CZ20002614A3 - Cyklické N-acylaminoderiváty - Google Patents

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituována substituentem vybíraným ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxylovou skupinu; R1 znamená C3.6 cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru; R2 a R4 znamenají atom vodíku, skupiny -(A’)ra-NH-B nebo podobně; R3 a R5 znamenají atom vodíku, C]_6 alifatické uhlovodíkové skupiny nebo podobně, které mohou být substituovány nižší alkylovou skupinou/skupinami; n znamená 0 nebo 1; a X znamená atom kyslíku nebo atom síry. Sloučeniny vykazují nejen vysoce selektivní antagonistickou aktivitu proti muskarinovým M3 receptorům, ale také mají výbornou orální aktivitu, trvalost působení a farmakokinetiku, a jsou proto užitečné jako bezpečné a účinné léky proti respiračním, urinámím a zažívacím chorobám s malými nepříznivými vedlejšími účinky.

Description

Cyklické N-acylaminoderiváty

Oblast technikv

Předkládaný vynález se týká nových cyklických N-acylaminoderivátů, způsobů jejich přípravy, léčiv tyto deriváty obsahujících ajejich použití jako léků, zejména při léčbě různých chorob respiračního, močového a zažívacího systému.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že antagonismus k muskarinovým receptorům způsobuje bronchodilataci, gastrointestinální hypanakinezi, žaludeční hyposekreci, vyschlá ústa, mydriázu, potlačení kontrakce měchýře, hypohidrozu, tachykardii a tak podobně, viz Basis and Clinical Pharmacology, 4^ft ed., Appleton & Lange, 83-92 (1989); Drug News & Perspective 5(6), 345352(1992).

Nedávné studie ukázaly, že existují nejméně tři subtypy muskarinových receptoru: receptory Mi přítomné hlavně v mozku, receptory M₂ přítomné hlavně v srdci a receptory M₃ přítomné v hladkém svalstvu a glandurálních tkáních. Všechny dosud známé sloučeniny vykazující antagonismus k muskarinovým receptorům však antagonizují tři subtypy muskarinových receptorů neselektivně. Snahy použít tyto sloučeniny jako terapeutická nebo profylaktická činidla pro choroby respiračního systému následně vedou k nežádoucím vedlejším účinkům jako jsou vyschlá ústa, pocit nevolnosti a mydriáza. Navíc se musí vyřešit problémy s obzvláště vážnými vedlejšími účinky spojenými s centrálním nervovým systémem jako je demence, přičítaná receptorům Mj a s vážnými vedlejšími účinky spojenými se srdcem, jako je tachykardie zprostředkovaná receptory M₂.

Chemické sloučeniny strukturně podobné sloučeninám podle předkládaného vynálezu zahrnují například sloučeniny citované jako Příklad 33 v Mezinárodní patentové publikaci WO 93/16048. Publikace také zveřejňuje, že sloučeniny vykazují anticholinergní aktivitu. Sloučeniny podle toho vynálezu však nejsou specificky ani zveřejněny, ani navrženy. Vůbec není zmíněn ani vysoce selektivní antagonismus k muskarinovým receptorům M₃.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout bezpečné a účinné léčivo, relativně bez vedlejších účinků, které vykazuje vysoce selektivní antagonismus k muskarinovým receptorům M₃, k léčbě chorob spojených s muskarinovými receptory M₃.

Vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce I

Podstata vynálezu

HOAr X

-C-N

(I) kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxylovou skupinu; R¹ znamená C3-Cé cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru; R² znamená atom vodíku nebo skupinu -(A^m-NH-B nebo ve spojení s R³ znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C₃Cg alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A’)_m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³ znamená atom vodíku nebo Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R znamená to, co se uvádí výše; R znamená atom vodíku nebo skupinu (A )m-NH-B nebo ve spojení s R znamená skupinu =A -NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C₂-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C₃-Cs alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše; R⁵ znamená atom vodíku nebo Ci-Cň alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³ respektive R⁴ znamená to, co se uvádí výše; A¹ znamená dvoj vaznou Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A znamená trojvaznou • ♦ · · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · • · ·· ·· ··· · · · • · 0 0 0 0 · · · ·

0··· 000 00 00 ·· 00

Ci-Cg alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; B znamená atom vodíku nebo Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu; man jsou rovna shodně nebo rozdílně 0 nebo 1; X znamená atom kyslíku nebo atom síry, za předpokladu, že a) R² a R⁴ neznamenají oba současně atom vodíku, b) když buď R² nebo R⁴ je skupina -(A^m-NH-B, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R² ve spojení s R³ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴ znamená atom vodíku, d) když R⁴ ve spojení s R⁵ znamenají to, co se uvádí výše, R² znamená atom vodíku, jsou relativně bez vedlejších účinků, bezpečné a velmi užitečné jako léčiva proti různým chorobám spojeným s muskarinovými receptory M3, včetně respiračních chorob jako jsou chronické obstruktivní plicní choroby, chronická bronchitida, astma, chronická respiračm obstrukce, plicní fibroza, rozedma plic a rýma; chorob zažívání jako je syndrom dráždivosti střev, konvulsivní kolitida, žaludeční a dvanáctníkové vředy, konvulze nebo hyperkineze zažívacího kanálu, divertikulitida a bolestné kontrakce hladkého svalstva zažívacího systému; močové choroby nesoucí s sebou dysurii jako je urinámí inkontinence, urinámí urgence a polakiurie v nervovém polakiuriu, neurogenní měchýř, noční enureze, nestabilní měchýř, cystospasmová nebo chronická cystitida a mořská nemoc; neboť vykazují vysoce selektivní antagonismus k muskarinovým receptorům M3, vysokou aktivitu při orálním podávání, doložitelné účinky a Výbornou farmakokinetiku, a zkompletovali předkládaný vynález.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, jejich solí, způsobů jejich výroby a jejich použití jako léků.

Vynález se dále týká meziprodduktů při výrobě sloučenin obecného vzorce I, tzn. sloučenin obecného vzorce IV-a

kde P^2a znamená chránící skupinu pro iminoskupinu a R° znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.

Následuje vysvětlení významu technických termínů používaných v předkládané specifikaci a detailní popis vynálezu.

heteroarylových

2-thiazolylové, “Atom halogenu” znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

“Nižší alkylová skupina” znamená Ci-Cď alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butyloVou, t-butylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou a isohexylovou skupinu.

“Nižší alkoxylová skupina” znamená Cj-Có alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, butoxylovou, sek.-butoxylovou, isobutoxylovou, t-butoxylovou, pentyloxylovou, isopentyloxylovou, hexyloxylovou a isohexyloxylovou skupinu.

“Arylová skupina” znamená Cé-Cn arylovou skupinu, například fenylovou a naftylovou skupinu.

“Heteroarylová skupina” znamená 5-člennou nebo 6-člennou monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, shodné nebo různé, vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku a síry, nebo heteroarylovou skupinu s kondenzovanými kruhy vzniklou kondenzací monocyklické heteroarylové skupiny s arylovou skupinou nebo vzájemnou kondenzací stejných nebo různých monocyklických skupin, například 2-pyridylové, 3-pyridylové, 4-pyridylové, 4-thiazolylové, 2-thienylové, 3-thienylové, 1-imidazolylové,

2-imidazolylové, 4-imidazolylové, 3-pyrazolylové, 4-pyrazolylové, 2-furylové, 3-furylové, 2-pyrrolylové, 3-pyrrolylové, 2-pyrimidinylové, 4-pyrimidinylové, 5-pyrimidinylové, 2-pyrazinylové, 3-pyridazinylové, 4-pyridazinylové, 2-chinolinové, 2-benzothienylové a 2-indolylové skupiny.

Příklady “C3-C6 cykloalkylové skupiny” zahrnují cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.

“C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu” ve frázi “společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” znamená skupinu skládající se z nasyceného nebo nenasyceného C2-C8 alifatického dusíkatého heterocyklického kruhu obsahujícího iminoskupinu, a tato skupina ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atom uhlíku v kruhu vytváří spiro cyklickou skupinu. Příklady této skupiny zahrnují skupiny složené z aziridinového, azetidinového, pyrrolidinového, piperidinového, perhydroazepinového, perhydroazocinového, perhydroazoninového, 3-pyrrolinového, 1,2,5,6-tetrahydropyridinového, 1,5,6,7-tetrahydro2H-azepinového a 1,2,5,6,7,8-hexahydroazocinového kruhu, výhodné skupiny se skládají z pyrrolidinového kruhu.

Výše uvedená “C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” znamená alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu, ve které libovolná 1, 2 nebo více substituovatelných poloh, stejných nebo různých, výhodně 1 nebo 2, se substituují nižší alkylovou skupinou, výhodné příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

“C3-C8 alifatická karbocyklická skupina, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B” ve frázi “společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, která má na kruhu skupinu -(A')_m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” znamená skupinu skládající se z nasyceného nebo nenasyceného C3-C8 alifatického karbocyklického kruhu, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, a tato skupina ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atom uhlíku v kruhu vytváří spiro cyklickou skupinu. Příklady této skupiny zahrnují skupiny, které mají na kruhu skupinu -(A')_m-NH-B, například skupiny složené z cyklopropanového, cyklobutanového, cyklopentanového, cyklohexanového, cykloheptanového, cyklooktanového, cyklopropenového, cyklobutenového, cyklopentenového, cyklohexenového, cykloheptenového, cyklooktenového a 1,3-cyklohexadienového kruhu.

Výše uvedená “C3-C8 alifatická karbocyklická skupina, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” znamená alifatickou karbocyklickou skupinu, ve které libovolná 1, 2 nebo více substituovatelných poloh, stejných nebo různých, výhodně 1 nebo 2, se substituují nižší alkylovou skupinou, výhodné příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

“C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu” ve frázi “společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” znamená skupinu skládající se z nasyceného nebo nenasyceného C2-C8 alifatického dusíkatého heterocyklického kruhu obsahujícího iminoskupinu, a tato skupina ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atomy uhlíku v kruhu vytváří bicyklickou skupinu. Příklady této skupiny zahrnují skupiny složené z aziridinového, azetidinového, pyrrolidinového, piperidinového, perhydroazepinového, perhydroazocinového, perhydro• · · · · ·· · · · · • · · · · · ···· • ·· · ··· · · ·· «· ·· azoninového, 1,2,5,6-tetrahydropyridinového, l,5,6,7-tetrahydro-2H-azepinového a 1,2,5, 6,7,8-hexahydroazocinového kruhu, výhodné skupiny se skládají z perhydroazepinového kruhu.

Výše uvedená “C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” znamená alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu, ve které libovolná 1, 2 nebo více substituovatelných poloh, stejných nebo různých, výhodně 1 nebo 2, se substituují nižší alkylovou skupinou, výhodné příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

“Cj-Cé alifatická uhlovodíková skupina” znamená nasycenou nebo nenasycenou Ci-Ce alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem.

Příklady nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou a hexylovou skupinu.

Nenasycená alifatická uhlovodíková skupina znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1, 2 nebo více, výhodně s 1 nebo 2, dvojnými nebo trojnými vazbami v libovolné poloze (polohách) na uhlíkovém řetězci, příklady zahrnují 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, ethynylovou,

2- propinylovou a 2-penten-4-ylovou skupinu.

“Ci-Cs dvoj vazná alifatická uhlovodíková skupina” znamená nasycenou nebo nenasycenou Cj-Cg dvoj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem.

Příklady nasycené dvojvazné alifatické uhlovodíkové skupiny zahrnují methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, hexamethylenovou, heptamethylenovou a oktamethylenovou skupinu.

Nenasycená dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1, 2 nebo více, výhodně s 1 nebo 2, dvojnými nebo trojnými vazbami v libovolné poloze (polohách) na uhlíkovém řetězci, příklady zahrnují propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 1-pentenylovou, 2-pentenylovou,

1.3- pentadienylovou, 1,4-pentadienylovou, 1-hexenylenovou, 2-hexenylenovou,

3- hexenylenovou, 1,3-hexadienylenovou, 1,4-hexadienylenovou, 1-hexptenylenovou, 2-heptenylenovou, 3-heptenylenovou, 1,3-heptadienylenovou, 1,4-heptadienylenovou,

1,5-heptadienylenovou, 1,6-heptadienylenovou, 1,3,5-heptatrienylenovou, 1-oktenylenovou, 2-oktenylenovou, 3-oktenylenovou, 4-oktenylenovou, 1,3-oktadienylenovou,

1.4- oktadienylenovou, 1,5-oktadienylenovou, 1,6-oktadienylenovou, 1,7-oktadienylenovou, • ·

2,4-oktadienylenovou, 2,5-oktadienylenovou, 2,6-oktadienylenovou, 3,5-oktadienylenovou, 1,3,5-oktatrienylenovou, 2,4,6-oktatrienylenovou, 1,3,5,7-oktatetraenylenovou, ethinylenovou, propinylenovou, 1-buthinylenovou a 2-buthinylenovou skupinu.

“Cj-Cg troj vazná alifatická uhlovodíková skupina” znamená nasycenou nebo nenasycenou Cj-Cg troj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem.

Příklady nasycené trojvazné alifatické uhlovodíkové skupiny zahrnují methinovou,

1- ethany 1-2-ylidenovou, l-propanyl-3-ylidenovou, l-butanyl-4-ylidenovou, 1-pentanyl-5-ylidenovou, l-hexanyl-6-ylidenovou, l-heptanyl-7-ylidenovou a l-oktanyl-8-ylidenovou skupinu.

Nenasycená trojvazná alifatická uhlovodíková skupina znamená trojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1, 2 nebo více, výhodně s 1 nebo 2, dvojnými nebo trojnými vazbami v libovolné poloze (polohách) na uhlíkovém řetězci, příklady zahrnují

2- buten-1 -yl-4-ylidenovou, 2-penten-1 -yl-5-ylidenovou, 2-hexen-l -yl-6-ylidenovou,

3- hexen-1 -yl-6-ylidenovou, 2,4-hexadien-1 -yl-6-ylidenovou, 2-hepten-1 -yl-7-ylidenovou, 3-hepten-l-yl-7-ylidenovou, 2,4-heptadien-l-yl-7-ylidenovou, 2,5-heptadien-l-yl-7-ylidenovou, 3,5-heptadien-1 -yl-7-ylidenovou, 2-okten-1 -yl-8-ylidenovou,

3-okten-1 -yl-8-ylidenovou, 4-okten-1 -yl-8-ylidenovou, 2,4-oktadien-1 -yl-8-ylidenovou, 2,5-oktadien-l-yl-8-ylidenovou, 2,6-oktadien-l-yl-8-ylidenovou, 3,5-oktadien-l-yl-8-ylidenovou, 2,4,6-oktatrien-l-yl-8-ylidenovou, l-propinyl-3-ylidenovou, 1-butinyl-4-ylidenovou a 2-butin-l-yl-4-ylidenovou skupinu.

Soli sloučenin obecného vzorce I znamenají medicínsky přijatelné sole pro obvyklé použití, a jejich příklady zahrnují soli anorganických kyselin jako hydrochloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany a chloristany; soli organických karboxylových kyselin jako benzoáty, maleáty, íumaráty, sukcináty, tartaráty, citráty a askorbáty; a soli organických sulfonových kyselin jako methansulfonáty, ethansulfonáty, isethionáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.

