JPWO2004033457A1

JPWO2004033457A1 - 頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤および含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体

Info

Publication number: JPWO2004033457A1
Application number: JP2004542845A
Authority: JP
Inventors: 直樹泉本; 孝治河合; 邦昭川村; 森広藤村; 俊和駒形
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2023-10-08
Also published as: BR0314754A; WO2004033457A1; KR20050056232A; US7320984B2; KR101060629B1; JP4016986B2; IL166944A; MA27454A1; CN100537573C; HK1079786B; NO20052167L; CN1703415A; EP1555266A1; AU2003272944A1; EP1555266A4; NZ539199A; ZA200502650B; MXPA05003723A; ES2479042T3; HK1079786A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中Ｒ１はメチル、シクロプロピルメチルなど、Ｒ２およびＲ３はヒドロキシ、メトキシ、アセトキシなど、Ｙ、Ｚは共に原子価結合、共に−Ｃ（＝Ｏ）−など、Ｘは環構造の一部になる炭素数２から５の炭素鎖（うち一つは酸素、硫黄、窒素に置換していてもよい）など、（Ｒ４）ｋは置換または無置換のベンゼン縮合環、カルボニル基など、Ｒ９は水素などＲ１０、Ｒ１１は結合して−Ｏ−など、Ｒ６は水素など］で表される含窒素環状構造を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩、およぴ該誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする頻尿または尿失禁の治療または予防剤、さらに該疾患のための治療または予防方法、該疾患のための使用を提供する。本発明の化合物は、副作用が分離された新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として、さらに該疾患のための治療または予防方法、該疾患のための使用に有用である。

Description

本発明は、新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤、および、含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。

近年、高齢化社会の到来とともに、頻尿・尿失禁に悩む患者の数は増加傾向にある。現在、頻尿または尿失禁に対する治療薬としては主に塩酸プロピベリン、塩酸オキシブチニンおよび塩酸フラボキサート等の抗コリン薬が使用されている。しかし、これらの既存薬には、口渇の他、便秘等の消化器症状、起立性低血圧などの循環器症状、また尿閉、残尿等が副作用として報告されている。加えて、脳血管障害や痴呆症に伴う頻尿もしくは尿失禁の治療に抗コリンを主作用とする既存薬を処方すると、脳内アセチルコリン系の働きがさらに抑制され、原疾患の症状に悪影響を及ぼすことが懸念されている。一方で、近年重視されてきている患者のクオリティーオブライフ（ＱＯＬ）の向上という観点から、頻尿もしくは尿失禁も積極的に治療すべき症状として注目されてきており、副作用のない頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の開発が強く望まれている。
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体としては、鎮痛薬および鎮咳薬用途と共に開示された特公昭４１−１８８２４号、および特公昭４１−１８８２６号に記載の化合物、また、特に用途については記載がないＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．５０，９７５７（１９９４）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２，９１３（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１３２５（１９８４）等に記載の化合物があるが、これら特許および文献には頻尿もしくは尿失禁の治療または予防用途については何ら開示されていない。また、含窒素環状置換基は含まないものの、モルヒナン構造を有するという点で本願化合物に近似すると考えられるモルヒネに排尿反射を抑制する作用があることが知られているが（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５４（１９８４）等）、薬物依存、便秘等の副作用が強く、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として用いられることはない。

本発明は、治療または予防効果が高く、副作用が改善された新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤、該疾患のための治療または予防方法、該疾患のための使用および該疾患の治療または予防剤として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
上記目的を達成するため鋭意検討した結果、含窒素環状置換基を有する新規なモルヒナン誘導体を見出し、またこれらのモルヒナン誘導体を含めて、そのいずれもが、予想外に著しい頻尿もしくは尿失禁の治療または予防効果を有し、長期投与に有利な経口投与が可能であり、かつ、薬物依存、便秘等の副作用が分離されていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）

［式中Ｒ^１は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数６から８のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数３から７のアルケニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表し、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数３から７のアルケニロキシ、炭素数７から１３のアラルキロキシ、または炭素数１から５のアルカノイロキシを表し、Ｙ、Ｚは独立して原子価結合、または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、−Ｘ−は環構造の一部になる炭素数２から７の炭素鎖（ただしそのうち１以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい）を表し、ｋは０から８の整数を表し、Ｒ^４は含窒素環状構造上のｋ個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のシクロアルキルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数７から１３のアラルキロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８を表すか、ｋ個のＲ^４のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した２個のＲ^４が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^４が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した４個のＲ^４が２個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはｋ個のＲ^４のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ^４が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、Ｒ^５はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数６から１２のアリール、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８を表し、Ｒ^９は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数１から３のヒドロキシアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、または（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６を表し、Ｒ^１０、Ｒ^１１は結合して−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ_２−を表すか、または、Ｒ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイロキシを表し、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数６から１２のアリール、または炭素数７から１３のアラルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数７から１３のアラルキルを表す］で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤、さらに該疾患のための治療または予防方法、該疾患のためのそれらの使用を提供する。
ただし、本明細書中においては置換基を以下の意味で用いるものとする。アルキル、およびアルコキシ、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アラルキロキシのアルキル部は、直鎖または分岐鎖を含み、ヒドロキシで置換されていてもよく、また不飽和結合を含んでいてもよい。アリール、アラルキル、アラルキロキシ、フラニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキルの芳香環部分は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい。
また本発明は、一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は前記定義に同じであり、Ｒ^４’、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’、ｋ’は前記Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋと同一の定義を表すが、Ｙ’、Ｚ’が同時に原子価結合でＸ’が−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−の場合ｋ’は１以上でなければならず、また、Ｙ’、Ｚ’が同時に−Ｃ（＝Ｏ）−でＸ’が２個の炭素よりなる環構造構成鎖の場合ｋ’は１以上でなければならず、中でも（Ｒ^４’）ｋ’がベンゼン縮合環である場合は、該ベンゼン環はＲ^５で置換されていなければならない］で表される、含窒素環状置換基を有する新規なモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩、これらの化合物を有効成分とする医薬もしくは医薬組成物を提供する。

本発明の実施には、一般式（Ｉ）で示される化合物が好ましく用いられる。特に、一般式（Ｉ）の化合物の中でも好ましい置換基として以下のものをあげることができる。なお本明細書において「治療または予防剤」には、治療および予防のいずれか一方に用いられるもののみならず、治療および予防を同時に行うことを目的に用いられるものも包含されうる。
Ｙ、Ｚとしては両者共に−Ｃ（＝Ｏ）−または両者共に原子価結合のものが好ましい。
Ｙ、Ｚが両者共に−Ｃ（＝Ｏ）−場合、Ｒ^１としては、水素、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数６から８のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数３から７のアルケニルが好ましく、中でも水素、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロブテニルエチル、３−シクロブテニルプロピル、フェニル、ナフチル、トリル、アリル、プレニルが好ましい。これらの中でも特に、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、プレニルが好ましい。Ｒ^２としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数３から７のアルケニルオキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。Ｒ^３としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。−Ｘ−としては環構造の一部になる炭素数２から４の炭素鎖であることが好ましく、中でも環構造の一部になる炭素数２の炭素鎖であることが好ましい。ｋは０から６の整数であることが好ましい。Ｒ^４としては、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数７から１３のアラルキロキシ、または、２個の隣接する炭素に置換したＲ^４が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。中でもメチル、エチル、エチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルオロベンジル、フルオロベンジリデン、トリフルオロメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジリデン、フェネチル、フェネチリデン、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチリデン、フェノキシ、クロロフェノキシ、または、ベンゼン縮合環を形成することが好ましく、特に２個のＲ^４が一緒になって無置換または１以上特に１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環を形成することが好ましい。ベンゼン縮合環は無置換のものも好ましいが、置換基Ｒ^５としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数３から７のアルケニルまたは炭素数６から１２のアリール（特にフェニル）を表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、または炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）を表す）が好ましく、特に無置換に加え、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシ、フェニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノが好ましい。Ｒ^９としては、水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。Ｒ^１０、Ｒ^１１としては、結合して−Ｏ−であるもの、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましく、特に、両者が結合して−Ｏ−であるものが好ましい。
一方、Ｙ、Ｚが共に原子価結合の場合には、Ｒ^１としては、水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、ピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）が好ましく、中でも水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−または３−フラニルメチル、２−または３−フラニルエチル、２−または３−フラニルプロピル、２−または３−チオフェニルメチル、２−または３−チオフェニルエチル、２−または３−チオフェニルプロピル、２−，３−または４−ピリジニルメチル、２−，３−または４−ピリジニルエチル、２−，３−または４−ピリジニルプロピルが好ましい。これらの中でも特に水素、メチル、フェネチル、フラニルエチル、チオフェニルエチル、ピリジニルエチルが好ましい。Ｒ^２としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数３から７のアルケニルオキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。Ｒ^３としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。−Ｘ−としては環構造の一部になる炭素数４から６の炭素鎖、または、このうち１個もしくは２個の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。中でも環構造の一部になる炭素数５の炭素鎖、または、このうち１個の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。ｋは０から６の整数が好ましい。Ｒ^４としては、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８（ここでＲ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジルを表す）、または２個の隣接する炭素に置換したＲ^４が一緒になって無置換または１以上特に１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。中でもジメチルアミド、ジエチルアミドが好ましく、または、ベンゼン縮合環を形成することが好ましい。他のＲ^４はそれぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、もしくはベンジルが好ましく、または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^４が一緒になり一つの酸素原子となってカルボニル基を形成することが好ましく、特にカルボニル基に隣接する炭素原子が窒素原子に置き換わってアミド結合を形成することが好ましい。ベンゼン縮合環としては無置換のものも好ましいが、置換基Ｒ^５としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数３から７のアルケニルまたは炭素数６から１２のアリール（特にフェニル）を表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、または炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）を表す）が好ましく、特に無置換に加え、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシ、フェニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノが好ましい。Ｒ^９は、水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。Ｒ^１０、Ｒ^１１は、結合して−Ｏ−であるもの、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシのものが好ましく、特に両者が結合して−Ｏ−であるものが好ましい。
本発明はまた、上記一般式（ＩＩ）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩をも提供する。
Ｙ’、Ｚ’としては両者共に−Ｃ（＝Ｏ）−、または両者共に原子価結合のものが好ましい。
Ｙ’、Ｚ’が両者共に−Ｃ（＝Ｏ）−場合、Ｒ^１としては、水素、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数６から８のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数３から７のアルケニルが好ましく、中でも水素、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロブテニルエチル、３−シクロブテニルプロピル、フェニル、ナフチル、トリル、アリル、プレニルが好ましい。これらの中でも特に、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、プレニルが好ましい。Ｒ^２としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数３から７のアルケニルオキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。Ｒ^３としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。ｋ’は０から６の整数が好ましい。−Ｘ’−としては環構造の一部になる炭素数２から４の炭素鎖であることが好ましく、中でも環構造の一部になる炭素数２の炭素鎖であることが好ましい。Ｒ^４’としては、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数７から１３のアラルキロキシ、または、２個の隣接する炭素に置換したＲ^４’が一緒になって無置換または１以上特に１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。中でもエチル、エチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルオロベンジル、フルオロベンジリデン、トリフルオロメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジリデン、フェネチル、フェネチリデン、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチリデン、フェノキシ、クロロフェノキシ、または、ベンゼン縮合環を形成することが好ましく、特に、ベンゼン縮合環を形成することが好ましい。ベンゼン縮合環は無置換のものも好ましいが、置換基Ｒ^５としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数３から７のアルケニルまたは炭素数６から１２のアリール（特にフェニル）を表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、または炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）を表す）が好ましく、特に無置換に加え、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシ、フェニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノが好ましい。Ｒ^９としては、水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。Ｒ^１０、Ｒ^１１としては、結合して−Ｏ−であるもの、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましく、特に、両者が結合して−Ｏ−であるものが好ましい。
一方、Ｙ’、Ｚ’が共に原子価結合の場合には、Ｒ^１としては、水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、ピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）が好ましく、中でも水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−または３−フラニルメチル、２−または３−フラニルエチル、２−または３−フラニルプロピル、２−または３−チオフェニルメチル、２−または３−チオフェニルエチル、２−または３−チオフェニルプロピル、２−，３−または４−ピリジニルメチル、２−，３−または４−ピリジニルエチル、２−，３−または４−ピリジニルプロピルが好ましい。これらの中でも特に水素、メチル、フェネチル、フラニルエチル、チオフェニルエチル、ピリジニルエチルが好ましい。Ｒ^２としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数３から７のアルケニルオキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。Ｒ^３としては、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数７から１３のアラルキルオキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。−Ｘ’−としては環構造の一部になる炭素数４から６の炭素鎖、またはこのうち１個もしくは２個の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。中でも環構造の一部になる炭素数５の炭素鎖、またはこのうち１個の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。ｋ’は０から６の整数が好ましい。Ｒ^４’としては、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８（ここでＲ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジルを表す）、または２個の隣接する炭素に置換したＲ^４’が一緒になって無置換または１以上特に１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。中でもジメチルアミド、ジエチルアミドが好ましく、またはベンゼン縮合環を形成することが好ましい。他のＲ^４’はそれぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、もしくはベンジルが好ましく、または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^４’が一緒になり一つの酸素原子となってカルボニル基を形成することが好ましく、特にカルボニル基に隣接する炭素原子が窒素原子に置き換わってアミド結合を形成することが好ましい。ベンゼン縮合環としては無置換のものも好ましいが、置換基Ｒ^５としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数３から７のアルケニルまたは炭素数６から１２のアリール（特にフェニル）を表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、または炭素数７から１３のアラルキル（特にベンジル）を表す）が好ましく、特に無置換に加え、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシ、フェニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノが好ましい。Ｒ^９は、水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。Ｒ^１０、Ｒ^１１は、結合して−Ｏ−であるもの、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシのものが好ましく、特に両者が結合して−Ｏ−であるものが好ましい。
ただし一般式（ＩＩ）の上記化合物のうちＹ’、Ｚ’が同時に原子価結合でＸ’が−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−の場合ｋ’は１以上でなければならず、また、Ｙ’、Ｚ’が同時に−Ｃ（＝Ｏ）−でＸ’が２個の炭素よりなる環構造構成鎖の場合ｋ’は１以上でなければならず、中でも（Ｒ^４’）ｋ’がベンゼン縮合環である場合は、該ベンゼン環はＲ^５で置換されていなければならない。
しかしながら本発明はこれらに限定されるものではない。
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これもまたこれらに限られるものではない。
本発明になる一般式（Ｉ）の化合物のうち、−Ｘ−が環構造の一部になる炭素数２の炭素鎖、Ｙ、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−、２個のＲ^４が無置換またはひとつ以上のＲ^５で置換されたベンゼン縮合環、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−の化合物である下記一般式（Ｉａ）の具体例を表１に示す。なお、以下の各表中においてＣＰＭはＣｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌを意味し、６位結合はαまたはβである。

また一般式（Ｉａ）の化合物のうち、Ｒ^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２、Ｒ^３がヒドロキシ、Ｒ^５が４−フルオロであり、６位の立体がβである化合物１６を、

