８種類のサブタイプが同定されている。これらのサブタイプの一つである代謝型グルタミン酸受容体５（以下、ｍＧｌｕＲ５）は、様々な生体機能に深く関与しており、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達が過剰となった場合には、様々な疾患の原因となることが知られている。
　ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症若しくは脆弱Ｘ症候群等の神経変性障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能的胃腸障害や術後イレウス等の胃腸障害、片頭痛、内臓痛、術後痛、炎症性疼痛や神経障害性疼痛等の種々の疼痛、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）や全般性不安障害（ＧＡＤ）等の不安障害、うつや双極性障害等の気分障害、過活動膀胱や切迫性失禁等の排尿障害、薬物依存症、掻痒等が報告されている（特許文献１及び非特許文献１～７）。
　このため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達を阻害する薬剤は、上記疾患の治療薬として有用であると考えられており、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）においては、実際にヒトでの有効性が確認されている（非特許文献８～１０）。
　一方、特許文献２には、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物として、以下の一般式（Ａ）で示される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　また、非特許文献１１には、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物として、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
特開２０１２－１３１８２９号公報 国際公開第２０１３／０８１０９４号
Ｇｒｅｇｏｒｙら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第６０巻、ｐ．６６－８１ Ｂｒｕｎｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００１年、第２１巻、ｐ．１０１３－１０３３ Ｊｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、第５１９巻、ｐ．１５４－１５７ Ｚｈｕら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、第５０６巻、ｐ．１０７－１１８ Ｌｉｎｄｓｔoｒｍら、Ｐａｉｎ、２００８年、第１３７巻、ｐ．２９５－３０５ Ｇｕａｒｎｅｒｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００８年、第１０２巻、ｐ．８９０－８９８ Ｏｌｉｖｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ　Ａｂｕｓｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００９年、第２巻、ｐ．８３－９８ Ｂｅｒｇら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１１年、第２６巻、ｐ．１２４３－１２５０ Ｂｅｒｒｙ－Ｋｒａｖｉｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＧＥＮＥＴＩＣＳ、２００９年、第４６巻、ｐ．２６６－２７１ Ｋｅｙｗｏｏｄら、Ｇｕｔ、２００９年、第５８巻、ｐ．１１９２－１１９９ Ｗｅｉｓｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、第２１巻、ｐ．４８９１－４８９９
　しかしながら、特許文献１及び２並びに非特許文献１１には、光学活性な鎖状のＮ－アルキルアミド構造を有する化合物についての開示はなく、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物であっても、医薬品としての有効性を認められた例はない。
　そこで本発明は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する新たな化合物を提供することを目的とする。
　上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する、光学活性な鎖状アミン構造を有する、新規なＮ－アルキルアミド誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１は、炭素数２～６のアルキル、炭素数３～６のシクロアルキル又は炭素数２～６のアルケニルを表し、Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルキルオキシ又はハロゲン原子を表し、Ａｒは、ピリジン－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－２－イル若しくはチアゾール－４－イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール－２－イルを表し、Ｒ３は、炭素数１～６のアルキルを表す。］
　上記のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ｒ１が、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、ノルマルブチル、２－メチルプロパン－２－イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルであり、Ｒ２が、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、Ｒ３が、メチル又は２－プロピルであることが好ましく、さらにＲ１が、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルであり、Ｒ２が、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、Ａｒが、ピリジン－２－イル若しくはオキサゾール－４－イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール－２－イルであり、Ｒ３が、メチルであることがより好ましい。
　これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５に作用することによりｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を顕著に阻害し、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤として有用である。
　さらにＲ１が、ノルマルプロピル、２－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ａｒが、チアゾール－２－イルであることが特に好ましい。
　これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５に作用することによりｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達をより顕著に阻害し、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤として特に有用である。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、不安障害の治療薬又は予防薬を提供する。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、掻痒の治療薬又は予防薬を提供する。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤を提供する。
　本発明のＮ－アルキルアミド誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する活性を有するため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する医薬、特に、不安障害又は掻痒の治療薬又は予防薬として用いることができる。
　本発明のＮ－アルキルアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１は、炭素数２～６のアルキル、炭素数３～６のシクロアルキル又は炭素数２～６のアルケニルを表し、Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルキルオキシ又はハロゲン原子を表し、Ａｒは、ピリジン－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－２－イル若しくはチアゾール－４－イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール－２－イルを表し、Ｒ３は、炭素数１～６のアルキルを表す。］
　「炭素数２～６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が２～６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、ノルマルブチル、２－メチルプロパン－２－イル、ノルマルペンチル又はノルマルヘキシルが挙げられる。
　「炭素数３～６のシクロアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が３～６個の一価の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
　「炭素数２～６のアルケニル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が２～６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテン－１－イル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルが挙げられる。
　「炭素数１～６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が１～６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、ノルマルブチル、２－メチルプロパン－２－イル、ノルマルペンチル又はノルマルヘキシルが挙げられる。
　「炭素数１～６のアルキルオキシ」とは、上記の炭素数１～６のアルキルが酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロピルオキシ、２－プロピルオキシ、ノルマルブチルオキシ、２－メチルプロパン－２－イルオキシ、ノルマルペンチルオキシ又はノルマルヘキシルオキシが挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　上記の一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＡｒの好ましい具体例を以下に示す。
　Ｒ１としては、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、ノルマルブチル、２－メチルプロパン－２－イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルが好ましく、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルがより好ましく、ノルマルプロピル、２－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルがさらに好ましい。Ｒ２としては、メチル、メトキシ又はフッ素原子が好ましく、メチルがより好ましい。Ａｒとしては、ピリジン－２－イル若しくはオキサゾール－４－イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール－２－イルが好ましく、チアゾール－２－イルがより好ましい。Ｒ３としては、メチル又は２－プロピルが好ましく、メチルがより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体のうち、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２の組合せの好ましい具体例を表１～表６に示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。なお、表中の点線部はその位置で置換されていることを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手でき、公知の方法により合成することができる。
（製造法１－１）
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
　上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応は、パラジウム触媒とともに、配位子及び塩基を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｔｓｕｊｉの方法（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、２００４年、ｐ．３７３－３９１（Ｗｉｌｅｙ））又はＷｏｌｆｅらの方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第６５巻、ｐ．１１４４－１１５７）に準じて実施可能である。