Příklady „chránící skupiny pro amino- nebo iminoskupinu“ zahrnují aralkylové skupiny jako je benzylová, p-methoxybenzylová, p-nitrobenzylová, benzhydrilová a tritylová skupina; nižší alkanoylové skupiny jako je formy lová, acetylová a propionylová skupina; arylalkanoylové skupiny jako je fenylacetylová a fenoxyacetylová skupina; nižší alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbony lová, ethoxykarbonylová, • · · ·♦

9 9

9 1 1 • 99 9 9 99 9 9

9 9 ·

11 isobutoxykarbonylová a t-butoxykarbonylová skupina; alkenyloxykarbonylové skupiny jako je 2-propenyloxykarbonylová skupina; aralkyloxykarbonylové skupiny jako je benzyloxykarbonylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová a p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; a nižší alkylsilylové skupiny jako je trimethylsilylová a t-butyldimethylsilylová skupina. Výhodné jsou benzylová, t-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupiny.

Příklady „chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu“ zahrnují acylové skupiny jako je acetylová skupina; alkylsilylové skupiny jako je trimethylsilylová a t-butyldimethylsilylová skupina; aralkylové skupiny jako je benzylová a tritylová skupina; etherové skupiny jako je methoxymethylová skupina; a alkylidenové ketalové skupiny jako je isopropylidenová ketalová skupina.

Příklady „chránící skupiny pro oxoskupinu“ zahrnují acetalové a ketalové skupiny jako je ethylenketalová a trimethylenketalová skupina.

Příklady „odstupující skupiny“ zahrnují atomy halogenu, jako jsou atomy chloru, bromu a jodu; nižší alkylsulfonyloxyskupiny jako je methansulfonyloxyskupina a arylsulfonyloxyskupiny j ako j e p-toluensulfonyloxyskupina.

“Nižší alkoxykarbonylová skupina” znamená C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, příklady zahrnují methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou, sek.-butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, t-butoxykaronylovou, pentyloxykarbonylovou, isopentyloxykarbonylovou, hexyloxykarbonylovou a isohexylkarbonylovou skupinu.

“Aralkyloxykarbonylová skupina” znamená C7-C10 aralkyloxykarbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou a fenethyloxykarbonylovou skupinu.

“Léčiva” znamenají léčiva podávaná za účelem léčby a/nebo profylaxe chorob.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou, v závislosti na formě jejich substituentů, vyskytovat ve formě stereoisomerů, například optických isomerů, diastereomerů a geometrických isomerů. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny tyto stereoisomery a jejich směsi.

Následuje detailní vysvětlení různých znaků použitých v obecném vzorci I, které usnadní specifický popis sloučenin obecného vzorce I. Uvedeny jsou i jejich výhodné specifické příklady.

Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou.

„Arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která je případně substituována atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou“, znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která nepodlehla substituci, a arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která má v poloze umožňující substituci 1, 2 nebo více, výhodně 1 nebo 2, shodné nebo různé substituční skupinu(skupiny) vybranou(vybrané) ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxylovou skupinu.

Výhodné příklady atomu halogenu jako substituční skupiny zahrnují atomy fluoru, chloru a bromu.

Výhodné příklady nižší alkylové skupiny jako substituční skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

Výhodné příklady nižší alkoxylové skupiny jako substituční skupiny zahrnují methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou a isopropoxylovou skupinu.

Výhodná substituční skupina je atom halogenu.

Jako Ar je výhodná nenasycená fenylová skupina.

R¹ znamená C₃-Cé cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru.

„C3-C6 cykloalkylová skupina, která je případně substituována atomem fluoru“ znamená C3-C6 cykloalkylovou skupinu, která nepodlehla substituci, nebo C3-C6 cykloalkylovou skupinu, která má v libovolné poloze umožňující substituci 1, 2 nebo více, výhodně 1 nebo 2 atom(y) fluoru.

Výhodné příklady cykloalkylové skupiny zahrnují cykloalkylovou skupinu, výhodně cyklopentylovou skupinu, u které proběhla substituce atomem(atomy) fluoru, zejména výhodná je cyklopentylová skupina, u které proběhla substituce 2 atomy fluoru.

Výhodné příklady R¹ proto zahrnují cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, 1-fluorcyklopropylovou, 1-fluorcyklobutylovou, 1-fluorcyklopentylovou, 1-fluorcyklohexylovou, 2-fluorcyklopropylovou, 2-fluorcyklobutylovou,

2- fluorcyklopentylovou, 2-fluorcyklohexylovou, 3-fluorcyklobutylovou, 3-fluorcyklopentylovou, 2-fluorcyklohexylovou, 3-fluorcyklobutylovou, 3-fluorcyklopentylovou,

3- fluorcyklohexylovou, 4-fluorcyklohexylovou, 2,2-difluorcyklopropylovou, 2,2-difluorcyklobutylovou, 2,2-difluorcyklopentylovou, 2,2-difluorcyklohexylovou, 3,3-difluorcyklo10 ·· · ·» ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • β · · ·· ···· • · · · · 9 ··· ·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 butylovou, 3,3-difluorcyklopentylovou, 3,3-difluorcyklohexylovou, 4,4-difluorcyklohexylovou, 3,3,4,4-tetrafluorcyklopentylovou, 3,3,4,4-tetrafluorcyklohexylovou, 2,3-difluorcyklobutylovou, 2,3-difluorcyklopentylovou, 3,4-difluorcyklopentylovou, 2,3-difluorcyklohexylovou, 3,4-difluorcyklohexylovou, 2,2,3,3-tetrafluorcyklobutylovou a

2.2.3.3- tetrafluorcyklopentylovou skupinu, výhodnější jsou 2-fluorcyklobutylová,

2- fluorcyklopentylová, 2-fluorcyklohexylová, 3-fluorcyklobutylová, 3-fluorcyklopentylová,

3- fluorcyklohexylová, 4-fluorcyklohexylová, 2,2-difluorcyklobutylová, 2,2-difluorcyklopentylová, 2,2-difluorcyklohexylová, 3,3-difluorcyklobutylová, 3,3-difluorcyklopentylová,

3.3- difluorcyklohexylová, 4,4-difluorcyklohexylová, 3,3,4,4-tetrafluorcyklopentylová a

2.2.3.3- tetrafluorcyklopentylová skupiny, nejvýhodnější je 3,3-difluorcyklopentylová skupina.

R² znamená atom vodíku nebo skupinu -(A*)m-NH-B nebo ve spojení s R³ znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C₈ alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo Cj-Cg alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou.

A¹ znamená Cj-Cg dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou.

„Ci-Cg dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou“ znamená Ci-Cg dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která nepodlehla substituci, nebo Cj-Cg dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která má v libovolné poloze umožňující substituci 1, 2 nebo více, výhodně 1 nebo 2, shodné nebo různé, nižší alkylovou skupinu(skupiny).

Výhodné příklady nižší alkylové skupiny jako substituční skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

Výhodné příklady A¹ vR² zahrnují C2-nasycenou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu.

9

Výhodné příklady A v R proto zahrnují methylenovou, ethylenovou, trimetylenovou, tetramethylenovou, propenylenovou, ethylidenovou, propylidenovou, isopropylidenovou, • 9

0 0 0 * 0 0 • ·· • 0 0

Φ 9« 0 ··' ··

99

0 0 0 • 0 9 · ·0 9 • 0 0 0 • · 0«

1-methylethylenovou, 1-ethylethylenovou, 1-propylethylenovou, 1,1-dimethylethylenovou,

1.2- dimethylethylenovou, 1 -methyltrimethylenovou, 2-methyltrimethylenovou,

-ethyltrimethylenovou, 2-ethyltrimethylenovou, 1,1 -dimethyltrimethylenovou,

2.2- dimethyltrimethyleno vou, 1 -methyltetramethylenovou, 2-methyltetramethyleno vou, 1-ethyltetramethylenovou, 2-ethyltetramethylenovou, 1,1-dimethyltetramethylenovou a

2.2- dimethyltetramethylenovou skupinu, zvláště výhodné jsou ethylenová,

1- methylethylenová a 1-ethylethylenová skupiny.

B znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou.

„Ci-C₆ alifatická uhlovodíková skupina, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou“ znamená Cj-Ce alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která nepodlehla substituci, nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která má v libovolné poloze umožňující substituci 1, 2 nebo více, výhodně 1 nebo 2, shodné nebo různé, nižší alkylovou skupinu(skupiny) nebo arylovou skupinu(skupiny).

Výhodné příklady nižší alkylové skupiny jako substituční skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

Výhodné příklady arylové skupiny zahrnují fenylovou skupinu.

Výhodné příklady B ve skupině -(A^m-NH-B vR² proto zahrnují atom vodíku a methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou,

2- propinylovou, l-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, benzyl ovou a 2-fenylethylovou skupinu, výhodnější jsou atom vodíku a methylová, ethylová, 2-propenylová a benzylová skupiny, nej výhodnější je atom vodíku.

Písmeno m znamená buď 0, nebo 1, výhodné m v R² je rovno 1.

Příklady skupiny -(A^!)_m-NH-B vR² proto zahrnují aminovou, aminomethylovou, 1-aminoethylovou, 2-aminoethylovou, 1-aminomethylethylovou, 1-aminomethylpropylovou, 2-aminopropylovou, 2-aminobutylovou, 2-aminopentylovou a 2-amino-2-methylpropylovou skupinu, výhodnější jsou 2-aminoethylová a 1-aminomethylethylová skupiny.

A znamená Ci-C₈ trojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou.

„Ci-C₈ trojvazná alifatická uhlovodíková skupina, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou“ znamená Ci-C₈ trojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, « ♦· ·· ·· • · · · · · · « « · • · · · · · · · ·

9 9 9 9 *«· 9 9 · « 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9· 9 9 9 9 9 9 která nepodlehla substituci, nebo Ci-Cg troj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která má v libovolné poloze umožňující substituci, 1, 2 nebo více, výhodně 1 nebo 2, shodné nebo různé, nižší alkylovou skupinu(skupiny).

Výhodné příklady nižší alkylové skupiny jako substituční skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

Výhodné příklady A² ve skupině =A²-NH-B v R² ve spojení s R³ zahrnují nasycenou C₂ trojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu.

Výhodné příklady A² ve skupině =A²-NH-B vR² ve spojení sR³ proto zahrnují

1- ethanyl-2-ylidenovou, l-propanyl-3-ylidenovou, l-butanyl-4-ylidenovou, 2-buten-1 -yl-4-ylidenovou, 1 -methyl-1 -ethanyl-2-ylidenovou, 2-methyl-1 -ethanyl-2-ylidenovou, l,l-dimethyl-l-ethanyl-2-ylidenovou, 1-ethyl-l-ethanyl-2-ylidenovou, 1-methyl-1 -propanyl-3 -ylidenovou, 2-methyl-1 -propanyl-3-ylidenovou, 3 -methyl-1 -propanyl-3 -ylidenovou, l,l-dimethyl-l-propanyl-3-ylidenovou a 1-ethyl-l-propanyl-3-ylidenovou skupinu, výhodnější je l-ethanyl-2-ylidenová skupina.

Příklady B ve skupině =A²-NH-B v R² ve spojení s R³ zahrnují podobné skupiny jako

I 9 se uvádějí výše pro B ve skupině -(A )_m-NH-B v R , to samé platí pro výhodnější příklady.

Příklady skupiny -A -NH-B v R ve spojení s R proto zahrnují

2- aminoethylidenovou, 2-aminopropylidenovou, 3-aminopropylidenovou, 4-aminobutylidenovou, a 4-amino-2-butylidenovou skupinu, výhodnější je 2-aminoethylidenová. skupina.

„C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” vR² ve spojení sR³ společně sjedním atomem uhlíku z kruhu, vytváří ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atom uhlíku v kruhu spiro cyklickou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou(skupinami) v libovolné poloze umožňující substituci. Příklady spiro cyklické skupiny zahrnují, pro n=0,

1,5-diazaspiro[2,4]hept-5-ylovou, 1,6-diazaspiro[3,4]okt-6-ylovou, 2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-ylovou, l,7-diazaspiro[4,4]non-7-ylovou, 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-ylovou, 2,6—diazaspiro[4,5]dec-2-ylovou, 2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-ylovou, 2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylovou, 2,6-diazaspiro[4,6]undec-2-ylovou, 2,7-diazaspiro[4,6]undec-2-ylovou,

2,8-diazaspiro[4,6]undec-2-ylovou, 2,6-diazaspiro[4,7]dodec-2-ylovou,

2,7-diazaspiro[4,7]dodec-2-ylovou, 2,8-diazaspiro[4,7]dodec-2-ylovou, ·· ·· » · Λ 1 » · · 4

2,9-diazaspiro[4,7]dodec-2-ylovou,

2.6- diazaspiro[4,5]dec-8-en-2-ylovou,

2.7- diazaspiro[4,5]dec-9-en-2-ylovou l,7-diazaspiro[4,4]non-3-en-7-ylovou,

2,6-diazaspiro[4,5]dec-9-en-2-ylovou a skupinu, výhodnější jsou

2.7- diazaspiro[4,4]non-2-ylová a 2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylová skupiny; pro n=l příklady zahrnují l,6-diazaspiro[2,5]okt-6-ylovou, l,7-diazaspiro[3,5]non-7-ylovou,

2.7- diazaspiro[3,5]non-7-ylovou, l,8-diazaspiro[4,5]dec-8-ylovou, 2,8-diazaspiro[4.5] dec-8-ylovou, 1,9-diazaspiro[5,5]undec-9-ylovou, 2,9-diazaspiro[5,5]undec-9-ylovou, 3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ylovou, 3,7-diazaspiro[5,6]dodec-3-ylovou,

3.8- diazaspiro[5,6]dodec-3-ylovou, 3,9-diazaspiro[5,6]dodec-3-ylovou, 3,7-diazaspiro[5,7]tridec-3-ylovou, 3,8-diazaspiro[5,7]tridec-3-ylovou, 3,9-diazaspiro[5,7]tridec-3-ylovou, 3,10-diazaspiro[5,7]tridec-3-ylovou, 1,8-diazaspiro[4,5]dec-3-en-8-ylovou,

1.9- diazaspiro[5,5]undec-3-en-9-ylovou, l,9-diazaspiro[5,5]undec-4-en-9-ylovou a

2.9- diazaspiro[5,5]undec-4-en-9-ylovou skupinu, výhodnější jsou 2,8-diazaspiro[4.5] dec-8-ylová a 3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ylová skupiny.