Ｎ−［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］−４−フルオロフタルイミドと命名する。

本発明になる一般式（Ｉ）の化合物のうち、−Ｘ−が環構造の一部になる炭素数３の炭素鎖、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｚが原子価結合、２個のＲ^４が無置換またはひとつ以上のＲ^５で置換されたベンゼン縮合環、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−の化合物である下記一般式（Ｉｂ）の具体例を表２に示す。

また一般式（Ｉｂ）の化合物のうち、Ｒ^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２、Ｒ^３がヒドロキシ、縮合ベンゼン環以外にＲ^４置換基をもたず、Ｒ^５が６−フルオロであり、６位の立体がβである化合物８２を、

２−［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと命名する。

本発明になる一般式（Ｉ）の化合物のうち、−Ｘ−が環構造の一部になる炭素数２の炭素鎖（単結合または不飽和結合）、Ｙ、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−の化合物である下記一般式（Ｉｃ）の具体例を表３に示す。

また一般式（Ｉｃ）の化合物のうち、、Ｒ^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２、Ｒ^３がヒドロキシ、Ｒ^４が２−エチリデンであり、６位の立体がβである化合物２２を、

Ｎ−［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］−２−エチリデン−コハク酸イミドと命名する。

本発明になる一般式（Ｉ）の化合物のうち、−Ｘ−が環構造の一部になる炭素数３の炭素鎖、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｚが原子価結合、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−の化合物である下記一般式（Ｉｄ）の具体例を表４に示す。

また一般式（Ｉｄ）の化合物のうち、、Ｒ^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２、Ｒ^３がヒドロキシ、Ｒ^４が３−ベンジルであり、６位の立体がβである化合物４７を、

３−ベンジル−１−［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］−ピロリジン−２−オンと命名する。

本発明になる一般式（Ｉ）の化合物のうち、−Ｘ（Ｒ^４）_ｋ−２−が−Ａ−、Ｙ、Ｚが原子価結合、２個のＲ^４が無置換またはひとつ以上のＲ^５で置換されたベンゼン縮合環、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−である一般式（Ｉｅ）の具体例を表５に示す。

また一般式（Ｉｅ）の化合物のうち、Ｒ^１がメチル、Ｒ^２が水素、Ｒ^３がヒドロキシ、−Ａ−が−（ＣＨ_２）_３−である化合物１を、

４，５α−エポキシ−６β−テトラヒドロキノリノ−１７−メチル−モルヒナン−３−オールと命名する。
一般式（Ｉｅ）の化合物のうち、Ｒ^１がメチル、Ｒ^２が水素、Ｒ^３がヒドロキシ、−Ａ−が−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−である化合物４を、

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジノ）−１７−メチル−モルヒナン−３−オールと命名する。
一般式（Ｉｅ）の化合物のうち、Ｒ^１がメチル、Ｒ^２、Ｒ^３がヒドロキシ、−Ａ−が−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＭｅ−である化合物８を、

４−［４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ１７−メチルモルヒナン−６β−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと命名する。
一般式（Ｉｅ）の化合物のうち、Ｒ^１がメチル、Ｒ^２が水素、Ｒ^３がヒドロキシ、−Ａ−が−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_２−である化合物１０を、

４，５α−エポキシ−６β−（１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピノ）−１７−メチル−モルヒナン−３−オールと命名する。

上記一般式（Ｉ）で示される、本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、具体的には以下に示す方法によって製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記定義に同じ）で表される化合物の中でＹ、Ｚがともに原子価結合である環状アミン体（Ｉａ）は、下記スキーム１に示されるように、一般式（ＩＶ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は前記定義に同じ）で表される６−オキソ体から、イミニウム塩（Ｖａ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、ｋは前記定義に同じ）またはエナミン（Ｖｂ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記定義に同じ）を経由する還元的アミノ化反応によって得ることができる。

この反応は（１）酸触媒を用いてのイミニウム塩またはエナミン化反応（２）水素化金属還元剤による還元、または酸、金属触媒存在下での水素添加反応の２つの工程から成り立っている。なお、この反応の出発物質として用いられる、一般式（ＩＶ）で表される６−オキソ体は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４，２２０（１９３９）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１１０３（１９５０）等に記載されており、該文献に記載の方法によって製造することができる。
まず（１）のイミニウム塩またはエナミン化反応は、オキソ体（ＩＶ）とアミン（ＶＩ）（Ｒ^４、Ｘ、ｋは前記定義に同じ）からイミニウム塩（Ｖａ）またはエナミン（Ｖｂ）を得る反応である。この反応は例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，３３６６（１９８０）や、国際公開９３／１５０８１号等に記載されている方法、すなわちオキソ体（ＩＶ）とアミン（ＶＩ）を適当な反応溶媒中で加熱還流させて、生成してくる水を反応溶媒と共に共沸留去、またはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ型水分分離器等の使用により除去しながら反応を進行させる方法により可能である。また、反応系に適当な脱水剤を加えることもイミニウム塩（Ｖａ）またはエナミン（Ｖｂ）を生成させる好ましい方法である。この際、用いる脱水剤に特に制限はないが、モレキュラーシーブ、無水硫酸カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム等の無機脱水剤、またはオルトエステル類、酸無水物類、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄−ピリジン錯体、オキシ塩化リン、塩化チオニル等の有機脱水剤などが考えられる。中でもオルトエステル類、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄−ピリジン錯体などの有機脱水剤が好ましく、特にオルトエステル類が好ましい。
この工程で用いるアミン（ＶＩ）の量は、特に限定されないが、通常０．５〜５０当量、好ましくは１〜３０当量、特に好ましくは１〜１０当量が用いられる。
共存させる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸、安息香酸、酢酸、シュウ酸などのカルボン酸等、通常アミン類と塩を形成する酸は何でも用いることができるが、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、中でもｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸が好ましく用いられる。共存させる酸の量は特に限定されないが、０．５〜５０当量の範囲で実施可能であり、通常は１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量で満足すべき結果が得られる。
脱水剤としてオルトエステル類を用いる場合、特に制限はないが、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリｎ−プロピル、オルトギ酸トリイソプロピル、オルトギ酸ジエチルフェニル、オルトギ酸トリｎ−ブチルなどのオルトギ酸エステル類、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリｎ−プロピル、オルト酢酸トリイソプロピルなどのオルト酢酸エステル類、オルトプロピオン酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリｎ−プロピル、オルトプロピオン酸トリイソプロピルなどのオルトプロピオン酸エステル類、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル、オルト酪酸トリｎ−プロピル、オルト酪酸トリイソプロピルなどのオルト酪酸エステル類、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチル、オルト安息香酸トリｎ−プロピル、オルト安息香酸トリイソプロピルなどのオルト安息香酸エステル類等を用いて実施可能であり、通常はオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリｎ−プロピル、オルトギ酸トリイソプロピル等のオルトギ酸エステル類、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリｎ−プロピル、オルト酢酸トリイソプロピル等のオルト酢酸エステル類、中でもオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチルが好ましく用いられる。オルトエステルは反応溶媒として用いることも可能であるが、通常は０．５〜１０当量、好ましくは１〜５当量が用いられる。また、オルトエステルは反応開始時に共存させておいても良いし、反応の進行に合わせて何度かに分けて逐次添加していく方法も有効である。
反応溶媒としては，特に限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒を、単独で、もしくはこれらの溶媒２種類以上を混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、またはこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。
反応混合物中のオキソ体（ＩＶ）の濃度は、特に限定されないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌから１ｍｏｌ／Ｌで満足すべき結果が得られる。反応温度としては、通常０〜２５０℃，好ましくは０〜２００℃が考えられるが、２０〜１５０℃の範囲で満足すべき結果が得られる。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、３時間〜１００時間で満足すべき結果が得られる。
（２）の還元反応は一般的にはイミニウム塩（Ｖａ）またはエナミン（Ｖｂ）を単離することなく水素化金属還元剤で還元するか、酸、金属触媒の存在下、水素添加するが、イミニウム塩（Ｖａ）またはエナミン（Ｖｂ）を単離しても目的の環状アミン体（Ｉａ）を得ることができる。
反応溶媒としては、イミニウム塩またはエナミン化で用いた溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、特にメタノールを混合して反応すると好ましい結果が得られる。またイミニウム塩化またはエナミン化の反応溶媒を減圧留去して、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒のみで反応を行ってもよい。
水素化金属還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム、ボラン−ピリジン錯体など、酸の共存する条件で比較的安定なもので実行可能であり、特に水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体が好ましく用いられる。水素化金属還元剤は０．５〜５０当量を用いることが可能であるが、通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは−３０〜８０℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から１０時間程度で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質（Ｖａ）および（Ｖｂ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
酸、金属触媒の存在下水素添加する場合、反応溶媒としては、イミニウム塩またはエナミン化で用いた溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはＴＨＦ、エーテル等のエーテル系溶媒を混合しても好ましい結果が得られる。またイミニウム塩化またはエナミン化の反応溶媒を減圧留去して、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、またはＴＨＦ、エーテル等のエーテル系溶媒のみで反応してもよい。共存させる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸、安息香酸、酢酸、シュウ酸などのカルボン酸等、通常アミン類と塩を形成する酸は何でも用いることができるが、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、中でもｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸が好ましく用いられる。共存させる酸の量は特に限定されないが、０．５〜５０当量の範囲で実施可能であり、通常は１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量で満足すべき結果が得られる。
金属触媒としては、酸化白金、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素など、通常の水素添加反応に用いられる触媒はすべて使用可能であるが、酸化白金、パラジウム−炭素が好ましく用いられる。反応温度は−３０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、水素圧は１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧〜３０気圧で実施可能であるが、通常は室温、常圧で好ましい結果が得られる。反応時間は反応条件によって適宜選択されるが、通常０．５時間〜３０時間で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質（Ｖａ）および（Ｖｂ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
なお、環状アミン体（Ｉａ）は還元反応によりα体とβ体の生成が考えられるが、通常のカラムクロマト、再結晶、スラリー洗浄法などによって精製することが可能である。
本発明の一般式（Ｉ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記定義に同じ）で表される化合物の中で、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｚが原子価結合である一般式（Ｉｂ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｋは前記定義に同じ）の環状アミド体は、スキーム２に示すように、一般式（ＶＩＩａ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｋは前記定義に同じであり、Ｔは塩素、臭素、ヨウ素、またはＯＴｓ、ＯＭｓ）または（ＶＩＩｂ）［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｋは前記定義に同じであり、Ｔ’は塩素、またはＯＲ^１２（ただしＲ^１２は水素、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数７から１３のアラルキロキシ、炭素数１から５のアルカノイロキシ）を表す］で示される化合物から、一般的に行われているアミノ基のアルキル化またはアミド化反応を用いて、分子内還化反応により製造することができる。なお、スキーム２の出発物質として用いられる一般式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）で示される化合物は、国際公開９３／１５０８１号等に記載されている方法によって得ることができる。

アルキル化またはアミド化は一般に溶媒中に塩基を共存させる方法で行うことができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を用いることができる。また用いる塩基は基質に対して、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。ただしアミド化反応の場合には、特に塩基を用いなくても満足すべき結果が得られることがある。
溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒を用いることができるが、中でもＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンが好ましく用いられる。
反応温度は通常−２０〜２００℃，好ましくは０〜１５０℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、３０分〜１００時間程度で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記定義に同じ）で表される化合物の中で一般式（Ｉｃ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は前記定義に同じ）で表される環状イミド誘導体は、スキーム３に示すように、一般式（ＶＩＩＩ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は前記定義に同じ）で表される１級アミン体に一般式（ＩＸ）（Ｒ^４は前記定義に同じ）で表される酸無水物を反応させることにより製造することができる。また必要に応じて、反応系中に酸または塩基を共存させて反応を行うことも可能である。

酸無水物（ＩＸ）は１級アミン体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜５０当量を用いることが可能であるが、１〜２０当量を用いることが好ましく、中でも１〜１０当量で良好な結果が得られる。溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸などの酸性溶媒を用いることができるが、中でもＤＭＦ、トルエン、酢酸が好ましく用いられる。
必要に応じて共存させる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を用いることができるが、中でもトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましく用いられる。また用いる塩基は基質に対して、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。一方酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いることができるが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などのカルボン酸、中でも酢酸が好ましく用いられる。また用いる酸の量としては基質に対して、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。
反応温度としては通常−２０〜２００℃の範囲で実施可能であり、好ましくは０〜１５０℃の範囲で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、３０分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質（ＶＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌ程度が好ましい。
なお、スキーム３の出発物質として用いられる一般式（ＶＩＩＩ）で示される１級アミン体はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，１１００（１９７７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，３３６６（１９８０）等に記載の方法によって合成可能である。すなわち（１）オキソ体（ＩＶ）と脱保護可能な置換基を有する１級または２級アミンとのイミニウム塩またはエナミン化反応、（２）水素化金属還元剤による還元または酸、金属触媒存在下での水素添加反応、（３）脱保護可能な置換基の除去の３段階の方法を用いると１級アミン体（ＩＸ）を収率よく得ることができる。
ここで脱保護可能な置換基としては、例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＪＨＯＮＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．１９９１）等に記載の一般的にアミノ基の保護基であれば何でも用いることができる。具体的には、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−シアノベンジル、ジベンゾスベリル、ジフェニルメチル、ジ（４−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）、ジフェニルメチル、フルオレニル、９−フェニルフルオレニル、フェロセニルメチルなどが挙げられ、中でもアリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジルが好ましく用いられ、特にベンジルが好ましい。
（１）のイミニウム塩またはエナミン化反応は前述のスキーム１と同様の方法、中でもオキソ体（ＩＶ）とアミンを酸触媒と脱水剤の共存下で反応させることにより行うと良好な結果が得られる。この場合のこのましい脱水剤はオルトエステル類である。
（２）の水素化金属還元剤による還元または酸、金属触媒存在下での水素添加反応も前述のスキーム１と同様の方法により行うことができる。
（３）の脱保護可能な置換基の除去は、例えば脱保護可能な置換基としてベンジルを用いた場合は、金属触媒の存在下、水素ガスを水素源とした加水素分解反応を行うことにより可能である。この場合金属触媒としては、酸化白金、水酸化白金等の白金触媒、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒等、通常の加水素分解反応に用いられる触媒はすべて使用可能であるが、パラジウム触媒、中でもパラジウム−炭素が特に好ましく用いられる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系等の水素添加条件で不活性な溶媒は何でも用いることができるが、特にアルコール系溶媒、中でもメタノール、エタノールが好ましく用いられる。
反応系中に酸を共存させて反応を行うことも可能であり、この場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸、安息香酸、酢酸、シュウ酸、フタル酸などのカルボン酸等を酸触媒として用いることが可能であるが、特に塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、安息香酸、フタル酸等のカルボン酸、中でも塩酸、酢酸、安息香酸、フタル酸が好ましく用いられる。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃で、水素圧は１〜１００気圧、好ましくは１〜３０気圧で実施可能であるが、通常は２０〜８０℃、１〜１０気圧で満足のいく結果が得られる。反応時間は反応条件によって適宜選択されるが、通常０．５〜１００時間で満足すべき結果が得られる。
また、水素源として水素ガスの代わりにギ酸またはギ酸アンモニウムなどのギ酸類を用いることも可能であり、ギ酸類の使用量としては０．５〜１００当量で実施可能であるが、通常は１〜５０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。この場合の金属触媒、反応溶媒、反応温度などの条件は前記の水素ガスを水素源とした加水素分解反応と同様である。
なお、一般式（Ｉｃ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は前記定義に同じ）で表される環状イミド誘導体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．５０，９７５７（１９９４）に記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応による方法でも製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記定義に同じ）で表される化合物の内、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−の一般式（ＸＩａ）および（ＸＩｂ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｚは前記定義に同じであり、Ｒ^１３は炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキルを表す）で示される化合物は、下記のスキーム４の方法により、一般式（Ｘ）（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｚは前記定義に同じ）で示される化合物を、溶媒中、塩基の共存下で、アルキル化またはアシル化して製造することができる。なお、スキーム４の出発物質として用いられる一般式（Ｘ）で示される化合物は、スキーム２で示した方法により得ることができる。