　カップリング反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
　カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は酢酸パラジウムが挙げられるが、酢酸パラジウムが好ましい。該パラジウム触媒の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して０．０１～１当量が好ましく、０．０１～０．２当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰ）が挙げられるが、ＢＩＮＡＰが好ましい。該配位子の当量は、上記のパラジウム触媒に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられるが、炭酸セシウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して１～２０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥ）若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒が挙げられるが、芳香族系溶媒が好ましく、トルエンがより好ましい。
　カップリング反応の反応温度は、０～１５０℃が好ましく、２０～１３０℃がより好ましく、８０～１１０℃がさらに好ましく、カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１～７２時間が好ましく、４～２４時間がより好ましい。
　カップリング反応における、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましい。また、カップリング反応における上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましく、０．０５～０．５Ｍがさらに好ましい。なお、カップリング反応に用いる上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
（製造法１－２）
　また、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム２に示すように、一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体との縮合反応により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じである。］
　上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体との縮合反応では、縮合剤とともに、塩基を用いる方法が一般的である。
　縮合反応において、上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモ－トリス－（ピロリジノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体に対して１～２０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体に対して１～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－５０℃～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましく、縮合反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
　縮合反応における、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましい。なお、縮合反応に用いる上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
（製造法１－３）
　さらに、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム３に示すように、一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体とのアシル化反応により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、Ｙは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
　上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体とのアシル化反応では、塩基を用いてもよい。
　アシル化反応において、上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
　アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体に対して０～２０当量が好ましく、０～５当量がより好ましい。
　アシル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が好ましい。
　アシル化反応の反応温度は、－５０℃～１００℃が好ましく、０～５０℃がより好ましく、カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
　アシル化反応における、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましい。なお、縮合反応に用いる上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
　上記の製造法１－１、製造法１－２又は製造法１－３により得られた一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体を適当な溶媒に溶解し、そこへ酸を添加することで、一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体の酸付加塩を得ることができる。該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、１，４－ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくは酢酸エチル等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、クロロホルム、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン又はそれらの混合溶媒が好ましい。添加する酸の当量は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体に対して０．５～３０当量が好ましく、０．９～１５当量がより好ましい。該反応の反応温度は、０～５０℃が好ましく、０～３０℃がより好ましい。該反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間～５時間が好ましく、５分間～１時間がより好ましい。該反応における、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましい。
（製造法２－１）
　上記の製造法１－１における出発物質である、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体は、例えば、以下のスキーム４に示すように、一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体を出発物質とし、該誘導体の加溶媒分解反応、続く、加溶媒分解反応により得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ－アルキルアミンハロピリジン誘導体と、上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体との縮合反応又は上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体とのアシル化反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記定義に同じである。］
　上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体の加溶媒分解反応では、酸を用いる方法が一般的である。
　加溶媒分解反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素が好ましい。該酸は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテル等の溶液を用いてもよく、１，４－ジオキサンの溶液が好ましい。該酸の当量は、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体に対して１～５０当量が好ましい。
　加溶媒分解反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノールが好ましい。また、それらの溶媒に、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン若しくはヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒を添加してもよく、添加する溶媒としては、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン又はそれらの混合溶媒が好ましい。
　加溶媒分解反応の反応温度は、０～１４０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましく、加溶媒分解反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
　加溶媒分解反応における、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～５Ｍが好ましく、０．０１～３Ｍがより好ましく、０．１～２Ｍがさらに好ましい。
　上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ－アルキルアミンハロピリジン誘導体と、上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体との縮合反応又は上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体とのアシル化反応は、それぞれ、上記の製造法１－２、製造法１－３と同様に実施可能である。
（製造法２－２）
　上記の製造法１－２又は製造法１－３における出発物質である、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ－アルキルアミン誘導体は、例えば、以下のスキーム５に示すように、一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応、続く、カップリング反応により得られた上記の一般式（ＩＸ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミドピリジルアミノピリジン誘導体の加溶媒分解反応により、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記定義に同じである。］
　上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応は、上記の製造法１－１と同様に実施可能である。
　上記の一般式（ＩＸ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミドピリジルアミノピリジン誘導体の加溶媒分解反応は、上記の製造法２－１における加溶媒分解反応と同様に実施可能である。
（製造法３）
　上記の製造法２－１及び製造法２－２における出発物質である、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ－アルキルスルフィンアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム５に示すように、市販の又は市販品から公知の方法により合成できる、一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体を出発物質とし、該誘導体と（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドとのスルフィニルイミノ化反応、続く、スルフィニルイミノ化反応により得られた一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体と求核剤との求核付加反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ１及びＸは、上記定義に同じである。］
　上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体と（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドとのスルフィニルイミノ化反応は、脱水縮合を促進させる添加剤を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｌｉｕらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年、第１１９巻、ｐ．９９１３－９９１４）又はＨｉｇａｓｈｉｂａｙａｓｈｉらの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、第３巻、ｐ．４５７－４６０）に準じて実施可能である。