„C3-C8 alifatická karbocyklická skupina nesoucí na kruhu skupinu -(A*)_m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” v R² ve spojení s R³ společně s jedním atomem uhlíku z kruhu, vytváří ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atom uhlíku v kruhu spiro cyklickou skupinu, která je případně substituována skupinou -(A^m-NHB v libovolné poloze umožňující substituci na alifatickém uhlíkovém kruhu, který je případně substituován nižší alkylovou skupinou(skupinami) v libovolné poloze umožňující substituci. Příklady spiro cyklické skupiny zahrnují, pro n=0, skupiny nesoucí skupinu -(A^!)_m-NH-B na svém alifatickém uhlíkovém kruhu, 5-azaspiro[2,4]hept-5-ylovou,

6-azaspiro[3,4]okt-6-ylovou, 2-azaspiro[4,4]non-2-ylovou, 2-azaspiro[4,5]dec-2-ylovou, 2-azaspiro[4,6]undec-2-ylovou, 2-azaspiro[4,7]dodec-2-ylovou,

5-azaspiro[2,4]hepten-5-ylovou, 6-azaspiro[3,4]okten-6-ylovou,

2- azaspiro[4,4]non-6-en-2-ylovou a 2-azaspiro[4,5]dec-6-en-2-ylovou skupinu, výhodnější jsou 5-azaspiro[2,4]hept-5-ylová a 2-azaspiro[4,4]non-2-ylová skupiny; pro n=l, příklady zahrnují skupiny nesoucí skupinu -(A’)_m-NH-B na svém alifatickém uhlíkovém kruhu, 6-azaspiro[2,5]okt-6-ylovou, 7-azaspiro[3,5]non-7-ylovou, 8-azaspiro[4.5] dec-8-ylovou, 3-azaspiro[5,5]undec-3-ylovou, 3-azaspiro[5,6]dodec-3-ylovou,

3- azaspiro[5,7]tridec-3-ylovou, 6-azaspiro[2,5]okten-6-ylovou, 7-azaspiro[3,5]nonen·· · »· «· ·* ·· ···· · · · · · » · · • · ···« · · ♦ · • · · · · · «·· · · · • · ···· ···· ··»· ··· ·· ·· ·· ··

-7-ylovou, 8-azaspiro[4,5]decen-8-ylovou a 3-azaspiro[5,5]undec-7-en-3-ylovou skupinu, výhodnější jsou 6-azaspiro[2,5]okt-6-ylová a 8-azaspiro[4,5]dec-8-ylová skupiny.

Příklady A¹ ve skupině -(A*)_m-NH-B na kruhu zahrnují podobné skupiny jako se uvádějí výše pro A v R , výhodnější jsou methylenová a ethylenová skupiny.

Příklady B ve skupině -(A’)_m-NH-B na kruhu zahrnují podobné skupiny jako se uvádějí výše pro B ve skupině -(A*)_m-NH-B v R², to samé platí pro výhodnější příklady.

Výhodná hodnota m ve skupině — (A*)_m-NH-B na kruhu je m=0.

Výhodné příklady skupiny -(A^m-NH-B na kruhu proto zahrnují aminovou, aminomethylovou a aminoethylovou skupiny, výhodnější je aminoskupina.

„C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” v R² ve spojení s R⁴ společně se dvěma atomy uhlíku z kruhu, vytváří ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atomy uhlíku v kruhu bicyklickou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou(skupinami) v libovolné poloze umožňující substituci. Příklady bicyklických skupin zahrnují, pro n=0,

3.6- diazabicyklo[3,1,0]hex-3-ylovou,

3.6- diazabicyklo[3,3,0]okt-3-ylovou,

2.8- diazabicyklo[4,3,0]non-8-ylovou,

2.9- diazabicyklo[5,3,0]dec-9-ylovou,

4.9- diazabicyklo[5,3,0]dec-9-ylovou skupinu, výhodnější a

jsou

3.6- diazabicyklo[3,2,0]hept-3-ylovou

3.7- diazabicyklo[3,3,0]okt-3-ylovou,

3.8- diazabicyklo [4,3,0]non-8-ylovou,

3.9- diazabicyklo[5,3,0]dec-9-ylovou,

2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-4-en-8-ylovou

3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-3-ylová,

4,9-diazabicyklo[5,3,0]dec-9-ylová a 3,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-ylová skupiny; pro n=l příklady zahrnují

3.7- diazabicyklo[4,2,0]okt-3-ylovou,

3.7- diazabicyklo[4,3,0]non-3-ylovou,

4.7- diazabicyklo[4,3,0]non-4-ylovou,

3.8- diazabicyklo [4,4,0]dec-3 -ylo vou,

4,7-diazabicyklo[4,4,0]dec-4-ylovou,

3.9- diazabicyklo[5,4,0]undec-9-ylovou,

3.10- diazabicyklo[5,4,0]undec-l 0-ylovou,

3,7-diazabicyklo[4,1,0]hept-3-ylovou,

3.8- diazabicyklo [4,2,0] okt-3 -ylo vou,

3.8- diazabicyklo[4,3,0]non-3-ylovou,

3,7-diazabicyklo[4,4,0]dec-3-ylovou,

3.9- diazabicyklo[4,4,0]dec-3-ylovou,

2.9- diazabicyklo[5,4,0]undec-9-ylovou,

4.9- diazabicyklo[5,4,0]undec-9-ylovou,

2,10-diazabicyklo[5,4,0]undec-l 0-ylovou,

3,7-diazabicyklo[4,4,0]dec-9-en-3-ylovou a 4,7-diazabicyklo[4,4,0]dec-9-en-4-ylovou • · •ft · ** ft· *· • · ·· ftftftft ft··· • · ftft ftft ftftftft • ft·····»··»· • · ftftftft ···· • ••ft ··· ftft ·· ftft ftft skupinu, výhodnější jsou 3,7-diazabicyklo[4,4,0]dec-3-ylová,

3,8-diazabicyklo[4,4,0]dec-3-ylová a 3,9-diazabicyklo[4,4,0]dec-3-ylová skupiny.

Výhodné příklady R² zahrnují skupinu -(Α'^-ΝΗ-Β; C2-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou vR ve spojení sR společně s jedním sousedním atomem uhlíku na kruhu a C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou v R² ve spojení s R⁴ společně se dvěma sousedními atomy uhlíku na kruhu.

R³ znamená atom vodíku nebo C1-C6 alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou, nebo ve spojení s R⁵ znamená jednoduchou <3 vazbu, nebo ve spojení s R znamená to, co se uvádí výše.

„Ci-Cé alifatická uhlovodíková skupina, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou“ znamená Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která nepodlehla substituci, nebo C1-C6 alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která má v libovolné poloze umožňující substituci 1, 2 nebo více, výhodně 1 nebo 2, shodné nebo různé, nižší alkylovou skupinu(skupiny).

Výhodné příklady nižší alkylové skupiny jako substituční skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.

Příklady Ci-Cé alifatické uhlovodíkové skupiny, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou v R proto zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou

1-propenylovou, isopropenylovou a ethinylovou skupinu, výhodnější jsou methylová a ethylová skupiny.

<3 c

To, že R ve spojení s R znamená jednoduchou vazbu znamená, že oba společně s existující vazbou vytvářejí dvojnou vazbu na kruhu.

Výhodné příklady R zahrnují atom vodíku a methylovou a ethylovou skupinu; a C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je

7 případně substituována nižší alkylovou skupinou vR ve spojení sR společně sjedním sousedním atomem uhlíku na kruhu.

R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A*)_m-NH-B, nebo ve spojení s R⁵ znamená skupinu =A -NH-B, nebo společně s jedním sousedním atomem uhlíku na kruhu znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou, nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou ·· 4 *4 0« ·· 0·

4 ·· · » * · » ·· *

0 ···« »440

0 ·· «4 0 0« 0 0 · • 0 · · · · * » 0 ♦ ·»·· ··· >0 «0 ·· 00 skupinu nesoucí na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou, nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše.

Příklady A¹, B am ve skupině -(A^m-NH-B v R⁴ zahrnují podobné skupiny uváděné výše pro A , B a m ve skupině -(A )_m-NH-B v R , to samé platí pro výhodnější příklady.

Příklady skupiny -(A’)_m-NH-B vR⁴ zahrnují podobné skupiny uváděné výše pro skupinu -(A^m-NH-B v R², to samé platí pro výhodnější příklady.

Příklady A² a B ve skupině =A²-NH-B v R⁴ ve spojení sR⁵ zahrnují podobné

0 o skupiny uváděné výše pro skupinu =A -NH-B v R ve spojení s R , to samé platí pro výhodnější příklady.

Příklady skupiny =A²-NH-B v R⁴ ve spojem s R⁵ proto zahrnují podobné skupiny uváděné výše pro skupinu =A²-NH-B v R² ve spojení s R³, to samé platí pro výhodnější příklady.

„C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou” vR⁴ ve spojení sR⁵ společně sjedním sousedním atomem uhlíku z kruhu, vytváří ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atom uhlíku v kruhu spiro cyklickou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou(skupinami) v libovolné poloze umožňující substituci. Příklady spiro cyklické skupiny zahrnují, pro n=0, podobné skupiny uváděné výše pro spiro cyklickou skupinu vytvářenou R ve spojení sR pro n=0, to samé platí pro výhodnější příklady. Pro n=l příklady zahrnují l,5-diazaspiro[2,5]okt-5-ylovou, l,6-diazaspiro[3,5]non-6-ylovou,

2.6- diazaspiro[3,5]non-6-ylovou,

2.7- diazaspiro[4,5]dec-7~ylovou,

2.8- diazaspiro[5,5]undec-2-ylovou,

2.7- diazaspiro[5,6]dodec-2-ylovou,

2.9- diazaspiro[5,6]dodec-2-ylovou,

2.8- diazaspiro[5,7]tridec-2-ylovou,

2.10- diazaspiro[5,7]tridec-2-ylovou,

1.8- diazaspiro[5,5]undec-3-en-8-ylovou,

2.8- diazaspiro[5,5]undec-4-en-8-ylovou

1,7-diazaspiro [4,5 ] dec-7-ylovou,

1.8- diazaspiro[5,5]undec-8-ylovou,

2.9- diazaspiro[5,5]undec-2-ylovou,

2.8- diazaspiro[5,6]dodec-2-ylovou,

2,7-diazaspiro [5,7]tridec-2-ylovou,

2.9- diazaspiro[5,7]tridec-2-ylovou, l,7-diazaspiro[4,5]dec-3-en-7-ylovou,

1,8-diazaspiro[5,5]undec-4-en-8-ylovou a skupinu, výhodnější jsou

2,7-diazaspiro[4,5]dec-7-ylová a 2,9-diazaspiro[5,5]undec-2-ylová skupiny.

„C₃-C_g alifatická karbocyklická skupina nesoucí na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou“ v R⁴ ve spojení s R⁵ společně s jedním sousedním atomem uhlíku z kruhu, vytváří ve spojení s cyklickou skupinou sdílející atom uhlíku v kruhu spiro cyklickou skupinu nesoucí skupinu -(Α’^-ΝΗ-Β v libovolné poloze umožňující substituci na alifatickém uhlíkovém kruhu, který je případně substituován nižší alkylovou skupinou(skupinami) v libovolné poloze umožňující substituci. Příklady spiro cyklické skupiny zahrnují, pro n=0, podobné skupiny uváděné výše pro spiro cyklickou skupinu vytvářenou R² ve spojení s R³ pro n-0, to samé platí pro výhodnější příklady. Pro n=l příklady zahrnují skupiny nesoucí na alifatickém uhlíkovém kruhu skupinu

-(A*)_m-NH-B, 5-azaspiro[2,5]okt-5-ylovou, 6-azaspiro[3,5]non-6-ylovou,

7-azaspiro[4,5]dec-7-ylovou, 2-azaspiro[5,5]undec-2-ylovou,

2-azaspiro[5,6]dodec-2-ylovou, 2-azaspiro[5,7]tridec-2-ylovou,

5-azaspiro[2,5]okten-5-ylovou, 6-azaspiro[3,5]nonen-6-ylovou,

7-azaspiro[4,5]decen-7-ylovou a 2-azaspiro[5,5]undec-7-en-2-ylovou skupinu, výhodnější jsou 5-azaspiro[2,5]okt-5-ylová a 7-azaspiro[4,5]dec-7-ylová skupiny.

Příklady skupiny -(A^m-NH-B na kruhu zahrnují podobné skupiny uváděné výše pro skupinu -(A’)_m-NH-B ve spiro cyklické skupině vytvořené R² ve spojení s R³, to samé platí pro výhodnější příklady.

R⁵ znamená atom vodíku nebo Cj-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou, nebo ve spojení s R³ nebo R⁴ znamená to, co se uvádí výše.

Příklady „Ci-Cg alifatické uhlovodíkové skupiny, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou“ vR⁵ zahrnují podobné skupiny uváděné výše pro „Ci-C₆ alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou“ v R³, to samé platí pro výhodnější příklady.

Výhodné příklady R⁵ zahrnují atom vodíku a methylovou a ethylovou skupinu.

Ve výhodném provedení R², R³, R⁴ a R⁵ je například, buď R², nebo R⁴ skupina -(A )m-NH-B, R ve spojení sR společně s jedním sousedním atomem uhlíku na kruhu vytvářejí C2-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou, nebo R² ve spojení sR⁴ společně se dvěma sousedními atomy uhlíku na kruhu vytvářejí C2-Cg alifatickou dusíkatou

heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou.

Písmeno n je rovno buď 0, nebo 1.

X znamení atom kyslíku nebo atom síry, výhodnější je atom kyslíku.

Podle předkládaného vynálezu a) R² a R⁴ neznamenají oba současně atom vodíku, b) pokud R² nebo R⁴ znamená skupinu -(A*)_m-NH-B, ten druhý znamená atom vodíku, c) pokud R² ve spojení s R³ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴ znamená atom vodíku, d) pokud R⁴ ve spojení s R⁵ znamenají to, co se uvádí výše, R² znamená atom vodíku.

Specifické příklady sloučenin obecného vzorce I proto zahrnují 4-amino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidin, 4-amino-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-amino-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidin,

4-amino-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidin,

4-amino-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidin,

4-amino-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidin,

4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hy droxyacetyl} piperidin,

4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-aminomethyl-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidin,

4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidin,

4-( 1 -aminoethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-( 1 -aminoethyl)-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminoethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminoethyl)-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin, • · ·· ι • · · • · ·

4-(2-aminoethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidin,

4-(2-amino-1 -methylethyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-amino-1 -methylethyl)-1 -{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin, 4-( 1 -aminomethylpropyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminopropyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminopropyl)-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin, 4-(2-aminobutyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminopentyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-amino-2-methylpropyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminoethyliden)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin,

4-(2-aminoethyl)~ 1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropiridin,

8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,8-diazaspiro [4,5]dekan

-aminomethyl-6- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -6-azaspiro[2,5]oktan

2- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]děkan

9- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan

3- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan • · «· ·· · ·

7- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,5]dekan

3-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,9-diazaspiro[5,5]undekan

9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,9-diazaspiro[5,5]undekan

2- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[4,4]nonan

3- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-l(5)-en

2- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

8- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-methyl-2,8-diazaspir o [4,5 ]dekan

8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

7- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[3,5]nonan

3- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan

8- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan

9- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan

8- { (2R)-2-((l R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1 -methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

2- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro [4,5]dekan

9- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan • · φ * φ» φφφφ φ φφ φ · φφ · ·· · · «φ φφ

8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1 —ethyl—2,8-diazaspiro[4,5]dekan

9- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3-methyl-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan

4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridin a

2- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[4,5]dekan, výhodnější jsou

4-amino-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -piperidin 4-(2-aminoethyl)~ 1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -piperidin

8- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

9- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -cis-4,9-diazabicyklo [5,3,0] děkan

3- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-l(5)-en a

8-{ (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1 -methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

Následuje popis způsobu výroby sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se vyrábějí níže popsanými způsoby výroby, způsoby uvedenými ve výhodném provedení a tak podobně. Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se však neomezují na tyto příklady reakcí.