アルキル化剤またはアシル化剤は１〜２０当量を用いることが好ましく、中でも１〜１０当量で満足のいく結果が得られる。
塩基としては、メチルリチウム、ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム反応剤、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドを用いることができるが、中でもＬＤＡ、ブチルリチウムが好ましく用いられる。また用いる塩基は基質に対して、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒を用いることができるが、中でもＴＨＦ、ＤＭＥが好ましく用いられる。
反応温度は通常−１００〜２００℃，好ましくは−８０〜１５０℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、３０分〜３０時間で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質（Ｘ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ^３がヒドロキシである一般式（ＸＩＩＩ）（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記の定義に同じ）で表される化合物を合成する際、フェノール部分を保護する目的でＲ^３がメトキシである一般式（ＸＩＩ）（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋは前記の定義に同じ）で表される化合物を経由することができる。その際の脱保護は、下記スキーム５に示すように、フェノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応、具体的には、（１）三臭化ホウ素を用いる方法、または（２）塩基性条件下アルキルチオールを用いる方法のいずれかで行うことができる。

（１）の方法では、三臭化ホウ素の使用量は１〜２０当量が好ましく、中でも１〜７当量で満足のいく結果が得られる。反応溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒が好ましく、中でもジクロロメタンが好ましい。反応温度は−７０〜５０℃が好ましく、中でも−５０〜４０℃で満足のいく結果が得られる。反応時間は１０分から１０時間が好ましく、３０分から５時間で満足のいく結果が得られる。また、反応系中の一般式（ＸＩＩ）で示される化合物の濃度は、特に限定されないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌから１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（２）の方法では、反応剤としてエタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオールなどのアルキルチオール類が好ましく、中でもプロパンチオールが好ましく用いられる。使用する量は１〜２０当量が好ましく、中でも１〜７当量で満足のいく結果が得られる。塩基としては、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが好ましく、中でもカリウムｔ−ブトキシドが好ましく用いられる。使用する量は１から２０当量が好ましく、中でも１〜７当量で満足のいく結果が得られる。反応溶媒はＤＭＦ、ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル系溶媒が好ましく、中でも非プロトン性溶媒であるＤＭＦが好ましく用いられる。反応温度は５０〜２００℃が好ましく、中でも８０〜１５０℃で満足のいく結果が得られる。反応時間は１時間から１５時間が好ましく、中でも２時間から８時間で満足のいく結果が得られる。また、反応系中の一般式（ＸＩＩ）で示される化合物の濃度は、特に限定されないが、通常、１ｍｍｏｌ／Ｌから１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
本発明の化合物は、医薬あるいは医薬組成物として用いることができる。具体的には、頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防に有用な医薬品として用いることができる。特に、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、過活動型膀胱、不安定膀胱、神経性頻尿、心因性頻尿、特発性頻尿、夜尿症、膀胱けいれん、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大、前立腺癌等の疾患によって引き起こされる頻尿または尿失禁などの排尿障害の治療または予防に用いることができる。ここでいう神経因性膀胱障害とは膀胱、尿道、外尿道括約筋からなる下部尿路を支配している神経が何らかの障害を受けた結果、下部尿路の蓄尿、排尿機能が異常をきたした状態をいう。神経に障害を与える疾患としては、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水頭症、痴呆、パーキンソン病、うつ病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、オリーブ・橋・小脳萎縮症、Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群、脊髄損傷、脊髄血管障害、脊髄腫瘍、脊髄炎、頸髄圧迫性疾患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜瘤、脊柱管狭窄症、Ｔｅｔｈｅｒｅｄｃｏｒｄ症候群、ミエロパチー、糖尿病、骨盤腔内手術などがある。ただし、本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の利用は、これらの疾患例のみに限定されるものではない。
また一般式（Ｉ）で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、上記の通り頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防に有用な医薬品として用いられるだけでなく、さらに頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための治療または予防方法あるいは頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための使用に用いることができる。さらに、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、などの哺乳類にも尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防に有用な医薬品として、さらに頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための治療または予防方法あるいは頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための使用にも用いることができる。
一般式（Ｉ）で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体の、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防効果は、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．２９７，１９１（１９８４）、またはＪ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，ｖｏｌ．２４０，９７８（１９８７）に記載の方法で確認することができるが、必ずしも本試験方法に限定されるものではない。
本発明の化合物を頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療薬または予防剤は上記有効成分を０．０１〜９０重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として１日０．１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１μｇ〜１ｇ、特に好ましくは１０μｇ〜１００ｍｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、他の排尿障害の予防または治療薬、または排尿障害を引き起こす疾患（例えば前立腺肥大症、前立腺癌、糖尿病、脳血管障害、アルツハイマー病を含む痴呆症、うつ病、パーキンソン病、多発性硬化症など）の予防または治療薬と組合せて用いることもできる。
他の排尿障害の予防または治療薬としては、例えばプロパンセリン（Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、オキシブチニン（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、プロピベリン（Ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、トルテロジン（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、テミベリン（Ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）、トロスピウム（Ｔｒｏｓｐｉｕｍ）、ダリフェナシン（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、ソリフェナシン（Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、ＫＲＰ−１９７などの抗コリン薬、フラボキセート（Ｆｌａｖｏｘａｔｅ）などの平滑筋弛緩薬、ＮＳ−８、ＺＤ−０９４７、ＫＷ−７１５８、ＡＢＴ−５９８、ＷＡＹ−１５１６１６などのカリウムチャネルオープナー、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フルナリジン（Ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）などのカルシウムチャネル拮抗薬、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、ランペリソン（Ｌａｎｐｅｒｉｓｏｎｅ）などの骨格筋弛緩薬、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）などの抗うつ薬、デスモプレシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）などのバゾプレッシン作動薬、ＴＡＫ−６３７、ＳＲ−４８９６８、Ｔａｌｎｅｔａｎｔなどのタキキニン拮抗薬、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、ＫＵＣ−７４８３などのβ作動薬、カプサイシン、レジニフェラトキシンなどのバニロイド作動薬、ＯＮＯ−８７１１、ＯＮＯ−８９９２などのＰＧＥ拮抗薬、ＦｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎなどのＣＯＸ阻害薬、Ｒ−４５０などのα１作動薬、ドキサゾシン（Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、インドラミン（Ｉｎｄｒａｍｉｎ）、テラゾシン（Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（Ｕｒａｐｉｄｉｌ）、アルフゾシン（Ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、プラゾシン（Ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ナフトピジル（Ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、タムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、セロドシン（Ｓｅｌｏｄｏｓｉｎ）、フィドキソシン（Ｆｉｄｕｘｏｓｉｎ）、ＫＭＤ−３２１３などのα１拮抗薬などを挙げることができる。
排尿障害を引き起こす疾患としては、例えば前立腺肥大症、前立腺癌、糖尿病、脳血管障害、アルツハイマー病を含む痴呆症、うつ病、パーキンソン病、多発性硬化症などが挙げられ、前立腺肥大症の予防または治療薬としては、例えばフィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、デュタステリド（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、イゾンステリド（Ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）、ＣＳ−８９１、ＭＫ−４３４などの５α−レダクターゼ阻害薬、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）などのアンドロゲン受容体拮抗薬、アリルエストレノール（Ａｌｌｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、クロルマジノン（Ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、ゲストノロン（Ｇｅｓｔｏｎｏｒｏｎｅ）、シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、オサテロン（Ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、ノメゲストロール（Ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）などの抗アンドロゲン薬、ＳＢ−２１７２４２、ＴＡ−０２０１などのエンドセリン拮抗薬、エビプロスタット，セルニルトンなどの植物性製剤、上記したα１拮抗薬などを挙げることができる。
前立腺癌の予防または治療薬としては、例えばリュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）などのＬＨ−ＲＨ作動薬、セトロレリックス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリックス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アブラリックス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）などのＬＨ−ＲＨ拮抗薬、上記した５α−レダクターゼ阻害薬、上記したアンドロゲン受容体拮抗薬、上記した抗アンドロゲン薬などを挙げることができる。
糖尿病予防又は治療薬としては、例えばピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのインスリン抵抗性改善薬、トルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（Ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、アセトヘザミド（Ａｃｅｔｏｈｅｚａｍｉｄｅ）、グリクロピラミド（Ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、レパグリニド（Ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）などのインスリン分泌促進薬、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（Ｂｕｆｏｒｍｉｎ）などのビグアナイド剤、インスリン、アカーボース（Ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（Ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）などのα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＪ−９６７７、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ４０１４０などのβ３アドレナリン受容体作動薬、その他、エロゴセット（Ｅｒｏｇｏｓｅｔ）、プラムリンチド（Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、レプチン（Ｌｅｐｔｉｎ）、ＢＡＹ−２７−９９５５などを挙げることができる。
脳血管障害の予防または治療薬としては、例えばアニラセタム、イブジラスト、チアプリド、カルジオクローム、シチコリン、γ−アミノ酪酸、イフェンプロジル、ニセルゴリン、ビンポセチン、ニゾフェノン、ベンシクラン、シネパジドなどを挙げることができる。
アルツハイマー病を含む痴呆症の予防または治療薬としては、例えばドネペジルなどを挙げることができる。
うつ病の予防または治療薬としては、例えば上記した抗うつ薬などを挙げることができる。
パーキンソン病の予防または治療薬としては、例えばアマンタジン、トリヘキシフェニジル、ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、アポモルヒネなどを挙げることができる。
多発性硬化症の予防または治療薬としては、例えばステロイド剤、インターフェロン−β−１ｂなどを挙げることができる。

以下に実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
参考例１−１
６β−ジベンジルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−モルヒナン−３，１４−ジオールの合成

ナルトレキソン２４９．８ｇ（０．７３１ｍｏｌ）をＴＨＦ１７００ｍＬとＴｏｌｕｅｎｅ１７００ｍＬの混合溶媒に溶解させ、ジベンジルアミン４３２．７ｇ（２．１９３ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。撹拌を行いながら反応容器内を減圧し、アルゴン置換を行った。次いで安息香酸３５７．７ｇ（２．９２９ｍｏｌ、４．０当量）をビーカーに秤量し、溶液中に徐々に加えたところ、白色の固体が析出した。オイルバスを用いて反応装置の加温を開始したところ、内温が上昇するにつれて析出した結晶が溶解して均一溶液となった。内温８１．５℃で還流が開始し、反応開始とした。反応は内温８１．５〜８７．４℃の間で行った。反応開始後３０分後、オルソギ酸トリエチル５３．９ｇ（０．３６３ｍｏｌ、０．５０当量）を加え、さらに２時間３０分後、４時間３０分後にそれぞれオルソギ酸トリエチル５４．０ｇ（０．３６４ｍｏｌ、０．５０当量）、５４．１ｇ（０．３６５ｍｏｌ、０．５０当量）を加えた。反応開始より６時間３０分後、オイルバスを反応装置から外し、イミニウム化反応を終了した。
イミニウム化反応容器を氷浴にて冷却する間、別の１Ｌ三口フラスコにて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５４．０ｇ（０．８５９ｍｏｌ、１．１７当量）を秤量し、メタノール５３２．３ｇを加えて溶解させた。この調製した溶液を、内温２．５〜１０℃の間で１０分かけてイミニウム化反応液に滴下した。滴下終了後３０分にて反応終了とし、後処理した。
５Ｌ三角フラスコに炭酸カリウム４４６．０ｇ（３．２２ｍｏｌ）、蒸留水３３９９．６ｇを秤量し、炭酸カリウム水溶液を調製した。この溶液を内温５．０〜１８．０℃の間で１２分かけて反応混合液に滴下した。滴下終了後、１０分間攪拌を行うことでゲル状固体が溶解し、反応液が均一になったところで１０Ｌの分液槽に移液した。これにＴＨＦ５９９．８ｇと酢酸エチル６１５．５ｇを加えて１５分間攪拌した。攪拌停止後２０分間静置を行い、分液し、抽出水層５１７５．５ｇを除いた。分液槽内の有機層に蒸留水１０２６．３ｇを加えて１５分間攪拌した後、終夜で静置した。翌日、分液を行い、蒸留水洗浄後水層１２８０．５ｇを除いて、蒸留水洗浄後有機層４１８６．２ｇを得た。この後、有機層を濃縮して、濃縮残渣２２６３．６ｇを得た。この残渣に酢酸エチル１３４０．１ｇを加えて酢酸エチルへの溶媒置換および水共沸を行った。この後同様の操作を計５回行い、最後の濃縮残渣２１８９．７ｇを得た。次にメタノール１２２１．７ｇを加えて濃縮を行い、メタノールへの溶媒置換を行った。この後の操作を計２回行い、最後の濃縮残渣２１０３．９ｇを得た。この残渣にメタノール５２８．３ｇを加え、氷浴中に容器を浸して攪拌し、スラリー洗浄を行った。攪拌開始時の内温は２２．０℃で、３０分間攪拌洗浄を行い、洗浄終了時には内温は８℃であった。攪拌洗浄したスラリーを１Ｌファンネルのミリポアフィルターで濾過した。フラスコ内および結晶を４０２．６ｇのメタノールで洗浄した。結晶をセパラブルフラスコに移し、減圧で乾燥することで、表題化合物３２９．２ｇ（収率８６％）を白色結晶にて得た。
参考例１−２
６β−ナルトレキサミンの合成