　スルフィニルイミノ化反応において、（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの当量は、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
　スルフィニルイミノ化反応に用いる添加剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸銅、チタニウムエトキシド、フッ化セシウム、モレキュラーシーブ又は炭酸セシウムが挙げられるが、炭酸セシウムが好ましい。該添加剤の当量は、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましい。
　スルフィニルイミノ化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。
　スルフィニルイミノ化反応の反応温度は、０～４０℃が好ましく、２０～４０℃がより好ましく、スルフィニルイミノ化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
　スルフィニルイミノ化反応における、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～５Ｍが好ましく、０．０１～３Ｍがより好ましく、０．０５～２Ｍがさらに好ましい。
　上記の一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体と求核剤との求核付加反応は、Ｅｌｌｍａｎらの総説（Ａｃｃｏｕｎｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第３５巻、ｐ．９８４－９９５）に記載されているように、有機金属化合物を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｌｉｕらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年、第１１９巻、ｐ．９９１３－９９１４）に準じて実施可能である。
　求核付加反応に用いる有機金属化合物としては、例えば、有機リチウム化合物、グリニヤール試薬、有機アルミニウム化合物、有機亜鉛化合物又は有機ホウ素化合物が挙げられるが、グリニヤール試薬が好ましい。該有機金属試薬の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　求核付加反応に、例えば、グリニヤール試薬を用いた場合には、上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジアステレオマーが副生成物として得られる。このような場合、上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジアステレオマーの副生を抑制するために、添加剤を用いてもよい。該添加剤としては、例えば、ジメチル亜鉛若しくはジエチル亜鉛等の有機亜鉛化合物又は塩化亜鉛等の亜鉛ハロゲン化合物が好ましく、該添加剤の当量は、グリニヤール試薬に対して０．１～１０当量が好ましく、０．２～２当量がより好ましい。
　求核付加反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦが好ましい。
　求核付加反応の反応温度は、－１００℃～１００℃が好ましく、－８０℃～３０℃がより好ましく、求核付加反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間～７２時間が好ましく、１０分間～１２時間がより好ましい。
　求核付加反応における、上記の一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～５Ｍが好ましく、０．０１～３Ｍがより好ましく、０．０５～２Ｍがさらに好ましい。
　本発明の医薬、不安障害又は掻痒の治療薬及び予防薬、並びに、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。
　ｍＧｌｕＲ５は、中枢神経系に広く分布するＧタンパク質共役型受容体であり、グルタミン酸が結合することにより活性化され、細胞内でＧタンパク質と共役したシグナル伝達を引き起こす。「ｍＧｌｕＲ５の阻害剤」とは、このｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩がｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する活性（ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性）を有することは、例えば、ｍＧｌｕＲ５安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりｍＧｌｕＲ５を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール－１－リン酸の産生抑制を指標として評価することができる。細胞内のイノシトール－１－リン酸の測定方法は、例えば、Ｂｒａｎｄｉｓｈらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第３１３巻、ｐ．３１１－３１８）で実施できるが、市販のイノシトール－１－リン酸の測定キットを用いることもできる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する活性を有するため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する医薬、特に、不安障害又は掻痒の治療薬又は予防薬として用いることができる。
　不安障害とは、不安が強い又は不安が長く続く若しくは不安が頻繁に起こることで日常生活に支障をきたす状態である。不安障害としては、例えば、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）や全般性不安障害（ＧＡＤ）等が挙げられる。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
　掻痒とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であると定義されている。例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）とに大別されるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等を原疾患とする掻痒が挙げられ、抗ヒスタミン薬に対して治療抵抗性を示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が抗不安作用を有することは、例えば、マウスが不安やストレスを感じたときに引き起こされる体温上昇の抑制を指標に評価することができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が止痒作用を有することは、例えば、掻痒モデル動物を用いた引っ掻き行動を指標に評価することができる。掻痒モデル動物の作製方法としては、ヒスタミン、クロロキン又はサブスタンスＰに代表される各種起痒物質をマウスの皮内に投与することがよく知られている。例えば、Ｔｏｇａｓｈｉらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９）及びＡｎｄｏｈらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３６巻、ｐ．２３５）に記載されている、マウスにサブスタンスＰを皮内投与することにより作製する掻痒モデル動物の引っ掻き行動は、抗ヒスタミン薬の治療効果が低い難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。
　他の掻痒モデル動物としては、Ｔａｋａｎｏらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第４７１巻、ｐ．２２３）に記載されているＮＣ／Ｎｇａ系マウスが知られている。この掻痒モデル動物で観察される引っ掻き行動は、自然発症の皮膚炎に伴う自発的引っ掻き行動であり、抗ヒスタミン薬の治療効果が低い難治性掻痒モデルの一つとして利用できる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤といった添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
　上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、有効成分として０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０００１～７０重量％含有することがより好ましい。その投与用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合は１日１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合は１日１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は複数回に分けて投与することができる。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）　（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　５，６－ジクロロニコチンアルデヒド（０．５４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、白色固体として（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１の化合物）を得た（０．８６ｇ、収率９９％）。
（参考例２及び３）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（０．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、－７８℃で塩化ノルマルプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２の化合物）を得た（０．５８ｇ、収率５８％）。また、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例３の化合物）を副生成物として得た（０．３８ｇ、収率３８％）。
（参考例４）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例２の化合物（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例４の化合物）を得た（０．６１ｇ、収率８６％）。
（参考例５）　（Ｒ）－５－（１－アミノブチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例４の化合物（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７．７ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（７．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン－酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）－５－（１－アミノブチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例５の化合物）を得た（０．５９ｇ、収率１００％）。
（実施例１）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例５の化合物（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例１の化合物）を得た（０．１４ｇ、収率８２％）。
（実施例２）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例１の化合物（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を得た（０．１４ｇ、収率８４％）。
（参考例６）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（０．２７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５．５ｍＬ）溶液に、－７８℃で塩化２－プロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、微黄色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例６の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率５０％）。
（参考例７）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例６の化合物（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例７の化合物）を得た（０．１３ｇ、収率５６％）。
（参考例８）　（Ｒ）－５－（１－アミノ－２－メチルプロピル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例７の化合物（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体として（Ｒ）－５－（１－アミノ－２－メチルプロピル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例８の化合物）を得た（０．１２ｇ、収率１００％）。