Výrobní způsob 1

Sloučenina obecného vzorce I se vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce III

HO

Ar X II

--C-OH (III)

R¹ nebo jejích reaktivních derivátů (význam Ar, R¹ a X se uvádí výše) se sloučeninou obecného vzorce IV

kde R²⁰ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A¹)m-N(P¹)-B^p nebo ve spojení s R³⁰ znamená skupinu =A²-N(P¹)-B^p, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující chránitelnou iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, která má na kruhu skupinu -(A¹)m-N(P¹)-B^p, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴⁰ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující chránitelnou iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³⁰ znamená atom vodíku nebo Ci-Cř alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵⁰ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R²⁰ znamená to, co se uvádí výše; R⁴⁰ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A¹)m-N(P¹)-B^p nebo ve spojení s R⁵⁰ znamená skupinu =A²-N(P¹)-B^p, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující chránitelnou iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A¹)m-N(P¹)-B^p, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R²⁰ znamená to, co se uvádí výše; R⁵⁰ znamená atom vodíku nebo Ci-Ců alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³⁰ respektive R⁴⁰ znamená to, co se uvádí výše; B^p znamená atom vodíku nebo Ci-C₆ alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, nebo ve spojení sP¹ znamená chránící skupinu pro aminoskupinu; P¹ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu pro aminoskupinu nebo iminoskupinu, nebo ve spojení s B^p znamená to, co se uvádí výše; význam A¹, A² a m a n se uvádí výše, za předpokladu, že a) R²⁰ a R⁴⁰ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R²⁰ nebo R⁴⁰ je skupina -(A¹)_m-N(P¹)-B^p, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R²⁰ ve spojení s R³⁰ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴⁰ znamená atom vodíku, d) když R⁴⁰ ve spojení s R⁵⁰ znamenají to, co se uvádí výše, R²⁰ • ft • » znamená atom vodíku, nebo její solí s odstraněním chránící skupiny pro amino nebo iminoskupinu; poté, podle požadavku, a) reduktivní aminací s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce V

Ο=Β^1θ (V) kde B¹⁰ znamená Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, nebo b) odstraněním libovolné chránící skupiny pro amino- nebo iminoskupinu účastnící se reakce při chránění hydroxylové nebo oxo-skupiny reakce se neúčastnící, reakcí se sloučeninou obecného vzorce V'

L-B (V') kde L znamená odstupující skupinu a význam B se uvádí výše; v přítomnosti báze, a poté podle požadavku, odstraněním libovolné chránící skupiny pro amino-, imino-, hydroxylovou nebo oxo-skupinu.

Při tomto způsobu výroby sloučenina obecného vzorce III reaguje v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli a vhodného kondenzačního činidla, výsledkem je adiční sloučenina obecného vzorce VII

(význam Ar, n, R¹, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰, R⁵⁰ a X se uvádí výše).

Výhodná kondenzační činidla pro výše uvedenou reakci zahrnují činidla obecně používaná v organické syntetické chemii pro kondenzační reakce karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny, jako jsou N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, difenylfosforylazid a dipyridyldisulfid-trifenylfosfin, zvláště výhodný je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid.

Množství kteréhokoliv z těchto kondenzačních činidel, je bez pevného omezení, obvykle 1 až 5 ekvivalentů, zejména 1 až 2 ekvivalenty, na 1 jednotku sloučeniny obecného vzorce III.

Výše uvedená kondenzační reakce se může provádět, v případě potřeby, také v přítomnosti báze, použitelné báze zahrnují alifatické terciární aminy jako je triethylamin a • · ·· ·· ftft ft· • «· · ♦ * · ft ft ft ·· ftftftft «« ftft ··· ftft · • ftft · · ·· · ·· ·· ft· · · diisopropylethylamin a aromatické aminy jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin a chinolin, zejména výhodný je 4-dimethylaminopyridin.

Kondenzační reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu, Ν,Ν-dimethylformymidu, dioxanu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, dichlorethanu a trichlorethylenu nebo v jejich směsích, zejména výhodné jsou diethylether, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformymid a dioxan.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí -70 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodná reakční teplota je v rozmezí -20 °C až 100 °C, reakce za těchto podmínek proběhnou obvykle za 5 minut až 7 dní, výhodně za 10 minut až 24 hodin.

Poměr libovolné použité sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli k libovolné sloučenině obecného vzorce III není pevně limitován, mění se v závislosti na typu sloučenin a/nebo na použitých reakčních podmínkách, a používá se 1 až 5 molů, výhodně 1 až 2 moly sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III.

Výše uvedená adiční sloučenina obecného vzorce VII se připraví také kondenzací reaktivního derivátu, který vznikl ze sloučeniny obecného vzorce III, se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její solí.

Příklady reaktivních derivátů sloučeniny obecného vzorce III zahrnují ty, které se obecně používají v organické syntetické chemii pro aktivaci karboxylové skupiny při esterifikaci nebo amidaci, jako jsou směsné acetanhydridy, aktivní estery a aktivní amidy.

Směsný acetanhydrid sloučeniny obecného vzorce III se připraví konvenční reakcí sloučeniny obecného vzorce III například s alkylchlorformiátem jako je ethylchlorformiát, nebo s alkanoylchloridem jako je acetylchlorid nebo pivaloylchlorid; aktivní ester se připraví konvenční reakcí sloučeniny obecného vzorce III například s N-hydroxysloučeninou jako je N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftalimid nebo 1-hydroxybenztriazol, nebo s fenolovou sloučeninou jako je 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-trichlorfenol nebo pentachlorfenol v přítomnosti kondenzačního činidla jako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, difenylfosforylazid nebo dipyridyldisulfíd-trifenylfosfin; a aktivní amid se připraví konvenční reakcí sloučeniny obecného vzorce III například s Ι,Γ-karbonyldiimidazolemnebo l,l'-karbonylbis(2-methylimidazolem).

·· « ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ » · · · · φ φ • · · · · · φφφφ • · «φ · · · · · · · · • · · · φ φ · φ φ · «··· ··· ·· ·* Φ· ··

Kondenzační reakce reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu, Ν,Ν-dimethylformymidu, dioxanu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, dichlorethanu a trichlorethylenu nebo v jejich směsích, zejména výhodné jsou diethylether, chloroform, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformymid a dioxan.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí -70 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně je v rozmezí -20 °C až 100 °C.

Poměr libovolné použité sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli k libovolnému reaktivnímu derivátu sloučeniny obecného vzorce III není pevně limitován, mění se v závislosti na typu sloučenin a tak podobně, a používá se 1 až 5 molů, výhodně 1 až 2 moly sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli na 1 mol reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III.

Redukční aminace ketonu nebo aldehydu v kroku (a) se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, které neovlivňuje záporně reakci.

Tato inertní rozpouštědla zahrnují alkoholy jako jsou methanol a ethanol; ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen a toluen nebo jejich směsi, výhodnější jsou methanol, ethanol, tetrahydrofuran a toluen.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí -30 °C až 200 °C, výhodně je v rozmezí 0 °C až 100 °C, reakce za těchto podmínek proběhne obvykle za 10 minut až 7 dní, výhodně za 10 minut až 24 hodiny.

Výše uvedená reduktivní aminace se provádí s použitím hydridových komplexů kovu jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný nebo katalytickou redukcí s použitím katalyzátoru paladia na uhlí nebo Raneyova niklu.

Při použití hydridových komplexů kovu jako redukčního činidla se používá 1 mol až nadbytek redukčního činidla, výhodně 1 až 10 molů redukčního činidla na 1 mol výchozí sloučeniny, to jest sloučeniny obecného vzorce VII zbavené všech chránících skupin.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V' v kroku b) se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, které neovlivňuje záporně reakci, v přítomnosti báze.

Příklady bází zahrnují hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; terciární alifatické aminy jako je trimethylamin, triethylamin, N,N26

-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, N-methylpyrrolidin, N-methylpiperidin, Ν,Ν-dimethylanilin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN); aromatické aminy jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, chinolin a isochinolin, výhodnější jsou N,N-diisopropylethylamin a uhličitan draselný.

Používá se 1 mol až nadbytek báze, výhodně 1 až 10 molů báze na 1 mol výchozí sloučeniny, to jest sloučeniny obecného vzorce VII zbavené všech chránících skupin.

Inertní rozpouštědla zahrnují ethery je jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen, chlorbenzen a xylen a aprotická polární rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, acetonitril a hexamethylfosfortriamid nebo jejich směsi.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, reakční doba je 10 minut až 48 hodin, podle požadavku, použitelné jsou reakční podmínky mimo uvedený rámec.

Při tomto výrobním způsobu se zavádění nebo odstranění chránících skupin pro amino-, imino-, hydroxylovou a oxoskupinu provádí známým způsobem, například způsobem popsaným T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981), nebo podobnými způsoby.

Použitelné způsoby pro odstranění chránících skupin zahrnují například kyselou nebo alkalickou solvolýzu, chemickou redukci s použitím komplexníxh hydridů kovů nebo podobně, nebo katalytickou redukci s použitím katalyzátoru paladia na uhlí nebo Raneyova niklu.

Kyselá solvolýza se obvykle provádí s použitím kyseliny mravenčí, trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové, jako rozpouštědlo se používá methylenchlorid, anisol, tetrahydrofuran, dioxan, methanol nebo ethanol nebo jejich směs s vodou, nebo se reakce provádí bez rozpouštědla, reakční doba je 10 minut až 24 hodiny, výhodně v teplotním rozmezí 0 °C až 100 °C.

Alkalická solvolýza se obvykle provádí s použitím hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo uhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, jako rozpouštědlo se používá methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran nebo dioxan nebo jejich směs s vodou, reakční doba je 10 minut až 24 hodiny, výhodné teplotní rozmezí -20 °C až 80 °C.

·« 00 99 • · · · · · 0 · 9 9 9 9 0

000 00 0

0 0 0 0 0 0

0» 0 · 90 η

Katalytická redukce se obvykle provádí s použitím katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladia, Raneyův nikl nebo oxid platiny, jako rozpouštědlo se používá methanol, ethanol, voda nebo kyselina octová nebo jejich směs, výhodně pod tlakem vodíku >·\ v rozmezí 1 až 20 kg/cm , reakční doba je 10 minut až 24 hodiny, výhodné teplotní rozmezí 0 °Caž40°C.

Výrobní způsob 2 Sloučenina obecného vzorce 1-1

1 kde R znamená atom vodíku nebo skupinu nebo skupinu -(A )_m-NH-B nebo ve spojení s R znamená skupinu =A -NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³² znamená atom vodíku nebo Cj-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R²² znamená to, co se uvádí výše; R⁴² znamená atom vodíku nebo skupinu (A')m-NH-B nebo ve spojení s R⁵² znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A’)m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R znamená atom vodíku nebo C1-C6 alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³² nebo R⁴² znamená to, co se uvádí výše; význam Ar, R¹, A¹, A², B, m, n a X se uvádí výše, za předpokladu, že a) R²² a R⁴² neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R²² nebo R⁴² je skupina -(A^m-NHB, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R ve spojení s R znamenají to, co se uvádí výše, R⁴² znamená atom vodíku, d) když R⁴² ve spojení s R⁵² znamenají to, co se uvádí výše, R znamená atom vodíku, se připraví reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce VI /-a- r²>

!HN 'K_r3, (VI)

R⁵¹ ·♦ ·· φφ φφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ • φ • · · • · «φφφ · · · kde R²¹ znamená atom vodíku nebo skupinu nebo skupinu -(A^la)m-Q nebo ve spojení s R³¹ znamená oxoskupinu nebo skupinu =A^2a-Q, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^la)m-Q, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³¹ znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵¹ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R²¹ znamená to, co se uvádí výše; R⁴¹ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A^la)m-Q nebo ve spojení s R⁵¹ znamená oxoskupinu nebo skupinu =A^2a-Q, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^la)m-Q, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R⁵¹ znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojem s R³¹ nebo R⁴¹ znamená to, co se uvádí výše; A^la znamená Ci-Cs dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A^2a znamená Cj-Cs troj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; Q znamená azidovou, nitro-, kyano-, hydroxylovou, 0x0-, nižší alkoxykarbonylovou nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu nebo atom halogenu; význam m a n se uvádí výše, za předpokladu, že a) R²¹ a R⁴¹ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R²¹ nebo R⁴¹ je skupina -(A^la)_m-Q, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R²¹ ve spojení s R³¹ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴¹ znamená atom vodíku, d) když R⁴¹ ve spojení s R⁵¹ znamenají to, co se uvádí výše, R znamená atom vodíku, nebo její solí, poté, podle požadavku, se chrání hydroxylové nebo oxoskupiny reakce se neúčastnící; u reakčního produktu dochází k elongaci řetězce atomů uhlíku, redukci násobných vazeb, isomerizaci nebo oxidativnímu štěpení, adici na násobné vazby nebo eliminaci vody, amoniaku, halogenovodíku, karbonylu, kyanovodíku nebo azidovodíku u R²¹, R³¹, R⁴¹ a R⁵¹; poté ke konverzi azido-, nitro-, kyano-, hydroxylové, 0x0-, nižší alkoxykarbonylové nebo aralkyloxykarbonylové skupiny nebo atomu halogenu na aminoskupiny; poté, podle požadavku, k a) reduktivní aminaci s aldehydem nebo ketonem výše uvedeného obecného vzorce V nebo b) odstranění všech amino- nebo iminoskupin účastnících se reakce při chránění všech hydroxylových nebo oxoskupin reakce se neúčastnících; provádění reakce se sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce V' v přítomnosti báze; poté odstranění, podle požadavku, všech chránících skupin pro amino-, imino-, hydroxylovou a oxoskupinu.

• · • · ···· · · · ♦ • · » · ·♦ · · · ·· · • · ···« · · * · ·«·· ··· ·· ·· ·* *·

Reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí stejným způsobem jako reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce IV podle výše popsaného výrobního způsobu 1. Proto se používají podobné reakční podmínky.

V případě přítomnosti násobné vazby v uhlovodíkové skupině sloučeniny obecného vzorce VI je možno zavést skupinu Q adicí vody, amoniaku, halogenovodíku, karbonylu, kyanovodíku nebo azidovodíku na násobnou vazbu ve sloučenině, po reakci se sloučeninou, jejíž Q je atom vodíku, což je sloučenina postrádající azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovou, oxo-, nižší alkoxykarbonylovou nebo aralkylkarbonylovou skupinu nebo atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III.

Reakce k elongací uhlíkového řetězce se provádí reakcemi za vzniku vazby uhlík-uhlík, v organické chemii dobře známými způsoby, které zahrnují například substituční nebo adiční reakce prováděné v přítomnosti báze; adiční reakce s použitím organokovových činidel; Michaelovu adici, reakci s fosfoniovou solí nebo fosfonátem v přítomnosti báze; Wittigovu reakci s použitím Tebbeho činidla, Nozaki-Lombardova činidla, alkylidenkarbenkomplexu kovu nebo podobně; adiční reakce s generací zrn aniontů při záměně halogen-kov po konverzi na halogenid, nebo s použitím báze alkalického kovu jako je n-butyllithium po konverzi na tosylhydrazon a reakcí podle Simmons-Smitha.

Redukce násobné vazby se obvykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým, například katalytickou redukcí s použitím kovového katalyzátoru jako je paladium na uhlí nebo redukcí s použitím komplexního hydridu kovu.

Isomerizace násobné vazby se obvykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým, například zahříváním v přítomnosti báze nebo kyseliny, při nízké nebo vysoké teplotě nebo s použitím organických přechodných kovů.

Oxidativní štěpení násobné vazby se obvykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým, například s použitím jodistanu sodného a oxidu osmičelého, nebo jodistanu sodného a manganistanu draselného, nebo ozonolýzou, dvojná vazba uhlík-uhlík je převoditelná na dvě karbonylové skupiny.

Adice vody, amoniaku, halogenovodíku, karbonylu, kyanovodíku nebo azidovodíku na násobnou vazbu se obvykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým.

Adice vody na násobnou vazbu se provádí například hydroborací, oxymerkurací a tak podobně.