５Ｌの反応容器に参考例１−１で得られた６β−ジベンジルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−モルヒナン−３，１４−ジオール３２５．０ｇ（０．６２２ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）６５．０ｇ（２０ｗｔ％）を秤量し、反応装置を組み立てた。次いでメタノール２５６１．３ｇ（３．２５Ｌ、１０ｍＬ／ｇ−原料）を加えて攪拌を開始し、アルゴン置換を３回行った。ビーカーにギ酸（８８％ｓｏｌ．）９１．０ｇ（１．７４０ｍｏｌ、２．８当量）を秤量し、滴下漏斗を用いて内温２２．１〜２５．８℃の間で５分間かけて滴下を行った。この時、内温の上昇が確認され、ガスの発生を確認した。滴下終了後、加熱を開始し、内温が５１．１℃となったところで反応開始とし、反応開始より２時間後にＨＰＬＣにて分析を行った。反応は２時間の時点で終了していたが、残存ギ酸量が０．０３当量以下になるまで反応を行うため、攪拌および加熱を５１．１−６１．０℃の間で行った。反応開始より２２時間後、サンプリングを行い、ＨＰＬＣ及び^１Ｈ−ＮＭＲで反応液の分析を行った。ＨＰＬＣより、顕著に増加する不純物及び分解物等は確認されなかった。また、反応液中に含まれるギ酸量は、０．０９０当量であることが確認された。ギ酸分解工程の終了判定は、残存ギ酸量が０．０３当量以下となるまでであるので、このまま同様の反応温度、攪拌速度で反応を継続することとした。反応開始より２８時間後、^１Ｈ−ＮＭＲにて残存ギ酸量を測定したところ、０．０９４当量であった。２２時間の時点で確認した値と変化が見られなかったので、内温を６０．９−６１．４℃にあげて反応を続けた。反応温度をあげて１２時間後（反応開始より４０時間後）、^１Ｈ−ＮＭＲで残存ギ酸量を確認した結果、０．０３７当量であった。終了判定としては０．０３当量以下であったが、ここで反応終了とし、後処理した。
反応混合液を内温２０．７℃まで氷浴に浸して冷却した後、１ＬファンネルのミリポアフィルターでＰｄ／Ｃの濾過を行った。フィルターには０．５μｍのＰＴＦＥメンブランフィルターを用い、濾取されたＰｄ／Ｃをメタノール２２７．５ｇで洗浄することで、濾液３０３５．８ｇを得た。得られた濾液を１０Ｌのエバポレータ用フラスコに移液し、メタノール６１．１ｇで容器を洗浄した。移液後、濃縮を行い、濃縮残渣１６２４．９ｇになったところで、濃縮を一旦停止した。これに酢酸エチル１４０８．１ｇを加えてさらに濃縮を行い、メタノールから酢酸エチルへの溶媒置換を行った。濃縮を行う際に白色粉末が析出し、性状としては溶液だったものがスラリー状へと変化した。溶媒置換残渣が１４５５．４ｇとなったところで濃縮を中断し、同様の操作であと２回溶媒置換を行った。溶媒置換終了後、粉末を濾過し、得られた白色粉末を酢酸エチル１７８．６ｇで洗浄した。この粉末を１Ｌセパラブルフラスコに移し、５０℃の水浴にフラスコを浸して減圧乾燥を３時間行い、表題化合物１８５．５ｇ（収率８７．２％）を得た。

実施例１−１

４，５α−エポキシ−６β−テトラヒドロキノリノ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン（化合物２０１）の合成

ジヒドロコデイノン３０４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．１２ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）をキシレン２０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合溶媒に溶解させ、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．２ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を加えたのち、１７５℃の油浴にて水を共沸除去しながら１２時間加熱還流した。反応溶液を室温に放冷したのち、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、アンモニア水３ｍｌを加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３回）にて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物３０９ｍｇを得た。得られた粗生成物をメタノール２０ｍｌに溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．０１４ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホン酸０．１７ｍｌ（２．６２ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温で２４時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、アンモニア水３ｍｌを加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３回）にて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ４０ｇ：シクロヘキサン−酢酸エチル（３０：１）］にて精製し、表題化合物１０３ｍｇ（収率３３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９３−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２−６．４５（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），２．７７−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．００（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２６，１６００，１５７０，１４９９，１４３８，１３７３，１３４１，１２７７，１２５６，１１９０，１１４８，１１０４，１０７９，１０５０，１０１６，１０００，９４０，９１０，８９３，８５５，７９５，７４３

実施例１−２

４，５α−エポキシ−６β−テトラヒドロキノリノ−１７−メチル−モルヒナン−３−オール・酒石酸塩（化合物１）の合成

実施例１−１で得られた４，５α−エポキシ−６β−テトラヒドロキノリノ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン１０３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｎ−プロパンチオール０．１２ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１４２．６ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、アンモニア水３ｍｌを加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３回）にて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ５ｇ：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のフリー体７５ｍｇ（収率７５％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５１−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１９−３．１１（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．４８（９Ｈ，ｍ），１．１１−１．００（１Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３００１，２９３２，２８５５，１６００，１４９８，１４５８，１３７１，１３４４，１２９３，１２６０，１２１４，１１９１，１１４９，１１２８，１１０７，１０７５，１０２５，１０００
元素分析値
組成式：Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２・１．５０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・０．８Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：５９．８６，Ｈ：６．３７，Ｎ：４．３６
実測値：Ｃ：５９．７７，Ｈ：６．５２，Ｎ：４．３８

実施例２−１

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン（化合物２０２）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジンを用いて、表題化合物２３９ｍｇ（収率６３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３，８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，８．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．１４−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．４７（５Ｈ，ｍ），１．１２−１．００（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２４，１７３５，１６０６，１５８４，１４８３，１４３８，１３７３，１３３８，１２７５，１２５７，１１７６，１１４８，１１１２，１０７９，１０４７，１００６，９３７，９０７，８９１，８５４，７９３，７４４

実施例２−２

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジノ）−１７−メチル−モルヒナン−３−オール・メタンスルホン酸塩（化合物２）の合成

実施例１−２記載の方法に準じて、実施例２−１で得られた４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン２３９ｍｇを用いて、表題化合物２のフリー体１９８ｍｇ（収率８６％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），６．９２−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０−６．５４（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６３−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．１６−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．４４（５Ｈ，ｍ），１．１６−１．０２（１Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２５，１６０９，１５８４，１４８４，１４４０，１３７３，１３３７，１２８０，１２５３，１１７５，１１４６，１１１２，１０６９，１０４５，１０２５，９６５，９２５，８９２，８５５
元素分析値
組成式：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・１．０８ＭｅＳＯ_３Ｈ・０．９Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：５７．９５，Ｈ：６．３６，Ｎ：５．１８，Ｏ：１８．１７，Ｓ：１２．３４
実測値：Ｃ：５７．７７，Ｈ：６．５２，Ｎ：５．１８，Ｏ：１８．１０，Ｓ：１２．４３

４−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−１−オキシド（ジアステレオマー混合物）・メタンスルホン酸塩（化合物３）の合成

実施例２−２記載の方法で製造した４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジノ）−１７−メチル−モルヒナン−３−オール１６４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍＬに溶解させ、ペルオキソホウ素ナトリウム４水和物６３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。そしてこの反応液に濃塩酸１ｍＬを加えて３０分間撹拌した。その後この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題化合物３のフリー体１１４ｍｇ（収率６７％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．５４（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．７８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），４．７４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．５０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（５Ｈ，ｍ），１．１−１．２（１Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ^＋＋１）

実施例４−１

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン（化合物２０４）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを用いて、表題化合物１３４ｍｇ（収率２９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７９−６．６７（４Ｈ，ｍ），６．５８−６．５２（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３２−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），２．５５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．１５−１．０３（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２６，２７９６，１７３６，１６３４，１６０４，１５７７，１５００，１４４１，１３７３，１３４１，１３１０，１２７８，１２４６，１２０７，１１７６，１１４９，１１３０，１０８０，１０５１，１００６，９７４，９４０，９１３，８５６，８２３，７９７，７４１

実施例４−２

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジノ）−１７−メチル−モルヒナン−３−オール・メタンスルホン酸塩（化合物４）の合成

実施例４−１で得られた４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン１２７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬに溶解させ、０℃に冷却し、遮光しながら１Ｎ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温し３０分間撹拌した。その後この反応液にアンモニア水溶液２ｍＬを加えて１時間撹拌した。その後この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題化合物４のフリー体６１ｍｇ（収率４９％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．８０−６．７３（３Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），６．５１−６．４８（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３１−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．６１−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．１６−１．０４（１Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２７，１７３６，１６０４，１５０１，１４４８，１３７５，１３４１，１３１０，１２７８，１２４２，１２０８，１１７９，１１４８，１１２８，１０５９，９７５，９２５，８６０，８２３，７９６，７３５

実施例５−１

４，５α−エポキシ−６β−インドリノ−１７−フェネチル−３−メトキシ−モルヒナン−１４−オール（化合物２０５）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリン、またジヒドロコデイノンの代わりに４，５α−エポキシ−３−メトキシ−６−オキソ−１７−フェネチル−モルヒナン−１４−オールを用いて、表題化合物１０３ｍｇ（収率９６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３４−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０２−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），３．０２−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．６１（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．４２（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３８７，３０２４，２９２６，２８３２，１７５９，１６０５，１４９６，１４３８，１３９７，１３６８，１３２７，１２７９，１２５７，１１８７，１１５４，１１２８，１０４９，１０２４，９８２，９３７，９０８，８５２，７４５，７００

実施例５−２

４，５α−エポキシ−６β−インドリノ−１７−フェネチル−モルヒナン−３，１４−ジオール・メタンスルホン酸塩（化合物５）の合成

実施例４−２記載の方法に準じて、実施例５−１で得られた４，５α−エポキシ−６β−インドリノ−１７−フェネチル−３−メトキシ−モルヒナン−１４−オール１０３ｍｇを用いて、表題化合物５のフリー体９０ｍｇ（収率９０％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３４−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０５−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６４−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），３．０５−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．５４（７Ｈ，ｍ），２．２４−２．０４（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．４４（４Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３７６，３０２５，２９２６，２８３１，１７３６，１６０５，１４８９，１４５５，１３９８，１３２５，１２４２，１１８７，１１５２，１１２５，１０３６，９９３，９４１，９１７，８５４，７４６，７００，６３４，５８３
元素分析値
組成式：Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３・１．９４ＭｅＳＯ_３Ｈ・０．４０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：５９．２３，Ｈ：６．２３，Ｎ：４．０７，Ｓ：９．２６
実測値：Ｃ：５９．１４，Ｈ：６．３２，Ｎ：４．０５，Ｓ：９．２６
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）：４９５（Ｍ^＋＋１）

実施例６−１

４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６β−テトラヒドロキノリノ−モルヒナン−１４−オール（化合物２０６）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、ジヒドロコデイノンの代わりにオキシコドンを用いて、表題化合物３２５ｍｇ（収率７５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９８−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４−６．４８（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０，４．１Ｈｚ），３．４０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），２．８２−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．０Ｈｚ），２．４４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．００−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．４４（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３９５，３０６５，３０１７，２９３２，２８３９，１６７１，１６３６，１６００，１５７２，１５０３，１４４１，１３９４，１３６９，１３４４，１２８０，１２５２，１２２９，１１８９，１１６２，１１４４，１１１３，１０４９，１０１３，９７６，９４１，９１０，８８３，８５１，８２５，８０２，７８０，７６２，７４２，６８９

実施例６−２

４，５α−エポキシ−１７−メチル−６β−テトラヒドロキノリノ−モルヒナン−３，１４−ジオール・酒石酸塩（化合物６）の合成

実施例４−２記載の方法に準じて、実施例６−１で得られた４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６β−テトラヒドロキノリノ−モルヒナン−１４−オールを用いて、表題化合物６のフリー体２２０ｍｇ（収率７０％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９９−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９−６．４５（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０，４．１Ｈｚ），３．３８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），２．８０−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．２Ｈｚ），２．４４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．４１（１Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３２００，２９２９，１７３６，１６３８，１６０１，１５７２，１４９９，１４５８，１３７２，１３４１，１３０７，１２４１，１１８９，１１６１，１１２５，１１１０，１０６１，１０３４，１０１６，９９４，９７９，９４１
元素分析値
組成式：Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３・１．０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・１．０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：６１．４２，Ｈ：６．５３，Ｎ：４．７８
実測値：Ｃ：６１．４１，Ｈ：６．６２，Ｎ：４．７４
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４１８（Ｍ^＋）

実施例７−１

４−（４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６β−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリノ−２−オン（化合物２０７）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノキサリン、またジヒドロコデイノンの代わりにオキシコドンを用いて、表題化合物８６６ｍｇ（収率３１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９３−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．６７（５Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．２Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．１０（５Ｈ，ｍ），１．６８−１．４２（３Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３２１４，２９３４，１６８６，１６０７，１５０５，１４３７，１３８９，１３３８，１２７９，１２０５，１１８８，１１６５，１１１５，１０５３，１０３８，１０２０，９８１，９３５，９０９，８８２，８５１，７４６，６８７，６６６

実施例７−２

４−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリノ−２−オン・酒石酸塩（化合物７）の合成

実施例１−２記載の方法に準じて、実施例７−１で得られた４−（４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリノ−２−オンを用いて、表題化合物７のフリー体１５８ｍｇ（収率１９％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．９３−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．１８−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．３８（５Ｈ，ｍ）（フリー体）
元素分析値
組成式：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４・１．０２Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・０．６Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：５８．４７，Ｈ：５．７９，Ｎ：７．０３
実測値：Ｃ：５８．４７，Ｈ：５．６３，Ｎ：７．１３
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４３３（Ｍ＋）

実施例８−１

４−（４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリノ−２−オン（化合物２０８）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに３，４−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノキサリン、またジヒドロコデイノンの代わりにオキシコドンを用いて、表題化合物３９８ｍｇ（収率３１％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６２（Ｍ^＋＋１）

実施例８−２

４−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリノ−２−オン・酒石酸塩（化合物８）の合成

実施例１−２記載の方法に準じて、実施例８−１で得られた４−［４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリノ−２−オンを用いて、表題化合物８のフリー体１１６ｍｇ（収率５３％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．０１−６．９３（３Ｈ，ｍ），６．９０−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．７Ｈｚ），２．４０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．３０（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４８（Ｍ^＋＋１）

実施例９−１

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノキサリノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−１４−オール（化合物２０９）の合成

実施例８−１で得られた４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノキサリノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−１４−オール１４４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、２ＮボランジメチルスルフィドＴＨＦ溶液０．７８ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて５時間撹拌した。その後５０℃に昇温して２時間撹拌した。反応液を室温に放冷したのち、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題化合物７６ｍｇ（収率５４％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４８（Ｍ^＋＋１）

実施例９−２

４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノキサリノ）−１７−メチル−モルヒナン−３，１４−ジオール・酒石酸塩（化合物９）の合成

実施例９−２で得られた４，５α−エポキシ−６β−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノキサリノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−１４−オール４２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ｎ−プロパンチオール０．０６ｍｌ（０．７０ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド７６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、アンモニア水３ｍｌを加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３回）にて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９のフリー体２５ｍｇ（収率３４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６４−６．４７（４Ｈ，ｍ），６．４４−６．３６（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７０−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．４Ｈｚ），２．４２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．０４（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．３４（４Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ^＋＋１）

実施例１０−１

４，５α−エポキシ−６β−（１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン（化合物２１０）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを用いて、表題化合物３４ｍｇ（収率２４％）を得た。

実施例１０−２

４，５α−エポキシ−６β−（１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピノ）−１７−メチル−モルヒナン−３−オール・メタンスルホン酸塩（化合物１０）の合成

実施例１−２記載の方法に準じて、実施例１０−１で得られた４，５α−エポキシ−６β−（１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピノ）−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナンを用いて、表題化合物１０のフリー体３３ｍｇ（収率９９％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物１０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
１．１０−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１８．２Ｈｚ），３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７８−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・塩酸塩（化合物１１）の合成