（実施例３）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例８の化合物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例３の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率８１％）。
（実施例４）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例３の化合物（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１１ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を得た（８９ｍｇ、収率７５％）。
（参考例９）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、－７８℃で臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例９の化合物）を得た（０．８０ｇ、収率７２％）。
（参考例１０）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例９の化合物（０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（９．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．３３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微橙色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１０の化合物）を得た（０．３７ｇ、収率３８％）。
（参考例１１）　（Ｒ）－５－（１－アミノプロピル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例１０の化合物（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン－酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）－５－（１－アミノプロピル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例１１の化合物）を得た（０．３５ｇ、収率１００％）。
（実施例５）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロピル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例１１の化合物（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロピル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例５の化合物）を得た（０．１８ｇ、収率７９％）。
（実施例６）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例５の化合物（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２２ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例６の化合物）を得た（０．１７ｇ、収率８９％）。
（参考例１２）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロブチル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　マグネシウム（０．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）混合物に、ヨウ素（５０ｍｇ）を加え、４５℃で３０分間攪拌した。この混合物に臭化シクロブチル（０．５７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１．５時間攪拌した後、室温まで冷却した。この反応液を、－７８℃で参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロブチル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１２の化合物）を得た（０．４５ｇ、収率３８％）。
（参考例１３）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１２の化合物（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１３の化合物）を得た（０．４３ｇ、収率８０％）。
（参考例１４）　（Ｒ）－５－（アミノ（シクロブチル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例１３の化合物（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．３ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（５．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物にノルマルヘキサン－酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶液を加えてスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）－５－（アミノ（シクロブチル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例１４の化合物）を得た（０．４０ｇ、収率１００％）。
（実施例７）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例１４の化合物（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例７の化合物）を得た（０．１９ｇ、収率８８％）。
（実施例８）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例７の化合物（０．１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２３ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例８の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率７６％）。
（参考例１５）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロプロピル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、－７８℃で臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、８．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロプロピル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１５の化合物）を得た（０．４０ｇ、収率３５％）。
（参考例１６）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１５の化合物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１６の化合物）を得た（０．３９ｇ、収率７９％）。
（参考例１７）　（Ｒ）－５－（アミノ（シクロプロピル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例１６の化合物（０．３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン－酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）－５－（アミノ（シクロプロピル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例１７の化合物）を得た（０．３５ｇ、収率１００％）。
（実施例９）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例１７の化合物（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例９の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率９０％）。
（実施例１０）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例９の化合物（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２４ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１０の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率８９％）。
（参考例１８）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５．６－ジクロロピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、－７８℃で塩化２－メチルプロパン－２－イルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５．６－ジクロロピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１８の化合物）を得た（７８ｍｇ、収率６．５％）。
（参考例１９）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１８の化合物（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例１９の化合物）を得た（７２ｍｇ、収率７６％）。
（参考例２０）　（Ｒ）－５－（１－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例１９の化合物（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン－酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）－５－（１－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例２０の化合物）を得た（６７ｍｇ、収率１００％）。
（実施例１１）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例２０の化合物（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：７）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例１１の化合物）を得た（５１ｍｇ、収率７０％）。
（実施例１２）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例１１の化合物（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．０６０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１２の化合物）を得た（４５ｍｇ、収率８２％）。
（参考例２１）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロペンチル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　臭化シクロペンチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でジメチル亜鉛のノルマルヘキサン溶液（１．０Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌後、この溶液に参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロペンチル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２１の化合物）を得た（０．３６ｇ、収率５８％）。
（参考例２２）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロペンチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例２１の化合物（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロペンチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２２の化合物）を得た（０．３４ｇ、収率７８％）。