·· φφ φ· φ φ φφφφ φφ φφφφ φ φφφ φ φ · φ φ φφφφ φφ «φφφ

ΦΦ · *· • φ · · φ φ • · · « • φ · ♦ φφφ· φφφ φ*

Adice amoniaku na násobnou vazbu se provádí například hydroaminací a tak podobně v přítomnosti organokovového katalyzátoru.

Adice halogenovodíku na násobnou vazbu se provádí například přímo s použitím halogenovodíku nebo reakcí s molekulami halogenu po hydroboraci.

Adice karbonylové skupiny na násobnou vazbu se provádí například hydroformylací a tak podobně v přítomnosti organokovového katalyzátoru.

Adice kyanovodíku na násobnou vazbu se provádí například hydrokyanací a tak podobně v přítomnosti organokovového katalyzátoru.

Adice azidovodíku na násobnou vazbu se provádí například azidomerkurací a tak podobně.

Eliminace se obvykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým, například reakcí sulfonátu nebo halogenidu s bází.

Konverze azido-, nitro-, kyano-, hydroxylové, oxo-, nižší alkoxykarbonylové nebo aralkylkarbonylové skupiny nebo atomu halogenu na aminoskupinu se obvykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým.

Konverze azido- nebo nitroskupiny na aminoskupinu se provádí například katalytickou redukcí s použitím kovového katalyzátoru jako je paladium na uhlí, fosfinovou redukcí, redukcí s použitím hydridového komplexu kovu nebo jinak.

Konverze atomu vodíku na aminoskupinu se provádí například substitucí aminoskupinou nebo výše popsaným způsobem po konverzi na azidoskupinu.

Konverze kyanoskupiny na aminoskupinu se provádí například redukcí s použitím hydridového komplexu kovu nebo jinak.

Konverze hydroxylové skupiny na aminoskupinu se provádí například přes atom vodíku nebo azido vou skupinu nebo podobně.

Konverze oxoskupiny na aminoskupinu se provádí například reduktivní aminací, substitucí přes hydroxylovou skupinu po redukci nebo jinak.

Konverze nižší alkoxykarbonylové nebo aralkyloxykarbonylové skupiny na aminoskupinu se provádí například takzvaným Curtiovým, Schmidtovým nebo Hofmannovým přesmykem, to jest konverzí na azid po hydrolýze na karboxylovou kyselinu, následným přesmykem a hydrolýzou, nebo s použitím výše popsaného způsobu přes hydroxylovou nebo oxoskupinu.

• ♦ ·· > · · ft

I » ··

Reakční kroky a) a b) se provádějí stejným způsobem jako reakční kroky a) a b) ve výrobním způsobu 1. Používají se i stejné reakční podmínky.

Zavedení nebo odstranění chránící skupiny pro amino-, imino-, hydroxylovou nebo oxoskupinu se provádí stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 1.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I nebo 1-1 připravené výče popsaným výrobním způsobem 1 nebo 2 se čistí a isolují známým způsobem, včetně obecně používaných separačních metod jako je sloupcová chromatografie na silikagelu nebo adsorpční pryskyřici, kapalinová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě, extrakce rozpouštědlem nebo rekrystalizace a retriturace.

Jakákoliv sloučenina podle vynálezu nebo jakýkoliv meziprodukt může být ve stereoisomemí formě včetně optických isomerů, diastereoisomerů a polohových isomerů, v závislosti na formě substituentů, sloučeniny podle vynálezu zahrnují látky ve všech stereoisomemě čistých formách nebo jejich směsích.

Optické rozlišení sloučenin podle vynálezu nebo jejich meziproduktů, které jsou v racemické formě, se provádí obvyklým způsobem včetně vysokoúčinné kapalinové chromatografie s použitím chirálního nosiče nebo fřakční krystalizace diastereomemí soli.

Tyto sloučeniny se obvyklým způsobem převádějí na farmaceuticky přijatelné sole, zpětná konverze solí na volné aminy se také provádí obvyklým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V, V' nebo VI použité ve vynálezu se získávají na trhu nebo se vyrábějí známými způsoby, způsoby popsanými v literatuře (viz Journal of Medicinal Chemistry, (J. Med. Chem.), 25, 1103 (1982) nebo publikace International Laidopen WO 96/33973), způsoby tomu odpovídajícími, způsoby následujícími nebo způsoby uvedenými v popisu provedení a referenčních příkladech.

Libovolná sloučenina obecného vzorce III se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

OR^PP kde R^p a R^pp znamenají chránící skupinu pro karboxylovou skupinu respektive chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu, R^p a R^pp mohou společně tvořit acetalovou nebo ketalovou skupinu; význam Ar se uvádí výše, se sloučeninou obecného vzorce IX

R¹⁰ = 0 ·· ·· • ·· .· · • · ··· 999 » · · < 99 99 kde R¹⁰ znamená C3-C20 nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována odstupující skupinou nebo chráněnou hydroxylovou nebo oxoskupinou, konjugovaná adice nebo substituce v přítomnosti báze poskytuje sloučeninu obecného vzorce X

Ar .co₂r^p

OR^PP (X) kde R¹¹ znamená C3-C20 nasycenou nebo nenasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nechráněnou nebo chráněnou hydroxylovou nebo oxoskupinou; význam Ar, R^p a R^pp se uvádí výše, která podléhá retro-Deals-Alderově reakci, redukci všech násobných vazeb, odchránění hydroxylové nebo oxoskupiny na R¹¹, redukci oxoskupiny nebo deoxygenaci hydroxylové nebo oxoskupiny, a nechráněná nebo chráněná hydroxylová nebo oxoskupina se následně převádí na atom fluoru, poté dochází k odchránění R^paR^pp.

Příkladem R^p a R^pp jsou výše uváděné chránící skupiny, společně mohou tvořit acetalovou nebo ketalovou skupinu, jako je t-butylidenacetal nebo isopropylidenketal.

Příklady sloučenin obecného vzorce IX jsou 2-cyklopenten-l-on, 3-chlor-2-cyklopenten-l-on, 3-brom-2-cyklopenten-l-on, 3-methoxy-2-cyklopenten-l-on, 3-ethoxy-2-cyklopenten-l-on, 3-acetoxy-2-cyklopenten-l-on a tricyklo[5,2,l,0²’⁶]dec-4,8-dien-3-on.

Konjugovaná adice nebo substituce sloučeniny obecného vzorce VIII a libovolné sloučeniny obecného vzorce IX se provádí způsobem v organické chemii dobře známým, obvykle s použitím báze jako je hydrid sodný nebo diisopropylamid lithný, v inertním rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, benzen, toluen, chlorbenzen nebo methylenchlorid.

Retro-Diels-Alderova reakce, redukce násobných vazeb, odchránění hydroxylové nebo oxoskupiny na R¹¹, redukce libovolné oxoskupiny nebo deoxygenace libovolné hydroxylové nebo oxoskupiny se obykle provádí způsobem v organické chemii dobře známým.

Retro-Diels-Alderova reakce se provádí například přímým zahříváním nebo reakcí v přítomnosti Lewisovské kyseliny v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo dichlorenzen, nebo v nepřítomnosti jakéhokoliv rozpouštědla.

*· ·· ·· ·· ···· · · · · • » ·» » · · ♦

4 9 9 9 9 9 9 9

4 9 9 9 9 9 9 ♦· ·· ··

Odchránění hydroxylové nebo oxoskupiny na R¹¹ se provádí způsobem popsaným ve výše uvedeném výrobním způsobu 1.

Redukce libovolné oxoskupiny se provádí s použitím například kovového hydridového komplexu jako je borohydrid sodný nebo lithiumaluminiumhydrid.

Konverze nechráněné nebo chráněné hydroxylové nebo oxoskupiny na atom fluoru se provádí způsobem popsaným v Journal of the (Japanese) Society of Organic Synthetic Chemistry, 51, 22 (1993): sloučenina buď přímo, nebo po převedení hydroxylové nebo oxoskupiny na dithioacetal, oxim, hydrazon nebo podobně, reaguje 10 minut až 72 hodiny v teplotním rozmezí -80 °C až 180 °C v inertním rozpouštědle, neovlivňujícím nepříznině reakci jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, methanol, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo pyridin, nebo v nepřítomnosti rozpoutědla, s 1 ekvivalentem až nadbytkem, výhodně s 1 až 2 ekvivalenty fluorinačního činidla jako je tetrafluorid siřičitý, diethylaminosulfuryltrifluorid, fluorsulfid cesia, tetrabutylamoniumfluorid, tris(dimethylamino)sulfoniumdifluortrimethylkřemičitan, fluorovodík nebo tosylfluorid.

Sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX jsou buď komerčně dostupné, nebo se vyrábějí odpovídající kombinací známých způsobů nebo způsobů jim podobných.

Libovolná sloučenina obecného vzorce IV se připraví například ze sloučeniny obecného vzorce XI

kde P² znamená chránící skupinu pro iminoskupinu; význam R²¹, R³¹, R⁴¹, R⁵¹ a n se uvádí výše (R²¹ a R⁴¹ zde mohou znamenat oba současně skupinu -(A^la)_m-Q) ochráněním hydroxylové nebo oxoskupiny reakce se neúčastnící, elongační reakcí s prodloužením uhlíkového řetězce, redukcí násobných vazeb, isomerizací a oxidativním štěpením, adicí na násobné vazby nebo eliminací vody, amoniaku, halogenovodíku, karbonylu, kyanovodíku nebo azidovodíku u R²¹, R³¹, R⁴¹ a R⁵¹; poté konverzí azido-, nitro-, kyano-, hydroxylové, oxo-, nižší alkoxykarbonylové nebo aralkyloxykarbonylové skupiny nebo atomu halogenu na aminoskupiny; poté, podle požadavku, a) reduktivní aminací s aldehydem nebo ketonem výše uvedeného obecného vzorce V nebo b) reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce

0«	•	♦ 0		«0	00		00
4» ·	• ·	•	«	• ·	•	0	0	•
*	•	•	0	• ·	0	0	•	•
•								0
•	0	•	0	• ·	0	0	•	0
• · · 0	0 0 0	• ·		··	• 0		• 0

V' v přítomnosti báze; chráněním libovolné amino- nebo iminoskupiny a konečným odstraněním chránící skupiny pro iminoskupinu P².

V reakčním kroku výše popsaného způsobu výroby, konverze azido-, nitro-, kyano-, hydroxylové, oxo-, nižší alkoxykarbonylové nebo aralkyloxykarbonylové skupiny nebo atomu halogenu na aminoskupinu, v případě 2 skupin převáděných na aminoskupiny ve sloučenině, proběhne intramolekulámí reakce za vzniku kruhu mezi aminoskupinou generovanou tímto reakčním krokem a atomem uhlíku, ke kterému se váže druhá aminoskupina, nebo skupina před konverzí na aminoskupinu, tak je možné na sloučenině, společně s jedním nebo dvěma sousedními atomy uhlíku v kruhu vytvořit C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou.

Elongační reakce s prodloužením uhlíkového řetězce, redukce násobných vazeb, isomerizace nebo oxidativní štěpení, adice na násobné vazby nebo eliminace vody, amoniaku, halogenovodíku, karbonylu, kyanovodíku nebo azidovodíku se provádí stejným způsobem jako se popisuje ve výrobním způsobu 2.

Konverze azido-, nitro-, kyano-, hydroxylové, 0x0-, nižší alkoxykarbonylové nebo aralkyloxykarbonylové skupiny nebo atomu halogenu na aminoskupinu se provádí stejným způsobem jako se popisuje ve výrobním způsobu 2.

Reduktivní aminace s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce V a reakce s libovolnou sloučenonou obecného vzorce V' se provádí stejným způsobem jako se popisuje ve výrobním způsobu 1.

Zavedení nebo odstranění libovolné chránící skupiny pro amino-, imino-, hydroxylovou nebo oxoskupinu se provádí stejným způsobem jako se popisuje ve výrobním způsobu 1.

Libovolná sloučenina obecného vzorce VI se vyrobí, například odstraněním iminoskupinu chránící skupiny P ze sloučeniny obecného vzorce XI nebo ze sloučeniny získané ze sloučeniny obecného vzorce XI elongační reakcí s prodloužením uhlíkového řetězce, redukcí násobných vazeb, isomerizací a oxidativním štěpením, adicí na násobné vazby nebo eliminací vody, amoniaku, halogenovodíku, karbonylu, kyanovodíku nebo azidovodíku

Sloučeniny obecného vzorce XI jsou buď komerčně dostupné, nebo se vyrábějí odpovídající kombinací známých způsobů nebo způsobů jim podobných.

		♦ 0		·*		»0		··
• *	• ·	•	»	• ·	•	•	0		•
>		«	•	··	•	0	0		•
•									0
•		•	•	i ♦	•	«	•		•
····	•	• 0		0«		• *		0*

Libovolná sloučenina obecného vzorce IV-a

kde P^2a znamená chránící skupinu pro iminoskupinu; R° znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, je nezbytný meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a je to nová sloučenina, v literatuře nepopsaná.

Předkládaný vynález se také týká jakékoliv sloučeniny obecného vzorce IV-a.

V obecném vzorci IV-a, P^2a znamená chránící skupinu pro iminoskupinu, například výše uvedené chránící skupiny pro iminoskupinu.

Chránící skupina pro iminoskupinu výhodně umožňuje katalytickou redukci nebo deprotekci v kyselém prostředí, specifické příklady výhodně zahrnují aralkylovou skupinu jako je benzylová, p-methoxybenzylová, p-nitrobenzylová, benzhydrylová nebo tritylová skupina; nižší alkoxykarbonylovou skupinu jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová nebo t-butoxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylovou skupinu jako je 2-propenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylovou skupinu jako je benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a nižší alkylsilylovou skupinu jako je trimethylsilylová nebo t-butyldimethylsilylová skupina, výhodnější jsou benzylová, t-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupiny.

R° znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, pokud R° je nižší alkylová skupina, pak může být jako substituent na perhydroazepinovém kruhu umístěna v libovolné poloze umožňující substituci.

Výhodným příkladem nižší alkylové skupiny v R° je methylová skupina.

Výhodným příkladem R° je atom vodíku.

Výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce IV-a zahrnují sloučeniny s konfigurací sloučenin obecného vzorce IV-a' « · · ti ···· · • fc ·· ·· fc· • · · · · · · · • · ·· · · · · • · · · fc · · · · • · · · · · ti · • ti ·· ·· ··

(IV-a') (význam P^2a a R° se uvádí výše)

Sloučeniny obecného vzorce IV-a jsou zahrnuty ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce IV. Libovolná požadovaná sloučenina obecného vzorce I se vyrobí reakcí jedné ze sloučenin obecného vzorce IV-a se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu podle výše popsaného výrobního způsobu 1.

Sloučeniny obecného vzorce IV-a se vyrábějí stejným výrobním způsobem jako sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV, jejich výrobní způsob se detailně popisuje níže.

Sloučenina obecného vzorce IV-a se vyrobí převedením hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce Xl-a

(Xl-a) kde P^2b znamená chránící skupinu pro iminoskupinu a význam R° se uvádí výše) na odstupující skupiny, reakcí takto vzniklé sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XII

H₂N-P^2ap (XII) kde P^2ap znamená atom vodíku nebo skupinu, která mimo chránící skupinu pro iminoskupinu, nebrání průběhu této reakce) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

(význam P^2ap, P^2b a R° se uvádí výše), která po převedení atomu vodíku z P^2ap, pokud tento znamená atom vodíku, na chránící skupinu pro iminoskupinu P^2a a odstranění chránící skupiny pro iminoskupinu P poskytne sloučeninu obecného vzorce IV-a.