６β−ナルトレキサミン１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７ｍＬに溶解させ、フタル酸無水物７１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．９２ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて、１４０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１のフリー体１２０ｍｇ（１１ｆ：収率５８％）を得た。これを塩酸塩として表題化合物１１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），２．３−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３２０，１７６９，１７０８，１６２６，１５０４，１４６６，１４２８，１３７９，１３２３，１２７１，１２４０，１１９０，１１７３，１０７５
元素分析値
組成式：Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５・１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：６３．８１，Ｈ：５．９３，Ｎ：５．３２，Ｃｌ：６．７３
実測値：Ｃ：６３．７２，Ｈ：６．０３，Ｎ：５．４０，Ｃｌ：６．４９
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７２（Ｍ^＋）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−メチルフタルイミド・塩酸塩（化合物１２）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに４−メチルフタル酸無水物を用いて、表題化合物１２のフリー体２１９ｍｇ（収率７７％）を得た。これを塩酸塩として表題化合物１２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．６０−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３４０１，１７６９，１７０７，１６１８，１５０４，１４６４，１４２９，１３７６，１３２４，１２４０，１１８８，１１００，１０７４，１０３２
元素分析値
組成式：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５・１．０ＨＣｌ・０．９Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：６４．５９，Ｈ：６．１３，Ｎ：５．１９，Ｃｌ：６．５７
実測値：Ｃ：６４．８８，Ｈ：６．２１，Ｎ：５．２８，Ｃｌ：６．２５
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４８６（Ｍ^＋）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物１３）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミンを用いて、表題化合物１３のフリー体２４ｍｇ（収率３４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．７５−７．８（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７−５．８（１Ｈ，ｍ），５．１−５．２（３Ｈ，ｍ），４．０−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．９（５Ｈ，ｍ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物１４）の合成

実施例１３記載の方法で製造したＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド３００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８ｍＬ、１，２−ジクロロエタン４ｍＬ、そして水２ｍＬの混合溶液に溶解させ、（Ｐｈ_３Ｐ）_３ＲｈＣｌ１２０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて１８時間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１４のフリー体１２０ｍｇ（収率４４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（３Ｈ，ｍ），２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），１．４−１．６５（４Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−クロロフタルイミド・酒石酸塩（化合物１５）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに４−クロロフタル酸無水物を用いて、表題化合物１５のフリー体９１ｍｇ（収率７７％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．７５−７．８（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．３−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物１６）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに４−フルオロフタル酸無水物を用いて、表題化合物１６のフリー体８０ｍｇ（収率７０％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．５５−２．８（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物１７）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに３−フルオロフタル酸無水物を用いて、表題化合物１７のフリー体１２３ｍｇ（収率５７％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．６０−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−メチルフタルイミド・酒石酸塩（化合物１８）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに３−メチルフタル酸無水物を用いて、表題化合物１８のフリー体１０８ｍｇ（収率５１％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．６０−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ナフタレンジカルボン酸イミド・塩酸塩（化合物１９）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりにナフタレンジカルボン酸無水物を用いて、表題化合物１９のフリー体２６３ｍｇ（収率８６％）を得た。これを塩酸塩として表題化合物１９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
８．１７（２Ｈ，ｓ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．６０−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３２０，１７６２，１６９９，１６３８，１５０４，１４４８，１４２６，１３７１，１２４０，１１５１，１１１３，１０５６，１０３１，１０１１
元素分析値
組成式：Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５・１．０ＨＣｌ・０．６Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：６７．４５，Ｈ：５．７０，Ｎ：４．９２，Ｃｌ：６．２２
実測値：Ｃ：６７．２５，Ｈ：５．９２，Ｎ：５，０５，Ｃｌ：６．４２
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５２２（Ｍ^＋）

Ｎ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−コハク酸イミド（化合物２２０）の合成

６β−ナルトレキサミン３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、コハク酸無水物９２ｍｇ（０．９２ｍｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。その後、その反応液に無水酢酸３０５ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２８６ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、１５時間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２５８ｍｇ（収率６３％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６６（Ｍ^＋）

実施例２０−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−コハク酸イミド・酒石酸塩（化合物２０）の合成

実施例２０−１で得られたＮ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−コハク酸イミド２２１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解させ、２８％アンモニア水溶液１ｍＬを０℃にて加えて１時間撹拌した。その後、この反応混合液にクロロホルムを加えて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２０のフリー体１９０ｍｇ（収率９５％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．５５−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．３−１．５（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３２２，１７７２，１６９７，１６０３，１５０２，１４５９，１３８５，１３２８，１１９８，１１７５，１１２８，１０６６，１０３６，１００５
元素分析値
組成式：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５・０．５Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・１．６Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ：５９．１０，Ｈ：６．５２，Ｎ：５．３０
実測値：Ｃ：５９．０３，Ｈ：６．５４，Ｎ：５．２９
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４２４（Ｍ^＋）

実施例２１−１

Ｎ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−マレイミド（化合物１２１）の合成

実施例２０−１記載の方法に準じてコハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水物を用いて表題化合物２００ｍｇ（収率７５％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６４（Ｍ^＋）

実施例２１−２

Ｎ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−ベンジリデン−コハク酸イミド（化合物２２１）の合成

実施例２１−１で得られたＮ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−マレイミド２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、ニトロメチルベンゼン８５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ６６ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１９６ｍｇ（収率８２％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５５４（Ｍ^＋）

実施例２１−３

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−ベンジリデン−コハク酸イミド・酒石酸塩（化合物２１）の合成

実施例２１−２で得られたＮ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−ベンジリデン−コハク酸イミド１９５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解させ、２８％アンモニア水溶液１ｍＬを０℃にて加えて１時間撹拌した。その後、この反応混合液にクロロホルムを加えて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２１のフリー体１７０ｍｇ（収率９５％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．４０−７．４５（６Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．５５−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．３−１．５（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３１９，１７６２，１７００，１６５４，１５０３，１４５０，１３７８，１３０８，１２６５，１２１８，１１９４，１１７４，１１３４，１０６８
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１２（Ｍ^＋）

実施例２２−１

Ｎ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−エチリデン−コハク酸イミド（化合物２２２）の合成

実施例２１−２記載の方法に準じて、ニトロメチルベンゼンの代わりにニトロエタンを用いて、表題化合物１９２ｍｇ（収率４５％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４９２（Ｍ^＋）

実施例２２−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−エチリデン−コハク酸イミド・酒石酸塩（化合物２２）の合成

実施例２１−３記載の方法に準じて、実施例２２−１で得られたＮ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−エチリデン−コハク酸イミド１６０ｍｇを用いて、表題化合物２２のフリー体１４６ｍｇ（収率９５％）を得た。これ酒石酸塩として表題化合物２２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）．２．５５−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．３−１．５（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０，６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３１５，１７６２，１７０２，１６７６，１６０９，１５０３，１３７８，１３０９，１２６５，１２０６，１１５２，１１２８，１０６７，１０３３
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４５０（Ｍ^＋）

実施例２３−１

Ｎ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−シクロヘキシルメチリデン−コハク酸イミド（化合物２２３）の合成

実施例２１−２記載の方法に準じて、ニトロメチルベンゼンの代わりにニトロメチルシクロヘキサンを用いて、表題化合物１２０ｍｇ（収率５０％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５６０（Ｍ^＋）

実施例２３−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−シクロヘキシルメチリデン−コハク酸イミド・酒石酸塩（化合物２３）の合成

実施例２１−３記載の方法に準じて、実施例２３−１で得られたＮ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−シクロヘキシルメチリデン−コハク酸イミド１２０ｍｇを用いて、表題化合物２３のフリー体１０７ｍｇ（収率９６％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．５５−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（６Ｈ，ｍ），１．１−１．５（８Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３３１９，２９２７，１７６３，１７０１，１６７１，１６１７，１５０７，１３７７，１３０９，１２６６，１１９７，１１３２，１０６７，１０３２
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１８（Ｍ^＋）

実施例２４−１

Ｎ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−ブチリデン−コハク酸イミド（化合物２２４）の合成

実施例２１−２記載の方法に準じて、ニトロメチルベンゼンの代わりにニトロブタンを用いて、表題化合物５３５ｍｇ（収率９６％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５２０（Ｍ^＋）

実施例２４−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−ブチリデン−コハク酸イミド・酒石酸塩（化合物２４）の合成

実施例２１−３記載の方法に準じて、実施例２４−１で得られたＮ−（３−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−ブチリデン−コハク酸イミド５３５ｍｇを用いて、表題化合物２４のフリー体２８６ｍｇ（収率５８％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７７−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．５５−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．３−１．７（６Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７８（Ｍ^＋）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩（化合物２５）の合成

実施例１１記載の方法で製造したＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド１５６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ、クロロホルム５ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム６１ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて２時間撹拌した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２５のフリー体１３０ｍｇ（収率８３％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３５−７．６５（４Ｈ，ｍ），６．６８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０７（１．５Ｈ，ｓ），５．８１（１．５Ｈ，ｓ），５．３９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ），４．０−４．１（０．５Ｈ，ｍ），３．６−３．７（０．５Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（３Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．２−１．６（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７４（Ｍ^＋）

実施例２６−１（２７−１）

２−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（ジアステレオマー混合物）（化合物１２６）の合成

実施例１１記載の方法で製造したＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド２．００ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム１．７６ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド０．５ｍＬ（４．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１８時間撹拌した。その後、この反応混合液に水４０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。
次に得られた粗生成物をメタノール３０ｍＬ、クロロホルム１０ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１６１ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて２時間撹拌した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１．９０ｇ（２ｓｔｅｐｓ収率８０％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５６４（Ｍ^＋）

実施例２６−２、２７−２

２−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニルメチル−イソインドール−１−オン（化合物２２６および２２７）の合成

実施例２６−１で得られた２−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解させ、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン１４７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えて１５時間加熱還流した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を低極性成分３３ｍｇ、および高極性成分３８ｍｇ（各収率１５および１７％）として得た。
低極性成分：Ｍａｓｓ（ＥＩ）：６２０（Ｍ^＋）
高極性成分：Ｍａｓｓ（ＥＩ）：６２０（Ｍ^＋）

実施例２６−３、２７−３

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニルメチル−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物２６および２７）の合成

実施例２６−２で得られた２−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニルメチル−イソインドール−１−オンの低極性成分３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ１９ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。その後反応混合液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２６のフリー体１５ｍｇ（収率５４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１８．６，５．５Ｈｚ），２．３−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５３０（Ｍ^＋）
一方、実施例２７−２で得られた２−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニルメチル−イソインドール−１−オンの高極性成分３８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。その後反応混合液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２７のフリー体１７ｍｇ（収率５３％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．５Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（３Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５３０（Ｍ^＋）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物２８）の合成

実施例２５の方法で製造した２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α―エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（ジアステレオマー混合物）１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７ｍＬ、クロロホルム２５ｍＬの混合溶液に溶解させ、三フッ化ホウ素エーテル錯体０．２２ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン０．２８ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて２２時間撹拌した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２８のフリー体５５ｍｇ（収率３８％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．１１（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
３０７５，３００４，２９２５，２８１８，１６５８，１６２２，１４９８，１４５５，１３７７，１３３０，１３０７，１２７９，１２２８，１１８８，１１５３，１１１７，１０６９，１０５１，１０３４，９８１，９４３，９１９，８８４，８５９，７４０
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４５８（Ｍ^＋）

１−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸ジエチルアミド・酒石酸塩（化合物２９）の合成

オキシモルフォン３００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、安息香酸２４４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶解させ、（Ｓ）−プロリンジエチルアミド２００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えたのち、１４５℃の油浴にて水を共沸除去しながら１２時間加熱還流した。反応溶液を室温に放冷したのち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８８ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２９のフリー体２０２ｍｇ（収率４４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物２９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１５−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．９Ｈｚ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（５Ｈ，ｍ），１．４−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ^＋＋１）

実施例３０−１

１−（４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸ジエチルアミド（化合物２３０）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、ジヒドロコデイノンの代わりにオキシコドン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに（Ｒ）−プロリンジエチルアミドを用いて、表題化合物６２ｍｇ（収率２６％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７０（Ｍ^＋＋１）

実施例３０−２

１−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸ジエチルアミド・酒石酸塩（化合物３０）の合成

実施例１−２記載の方法に準じて、実施例３０−１で得られた１−）４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸ジエチルアミドを用いて、表題化合物３０のフリー体４２ｍｇ（収率７１％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物３０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．５Ｈｚ），２．４（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（３Ｈ，ｍ），１，３−１．４（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ^＋＋１）

実施例３１、３２

１−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸ジエチルアミド・酒石酸塩（化合物３１）、および１−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸ジエチルアミド・酒石酸塩（化合物３２）の合成

３−ベンジルオキシカルボニロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチル−６−オキソ−モルヒナン１８８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、安息香酸８８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解させ、（Ｓ）−プロリンジエチルアミド１１５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、１４５℃の油浴にて水を共沸除去しながら１２時間加熱還流した。反応溶液を室温に放冷したのち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９９ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として１−（３−ベンジロオキシカルボニロキシ−４，５α−エポキシ−１７−メチル−モルヒナン−６−イル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸ジエチルアミド（ジアステレオマー混合物）を得た。
この粗生成物を酢酸エチル１０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ１５ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物３１のフリー体１３ｍｇ（２ｓｔｅｐｓ収率６．６％）、および表題化合物３２のフリー体９ｍｇ（２ｓｔｅｐｓ収率４．６％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物３１および３２を得た。
化合物３１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．６Ｈｚ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（４Ｈ，ｍ），１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８−１．０（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ^＋＋１）
化合物３２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．１−２．５（５Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ^＋＋１）

実施例３３−１

１−（４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−３−メトキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ジアステレオマー混合物）（化合物２３３）の合成

実施例１−１記載の方法に準じて、ジヒドロコデイノンの代わりにオキシコドン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにピペコリン酸ジエチルアミドを用いて、表題化合物９６ｍｇ（収率１２％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ^＋＋１）

実施例３３−２

１−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−３−モルヒナン−６β−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩（化合物３３）の合成

実施例１−２記載の方法に準じて、実施例３３−１で得られた１−（４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−３−メトキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ジアステレオマー混合物）を用いて、表題化合物３３のフリー体６６ｍｇ（収率７４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物３３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（３Ｈ，ｍ），１．２−１．７（６Ｈ，ｍ），１．１８（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７０（Ｍ^＋＋１）

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン・塩酸塩（化合物３４）の合成

酸化白金０．４４５ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させ、水素雰囲気下で室温にて２時間撹拌させた。その後この反応液に、ナルトレキソン塩酸塩１０．０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩１７．８ｇ（１０５．９ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍＬを加えて、室温にて１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６α−［４−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−モルヒナン−３，１４−ジオール５．４６ｇ（収率４５％）を得た。
この精製物４．４６ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解させて、７２時間加熱還流させた。反応液を室温に放冷したのち、反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３４のフリー体１．７８ｇ（収率４４％）を得た。これを塩酸塩として表題化合物３４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．３，５，５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．５７−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９５９，２８２３，１６５５，１４９９，１４６３，１３１０，１１６０，１１１６，１０７０，１０４０，９７８，９５１，８５９，８０２，７５９
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４１０（Ｍ^＋）

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−ベンジル−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩（化合物３５）の合成