（参考例２３）　（Ｒ）－５－（アミノ（シクロペンチル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例２２の化合物（０．３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン－酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）－５－（アミノ（シクロペンチル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例２３の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率１００％）。
（実施例１３）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例２３の化合物（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微橙色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例１３の化合物）を得た（０．２９ｇ、８３％）。
（実施例１４）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例１３の化合物（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．３３ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１４の化合物）を得た（０．２２ｇ、７０％）。
（参考例２４）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロヘキシル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、－７８℃で臭化シクロヘキシルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、白色粉末として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－シクロヘキシル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２４の化合物）を得た（０．３７ｇ、収率２９％）。
（参考例２５）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロヘキシル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例２４の化合物（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後クロロホルムで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、黄褐色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロヘキシル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２５の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率３５％）。
（参考例２６）　（Ｒ）－５－（アミノ（シクロヘキシル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例２５の化合物（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（メタノール－ノルマルヘキサン－酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）－５－（アミノ（シクロペンチル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例２６の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率７９％）。
（実施例１５）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例２６の化合物（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、白色粉末として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例１５の化合物）を得た（０．１２ｇ、収率１００％）。
（実施例１６）　（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例１５の化合物（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（メタノール－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１６の化合物）を得た（０．１１ｇ、８３％）。
（参考例２７）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ペンチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃で塩化ノルマルブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９Ｍ、４．０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ペンチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２７の化合物）を得た（０．４２ｇ、収率７０％）。
（参考例２８）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ペンチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例２７の化合物（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ペンチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例２８の化合物）を得た（０．４７ｇ、収率９６％）。
（参考例２９）　（Ｒ）－５－（１－アミノペンチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例２８の化合物（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン－酢酸エチル）し、微黄色固体として（Ｒ）－５－（１－アミノペンチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例２９の化合物）を得た（０．４１ｇ、収率９６％）。
（実施例１７）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ペンチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例２９の化合物（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ペンチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例１７の化合物）を得た（０．２３ｇ、収率５１％）。
（実施例１８）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ペンチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例１７の化合物（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（ジエチルエーテル）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ペンチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１８の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率４６％）。
（参考例３０）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　マグネシウム（０．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）混合物に、臭化シクロプロピルメチル（０．３４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応液を、－７８℃で参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に加え、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例３０の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率５２％）。
（参考例３１）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例３０の化合物（０．３１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例３１の化合物）を得た（０．３６ｇ、収率９５％）。
（参考例３２）　（Ｒ）－５－（１－アミノ－４－ペンテン－１－イル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例３１の化合物（０．３５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン－酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）－５－（１－アミノ－４－ペンテン－１－イル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例３２の化合物）を得た（０．２６ｇ、収率８２％）。
（実施例１９）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例３２の化合物（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例１９の化合物）を得た（０．２６ｇ、収率９０％）。
（実施例２０）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例１９の化合物（０．２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－ペンテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２０の化合物）を得た（０．２５ｇ、収率９１％）。
（実施例２１）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－４－カルボキサミドの合成：
　参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びチアゾール－４－カルボン酸（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－４－カルボキサミド（以下、実施例２１の化合物）を得た（０．２５ｇ、収率１００％）。
（実施例２２）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例２１の化合物（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２２の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率７２％）。
（参考例３３）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例２の化合物（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン－酢酸エチル混合（３０ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体を得た。この白色固体のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．６１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、参考例３３の化合物）を得た（０．８８ｇ、収率９８％）。
（実施例２３）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例３３の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－５－アミノピリジン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例２３の化合物）を得た（５１ｍｇ、収率８２％）。
（実施例２４）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例２３の化合物（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２４の化合物）を得た（３２ｍｇ、収率６３％）。
（実施例２５）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例３３の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、２－メトキシ－５－アミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例２５の化合物）を得た（４２ｍｇ、収率６７％）。
（実施例２６）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例２５の化合物（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２６の化合物）を得た（２０ｍｇ、収率４４％）。