Reakční krok převedení hydroxylových skupin na odstupující skupiny se obvykle provádí s použitím 2 molů až přebytku, výhodněji s použitím 2 až 5 molů sulfonačního činidla • ·

jako je methansulfonylchlorid a báze jako je triethylamin, nebo s použitím 2 molů až přebytku, výhodněji s použitím 2 až 5 molů halogenačního činidla jako je thionylchlorid nebo bromid fosforitý, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce ΧΙ-a v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran nebo ethylacetát.

Reakční teplota je obvykle -70 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodněji -20 °C až 80 °C, reakční doba je obvykle 5 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 24 hodiny.

Reakční krok reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou získanou předchozí reakcí po zavedení odstupujících skupin, se obvykle provádí s použitím 1 molu až přebytku, výhodněji s použitím 1 až 50 molů sloučeniny obecného vzorce XII na 1 mol výchozí sloučeniny nesoucí odstupující skupiny v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, ethylether nebo tetrahydrofuran.

Tato reakce se také provádí, podle požadavku, v přítomnosti jiné báze než se používá pro sloučeniny obecného vzorce XII.

Příklady těchto alternativních bází zahrnují anorganické báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, a organické báze jako je triethylamin, N-diisopropylethylamin, pyridin a N,N-dimethylanilin.

Množství použité báze je obvykle 2 moly až přebytek, výhodněji 2 až 5 molů na 1 mol výchozí sloučeniny.

Reakční teplota je obvykle -50 °C až 150 °C, výhodněji -20 °C až 100 °C, reakční doba je obvykle 5 minut až 7 dní, výhodněji 10 minut až 24 hodiny.

Pokud je P^2ap atom vodíku, reakční krok převedení atomu vodíku na chránící skupinu pro iminoskupinu P^2a se provádí stejným způsobem jako zavedení chránící skupinu pro aminoskupinu ve výše popsaném výrobní způsobu 1.

Odstranění libovolné chránící skupiny pro iminoskupinu P se provádí selektivně, aby se rozlišily chránící skupiny pro iminoskupinu P^2a. Pokud se má tedy chránící skupina pro iminoskupinu P^2b odstranit katalytickou redukcí, chránící skupina pro iminoskupinu P^2b je chránící skupina pro iminoskupinu snadno odstranitelná katalytickou redukcí, jako je výše zmíněná aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, na druhé straně má P^2a být chránící skupina pro iminoskupinu snadno odstranitelná v kyselém prostředí, jako je výše zmíněná nižší alkoxykarbonylová, alkenyloxykarbonylová nebo nižší alkylsilylová skupina. Naproti ·· ·· • · · ·

tomu, pokud se má chránící skupina pro iminoskupinu P^2b odstranit v kyselém prostředí, chránící skupina pro iminoskupinu P je chránící skupina pro iminoskupinu snadno odstranitelná v kyselém prostředí, jako je výše zmíněná nižší alkoxykarbonylová, alkenyloxykarbonylová nebo nižší alkylsilylová skupina, na druhé straně má P^2a být chránící skupina pro iminoskupinu snadno odstranitelná katalytickou redukcí, jako je výše zmíněná aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce ΧΙ-a a XII jsou buď komerčně dostupné, nebo se vyrábějí odpovídající kombinací známých způsobů nebo způsobů jim podobných.

Použití sloučenin podle předkládaného vynálezu se demonstruje na testech inhibice vaznosti na muskarinové receptory a na antagonismu k různým muskarinovým receptorům.

Test inhibice vaznosti na muskarinové receptory.

Tyto testy se prováděly podle modifikace metody Hargreavese et al. (Br. J. Pharmacol. 107, 494-501 (1992)). CHO buňky exprimující m2 a m3 muskarinové acetylcholinové receptory (Receptor Biology lne.) se inkubovaly s 0,2nM [ H]-N-methylskopolaminem (84Ci/mmol), New England Nucelar, lne.) a každou jednotlivou testovanou sloučeninou podle předkládaného vynálezu v 0,5 ml 50mM Tris-HCl - 10 mM MgCE - 1 mM EDTA (pH 7,4) 120 minut při pokojové teplotě (20 až 25 °C), následovala sukění filtrace na skleněném filtru (Uni-Filter plate GF/C; Packard Instruments Co., Ind.) a promytí čtyřikrát 1 ml ledového pufru Tris-HCl. Poté se filtr sušil 1 hodinu při 50 °C, přidal se scintilátor (Miroscinti 0; Packard Instruments Co., Inc.) a kapalinovým scintilačním počítačem (TopCount™; Packard Instruments Co., Inc.) se počítala radioaktivita [³H]-N-methylskopolaminu adsorbovaného na filtru. Nespecificky navázaný [³H]-N-methylskopolamin se měřil v přítomnosti přidaného ΙμΜ N-methylskopolaminu. Podle metody Chenga a Prusoffa (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973))se vazebná afinita (hodnota Kj) sloučenin podle předkládaného vynálezu na muskarinové receptory počítala z koncentrace (IC50) testované sloučeniny při dosažení 50% o

inhibice navázání [ H]-N-methylskopolaminem značeného ligandu.

Tabulka 1

Inhibiční účinek na vaznost na muskarinové receptory

Kj(nM)

	m2	m3	m2/m3
Sloučenina z Příkladu 13	630	3,7	170
Sloučenina z Příkladu 26	27	0,44	60
Sloučenina z Příkladu 29	230	1,2	190
Sloučenina z Příkladu 35	670	4,2	160
Sloučenina z Příkladu 43 ((IS*) - látka)	21	0,26	80

Jak ukazují výsledky zvýše uvedené Tabulky 1, sloučeniny podle předládaného vynálezu vykazovaly mnohem větší vazebně-inhibiční účinek na m3 receptor než na m2 receptor.

Testy antagonismu k muskarinovým receptorům (in vitro)

1) Testy antagonismu k receptoru M2 v isolované pravé krysí předsíni

Tyto testy se prováděly obvyklým způsobem. Samec krysy SD kmenu (o hmotnosti 300 až 500 g) se usmrtil vykrvácením a isolovala se pravá předsíň. Tento preparát se isometricky suspendoval v organické lázni plněné 20 ml Krebs-Hanseleitova roztoku (syceném 95% O2 - 5% CO2 při 32 °C) s počáteční tenzí 0,5 g. Srdeční frekvence se nahrávala pomocí počítadla srdeční frekvence. Po 30minutové ekvilibraci preparátu se kumulativně podal karbachol (10^-9 až 10^-6 M) v trojnásobně zvyšovaných dávkách. Změřil se pokles srdeční frekvence a získala se křivka závislosti na dávkách pro kontrolní experiment. Poté se preparát promyl čerstvým roztokem pro obnovení srdeční frekvence a podala se testovaná sloučenina. O deset minut později se opět kumulativně podal karbachol. Ozvěny na karbachol se vyjádřily jako procenta, srdeční frekvence před podáním karbacholu byla stanovena jako 100 %. Antagonistická účinnost (hodnota Kb) testované sloučeniny se určila ze stupně posunu křivky závislosti na dávkách po působení individuální testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

2) Testy antagonismu k dýchacímu receptoru M3 v isolované pravé krysí průdušnici

Tyto testy se prováděly obvyklým způsobem. Samec krysy SD kmenu (o hmotnosti

300 až 500 g) se usmrtil vykrvácením a isolovala se průdušnice. Z průdušnice se vyřízly anulámí segmenty (2 mm široké) a rozřízly se transversálně v anteriomí chrupavčité části za vzniku otevřeného kruhu preparátu. Preparát se suspendoval v Magnusově zkumavce naplněné 5 ml Krebs-Hanseleitova roztoku (syceného 95% O2 - 5% CO2 při 32 °C) s počáteční tenzí 1,0 g a klidovou tenzí 0,6 g. Tenze preparátu se sledovala isometricky. Po hodinové ekvilibraci se preparát přinutil dvakrát ke kontrakci podáním 10~⁴M karbacholu, druhá kontrakce indukovaná karbacholem se použila jako referenční kontrakce. Poté se preparát promyl čerstvým roztokem pro obnovení základní linie a podala se testovaná sloučenina (nebo se nepřidalo nic). O deset minut později se opět kumulativně podal karbachol (10 až 10 M) v trojnásobně zvyšovaných dávkách pro získání křivky závislosti na dávkách. Graficky se zobrazila křivka závislosti na dávkách, ozvěny se vyjádřily jako procenta, přičemž referenční kontrakce preparátu se stanovila jako 100 %. Antagonistická účinnost (hodnota Kb) testované sloučeniny se určila ze stupně posunu křivky závislosti na dávkách získané po působení individuální testované sloučeniny.

Tabulka 2

Antagonismus k muskarinovým receptorům (in vitro)

	KB (nM)	M2/M3
Pravá předsíň M2	Průdušnice M3
Sloučenina z Příkladu 1	730	20	37
Sloučenina z Příkladu 26	75	0,83	75
Sloučenina z Příkladu 29	230	1,6	140
Sloučenina z Příkladu 35	2400	8,0	300

Jak ukazují výsledky zvýše uvedené Tabulky 2, sloučeniny podle předládaného vynálezu vykazovaly mnohem větší antagonismus k receptorů průdušnice M₃ než k receptorů pravé předsíně M₂. Sloučeniny podle předládaného vynálezu jsou tedy selektivnější k receptorů průdušnice M₃.

Testy na antagonismus k muskarinovému receptorů M₃ (in vivo)

Testy bronchodilatace u psů (orální podávám)

Samci malých stavěčích psů ve stáří 12 až 24 měsíců, o váze 10 až 15 kg, se znecitlivěli pentobarbitalem (30 mg/kg, iv.) a průdušnice každého psa se intubovala. Sensitivita dýchací cesty (hodnota prahové methacolinové reakce) se měřila nejméně dvakrát ve dvoutýdenních intervalech methacolinovým provokačním testem a vybírali se psi vykazující reprodukovatelnou hodnotu^ prahové methacolinové reakce. Těmto psům se » · · • · 4 • ·· stanovenou hodnotou prahové methacolinové reakce se orálně podala testovaná sloučenina (0,1 mg/kg). Čtyři hodiny po podání se opětovně provedl methacolinový provokaění test a měřila se hodnota²⁾ prahové methacolinové reakce po podání testované sloučeniny. Bronchodilatační aktivita testované sloučeniny se určila podle následujícího vztahu hodnota²⁾ prahové methacolinové reakce po podání léku

Hodnota posunu = ----------------------------------------hodnota¹^ prahové methacolinové reakce bez podání léku

Methacolinový provokaění test se prováděl pomocí modelu Astograph TCK-6100H (Chest). Jako bronchokonstritor se použil methacolinchlorid, který se ředil isotonickým roztokem chloridu sodného v 10 stupních úrovně koncentrace od 40 000 pg/ml přes 20 000, 10 000, 5 000, 2 500, 1 250, 625, 312,5, 156 do 78 pg/ml. Testovaná zvířata inhaíovala tyto methacolinové aerosoly 1 minutu v hodině, od nejnižší koncentrace směrem k vyšším a kontinuálně se sledovala respirační resistence. Koncentrace methacolinu, při které respiraění resistence dosáhla dvojnásobné hodnoty své počáteční úrovně, se považovala za prahovou hodnotu methacolinu.

Tabulka 3

Bronchodilatační aktivita u psů (orální podávání)

	Methacolinový provokaění test (0,1 mg/kg, P.O.) Hodnota posunu (po 4 hodinách)
Sloučenina z Příkladu 26	7,1
Sloučenina z Příkladu 29	22
Sloučenina z Příkladu 35	5,8
Sloučenina z Příkladu 43 ((IS*) - látka)	22

Jak jasně ukazuje výše uvedená Tabulka 3, sloučeniny podle předládaného vynálezu vykazovaly silné a trvanlivé bronchodilační účinky.

Jak se uvádí výše, sloučeniny obecného vzorce I podle předládaného vynálezu vykazují silnou a selektivní antagonistickou aktivitu k muskarinovým M3 receptorům a vykazují výbornou orální aktivitu, trvanlivost účinku a farmakokinetiku. Pacientům se tedy

Φ Φ φ ·· ·· · · • · · · · · · · · · · φφ ···· · · · • φ ·· · · · · · · · φ φ φ φ φ · ···

ΦΦΦΦ ··· ·· · 1 · · mohou podávat orálně nebo parenterálně jako bezpečná léčiva vykazující slabé vedlejší účinky, zejména pro léčbu a/nebo profylaxi chorob včetně respiračních chorob jako jsou chronické obstruktivní plicní choroby, chronická bronchitida, astma, chronická respirační obstrukce, plicní fibroza, rozedma plic a rýma; chorob zažívání jako je syndrom dráždivosti střev, konvulsivní kolitida, žaludeční a dvanáctníkové vředy, konvulze nebo hyperkineze zažívacího kanálu, divertikulitida a bolestné kontrakce hladkého svalstva zažívacího systému; močové choroby nesoucí s sebou dysurii jako je urinámí inkontinence, urinámí urgence a polakiurie v nervovém polakiuriu, neurogenní měchýř, noční enureze, nestabilní měchýř, cystospasmová nebo chronická cystitida a mořská nemoc.

Při praktickém používání sloučenin podle předkládaného vynálezu k léčbě nebo profylaxi těchto chorob se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obvyklým způsobem kombinovat s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty při přípravě farmaceutických přípravků vhodných pro podávání. Pro tyto účely jsou použitelné různé adjuvanty obecně používané v léčivech. Například želatina, laktóza, sacharóza, oxid titaničitý, škrob, krystalická celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, kukuřičný škrob, mikrokrystalický vosk, bílé petrolatum, hlinitan-metakřemičitan hořečnatý, bezvodý fosforečnan vápenatý, kyselina citrónová, citrát sodný, hydroxypropylcelulóza, sorbitol, sorbitanester mastné kyseliny, polysorbát, sacharosylester mastné kyseliny, polyoxyethylen, tvrzený ricinový olej, polyvinylpyrolidon, stearát hořečnatý, lehká bezvodá orthokřemičitá kyselina, talek, rostlinný olej, benzylalkohol, akácie, propylenglykol, polyalkylenglykol, cyklodextrin a hydroxypropylcyklodextrin.

Dávkovači formy farmaceutických přípravků s použitím těchto adjuvantů zahrnují pevné přípravky jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky a čípky; a tekuté přípravky jako jsou sirupy, elixíry a injekce. Tyto přípravky se formulují obvyklými způsoby ve farmacii dobře známými. Tekuté přípravky mohou být ve formě, která se před použitím rozpustí nebo suspenduje ve vodě nebo v jiném vhodném médiu. Injekce mohou být ve formě roztoku nebo suspenze ve fyziologickém roztoku nebo v glukózovém roztoku, nebo v práškové formě určené před použitím k rekonstituci ve fyziologickém roztoku nebo v glukózovém roztoku. V případě potřeby mohou injekce obsahovat pufrující činidla a/nebo konzervující činidla.

Jako přípravky pro orální podávání se mohou použít kromě běžných tablet, kapslí, granulí, prášků a tak podobně, formulace ve formě aerosolů nebo suchých prášků pro inhalaci, elixírů obsahujících koření nebo barviva, nebo suspenzí.