実施例３４記載の方法で製造した１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン２６９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、０℃にて０．３６ＮＬＤＡ／ＴＨＦ溶液６．０ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。その後ベンジルブロマイド０．２３ｍＬ（１．９６ｍｍｏｌ）を加えて１００分間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３５のフリー体４９ｍｇ（収率１５％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物３５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２２（ｍ．４Ｈ），０．９３−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９３６，２８５８，１６４８，１６１９，１４９８，１４５９，１４３８，１３２１，１２７６，１１７３，１１１９，１０７１，１０３１，９１８，８０１，７４８，７０２
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５００（Ｍ^＋）

実施例３６−１

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン（化合物１３６）の合成

実施例３４記載の方法で製造した１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン２１９ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム７３８ｍｇ（５．３４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド０．１９ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて９６時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２６５ｍｇ（収率９９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−１．２０（ｍ，１５Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９５５，２９２７，２８６８，１６８１，１６３４，１６０７，１５０２，１４５３，１４２３，１３７８，１３０８，１２８７，１２６３，１２０２，１１７４，１１２３，１０５０，９４１，９０９，８５４，７８８，７６４
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５００（Ｍ^＋）

実施例３６−２

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−エチル−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）（化合物２３６）の合成

実施例３６−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン２４８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、０℃にて０．３６ＮＬＤＡ／ＴＨＦ溶液４．１ｍＬ（１．４８ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。その後ヨードエタン０．０８ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１７６ｍｇ（収率６７％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５２８（Ｍ^＋）

実施例３６−３

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−エチル−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩（化合物３６）の合成

実施例３６−２で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−エチル−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）１７１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、ｏ−フタル酸１０８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて１９時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物３６のフリー体６８ｍｇ（収率４８％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物３６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４３８（Ｍ^＋）

実施例３７−１、３８−１

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−ブチル−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）（化合物２３７および２３８）の合成

実施例３６−２記載の方法に準じて、実施例３６−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン、ヨードエタンの代わりにヨードブタンを用いて、ジアステレオマー混合物として表題化合物２０３ｍｇ（収率６２％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５５６（Ｍ^＋）

実施例３７−２、３８−２

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−ブチル−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物３７および３８）の合成

実施例３６−３記載の方法に準じて、実施例３７−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−ブチル−ピロリジン−２−オンを用いて、表題化合物３７のフリー体（高極性成分）８５ｍｇ（収率４７％）、および表題化合物３８のフリー体（低極性成分）２２ｍｇ（収率１２％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物３７および３８を得た。
化合物３７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２４（ｍ，１０Ｈ），０．９６−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２８，１６５６，１４９９，１４５９，１３７７，１３２４，１２６２，１１６４，１１１８，１０７０，９４２，８５９，７９６，７５２
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６６（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４・１．００Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・１．３５Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，７．０５；Ｎ，４．３５
実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，７．３４；Ｎ，４．３７
化合物３８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．２４（ｍ，１３Ｈ），０．９６−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２９，１６５６，１５０１，１４５９，１３７７，１３２４，１２６２，１１６４，１１１９，１０７１，９４２，８５９，７９５，７５０
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６６（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４・１．１５Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・２．８０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，７．０１；Ｎ，４．１５
実測値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，７．３８；Ｎ，４．０６

実施例３９−１、４０−１

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（化合物２３９および２４０）の合成

実施例３６−２記載の方法に準じて、実施例３６−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン２８９ｍｇ、ヨードエタンの代わりにα−ブロモキシレンを用いて、ジアステレオマー混合物として表題化合物２２４ｍｇ（収率６４％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：６０４（Ｍ^＋）

実施例３９−２、４０−２

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物３９および４０）の合成

実施例３６−３記載の方法に準じて実施例３９−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン２２４ｍｇを用いて、表題化合物３９のフリー体（高極性成分）１２４ｍｇ（収率６５％）、および表題化合物４０のフリー体（低極性成分）３１ｍｇ（収率１６％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物３９および４０を得た。
化合物３９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．０８（ｓ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｑｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１０（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２５，１６５７，１５００，１４５９，１４３９，１３１３，１２６３，１１６２，１１１６，１０６９，９３９，８５８，７９５，７５１
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１４（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４・１．１０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・１．５５Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，６．３９；Ｎ，３．９６
実測値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，６．７９；Ｎ，３．９６
化合物４０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．２０（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１０（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２７，１６５６，１５０２，１４５９，１４３９，１３７６，１３２３，１２７１，１１６３，１１１８，１０７０，９４１，８５８，７９７，７５４
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１４（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４・２．３０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・０．３０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，６．３３；Ｎ，３．４５
実測値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，６．１０；Ｎ，３．２４

実施例４１−１、４２−１

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（化合物２４１および２４２）の合成

実施例３６−２記載の方法に準じて、実施例３６−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン２８１ｍｇ、ヨードエタンの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを用いて、ジアステレオマー混合物として表題化合物２０５ｍｇ（収率６７％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：６０８（Ｍ^＋）

実施例４１−２、４２−２

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物４１および４２）の合成

実施例３６−３記載の方法に準じて、実施例４１−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン１９５ｍｇを用いて、表題化合物４１のフリー体（高極性成分）１０５ｍｇ（収率６３％）、および表題化合物４２のフリー体（低極性成分）３３ｍｇ（収率２０％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物４１および４２を得た。
化合物４１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．１４（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２９，１６５７，１５０９，１４５９，１４３９，１３１３，１２７１，１２２１，１１５９，１１１７，１０６９，９４０，８５９，７９６，７５７
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１８（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３１Ｈ_３５ＦＮ_２Ｏ_４・１．１０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・２．２０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．００；Ｆ，２．６２
実測値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，６．４１；Ｎ，３．８７；Ｆ，２．６３
化合物４２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．２２（ｍ，７Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９３２，１６５７，１５０９，１４５９，１４３９，１３２３，１２７２，１２２２，１１５８，１１１９，１０７１，９４１，８５９，７９５，７５７
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１８（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３１Ｈ_３５ＦＮ_２Ｏ_４・２．５０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・２．２０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，５２．８１；Ｈ，５．５２；Ｎ，３．０９；Ｆ，１．９９
実測値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，５．８７；Ｎ，３．００；Ｆ，２．０４

実施例４３−１、４４−１

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（化合物２４３および２４４）の合成

実施例３６−２記載の方法に準じて、実施例３６−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン２８１ｍｇ、ヨードエタンの代わりに４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて、ジアステレオマー混合物として表題化合物３８３ｍｇ（収率１００％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：６７４（Ｍ^＋）

実施例４３−２、４４−２

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物４３および４４）の合成

実施例３６−３記載の方法に準じて、実施例４３−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン３７６ｍｇを用いて、表題化合物４３のフリー体（高極性成分）１７２ｍｇ（収率５３％）、および表題化合物４４のフリー体（低極性成分）５２ｍｇ（収率１６％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物４３および４４を得た。
化合物４３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９３３，１６５６，１６１３，１５０８，１４６０，１４３９，１３８１，１２６１，１２２４，１１５９，１１１７，１０７０，９３９，８５９，７９５，７６４
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５８４（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５・１．００Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・２．８０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．７６；Ｎ，３，６５；Ｆ，７．０７
実測値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，５．９８；Ｎ，３．５７；Ｆ，７．２６
化合物４４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１０（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９３２，１６５６，１５０８，１４６０，１４４０，１３７７，１２６１，１２２３，１１６２，１１１７，１０７０，９４０，８６０，７９５，７６３
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５８４（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５・１．２０Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・３．３０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．３６；Ｆ，６．６０
実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，５．９７；Ｎ，３．４０；Ｆ，６．９２

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−ベンジリデン−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物４５）の合成

実施例３６−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オン４８２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、−７８℃にて０．４２ＮＬＤＡ／ＴＨＦ溶液６．９ｍＬ（２．８９ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。その後塩化ベンゾイル０．２２ｍＬ（１．９２ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−ベンゾイル−ピロリジン−２−オンを得た。
この粗生成物をメタノール１５ｍＬに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１５８ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピロリジン−２−オンを得た。
得られた粗生成物、ｏ−フタル酸２８２ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて１８時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピロリジン−２−オンを得た。
本粗生成物をトルエン６０ｍＬに溶解させ、カンファースルホン酸３２３ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えて２３時間加熱還流した。反応液を室温に放冷した後、その反応液を濃縮した。得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物４５のフリー体１５３ｍｇ（４ｓｔｅｐｓ収率３２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物４５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．５０−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２７，２８２４，１６６５，１６３６，１４９３，１４４４，１３７０，１３０９，１２８４，１１５７，１１１７，１０６８，１０３４，９４２，８５８，７９８，７４８，６９０
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４９８（Ｍ^＋）
元素分析値
組成式：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４・１．００Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・２．６０Ｈ_２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，６．４１；Ｎ，３．８９
実測値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．０３

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オン・塩酸塩（化合物４６）の合成

６β−ナルトレキサミン６．７０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５０ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム５．１９ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）、４−クロロ酪酸クロリド４．５９ｍＬ（４１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１８時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６β−（４−クロロブタンアミド）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−モルヒナン−３，１４−ジオール４．７４ｇ（収率５４％）を得た。
この精製物１．５９ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド７９９ｍｇ（７．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１８時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物４６のフリー体５７７ｍｇ（収率４０％）を得た。これを塩酸塩として表題化合物４６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．０２（ｍ，１１Ｈ），１．６５−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２５，２８４９，１６８５，１６６３，１４９９，１４５０，１４２５，１３７５，１３２９，１２９１，１２３９，１１８９，１１５５，１１２８，１０３８，９７８，９２７，８６０，７４
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４１０（Ｍ^＋）

実施例４７−１

１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オン（化合物２４７）の合成

実施例４６記載の方法で製造した１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オン２８４ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム９５８ｍｇ（６．９３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド０．２５ｍＬ（２．０８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１７時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２８１ｍｇ（収率８１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．４６−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７−１．９９（ｍ，９Ｈ），１．６６−１．３９（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２７，２８２９，１６７７，１６０６，１４９６，１４３５，１３８９，１３３３，１１８７，１１５５，１１２９，１０９７，１０４０，１０１８，９７９，９２０，８８３，８５９，７４９，６９７
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５００（Ｍ^＋）

実施例４７−２、４８−２

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ベンジル−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物４７および４８）の合成

実施例４７−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オン１４５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、−７８℃にて０．３６ＮＬＤＡ／ＴＨＦ溶液２．８４ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。その後ベンジルブロミド０．１０ｍＬ（０．８７ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ベンジル−ピロリジン−２−オンを得た。
この粗生成物、ｏ−フタル酸６６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて４．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物４７のフリー体（高極性成分）３２ｍｇ（２ｓｔｅｐｓ収率１８％）、および表題化合物４８のフリー体（低極性成分）１０ｍｇ（２ｓｔｅｐｓ収率５．４％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物４７および４８を得た。
化合物４７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２９−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０６（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２８，１６６３，１４９８，１４５６，１３７６，１３２５，１２９２，１２３６，１１８５，１１５３，１１２７，１０３７，９８７，９１８，８５８，８０２，７４６，７００
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５００（Ｍ^＋）
化合物４８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−１．３８（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２６，１６５５，１４９８，１４５８，１３７７，１３３０，１２４０，１１８７，１１５５，１１２８，１０３７，９８６，９２１，８５９，７５０，７０２
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５００（Ｍ^＋）

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ブチル−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩（化合物４９）の合成

実施例４７−２、４８−２記載の方法に準じて、ベンジルブロミドの代わりにヨードブタンを用いて、表題化合物４９のフリー体１６ｍｇ（２ｓｔｅｐｓ収率７．３％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物４９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．２３（ｍ，１１Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．５６−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２７，２８５５，１６５６，１４９９，１４５８，１３７７，１３３０，１２３７，１１８７，１１５２，１１２７，１０３８，９８６，９２１，８５９，８００，７４７，７０３
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６６（Ｍ^＋）

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ベンジリデン−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物５０）の合成

実施例４５記載の方法に準じて、１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オンの代わりに実施例４７−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オンを用いて、表題化合物５０のフリー体４１ｍｇ（４ｓｔｅｐｓ収率１０％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．４９−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９３５，２８２２，１６７１，１６４２，１４９６，１４６１，１３７６，１３２３，１２９５，１１５６，１１１６，１０３５，９８９，９２３，８６０，７６０，６９４
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４９８（Ｍ^＋）

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ブチリデン−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物５１）の合成

実施例４５記載の方法に準じて、１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オンの代わりに実施例４７−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オン、塩化ベンゾイルの代わりに酪酸クロリドを用いて、表題化合物５１のフリー体２９ｍｇ（４ｓｔｅｐｓ収率１１％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．００−０．７７（ｍ，４Ｈ），０．５９−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２６，１６５６，１４９９，１４５０，１３７６，１３３１，１２８９，１２３８，１１８７，１１５２，１１２７，１０３６，９８９，９２１，８５９，７４７
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６４（Ｍ^＋）

１−［１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル］−３−フェネチリデン−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物５２）の合成

実施例４５記載の方法に準じて、１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−ピロリジン−２−オンの代わりに実施例４７−１で得られた１−（３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ピロリジン−２−オン、塩化ベンゾイルの代わりにフェニルアセチルクロリドを用いて、表題化合物５２のフリー体１９ｍｇ（４ｓｔｅｐｓ収率６．２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３８−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．３８（ｍ，５Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２５，１６５６，１４９３，１４５１，１３７６，１３３１，１２９２，１２３６，１１５２，１１２８，１０３６，９９０，９２１，８５９，７４６，７００
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５１２（Ｍ^＋）

実施例５３、５４

１−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩（化合物５３および５４）の合成

６β−ナルトレキサミン１．０６ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム８２０ｍｇ（７．７３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）酪酸クロリド１．７３ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２４時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６β−（４−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタンアミド）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−モルヒナン−３，１４−ジオール１１６ｍｇ（収率６．５％）を得た。
本精製物９６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド１００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて７０時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物５３のフリー体（高極性成分）２５ｍｇ（収率２７％）、および表題化合物５４のフリー体（低極性成分）１９ｍｇ（収率２０％）を得た。これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物５３および５４を得た。
化合物５３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．０８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２６，１６８６，１４９０，１４５１，１３３１，１２９９，１２４０，１１８７，１１５２，１１２８，１０９１，１０３７，９８９，９２２，８５９，８２５，７４８
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５３６（Ｍ^＋）
化合物５４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．１０（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）
２９２７，１６８７，１４９０，１４５２，１３３２，１２９８，１２４１，１１５１，１１２８，１０９２，１０３７，９８９，９２１，８５９，８２６，７４９
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５３６（Ｍ^＋）

Ｎ−［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル］−４，５−ジクロロフタルイミド・酒石酸塩（化合物５５）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに４，５−ジクロロフタル酸無水物を用いて、表題化合物５５のフリー体１３０ｍｇ（収率８３％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０５−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｓ），２．５９−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．４８（２Ｈ，ｍ），０．８６−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．１４（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５４１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−４−メチルフタルイミド・酒石酸塩（化合物５６）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに４−メチルフタル酸無水物を用いて、表題化合物５６のフリー体４６ｍｇ（収率３２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７６−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．２４（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，４．４Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ），１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−４−クロロフタルイミド・酒石酸塩（化合物５７）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに４−クロロフタル酸無水物を用いて、表題化合物５７のフリー体６６ｍｇ（収率４４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７５−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２５（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３，４．５Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５４−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ），１．６８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．５３（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−４−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物５８）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに４−フルオロフタル酸無水物を用いて、表題化合物５８のフリー体４３ｍｇ（収率３０％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２，Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７５−５．８５（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２３（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，４．４Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５３−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ），１．６７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５１（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−４，５−ジクロロフタルイミド・酒石酸塩（化合物５９）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに４，５−ジクロロフタル酸無水物を用いて、表題化合物５９のフリー体１２０ｍｇ（収率７５％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物５９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９１（２Ｈ，ｓ，）６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７４−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３，４．５Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５４−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ），１．６８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５２７（Ｍ^＋＋１）