（実施例２７）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）ピコリンアミドの合成：
　参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びピコリン酸（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）ピコリンアミド（以下、実施例２７の化合物）を得た（０．２３ｇ、収率９２％）。
（実施例２８）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）ピコリンアミド塩酸塩の合成：
　実施例２７の化合物（０．２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．８０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）ピコリンアミド塩酸塩（以下、実施例２８の化合物）を得た（０．２５ｇ、収率１００％）。
（実施例２９）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－４－カルボキサミドの合成：
　参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びオキサゾール－４－カルボン酸（７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－４－カルボキサミド（以下、実施例２９の化合物）を得た（０．２２ｇ、収率９０％）。
（実施例３０）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例２９の化合物（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．８０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３０の化合物）を得た（０．１９ｇ、収率７７％）。
（実施例３１）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例５の化合物（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４－メチルチアゾール－２－カルボン酸（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９２：８）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例３１の化合物）を得た（０．１５ｇ、収率７５％）。
（実施例３２）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例３１の化合物（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．３０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３２の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率６４％）。
（参考例３４）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　塩化亜鉛（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル－ＴＨＦ混合（１６ｍＬ）溶液に、０℃で臭化アリルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（０．７Ｍ、１１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、０℃で参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例３４の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率５４％）。
（参考例３５）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例３４の化合物（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例３５の化合物）を得た（０．３０ｇ、収率８１％）。
（参考例３６）　（Ｒ）－５－（１－アミノ－３－ブテン－１－イル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例３５の化合物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（３．８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体の粗生成物として（Ｒ）－５－（１－アミノ－３－ブテン－１－イル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例３６の化合物）を得た（０．３０ｇ、収率１００％）。
（実施例３３）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例３６の化合物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：３）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例３３の化合物）を得た（０．２８ｇ、収率９２％）。
（実施例３４）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例３３の化合物（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．４０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－ブテン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３４の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率６６％）。
（実施例３５）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びオキサゾール－２－カルボン酸（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例３５の化合物）を得た（０．２２ｇ、収率９２％）。
（実施例３６）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例３５の化合物（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）オキサゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３６の化合物）を得た（０．２２ｇ、収率８８％）。
（実施例３７）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－（２－プロピル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例５の化合物（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４－（２－プロピル）チアゾール－２－カルボン酸（０．１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－（２－プロピル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、実施例３７の化合物）を得た（０．２４ｇ、収率７８％）。
（実施例３８）　（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－（２－プロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　実施例３７の化合物（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２６ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－４－（２－プロピル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３８の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率７９％）。
　本願化合物との比較に用いた、実施例２の化合物に対応するエナンチオマー（比較例１）及びラセミ体（比較例２）の合成を続いて示す。
（参考例３７）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：
　参考例３の化合物（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（以下、参考例３７の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率６６％）。
（参考例３８）　（Ｓ）－５－（１－アミノブチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩の合成：
　参考例３７の化合物（０．３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．４ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン－酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｓ）－５－（１－アミノブチル）－３－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（以下、参考例３８の化合物）を得た（０．３０ｇ、収率１００％）。
（参考例３９）　（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例３８の化合物（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール－２－カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、微黄色油状物として（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、参考例３９の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率８３％）。
（比較例１）　（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　参考例３９の化合物（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、比較例１の化合物）を得た（０．１５ｇ、収率８６％）。
　実施例２の化合物のラセミ体は、以下のスキーム６に示すように、市販の（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノールを出発物質とし、メシル化反応、アジド化反応、還元反応、縮合反応、Ｃ－アルキル化反応及びカップリング反応により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（参考例４０）　メタンスルホン酸（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチルの合成：
　（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、無色油状物としてメタンスルホン酸（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル（以下、参考例４０の化合物）を得た（１．５ｇ、収率５４％）。
（参考例４１）　５－（アジドメチル）－２，３－ジクロロピリジンの合成：
　参考例４０の化合物（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物として５－（アジドメチル）－２，３－ジクロロピリジン（以下、参考例４１の化合物）を得た（１．２ｇ、収率１００％）。
（参考例４２）　（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩の合成：
　化合物４１の化合物（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、続いて７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して得られた粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、室温で４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１．８ｍＬ）を加えた。生じた固体をろ取後酢酸エチルで洗浄し、白色固体として（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（以下、参考例４２の化合物）を得た（１．１ｇ、収率８７％）。
（参考例４３）　Ｎ－（（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例４２の化合物（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びチアゾール－２－カルボン酸（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン－ＤＭＦ混合（４．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物としてＮ－（（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、参考例４３の化合物）を得た（０．５２ｇ、収率７０％）。