• · · · • ·· fcfc ·· ·· ·· · * * · fc * · * • fcfc fcfc ··♦· • ♦ · · · fcfcfcfc ··· ·· fcfc ·· ··

V těchto farmaceutických přípravcích je sloučenina podle předkládaného vynálezu přítomná v množství 1,0 až 100 hmot. %, výhodně 1,0 až 60 hmot. %, z celkové hmotnosti přípravku. Tyto farmaceutické přípravky mohou navíc obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny.

Pokud se sloučeniny podle předkládaného vynálezu používají jako léky, jejich dávkování, množství i časový rozvrh podávám, se může lišit v závislosti na pohlaví, věku, tělené váze pacientů, na relativní vážnosti symtomů, typu a rozsahu požadovaného léčebného účinku, a tak podobně. Obecně se při orálním podávání výhodně podává denní dávka 0,1 až 100 mg/kg pro dospělé lidi, tato denní dávka se může podat naráz nebo rozdělená do několika dávek. Při parenterálním podávání se výhodně podává denní dávka 0,001 až 10 mg/kg pro dospělé lidi, tato denní dávka se může podat naráz nebo rozdělená do několika dávek.

Nejlepší způsoby provedení vynálezu.

Následuje specifický popis předkládaného vynálezu s odkazy na pracovní příklady, rozumí se, že příklady nijak neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-Amino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidin monohydrochlorid

Krok 1. Syntéza l-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminopiperidinu

K roztoku 25 g 4-amino-l-benzylpiperidinu ve 150 ml chloroformu se za chlazení ledem přidalo 31,4 g di-t-butyldikarbonátu, směs se dále míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila chloroformem a promyla vodou, poté se sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a rekrystalizaci zbytku ze směsi hexan/diisopropylether se získalo 35,65 g titulní sloučeniny.

Krok 2. Syntéza 4-t-butoxykarbonylaminopiperidinu

K roztoku 59 g l-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminopiperidinu ve směsi 550 ml methanolu a 24 ml kyseliny octové se přidalo 5 g katalyzátoru 10% paladium na uhlí, směs se dále míchala 20 hodin ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru se směs zahustila za sníženého tlaku, zředila chloroformem, solankou s přídavkem hydrogenuhličitanu sodného

a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a promytím zbytku diisopropyletherem se získalo 53,7 g titulní sloučeniny.

Krok 3. Syntéza 4-t-butoxykarbonylamino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidinu

K roztoku 220 mg 4-t-butoxykarbonylaminopiperidinu a 256 mg (2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny v 8 ml chloroformu se postupně při pokojové teplotě přidalo 203 mg 1-hydroxybenztriazolu a 201 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, směs se poté míchala 3 hodiny při téže teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem a po postupném promytí IN vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou se sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ethylacetát 2/1) se získalo 314 mg titulní sloučeniny.

Krok 4. Syntéza 4-Amino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-diluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidin monohydrochloridu

Ve 2 ml směsi 10% HCl-methanol se rozpustilo 84 mg 4-t-butoxykarbonylamino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidinu a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a rekrystalizací zbytku ze směsi ethylacetát/hexan se získalo 60 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.

‘HNMR (CD₃OD, δ ppm): 1,15-2,10 (12H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,24 (1H, m), 7,25-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C18H24F2N2O2+H/: 339

Příklad 2

4-Amino-l-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidinmonohydrochlorid

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé pevné látky postupy podobnými Příkladu 1 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

‘HNMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-1,60 (10H, m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,50-2,67 (1H, m), 2,78-2,95 (3H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 7,21-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, CisfEó^Ch+Hý: 303

·♦ ftft ·· ftft

Příklad 3

4-Amino-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidin

Krok 1 Syntéza ethyl-N-t-butoxykarbonylisopekotátu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 1 z Příkladu 1 s použitím ethylisopekotátu

Krok 2 Syntéza ethyl-N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karboxylátu

K roztoku 5 g ethyl-N-t-butoxykarbonylisopekotátu ve směsi 100 ml tetrahydrofuranu a 7,4 ml hexamethylfosfortriamidu se při -78 °C přikapalo 15,5 ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu a směs se míchala 1 hodinu při -40 °C. Poté se reakční směs ochladila na -78 °C a přikapalo se 3,6 ml methyljodidu, reakční směs se míchala 1 hodinu a teplota se nechala vystoupat na teplotu pokojovou. Reakční směs se zředila ethylacetátem, postupně se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ hexan-ethylacetát 17/1) se získaly 4,0 g titulní sloučeniny.

Krok 3 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny

K75% vodnému methanolickému roztoku 1,5 g ethyl-N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karboxylátu se přidalo 5 ml 6N vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se 1 hodinu refluxovala. Poté se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu, její pH se upravilo 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4, směs se extrahovala chloroformem a sušila bezvodým síranem hořečnatým Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 1,3 g titulní sloučeniny.

Krok 4 Syntéza 4-benzyloxykarbonylamino~t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu

K roztoku 700 mg N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve 14 ml toluenu se přidalo 0,60 ml triethylaminu a 0,93 ml difenylfosforylazidu, směs se poté 1,5 hodiny refluxovala. K reakční směsi se přidalo 0,45 ml benzylalkoholu a směs se poté refluxovala dalších 27 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zředila ethylacetátem, postupně se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a

solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ ethylacetát 10/1-7/1) se získal 1,0 g surové titulní sloučeniny.

Krok 5 Syntéza 4-benzyloxykarbonylamino-4-methylpiperidinu

Ve 20 ml směsi 10% HCl-methanol se rozpustil 1,0 g 4-benzyloxykarbonylamino-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu, směs se poté míchala 12 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku, k destilačnímu zbytku se přidala voda a směs se promyla diethyletherem. Po zalkalizování 4M hydroxidem sodným se vodná vrstva extrahovala chloroformem a sušila bezvodým síranem hořečnatým Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 463 mg titulní sloučeniny.

Krok 6 Syntéza 4-benzyloxykarbonylamino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidinu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 3 z Příkladu 1 s použitím 4-benzyloxykarbonylamino-4-methylpiperidinu

Krok 7 Syntéza 4-amino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidinu

K roztoku 568 mg 4-benzyloxykarbonylamino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidinu ve směsi 10 ml methanolu a 5 ml ethylacetátu se přidalo 200 mg katalyzátoru 10% paladium na uhlí, směs se poté míchala 18 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltroval, rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v 1M kyselině chlorovodíkové a promyl diethyletherem. Po zalkalizování 4M hydroxidem sodným se vodná vrstva extrahovala chloroformem a sušila bezvodým síranem hořečnatým za vzniku 320 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.

*H NMR (CDCb, δ ppm); 1,03 (3H, s), 0,89-1,90 (6H, m), 1,95-2,45 (6H, m), 3,103,25 (1H, m), 3,30-3,59 (2H, m), 7,21-7,42 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, Cic>H26F2N2O2+H)⁺: 353

Alternativní způsob

Alternativní krok 1 Syntéza l-t-butoxykarbonyl-4-piperidonu

99

K roztoku 25 g monohydrátu monochloridu 4-piperidonu v 500 ml chloroformu se postupně za chlazení ledem přidalo 38,5 ml triethylaminu a 36,2 di-t-butyldikarbonátu, reakění směs se poté míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla O,1N chlorovodíkovou kyselinou a sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 31,4 g titulní sloučeniny. Alternativní krok 2 Syntéza l-t-butoxykarbonyl-4-methylidenpiperidinu

K roztoku 2,66 g methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikapalo za chlazení ledem 1,7 ml 1,63M n-butyllithia v hexanu, poté se směs míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se poté opět ochladila ledem a ke směsi se přikapal roztok 482 mg l-t-butoxykarbonyl-4-piperidonu v 5 ml tetrahydrofuranu, směs se poté míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakění směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ hexan-ethylacetát 5/1) se získalo 445 mg titulní sloučeniny.

Alternativní krok 3 Syntéza 4-azido-l-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu

K roztoku 250 mg octanu rtuťnatého v 10 ml 50% vodného roztoku tetrahydrofuranu se přidalo 150 mg azidu sodného a 139 mg l-t-butoxykarbonyl-4-methylidenpiperidinu, směs se poté zahřívala 17 hodin při 90 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidalo 0,1 ml 15% vodného roztoku hydroxidu draselného a dále suspenze 20 mg borohydridu sodného v 0,1 ml 15% vodného roztoku hydroxidu draselného, směs se poté míchala 30 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila diethyletherem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 165 mg titulní sloučeniny.

Alternativní krok 4 Syntéza 4-azido-4-methylpiperidinu

K roztoku 19 mg 4-azido-l-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu vl ml chloroformu se přidalo 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a směs se poté míchala 30 minut při pokojové teplotě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 20 mg titulní sloučeniny.

Alternativní krok 5 Syntéza 4-azido-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidinu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 3 z Příkladu 1 s použitím 4-azido-4-methylpiperidinu • · • · · • · ···· ··· • ft ft· ft* ftft • · · · ftft ft • ftft ftftftft • ft ··· ftft · • ft · · ftft · ·· ftft ftft ftft

Alternativní krok 6 Syntéza 4-amino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidinu

K roztoku 18 mg 4-azido-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidinu ve 2 ml methanolu se přidalo 5 mg katalyzátoru 10% paladium na uhlí, směs se poté míchala 2 hodiny ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltroval, rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek se čistil preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 60F₂54, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol 10/1). Získalo se 16 mg titulní sloučeniny.

Příklad 4

4-Amino-l-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupy podobnými Příkladu 3 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

’H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,74-1,90 (12H, m), 1,03 (3H, s), 2,81-2,99 (IH, m), 3,203,79 (4H, m), 5,20-5,48 (IH, br), 7,10-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, Ci9H₂8N2O₂+H)⁺: 317

Příklad 5

4-Amino-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-ethylpiperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupy podobnými Příkladu 3 s použitím ethyljodidu.

*H NMR (CDCI3, δ ppm); 0,65-1,85 (11H, m), 1,95-2,50 (4H, m), 3,10-3,90 (5H, m), 7,25-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C₂oH26F2N₂02+H)⁺: 367

Příklad 6

4-Amino-l-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-ethylpiperidin

0 *	0		»0	• 0		00		00
• 0	• 0	0	«	• ·	0	0	0	0
•	•	0	0	00	0	0	0	0
								*
0	•	0	•	• 0	0	0	•	0
• t»0	000			00		»0		0«

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupy podobnými

Příkladu 5 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

’H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,83 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-2,00 (14H, m), 2,80-2,95 (1H,

m), 3,30-3,80 (4H, m), 7,20-7,43 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH₃oN₂0₂+H)⁺: 331

Příklad 7

4-Aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé pěnovité látky postupy podobnými Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím l-t-butoxykarbonyl-4-azidomethylpiperidinu.

’H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,71-0,98 (2H, m), 1,31-1,52 (2H, m), 1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,86 (4H, m), 1,98-2,49 (5H, m), 2,49-2,75 (2H, m), 3,09-3,25 (1H, m), 7,20-7,41 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, Ci9H₂6F2N₂O2+H)⁺: 353

Příklad 8

4-Aminomethyl-l-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupy podobnými Příkladu 7 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

’H NMR (CDCb, δ ppm): 0,90-0,97 (1H, m), 1,21-2,08 (14H, m), 2,40-2,85 (4H, m), 2,85-3,04 (1H, m), 4,00-4,62 (2H, br), 7,18-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, Ci9H28N₂O₂+H)⁺·. 317

Příklad 9

4-Aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-methylpiperidin

Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-methanolu

·*	*			FF		··			49
» «	··	•	•	• ·	4		•	•	4
	•	♦	«	·<	«		•	«	4
									4
•	•	4	F	• ·	•		•	•	«
····	···	··		44		··			··

K roztoku 527 mg ethyl-N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo 90 mg lithiumaluminiumhydridu, směs se poté míchala při téže teplotě 1 hodinu. K reakční směsi se přidal síran sodný dekahydrát, směs se míchala 1 hodinu a poté filtrovala přes Celíte. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

Krok 2 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karbaldehydu

K roztoku 0,4 ml dimethylsulfoxidu v 5 ml chloroformu se při -60 °C přikapal oxalylchlorid, směs se poté míchala při téže teplotě 5 minut. K reakční směsi se přikapal roztok N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-methanolu získaného v Kroku 1 v 1 ml chloroformu a po 20minutovém míchání při téže teplotě se přidaly 2 ml triethylaminu, poté se směs míchala 0,5 hodiny a zahřála na pokojovou teplotu. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku chromatografíí na silikagelu (eluění rozpouštědlo hexan/ethylacetát 4/1) se získalo 367 mg titulní sloučeniny. Krok 3 Syntéza 4-aminomethyl-1 -t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu

K roztoku 367 mg N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karbaldehydu v 5 ml methanolu se přidalo 1,2 g octanu amonného a 130 mg kyanborohydridu sodného, směs se poté míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs se zředila chloroformem, promyla postupně 3N vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

Krok 4 Syntéza 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-l -t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu

K roztoku 4-aminomethyl-l-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu, získaného v Kroku 3, v 6 ml tetrahydrofuranu se postupně přidal 1 ml diisopropylethylaminu a 0,3 ml benzyloxykarbonylchloridu, směs se poté míchala při téže teplotě 1 hodinu. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ethylacetát 5/1-2/1) se získaly 324 mg titulní sloučeniny.

Krok 5 Syntéza 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-4-methylpiperidinu

K roztoku 30 mg 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-l-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidinu ve 2 ml chloroformu se při pokojové teplotě přidal 1 ml trifluoroctové kyseliny, • Φ φ ·* ·· • φφφ · · · • · φ φ φφ φ φ φ φ φ · «φφφ φφφ φφ ·· směs se poté míchala při téže teplotě 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a azeotropickou destilací se směsí chloroform a toluen se získala titulní sloučenina.

Krok 6 Syntéza 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidinu

Titulní sloučenina se připravila způsobem podobným Kroku 3 z Příkladu 1 s použitím 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-4-methylpiperidinu

Krok 7 Syntéza 4—aminomethyl-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidinu

K roztoku 16 mg 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methylpiperidinu ve 2 ml methanolu se přidaly 4 mg katalyzátoru 10% paladium na uhlí a směs se dále míchala 4 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo oddestilovalo za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v 1M kyselině chlorovodíkové a promyl diethyletherem. Po zalkalizování 3M hydroxidem sodným se vodná vrstva extrahovala chloroformem. Organická vrstva se sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 3,5 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé olej ovité látky ‘H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,50-1,40 (4H, m), 0,83 (3H, s), 1,65-2,50 (10H, m), 2,903.30 (3H, m), 3,50-4,00 (2H, br), 7,15-7,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH2sF2N202+H)⁺: 367

Příklad 10

4-Aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidin

Krok 1 Syntéza l-benzyl-4-ethylpiperidin-4-karbonitrilu

Titulní sloučenina se připravila způsobem podobným Kroku 2 z Příkladu 3 s použitím l-benzylpiperidin-4-karbonitrilu a ethyljodidu.

Krok 2 Syntéza l-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminomethyl-4-ethylpiperidinu

K roztoku 100 mg l-benzyl-4-ethylpiperidin-4-karbonitrilu ve 2 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo 38 mg lithiumaluminiumhydridu, směs se poté refluxovala 1 hodinu. Reakční směs se ochladila ledem a přidal se síran sodný dekahydrát,

směs se míchala 1 hodinu a poté filtrovala přes Celíte. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek suspendoval ve směsi 5 ml 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml dioxanu s přídavkem 110 mg dibutyldikarbonátu, směs se poté míchala přes noc. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol 20/1) se získaly 34 mg titulní sloučeniny.