実施例６０、６１

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−３−メチルフタルイミド・酒石酸塩（化合物６０）、およびＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−３−メチルフタルイミド・酒石酸塩（化合物６１）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６−ナロキサミン（ジアステレオマー混合物）、フタル酸無水物の代わりに３−メチルフタル酸無水物を用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６０のフリー体３８ｍｇ（収率２６％）、および表題化合物６１のフリー体１６ｍｇ（収率１１％）を得た。これらをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物６０および６１を得た。
化合物６０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７５−５．８５（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．２３（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，４．４Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５１（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７３（Ｍ^＋＋１）
化合物６１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７９−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，３Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−３−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物６２）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに３−フルオロフタル酸無水物を用いて、表題化合物６２のフリー体４２ｍｇ（収率２９％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７６−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２４（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５，４．４Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．７Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．０Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ），１．６８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．５２（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−３−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物６３）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに３−フルオロフタル酸無水物を用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６３のフリー体７０ｍｇ（収率３２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．４２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１４．０Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１８．５Ｈｚ），２．７３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，３Ｈ），１．３９−２．００（ｍ，４Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物６４）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナロキサミンを用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６４のフリー体２４ｍｇ（収率２６％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１４．２Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．８９（ｍ，４Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−４−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物６５）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに４−フルオロフタル酸無水物を用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６５のフリー体７０ｍｇ（収率３２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ），７．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８６−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１８．４，Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，４Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物６６）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナルトレキサミンを用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６６のフリー体４６ｍｇ（収率２２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１４．１Ｈｚ），４．６５（ｄ，１ＨＪ＝３．９Ｈｚ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４３−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．１７（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−３−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物６７）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナルトレキサミン、フタル酸無水物の代わりに３−フルオロフタル酸無水物を用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６７のフリー体５ｍｇ（収率４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１４．１Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２１−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．５３（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．１８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−４−フルオロフタルイミド・酒石酸塩（化合物６８）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナルトレキサミン、フタル酸無水物の代わりに４−フルオロフタル酸無水物を用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物６８のフリー体１０２ｍｇ（収率３４％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，１０．０Ｈｚ），２．２４（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４，９．６Ｈｚ），２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２６．０，１２．８，６．４Ｈｚ），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．８２（ｂｒｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−ヘキサヒドロフタルイミド・酒石酸塩（化合物６９）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりにヘキサヒドロフタル酸無水物を用いて、表題化合物６９のフリー体３４ｍｇ（収率４７％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物６９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．９４（ｍ，１４Ｈ），０．８３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７９（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−２，３−ジフェニルマレイミド・酒石酸塩（化合物７０）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに２，３−ジフェニルマレイン酸無水物、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、表題化合物７０のフリー体９８ｍｇ（収率５８％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物７０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．４９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３−７．３９（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，８．２，１３．０Ｈｚ），３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．６１−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．３Ｈｚ），１．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．４７−１．５３（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５７４（Ｍ^＋）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−２−フェニル−コハク酸イミド（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩（化合物７１）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに２−フェニル−コハク酸無水物、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、表題化合物７１のフリー体（ジアステレオマー混合物）１１３ｍｇ（収率７８％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物７１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．５８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．３Ｈｚ），１．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．３７−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ^＋）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド・メタンスルホン酸塩（化合物７２）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナルトレキサミン、フタル酸無水物の代わりに３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、２２時間加熱還流して、表題化合物７２のフリー体１８ｍｇ（収率１３％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物７２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，４．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．７−１．８（５Ｈ，ｍ），１．６（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７６（Ｍ^＋）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド・メタンスルホン酸塩（化合物７３）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、表題化合物７３のフリー体２１６ｍｇ（収率７１％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物７３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
１．３５−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７６（４Ｈ，ｂｒ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ），２．３３（５Ｈ，ｂｒ），２．５４−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４，４．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．０，６．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６α−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド・メタンスルホン酸塩（化合物７４）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物７４のフリー体３０ｍｇ（収率２１％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物７４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．０９−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１６．８Ｈｚ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２５−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．４３−１．５４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジメチル−マレイミド・酒石酸塩（化合物７５）の合成

６β−ナルトレキサミン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶解させ、２，３−ジメチルマレイン酸無水物１１０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えて、１２５℃にて２０時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液をエバポレーターにて濃縮した後、反応残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物７５のフリー体３６ｍｇ（収率２７％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物７５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０１−３．０９（ｂｒｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１２（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．３６−１．４７（ｂｒｍ，３Ｈ），０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），０．５２−０．５４（ｂｒｍ，２Ｈ），０．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−２，３−ジメチル−マレイミド・酒石酸塩（化合物７６）の合成

実施例７５記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６α−ナルトレキサミンを用いて、表題化合物７６のフリー体８ｍｇ（収率７．５％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物７６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１４．２Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．６０−２．７８（ｂｒｍ，２Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６６（ｂｒｍ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４．９Ｈｚ），１．３７−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５１（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド・酒石酸塩（化合物７７）の合成

６β−ナルトレキサミン１１３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をクロロホルム３．３ｍＬに溶解させ、３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物５８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１４μＬ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて５０分間撹拌した。その後、この反応溶液にトリエチルアミン２３４μＬ（１．６８ｍｍｏｌ）、無水酢酸１５８μＬ（１．６８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間加熱還流した。その後、室温に放冷し、反応混合液をエバポレーターにて濃縮した後、メタノール３ｍＬ、２８％アンモニア水３００μＬを加えて、室温で４時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物７７のフリー体１２１ｍｇ（収率７７％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物７７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１２（２Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｍ），０．８４（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７６（４Ｈ，ｂｒ），２．１２（３Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），２．２６−２．３８（７Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミド・メタンスルホン酸塩（化合物７８）の合成

実施例７７記載の方法に準じて、３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物の代わりにシス−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物を用いて、表題化合物７８のフリー体１３ｍｇ（収率１１％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物７８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１０（２Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｍ），１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｂｒｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ），２．０７−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５５−２．６９（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１，４．８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−１，２−シクロプロパンジカルボイミド・メタンスルホン酸塩（化合物７９）の合成

実施例７７記載の方法に準じて、３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物の代わりに１，２−シクロプロパンジカルボン酸無水物を用いて、表題化合物７９のフリー体５ｍｇ（収率５％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物７９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１８（２Ｈ，ｍ），０．５７（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．４５（８Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８，４．５Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），２．６１−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ピリジンジカルボイミド・メタンスルホン酸塩（化合物８０）の合成

６β−ナルトレキサミン１１３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をクロロホルム３．３ｍＬに溶解させ、

（０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２時間撹拌した。その後、この反応溶液にトリエチルアミン２２７μＬ（１．６３ｍｍｏｌ）、無水酢酸１５４μＬ（１．６３ｍｍｏｌ）を加えて、３時間加熱還流した。室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗反応物を得た。
この反応物をアセトン３ｍＬに溶解させ、３Ｎ塩酸１．５ｍＬを加えて、２７時間加熱還流した。その後、反応溶液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物８０のフリー体１３ｍｇ（収率８％）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物８０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１３（２Ｈ，ｍ），０．５４（２Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．３８（５Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．８，４．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７４（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・メタンスルホン酸塩（化合物８１）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例１７で得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−フルオロ−フタルイミドを用いて、表題化合物８１のフリー体１１ｍｇ（収率１３％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物８１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１４（２Ｈ，ｍ），０．５４（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１，４．８Ｈｚ），４．５３（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・メタンスルホン酸塩（化合物８２）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例１６で得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−フルオロ−フタルイミドを用いて、表題化合物８２のフリー体１９ｍｇ（収率２５％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物８２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
０．１３（２Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，３．６Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．１１−７．８２（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物８３）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例７７で得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミドを用いて、表題化合物８３のフリー体１６ｍｇ（収率４３％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物８３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．０９（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．３９（ｍ，９Ｈ），１．４７−１．７４（ｍ，８Ｈ），０．８３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−イソインドール−１−オン・メタンスルホン酸塩（化合物８４）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例７３で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミドを用いて、表題化合物８４のフリー体７７ｍｇ（収率５２％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物８４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
１．４１−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．０７−２．２９（７Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｂｒ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．６，４．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．０，６．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物８５）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例７４で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミドを用いて、表題化合物８５のフリー体８ｍｇ（収率４０％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物８５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８０−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，３Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物８６）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例１３で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドを用いて、表題化合物８６のフリー体１０ｍｇ（収率６．９％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物８６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７５−５．８５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．２５−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（３Ｈ，ｍ），１．５−１．７（５Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物８７）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例６４で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６α−イル）−フタルイミドを用いて、表題化合物８７のフリー体７ｍｇ（収率１３％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物８７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８０−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．１０−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１８．４Ｈｚ），２．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，５Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ^＋＋１）

実施例８８、８９

２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・メタンスルホン酸塩（化合物８８）、および２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・メタンスルホン酸塩（化合物８９）の合成

実施例２５および２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例６２で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−フルオロ−フタルイミドを用いて、表題化合物８８のフリー体２３ｍｇ（収率８％：２ｓｔｅｐｓ）、および表題化合物８９のフリー体５２ｍｇ（収率１５％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これらをそれぞれメタンスルホン酸塩として表題化合物８８、および表題化合物８９を得た。
化合物８８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
１．４５−１．６８（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，５．８Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６，４．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１３−５．２６（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．６８（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ^＋＋１）
化合物８９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
１．４５−１．７２（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｒ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，５．８Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．６８（３Ｈ，ｍ），５．１９（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．５５（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン・メタンスルホン酸塩（化合物９０）の合成

実施例２５およぴ２８記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例５８で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−フルオロ−フタルイミドを用いて、表題化合物９０のフリー体８６ｍｇ（収率４８％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物９０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１５−５．２４（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈｄｄｔ，Ｊ＝２３．２，１６．８，６．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．０３−７．７５（３Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１４−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９１）の合成

実施例１１で得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン２．５ｍＬに溶解させ、無水酢酸５．０ｍＬを加えて、８０℃にて２４時間攪拌した。反応液を濃縮した後、トルエン５ｍＬを加えて濃縮する操作を５回繰り返して、粗生成物としてＮ−（３，１４−ジアセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドを得た。
この粗生成物をエタノール１０ｍＬに溶解させ、２８％アンモニア水溶液１ｍＬを加えて、室温にて１時間撹拌した。その反応混合液に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物９１のフリー体５０ｍｇ（収率４６％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．６５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ），１．４−１．５（３Ｈ，ｍ），０．７−０．８（１Ｈ，ｍ），０．５（２Ｈ，ｍ），０．０５−０．１０（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５１４（Ｍ^＋）

Ｎ−（１４−アセトキシ−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９２）の合成

実施例９１記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例１３で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドを用いて、表題化合物９２のフリー体６６ｍｇ（収率３０％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７−５．８（１Ｈ，ｍ），５．１−５．２（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（５Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ^＋）

Ｎ−（１４−アセトキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシモルヒナン−６β−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−イソインドール−１−オン・酒石酸塩（化合物９３）の合成

実施例９１記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミドの代わりに、実施例８３で得られた２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−イソインドール−１−オンを用いて、表題化合物９３のフリー体３８ｍｇ（収率５８％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，１１Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０９（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０４（Ｍ^＋）

Ｎ−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−プロピル−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９４）の合成

実施例１３で得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ１０ｍｇを加えて、水素雰囲気下で室温にて８時間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物９４のフリー体４９ｍｇ（収率１００％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ），２．３−２．５（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．４−１．７（６Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ^＋＋１）

実施例９５−１

Ｎ−（４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド（化合物２９５）の合成

トルエン−４−スルホン酸−（４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−エステル３２１ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解させフタルイミドカリウム１９６ｍｇを加えて、８０℃にて１５時間攪拌し、さらに１４０℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物１１６ｍｇ（収率３８％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ^＋＋１）

実施例９５−２

Ｎ−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９５）の合成

実施例９５−１で得られたＮ−（４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルヒナン−６β−イル）−フタルイミド４４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解させ、−３０℃にて三臭化ホウ素０．３２ｍＬを加えて、０℃にて３時間攪拌した。その後この反応液にアンモニア水溶液２ｍＬを加えて１時間撹拌した。そののちこの反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題化合物９５のフリー体１６ｍｇ（収率３７％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１２−４．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，８．２，１３．２Ｈｚ），３．３３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．７Ｈｚ），２．５２−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１２．３Ｈｚ），１．７１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，１Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４１７（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９６）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに３−ヒドロキシフタル酸無水物を用いて、表題化合物９６のフリー体２３ｍｇ（収率１６％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，１６．４Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，１４．４Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．４１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），０．７９−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ^＋＋１）

実施例９７−１

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ニトロ−フタルイミド（化合物２９７）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに３−ニトロフタル酸無水物を用いて、粗生成物として表題化合物１５１ｍｇを得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５１８（Ｍ^＋＋１）

実施例９７−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−アミノ−フタルイミド・メタンスルホン酸塩（化合物９７）の合成

実施例９７−１で粗生成物として得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ニトロ−フタルイミド１５０ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを加えて、水素雰囲気下で室温にて７時間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物９７のフリー体２２ｍｇ（収率１０％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題化合物９７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８８（Ｍ^＋＋１）

実施例９８−１

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−ニトロ−フタルイミド（化合物２９８）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりに４−ニトロフタル酸無水物を用いて、粗生成物として表題化合物を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５１８（Ｍ^＋＋１）

実施例９８−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−アミノ−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９８）の合成

実施例９７−２記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ニトロ−フタルイミドの代わりに実施例９８−１で粗生成物として得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−ニトロ−フタルイミドを用いて、表題化合物９８のフリー体１０ｍｇ（収率１５％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｂｒｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４０−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８６−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２３−２．１１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），０．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８８（Ｍ^＋＋１）

実施例９９−１

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−ニトロ−フタルイミド（化合物２９９）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに４−ニトロフタル酸無水物を用いて、粗生成物として表題化合物を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０４（Ｍ^＋＋１）

実施例９９−２

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−アミノ−フタルイミド・酒石酸塩（化合物９９）の合成

実施例９９−１で粗生成物として得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−ニトロ−フタルイミドをエタノールに溶解させスズクロリド２水和物を加えて、８０℃にて８時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題化合物９９のフリー体１５ｍｇ（収率８％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物９９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７３−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．５２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，１Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７４
実施例１００−１（Ｍ^＋＋１）
Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ニトロ−フタルイミド（化合物３００）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−ナロキサミン、フタル酸無水物の代わりに３−ニトロフタル酸無水物を用いて、粗生成物として表題化合物を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０４（Ｍ^＋＋１）