（参考例４４）　Ｎ－（１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例４３の化合物（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間攪拌した。反応溶液に－７８℃で１－ヨードプロパン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、微黄色油状物としてＮ－（１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、参考例４４の化合物）を得た（２６ｍｇ、収率２２％）。
（参考例４５）　Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミドの合成：
　参考例４４の化合物（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（９．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物としてＮ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド（以下、参考例４５の化合物）を得た（３０ｍｇ、収率１００％）。
（比較例２）　Ｎ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩の合成：
　参考例４５の化合物（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．０４０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム－酢酸エチル－ノルマルヘキサン）し、白色固体としてＮ－（１－（５－クロロ－６－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ブチル）チアゾール－２－カルボキサミド塩酸塩（以下、比較例２の化合物）を得た（２８ｍｇ、収率８５％）。
　実施例２の化合物の光学活性な鎖状アミン構造をラセミ化し、環状アミン構造へ変換した化合物は、以下のスキーム７に示すように、市販の５，６－ジクロロニコチンアルデヒドを出発物質とし、アミノアリル化反応、アジド化反応、環化反応、縮合反応、カップリング反応により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（参考例４６）　３－（１－アジド－３－ブテン－１－イル）５，６－ジクロロピリジンの合成：
　５，６－ジクロロニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、３０％アンモニア水溶液（３．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル１，３，２－ジオキサボロラン（０．６４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて分液し、水層をジエチルエーテルで洗浄後ｐＨ＝９になるまで１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、硫酸銅５水和物（７．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩（０．７７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、無色油状物として３－（１－アジド－３－ブテン－１－イル）５，６－ジクロロピリジン（以下、参考例４６の化合物）を得た（０．３５ｍｇ、収率５１％）。
（参考例４７）　３－（ピロリジン－２－イル）５，６－ジクロロピリジンの合成：
　シクロヘキセン（０．４５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（０．２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液に参考例４６の化合物（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物にメタノール、１規定塩酸、ジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を１規定塩酸で抽出した。水層を合わせた後、ｐＨ＝９になるまで１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、微黄色油状物として３－（ピロリジン－２－イル）５，６－ジクロロピリジン（以下、参考例４７の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率１００％）。
（参考例４８）　（２－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）（チアゾール－２－イル）メタノンの合成：
　参考例４７の化合物（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、チアゾール－２－カルボン酸（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色油状物として（２－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（以下、参考例４８の化合物）を得た（６５ｍｇ、収率５７％）。
（参考例４９）　（２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）（チアゾール－２－イル）メタノンの合成：
　参考例４８の化合物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、２－メチル－５－アミノピリジン（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９６：４）により精製し、無色油状物として（２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（以下、参考例４９の化合物）を得た（７０ｍｇ、収率９６％）。
（比較例３）　（２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン塩酸塩の合成：
　参考例４９の化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール－ジエチルエーテル）し、白色固体として（２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン塩酸塩（以下、比較例３の化合物）を得た（６２ｍｇ、収率８１％）。
　実施例、参考例及び比較例の化合物のスペクトルデータ及び融点を以下の表７～表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
（実施例３９）　ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞におけるｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価：
　ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりｍＧｌｕＲ５を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール－１－リン酸（以下、ＩＰ１）の産生抑制を指標として、被験化合物のｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を評価した。具体的には、下記の通り実施した。
　ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価に用いるヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をコードする遺伝子（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ番号：ＮＭ＿０００８４２）を組み込んだ発現ベクター（ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を、Ｔ－ＲＥｘ－２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）へ導入することにより樹立した。樹立したヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞は、１０％のウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）、Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（５μｇ／ｍＬ）、Ｚｅｏｃｉｎ（２００μｇ／ｍＬ）及びＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むダルベッコ変法イーグル培地（以下、ＤＭＥＭ）を使用し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて培養し、継代維持した。
　ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価前日に、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を培養フラスコから剥離した後、１０％のＤｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）及びＧｌｕｔａＭＡＸ‐１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭで懸濁した。その後、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を９６ウェルポリ－Ｌ－リジンプレートに６０，０００ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ウェルとなるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩（１２時間以上）培養した。
　細胞内のＩＰ１産生量の測定には、ＩＰ－Ｏｎｅ　Ｔｂ　Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を用いた。９６ウェルポリ－Ｌ－リジンプレートで培養したヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞の培養液を除去した後、２．５μＭグルタミン酸、１％ジメチルスルホキシド及び被験化合物を含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒ（上記キットに添付）をウェルに４０μＬ添加して、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで６０分間インキュベーションした。なお、コントロールとして、被験化合物を含まず、２．５μＭグルタミン酸及び１％ジメチルスルホキシドを含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒを、ウェルに４０μＬ添加し、同様に３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで６０分間インキュベーションした。その後、Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（上記キットに添付）を各ウェルに１６．５μＬ添加して細胞を溶解し、細胞溶解液を得た。
　ＩＰ１の検量線用のスタンダードとして、ＩＰ１　ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ（上記キットに添付）の原液を、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒ／Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（４０：１６．５）混合液で段階希釈し、ＩＰ１の最終濃度が１１，０００、２，７５０、６８８、１７２、４３及び１１ｎＭとなるように調製した。
　上記の細胞溶解液及びＩＰ１の検量線用のスタンダードをそれぞれ、３８４ウェル黒プレートのウェルに７μＬ添加した。Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒでそれぞれ１０倍に希釈した、ＩＰ１－ｄ２　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（上記キットに添付）及びＡｎｔｉ－ＩＰ１　Ｃｒｙｐｔａｔｅ　Ｔｂ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（上記キットに添付）を、等量混合した後、その混合液を上記の３８４ウェル黒プレートの各ウェルに５μＬ添加し、室温にて６０分間以上反応させた。その後、３８４ウェル黒プレートの各ウェルの蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６１５及び６６５ｎｍ）をマルチラベルカウンター（Ａｒｖｏ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定した。
　なお、上記の９６ウェルポリ－Ｌ－リジンプレートでのヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞と被験化合物との反応は、例数２で実施した。また、上記の３８４ウェル黒プレートでの蛍光強度の測定は、例数２で実施した。蛍光強度の測定結果より、以下の式を用いて、Ｒａｔｉｏを算出した。
　Ｒａｔｉｏ＝（Ａ６６５ｎｍ／Ｂ６１５ｎｍ）×１０，０００
　　Ａ６６５ｎｍ：６６５ｎｍにおける測定値
　　Ｂ６１５ｎｍ：６１５ｎｍにおける測定値
　ＩＰ１の検量線用のスタンダードのＲａｔｉｏを用いて検量線を作成し、各細胞溶解液中のＩＰ１産生量を求めた。被験化合物のｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性は、コントロールである２．５μＭグルタミン酸添加（被験化合物非添加）時の細胞内ＩＰ１産生量と比較して、被験化合物添加によりＩＰ１産生量が減少した割合を抑制率（％）として算出した。算出された抑制率（％）を縦軸に、被験化合物濃度の対数値を横軸としてグラフを作成して得られるシグモイド曲線の変曲点にあたる被験化合物の濃度をＩＣ５０値とした。なお、その算出にはＰｒｉｓｍ　４．０又は５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ　ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いた。
　結果を表１７に示す。評価した実施例の化合物はいずれも、強力なヒトｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することが示された。
　一方、比較例１及び比較例２の化合物はそれぞれ、光学活性な鎖状アミン構造を有する実施例２の化合物のエナンチオマー及びラセミ体に該当する。また、比較例３の化合物は、環状アミン構造を有するラセミ体である。鎖状アミン構造を有する比較例２の化合物は、環状アミン構造を有する比較例３の化合物と比較して、強力なｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することから、鎖状アミン構造を有することがｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性に重要であることが示された。また、実施例２の化合物は、そのエナンチオマーに該当する比較例１の化合物及びラセミ体に該当する比較例２の化合物と比較して強力なｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することから、光学分割することもｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性に重要であることが示された。
　この結果から、光学活性な鎖状アミン構造を有する、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力なヒトｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
（実施例４０）　マウスのストレス誘発体温上昇を指標とした抗不安作用評価：
　被験化合物の抗不安作用の評価は、公知文献（Ｓａｔｏｗら、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第３２６巻、ｐ．５７７）記載の方法に基づき、マウスが不安やストレスを感じたときに引き起こされる体温上昇の抑制を指標として行った。具体的には下記の通り実施した。
　４～６週齢の雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー社）を薬効評価の前日までに実験室へ搬入した。薬効評価日において、マウス同士がお互いを視認できないように４区画に仕切られたケージ（１区画のサイズは縦１０ｃｍ、横１４ｃｍ、高さ３０ｃｍ）の各区画に一個体毎に収容し、少なくとも１時間馴化させた。馴化後のマウスに、溶媒（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース）又は被験化合物（０．５％ｗ／ｖメチルセルロースに懸濁又は溶解）を０．１ｍＬ／１０ｇ体重の容量で経口投与し、ケージ内に戻した。なお、マウスに溶媒を投与した群を溶媒投与群とし、被験化合物を投与した群を被験化合物投与群とした。
　経口投与６０～７０分後のマウスの直腸温（以下、Ｔ１）を測定し、Ｔ１測定の１０～２０分後の直腸温（以下、Ｔ２）を測定した。直腸温の測定は、マウスの直腸へライフチップ（大日本住友製薬）を挿入しライフチップリーダー（大日本住友製薬）を用いて測定、又は、テルモファイナーＣＴＭ－３０３（テルモ株式会社）に接続した体温測定プローブをマウスの直腸へ挿入し測定することにより行った。なお、ライフチップ及びライフチップリーダーを用いて直腸温を測定する場合には、直腸温は測定値が安定するまで数回測定し、連続する３回の測定値が全て一致した時の値を採用した。テルモファイナーＣＴＭ－３０３を用いて直腸温を測定する場合には、プローブの挿入後３０秒の時点で表示されている値を採用した。通常、マウスにとっては直腸温を測定されること自体がストレスであるため、最初の直腸温（Ｔ１）測定の１０～２０分後に再度測定した直腸温（Ｔ２）は、Ｔ１と比較して上昇がみられる。ここで、Ｔ２の値からＴ１の値を差し引いて得られる直腸温の上昇分（Δ（Ｔ２－Ｔ１））をストレス誘発体温上昇と定義し、ストレス誘発体温上昇の抑制を指標に被験化合物の抗不安作用の評価を実施した。
　統計学的処理としては、Δ（Ｔ２－Ｔ１）について、溶媒投与群に対する被験化合物投与群の検定としてＷｉｌｌｉａｍｓ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ－Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定を行った。有意水準は２．５％（下側）とした。
　表１８及び表１９に各被験化合物のΔ（Ｔ２－Ｔ１）に対する効果を示す。また、表中の＊印又は＃印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（下側）、＃ｐ＜０．０２５：Ｓｈｉｒｌｅｙ－Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（下側））。なお、表１８及び表１９中の化合物用量０ｍｇ／ｋｇが溶媒投与群である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　この結果から、評価した実施例の化合物はいずれも、経口投与において、マウスのストレス誘発体温上昇を抑制することが示された。したがって、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、優れた抗不安作用を有することが示された。
（実施例４１）　マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を指標とした止痒作用評価：
　マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、公知文献（Ｔｏｇａｓｈｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９等）記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第５３巻、ｐ．３４９）記載の方法に基づき、ＭｉｃｒｏＡｃｔ（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に検出した。具体的には下記の通り実施した。
　薬効評価の６日前に、イソフルラン麻酔下にて、５週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本エスエルシー社）の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ）を挿入した。薬効評価日の前日に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。薬効評価当日、測定用チャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）内へマウス（６週齢）を１匹ずつ収容し、その後、溶媒（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース）又は被験化合物（０．５％ｗ／ｖメチルセルロースに懸濁）を０．１ｍＬ／１０ｇ体重の容量で経口投与し、測定用チャンバー内に戻した。経口投与の６０分後に、サブスタンスＰ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）又はその溶媒としてリン酸緩衝生理食塩液を頸背部へ皮内投与（０．０５ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録し、引っ掻き行動回数を算出した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後１５分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。
　溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。なお、表２０中の化合物用量が被験化合物の用量を表す。
　被験化合物による引っ掻き行動の抑制率（％）は、次式より算出した。
　　　　抑制率（％）＝［１－（Ａ－Ｃ）／（Ｂ－Ｃ）］×１００
　ここで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。
　統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてＷｉｌｌｉａｍｓ検定を行った。有意水準は２．５％（下側）とした。
　表２０に引っ掻き行動回数に対する実施例２の化合物の効果を示す。表中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（下側））。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　この結果から、評価した実施例２の化合物は、経口投与において、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を抑制し、優れた止痒効果を有することが示された。
　本発明のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害することから、それらを有効成分とする医薬、特に、不安障害及び掻痒等のｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬又は予防薬として用いることができる。

Claims (8)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、炭素数２～６のアルキル、炭素数３～６のシクロアルキル又は炭素数２～６のアルケニルを表し、
    　Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルキルオキシ又はハロゲン原子を表し、
    　Ａｒは、ピリジン－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－２－イル若しくはチアゾール－４－イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール－２－イルを表し、
    　Ｒ３は、炭素数１～６のアルキルを表す。］
  2. 　Ｒ１は、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、ノルマルブチル、２－メチルプロパン－２－イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルであり、
    　Ｒ２は、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、
    　Ｒ３は、メチル又は２－プロピルである、請求項１記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  3. 　Ｒ１は、エチル、ノルマルプロピル、２－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルであり、
    　Ｒ２は、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、
    　Ａｒは、ピリジン－２－イル若しくはオキサゾール－４－イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール－２－イルであり、
    　Ｒ３は、メチルである、請求項１記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  4. 　Ｒ１は、ノルマルプロピル、２－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２－プロペン－１－イル又は３－ブテン－１－イルであり、
    　Ｒ２は、メチルであり、
    　Ａｒは、チアゾール－２－イルである、請求項１記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、不安障害の治療薬又は予防薬。
  7. 　請求項１～４のいずれか一項記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、掻痒の治療薬又は予防薬。
  8. 　請求項１～４のいずれか一項記載のＮ－アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体５の阻害剤。
     
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