実施例１００−２

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−アミノ−フタルイミド・酒石酸塩（化合物１００）の合成

実施例９９−２記載の方法に準じて、Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４−ニトロ−フタルイミドの代わりに実施例１００−１で粗生成物として得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ニトロ−フタルイミドを用いて、表題化合物１００のフリー体１２ｍｇ（収率２５％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１００を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，８．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７４−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７４（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−プロピル−モルヒナン−６β−イル）−３−アミノ−フタルイミド・酒石酸塩（化合物１０１）の合成

実施例１００−１で粗生成物として得られたＮ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ニトロ−フタルイミドをメタノールに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを加えて、水素雰囲気下で室温にて１２時間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物１０１のフリー体１０ｍｇ（収率５３％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３３（ｂｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．１５−２．７９（ｍ，８Ｈ），１．２６−１．７０（ｍ，８Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４７６（Ｍ^＋＋１）

実施例１０２−１

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−フタルイミド（化合物３０２）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、６β−ナルトレキサミンの代わりに６β−アミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−１４−オール１６６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、フタル酸無水物の代わりに３−ヒドロキシフタル酸無水物、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、２０時間加熱還流して、表題化合物３０２１１９ｍｇ（収率５２％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５３３（Ｍ^＋＋１）

実施例１０２−２

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−メトキシ−フタルイミド・酒石酸塩（化合物１０２）の合成

実施例１０２−１で得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−ヒドロキシ−フタルイミド１１９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解させ炭酸カリウム９３ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍＬを加えて、室温にて３．５時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として、Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−メトキシ−フタルイミド１１２ｍｇを得た。
得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−３−メトキシ−フタルイミド１１２ｍｇをメタノール１０ｍＬ、クロロホルム４ｍＬに溶解させ、０℃にて濃塩酸０．１ｍＬを滴下した後、室温にて９．５時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題化合物１０２のフリー体１１５ｍｇ（収率１００％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，８．２Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９８−４．０７（ｍ，４Ｈ），２．５８−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン・酒石酸塩（化合物１０３）の合成

６β−ナルトレキサミン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム１３２ｍｇおよび２−ニトロベンゾイルクロライド１０８ｍｇを加えて、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、エタノール５ｍＬおよび１ＮＮａＯＨ水溶液４ｍＬを加えて、室温にて３０分間攪拌した。その後、Ｚｎ粉末９６ｍｇを加えて、３時間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１０３のフリー体２９ｍｇ（収率２２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０３を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．７６（ｍ，４Ｈ），０．８３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ^＋＋１）

３−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・酒石酸塩（化合物１０４）の合成

６β−ナルトレキサミン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ炭酸ナトリウム１３２ｍｇおよび２−ニトロベンゾイルクロライド１０８ｍｇを加えて、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、メタノール５ｍＬおよび１ＮＮａＯＨ水溶液４ｍＬを加えて、室温にて３０分間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残査を得た。
得られた残査をメタノール５ｍＬに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを加えて、水素雰囲気下で室温にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し２−アミノ−Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ベンズアミド９０ｍｇ（収率６７％）を得た。
得られた２−アミノ−Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ベンズアミド８０ｍｇをジクロロメタンに溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール４２ｍｇを加えて、室温にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、ＴＨＦ４ｍＬおよび１ＮＨＣｌ水溶液４ｍＬを加えて、室温にて３０分間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１０４のフリー体２７ｍｇ（収率３２％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０４を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），２．９９−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．７５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，６Ｈ），０．８３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８８（Ｍ^＋＋１）

３−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２−チオオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン・酒石酸塩（化合物１０５）の合成

実施例１０４記載の方法に準じて、１，１’−カルボニルジイミダゾールの代わりに１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いて、表題化合物１０５のフリー体１０ｍｇ（収率１３％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９８−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７４（ｍ，５Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．１８（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０４（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン・酒石酸塩（化合物１０６）の合成

実施例１１記載の方法に準じて、フタル酸無水物の代わりにホモフタル酸無水物、トリエチルアミンの代わりにピリジン、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒に用いて、１０時間加熱還流して、表題化合物１０６フリー体１２ｍｇ（収率１７％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０６を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．３，１３．１Ｈｚ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．７０（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１６（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ^＋＋１）

２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−ベンゾ［１，３，２］ジチアゾール−１，１，３，３−テトラオキサイド・メタンスルホン酸塩（化合物１０７）の合成

６β−アミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−１４−オール１１７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン０．０４ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジスルフォニル−ジクロライド７９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物として２−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−ベンゾ［１，３，２］ジチアゾール−１，１，３，３−テトラオキサイド１９２ｍｇを得た。
得られた粗生成物１９２ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍＬに溶解させ、濃塩酸０．３ｍＬ、２−プロパノール１ｍＬを加えて、室温にて１６時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１０７のフリー体７６ｍｇ（収率４６％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，８．５，１３．８Ｈｚ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．８６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，１２．０，１２．０），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１１（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５４５（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−Ｏ−のスルホン安息香酸イミド・酒石酸塩（化合物１０８）の合成

６β−アミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−１４−オール２０３ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、０℃にてトリエチルアミン０．１５ｍＬおよびメチル−（２−クロロスルフォニル）−ベンゾエート１３６ｍｇを加えて、室温にて８時間攪拌し、その後３０分間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し２−［（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル２１９ｍｇ（収率７１％）を得た。
得られた２−［（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル９１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解させ炭酸カリウム３５２ｍｇを加えて、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に放冷した後、反応液をセライト濾過して、濾液を濃縮して粗生成物としてＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−Ｏ−スルホン安息香酸イミドを得た。
得られた粗生成物を２−プロパノール２ｍＬおよびクロロホルム２ｍＬに溶解させ、濃塩酸０．２ｍＬを加えて、室温にて１３時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１０８のフリー体６７ｍｇ（収率８５％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
８．０６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９７（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９２（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．９，８．３，１３．１Ｈｚ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７６（ｍ，４Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．１５（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５０９（Ｍ^＋＋１）

Ｎ−（１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−Ｏ−スルホン安息香酸イミド・酒石酸塩（化合物１０９）の合成

実施例１０８記載の方法に準じて、６β−アミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−１４−オールの代わりに１７−アリル−６β−アミノ−４，５α−エポキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−１４−オールを用いて、表題化合物１０９のフリー体８．７ｍｇを得た。これを酒石酸塩として表題化合物１０９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．９２（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，３Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ＋^＋１）

Ｎ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキサイド・酒石酸塩（化合物１１０）の合成

実施例１０８の中間体として得られたＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−Ｏ−スルホン安息香酸イミド３７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、１．０３Ｍボラン・ＴＨＦ錯体２．０ｍＬを加えて、３日間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物としてＮ−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−モルヒナン−６β−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキサイドを得た。
得られた粗生成物を２−プロパノール３ｍＬおよびクロロホルム１ｍＬに溶解させ、濃塩酸０．３ｍＬを加えて、室温にて１３時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１０のフリー体２２ｍｇ（収率６７％：２ｓｔｅｐｓ）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１１０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ^＋＋１）

１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６β−（ピロリジン−１−イル）−モルヒナン−３，１４−ジオール・酒石酸塩（化合物１１１）の合成

ナルトレキソン・安息香酸塩２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解させ、ピロリジン２ｍＬを加えた後、１００℃の油浴にて水を共沸除去しながら１６時間加熱還流した。反応溶液を室温に放冷したのち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８１ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍＬを加えて、室温で２時間撹拌した。その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えでクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１１のフリー体１４２ｍｇ（収率８３％）を得た。これを酒石酸塩として表題化合物１１１を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．５−２．８（６Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１−２．４（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．４（１Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．１−０．２（２Ｈ，ｍ）（フリー体）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：３９７（Ｍ^＋＋１）

ラット律動的膀胱収縮運動に対する抑制効果
ＳＤ系雌性ラットをウレタン（１．０ｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって麻酔した。動物の尿道口よりポリエチレンチューブを膀胱まで挿入し結紮固定した後、同チューブより生理食塩水を適宜注入（注入速度：約０．２ｍｌ／ｍｉｎ、最大約１．５ｍｌ／匹）し膀胱の律動的収縮運動を発現させた。なお、膀胱の律動的収縮運動については、膀胱内に挿入したポリエチレンチューブを介して膀胱内圧を測定することによりモニターした。安定した律動的収縮運動が少なくとも１０回認められるのを確認した後、被験化合物の各用量溶液を１ｍｌ／ｋｇの用量で静脈内投与した。披験化合物投与後１０分以内に膀胱内圧が投与直後に示した膀胱内圧の５０％以下を示した場合、膀胱収縮抑制作用ありと判定し、再び５０％以上の膀胱内圧を示すまでの間を律動的膀胱収縮抑制時間とした。被験化合物の投与溶媒として、被験化合物４、７、８、９、１０、１３、２９、３０、３１、３３、３４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８４、８９、９０、９１、９３、９４、９５、１１０および１１１には生理食塩水を、また被験化合物１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２３、２８、４６、４７、５０、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７７、７８、８３、８５、８６、８７、８８、９２、９６、９７、９８、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８および１０９には１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）水溶液を、また被験化合物１、２、６７および１０１には２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）水溶液を、また被験化合物５および３５には５％キシリトール（Ｘｙｌｉｔｏｌ）水溶液を用いた。なお律動的膀胱収縮抑制時間に影響する１０％ＤＭＳＯ水溶液、２０％ＤＭＳＯ水溶液および５％キシリトール水溶液についても１ｍｌ／ｋｇの用量で検討した。この結果を表６に示した。いずれの化合物においても用いた溶媒のみの投与群に比べ、律動的膀胱収縮抑制時間の延長が認められた。

以上より、本発明の化合物が優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予防効果を有することが明らかとなった。

産業上の利用の可能性

本発明の化合物は、副作用が分離された新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として有用である。

Claims

一般式（Ｉ）

［式中Ｒ^１は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数６から８のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数３から７のアルケニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表し、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数３から７のアルケニロキシ、炭素数７から１３のアラルキロキシ、または炭素数１から５のアルカノイロキシを表し、Ｙ、Ｚは独立して原子価結合、または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、−Ｘ−は環構造の一部になる炭素数２から７の炭素鎖（ただしそのうち１以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい）を表し、ｋは０から８の整数を表し、Ｒ^４は含窒素環状構造上のｋ個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルキル炭素数７から１３のシクロアルキルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数７から１３のアラルキロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８を表すか、ｋ個のＲ^４のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した２個のＲ^４が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^４が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した４個のＲ^４が２個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはｋ個のＲ^４のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ^４が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、Ｒ^５はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数６から１２のアリール、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８を表し、Ｒ^９は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数１から３のヒドロキシアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、または（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６を表し、Ｒ^１０、Ｒ^１１は結合して−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ_２−を表すか、または、Ｒ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイロキシを表し、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数６から１２のアリール、または炭素数７から１３のアラルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数７から１３のアラルキルを表す］で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｙ、Ｚのどちらか一方のみが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他方は原子価結合である請求項１記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｙ、Ｚがともに−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数６から８のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、または炭素数３から７のアルケニルであり、隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ^４が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項３記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、またはプレニルであり、Ｒ^２が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、ｋが０から６の整数であり、２個のＲ^４が一緒になって無置換または１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環であり、Ｒ^５がそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８であり、ｐが０から５の整数であり、Ｒ^６が水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、Ｒ^７、Ｒ^８がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、Ｒ^９が水素、またはメチルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項３記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｙ、Ｚがともに原子価結合である請求項１記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、フラニルアルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５）、チエニルアルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５）、またはピリジルアルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５）であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ^４が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項６記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−フラニルメチル、２−フラニルエチル、２−フラニルプロピル、３−フラニルメチル、３−フラニルエチル、３−フラニルプロピル、２−チオフェニルメチル、２−チオフェニルエチル、２−チオフェニルプロピル、３−チオフェニルメチル、３−チオフェニルエチル、３−チオフェニルプロピル、２−ピリジニルメチル、２−ピリジニルエチル、２−ピリジニルプロピル、３−ピリジニルメチル、３−ピリジニルエチル、３−ピリジニルプロピル、４−ピリジニルメチル、４−ピリジニルエチル、または４−ピリジニルプロピルであり、Ｒ^２が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、ｋが０から６の整数であり、２個のＲ^４が一緒になって無置換または１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環であり、他のＲ^４がそれぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^４が一つの酸素原子となったカルボニル基であり、Ｒ^５がそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８であり、ｐが０から５の整数であり、Ｒ^６は水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、Ｒ^７、Ｒ^８がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、Ｒ^９が水素、またはメチルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項６記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
請求項１から８のいずれか１項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を用いた頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための治療または予防方法。
請求項１から８のいずれか１項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を用いた頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための使用。
一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は前記定義に同じであり、Ｒ^４’、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’、ｋ’は前記Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋと同一の定義を表すが、Ｙ’、Ｚ’が同時に原子価結合でＸ’が−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−の場合ｋ’は１以上でなければならず、また、Ｙ’、Ｚ’が同時に−Ｃ（＝Ｏ）−でＸ’が２個の炭素よりなる環構造構成鎖の場合ｋ’は１以上でなければならず、中でも（Ｒ^４’）ｋ’がベンゼン縮合環である場合は、該ベンゼン環はＲ^５で置換されていなければならない］で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｙ’、Ｚ’のどちらか一方のみが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他方は原子価結合である請求項１１記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｙ’、Ｚ’がともに−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１１記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１が水素、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数６から８のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、または炭素数３から７のアルケニルを表し、隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ^４’が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項１３記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１が水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、またはプレニルであり、Ｒ^２が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、ｋ’が０から６の整数であり、２個のＲ^４’が一緒になって無置換または１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環であり、Ｒ^５がそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８であり、ｐが０から５の整数であり、Ｒ^６が水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、Ｒ^７、Ｒ^８がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、Ｒ^９が水素、またはメチルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項１３記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｙ’、Ｚ’がともに原子価結合である請求項１１記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１が水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、フラニルアルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５）、チエニルアルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５）、またはピリジルアルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５）であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ^４’が一緒になって無置換または１以上の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項１６記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１が水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−フラニルメチル、２−フラニルエチル、２−フラニルプロピル、３−フラニルメチル、３−フラニルエチル、３−フラニルプロピル、２−チオフェニルメチル、２−チオフェニルエチル、２−チオフェニルプロピル、３−チオフェニルメチル、３−チオフェニルエチル、３−チオフェニルプロピル、２−ピリジニルメチル、２−ピリジニルエチル、２−ピリジニルプロピル、３−ピリジニルメチル、３−ピリジニルエチル、３−ピリジニルプロピル、４−ピリジニルメチル、４−ピリジニルエチル、または４−ピリジニルプロピルであり、Ｒ^２が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、ｋ’が０から６の整数であり、２個のＲ^４’が一緒になって無置換または１から４個の置換基Ｒ^５で置換されたベンゼン縮合環であり、他のＲ^４’がそれぞれ別個に、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^４’が一つの酸素原子となったカルボニル基であり、Ｒ^５がそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８であり、ｐが０から５の整数であり、Ｒ^６は水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、Ｒ^７、Ｒ^８がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、Ｒ^９が水素、またはメチルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項１６記載のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
請求項１１から１８のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
請求項１１から１８のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。