Krok 3 Syntéza 4-t-butoxykarbonylaminomethyl-4-ethylpiperidinu

K roztoku 29 mg l-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminomethyl-4-ethylpiperidinu ve 2 ml ethanolu se přidalo 5 mg katalyzátoru paladium na uhlí a směs se dále míchala 3 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

Krok 4 Syntéza 4-aminomethyl-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidinu

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olej ovité látky způsobem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 4-t-butoxykarbonylaminomethyl-4-ethylpiperidinu *H NMR (CDCb, δ ppm): 0,72 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,80-1,50 (8H, m), 1,50-2,40 (6H, m), 2,56 (2H, s), 2,80-3.80 (5H, m), 7,20-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH3oF2N202+H)⁺: 381

Příklad 11

4-( 1 -Aminomethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-piperidin

Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonylisopekotové kyseliny

V 50 ml 90% methanolického vodného roztoku se rozpustilo 1,0 g ethyl-N-t-butoxykarbonylisopekotátu a přidaly se 2 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se poté refluxovala 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, extrahovala chloroformem a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získaly 873 mg titulní sloučeniny.

Krok 2 Syntéza N-methoxy-N-methyl-l-t-butoxykarbonylisopekotamidu • · · · » · · 1 • · · ⁴ • · · · » · · « » · · ·

Titulní sloučenina se připravila způsobem podobným Kroku 6 z Příkladu 3 s použitím N-t-butoxykarbonylisopekotové kyseliny a N,O-dimethylhydroxylaminu.

Krok 3 Syntéza N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-yl-methylketonu

K roztoku 88 mg N-methoxy-N-methyl-l-t-butoxykarbonylisopekotamidu ve 3 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo 0,7 ml ÍM roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, poté se směs míchala 2 hodiny při téže teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ hexanethylacetát 5/1) se získalo 38 mg titulní sloučeniny.

Krok 4 Syntéza l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-( 1 -oxoethyl)-piperidinu

Titulní sloučenina se připravila způsobem podobným Krokům 5 a 6 z Příkladu 3 s použitím N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-yl-methylketonu.

Krok 5 Syntéza 4-(l-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -piperidinu

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky způsobem podobným Kroku 3 z Příkladu 9 s použitím l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-( 1 -oxoethyl)-piperidinu *H NMR (CDCls, δ ppm); 0,95 (3/2H, d, J=6,3 Hz), 0,97 (3/2H, d, J=6,3 Hz), 0,801,10 (2H, m), 1,18-1,38 (2H, m), 3,98 (4H, m), 1,98-2,43 (5H, m), 2,43-2,68 (3H, m), 3,083,25 (1H, m), 7,22-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH28F2N202+H)⁺: 367

Příklad 12

I

4-( 1 - Aminoethyl)-1 -((2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Příkladu lis použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

• · *H NMR (CDCh, δ ppm): 0,85-1,05 (3H, m), 1,10-1,76 (13H, m), 1,76-1,91 (2H, m), 2,35-2,71 (3H, m), 2,81-2,99 (1H, m), 3,98-4,64 (2H, br), 4,95-5,50 (1H, br), 7,15-7,42 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH3oN202+H)⁺: 331

Příklad 13

4-(2-Aminoethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidin

Krok 1 Syntéza ethyl-N-t-butoxykarbonyl-4-piperidylidenacetátu

Kroztoku 9,1 g 60% hydridu sodného voleji ve 200 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikapalo 38,0 ml ethyldiethylfosfonoacetátu a směs se míchala 20 minut, poté se přikapal roztok 31,4 g l-t-butoxykarbonyl-4-piperidonu v 500 ml tetrahydrofuranu a směs se míchala 40 minut při téže teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a rekrystalizecí zbytku z methanolu se získalo 33,5 g titulní sloučeniny.

Krok 2 Syntéza ethyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-acetátu

K roztoku 355 mg ethyl-N-t-butoxykarbonyl-4-piperidylidenacetátu v 10 ml methanolu se přidalo 50 mg katalyzátoru 10% paladium na uhlí a směs se dále míchala 13 hodin ve vodíkové atmosféře pod tlakem 3 atmosféry. Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získaly 334 mg titulní sloučeniny Krok 3 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-piperidinethanolu

K roztoku 263 mg ethyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-acetátu v 15 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo 100 mg lithiumaluminiumhydridu, směs se poté míchala při téže teplotě 20 minut. K reakční směsi se přidal síran sodný dekahydrát, směs se míchala 30 minut a poté filtrovala přes Celite. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 207 mg titulní sloučeniny.

Krok 4 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-piperidylethylmethansulfonátu

K roztoku 207 mg N-t-butoxykarbonyl-4-piperidinethanolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidalo 0,2 ml triethylaminu a 0,1 ml methansulfonylchloridu, směs se poté míchala při téže teplotě 20 minut. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla • · · · · · · · · • · ···· » · ♦ « • ···· · · · · • ·· ·· ··· · · · • · · · · · ti · · ··· * · ·· ti · ·* postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého se získala titulní sloučenina.

Krok 5 Syntéza 4-(2-azidoethyl)- 1 -t-butoxykarbonylpiperidinu

K roztoku N-t-butoxykarbonyl-4-piperidylethylmethansulfonátu, získaného v Kroku 4, v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při pokojové teplotě přidalo 100 mg azidu sodného, směs se poté míchala 0,5 hodiny a zahřívala na 90 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého se získalo 260 mg titulní sloučeniny.

Krok 6 Syntéza 4-(2-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 4-(2-azidoethyl)-l -t-butoxykarbonylpiperidinu.

Ή NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,09-1,87 (12H, m), 1,94-2,47 (4H, m), 2,47-2,74 (3H, m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,99-4,44 (2H, br), 5,00-5,50 (1H, br), 7,11-7,41 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH28F₂N₂02+H)⁺: 367

Příklad 14

4-(2-Aminoethyl)-1 -((2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Příkladu 13 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

Ή NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,83-1,00 (1H, m), 1,23-1,80 (14H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,44-2,57 (1H, m), 2,60-2,70 (3H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 7,20-7,42 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH3oN20₂+H)⁺: 331

Příklad 15

4-(2-Aminoethyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methylpiperidin • » • ·

Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-methyl-4-vinylpiperidinu

K roztoku 160 mg methyltrifenylfosfoniumbromidu v 5 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikapalo 0,32 ml 1,63M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchala 30 minut při téže teplotě. K reakční směsi se poté přikapal roztok 93 mg N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-karbaldehydu ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchala 1 hodinu při téže teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan/ethylacetát 3/1) se získalo 15 mg titulní sloučeniny.

Krok 2 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-ethanolu

K roztoku 14 mg N-t-butoxykarbonyl-4-methyl-4-vinylpiperidinu ve 2 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikapalo 0,1 ml 2,0M roztoku komplexu borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu a směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala 8 hodin. K reakční směsi se poté přidalo 0,5 ml 3N vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,5 ml 35% peroxidu vodíku a směs se míchala 11 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se poté zředila diethyletherem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol 20/1) se získalo 13 mg titulní sloučeniny.

Krok 3 Syntéza 4-(2-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidinu

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 4 až 6 z Příkladu 13 s použitím N-t-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-4-ethanolu.

*H NMR (CDCb, δ ppm): 0,65-1,68 (6H, m), 0,85 (3H, s), 1,68-1,84 (2H, m), 1,842,43 (4H, m), 2,58 (2H, dd, >5,8, 8,4 Hz), 3,02-3,37 (3H, m), 3,44-3,79 (2H, m), 7,20-7,44 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH3oF2N₂02+H)⁺: 381

Příklad 16 • · · · • ·

4-(2-Amino-1 -methylethyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé pevné látky postupem podobným Kroku 2 z Příkladu 3 a poté Krokům 3 až 6 z Příkladu 13 s použitím N-t-butoxykarbonyl-4-piperidin-4-octové kyseliny.

’H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,70-0,80 (3H, m), 0,82-0,95 (2H, m), 1,20-1,85 (10H, m),

1.97- 2,67 (6H, m), 3,12-3,24 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C21H30F2N2O2+HÁ: 380

Příklad 17

4-(2-Amino-l-methylethyl)-l-((2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Příkladu 16 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny.

Ή NMR (CDCI3, δ ppm): 0,70-0,80 (3H, m), 0,83-1,15 (2H, m), 1,15-1,80 (12H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,38-2,67 (4H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH₃2N2O2+H)⁺: 345

Příklad 18

4-( 1 -Aminomethylpropyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Příkladu 16 s použitím ethyljodidu.

‘H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,73-0,90 (3H, m), 1,90-1,13 (12H, m), 1,70-1,85 (3H, m),

1.98- 2,40 (3H, m), 2,40-2,68 (2H, m), 3,08-3,25 (1H, m), 7,25-7,41 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H32F2N₂O2+H)⁺: 395

Příklad 19

0

4-(2-Aminopropyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyI)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé pevné látky postupem podobným Příkladu 11 s použitím ethyl-N-t-butoxykarbonyl-4-piperidinacetátu.

*H NMR (CDb, δ ppm): 0,80-1,80 (10H, m), 1,03 (3H, d, >6,1 Hz), 1,95-2,45 (5H, m), 2,49-2,72 (2H, m), 2,80-2,96 (1H, m) 3,10-3,43 (1H, m), 7,20-7,38 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C21H30F2N2O2+H)⁴·: 381

Příklad 20

4-(2-Aminopropyl)-l-((2R)-2-cyklopentyI-2-fenyl-2-hydroxyacetyI)piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olej ovité látky postupem podobným Příkladu 19 s použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny. ^lH NMR (CDCb, δ ppm): 0,80-1,79 (15H, m), 1,00 (3H, d, J=5,3 Hz), 1,80-1,91 (2H,

m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,70-4,60 (2H, br), 5,25-5,60 (1H, br), 7,20-7,42 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH32N2C>2+H)⁺: 345

Příklad 21

4-(2-Aminobutyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Příkladu 19 s použitím ethylmagnesiumbromidu.

‘H NMR (CDCb, δ ppm): 0,55-0,99 (5H, m), 0,99-1,92 (11H, m), 1,92-2,81 (8H, m), 3,01-3,39 (1H, m), 3,82-4,69 (2H, br), 7,14 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H32F2N2O2+H)⁴·: 395

Příklad 22

4-(2-Aminopentyl)~ 1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetylj piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Kroku 7 z Příkladu 3 a Příkladu 19 s použitím allylmagnesiumbromidu.

*H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,54-1,00 (3H, m), 1,00-1,92 (13H, m), 1,92-2,47 (5H, m), 2,47-2,84 (3H, m), 3,06-3,39 (1H, m) 3,80-4,60 (2H, br), 7,21-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C23H34F2N2O2+H)⁺: 409

Příklad 23

4-(2- Amino-2-methylpropyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Kroku 2 z Příkladu 9, a dále postupně Krokům 1 a 2 z Příkladu 13, Kroku 2 z Příkladu 3 a Krokům 2 až 7 z Příkladu 3 s použitím N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-methanolu.

‘H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,75-1,40 (6H, m), 1,09 (6H, s), 1,40-1,90 (5H, m), 1,902,45 (4H, m), 2,50-2,80 (2H, m), 3,06-3,24 (1H, m), 3,80-4,40 (2H, br), 7,10-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H32F2N2O2+HŘ: 395

Příklad 24

4-(2-Aminoethyliden)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidin

Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonylpiperidyliden-4-ethanolu

K roztoku 330 mg ethyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-acetátu v 5 ml dichlormethanu se při -75 °C přidaly 3,2 ml 0,95M diisobutylaluminiumhydridu a směs se míchala při téže teplotě 1 hodinu. K reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, směs se zahřála na pokojovou teplotu. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

ftft ft ftft ftft ftft ft* • e · · · · · · * « » · • · · · ·· * ft · · • · ·· ·· ··· ·· ft • · ···· ««ft· • ftftft ··· «· ·· ·· ··

Krok 2 Syntéza 4-(2-azidoethyliden)-1 -t-butoxykarbonylpiperidinu

K roztoku N-t-butoxykarbonyIpiperidyliden-4-ethanoIu, získaného v Kroku 1, v 5 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem postupně přidalo 162 mg trifenylfosfinu, 0,13 ml diisopropylazodikarboxylátu a 175 mg difenylfosforylazidu, směs se dále míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

Krok 3 Syntéza 4-(2-azidoethyliden)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Krokům 5 a 6 z Příkladu 3, s použitím 4-(2-azidoethyliden)-l -t-butoxykarbonylpiperidinu.

Krok 4 Syntéza 4-(2-aminoethyliden)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu

K roztoku 18 mg 4-(2-azidoethyliden)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu ve 2,2 ml 10% vodného tetrahydrofuranu se při pokojové teplotě přidalo 15 mg trifenylfosfinu a směs se dále refluxovala 15 hodin. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol/vodný amoniak 20/1) se získalo 15 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.

’H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,10-2,40 (12H, m), 3,00-3,28 (3H, m), 3,28-3,80 (4H, m), 5,24 (IH, t, J=6,6 Hz), 7,20-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C20H36F2N2O2+H)⁴: 365

Příklad 25

4-(2-Aminoethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridin

Krok 1 Syntéza ethyl-N-t-butoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-acetátu

K roztoku 99 mg ethyl-N-t-butoxykarbonylpiperidyliden-4-acetátu ve 4 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidalo 0,4 ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu a směs se míchala 10 minut při téže teplotě, poté se přidalo 0,05 ml kyseliny «· ·· « ► · · · φ

I Φ ·· Φ octové a směs se poté míchala 1 hodinu a zahřála na pokojovou teplotu. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

Krok 2 Syntéza 4-(2-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridinu

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 3 až 5 z Příkladu 13 a Krokům 3 a 4 z Příkladu 24, s použitím ethyl-N-t-butoxykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-acetátu.

Ή NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,20-1,92 (6H, m), 1,92-2,45 (6H, m), 2,67 (2H, t, >6,7 Hz), 3,05-3,24 (1H, m), 3,45-3,64 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,40 (2H, br), 5,45 (1H, br), 7,20-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C20H26F2N2O2+H/: 365

Příklad 26

8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2~fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,8-diazaspiro [4,5 ] děkan

Krok 1 Syntéza ethyl-4-allyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylátu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 2 z Příkladu 13 s použitím allylbromidu.

Krok 2 Syntéza 4-allyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-methanolu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 1 z Příkladu 9 s použitím ethyl-4-allyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylátu.

Krok 3 Syntéza 8-t-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-oxa-8-azaspiro[4,5]dekanu

K 89 mg 4-allyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-methanolu ve směsi 2 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se postupně za chlazení ledem přidalo 240 mg jodistanu sodného a 0,1 ml 4% vodného roztoku tetraoxidu osmičelého, směs se poté míchala 1 hodinu při téže teplotě. K reakční směsi se přidal vodný roztok siřičitanu sodného a směs se po 30minutovém míchání zředila ethalacetátem, promyla postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získaly 82 mg titulní sloučeniny.

Krok 4 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylpiperidinu

K roztoku 61 mg 8-t-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-oxa-8-azaspiro[4,5]dekanu ve ί

ml methanolu se za chlazení ledem přidalo 40 mg borohydridu sodného a směs se poté míchala 1 hodinu při téže teplotě. K reakční směsi se přidal aceton a směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získaly 53 mg titulní sloučeniny.

Krok 5 Syntéza 8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Krokům 4 a 5 z Příkladu 13 a Kroku 4 z Příkladu 24 s použitím N-t-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylpiperidinu.

Krok 6 Syntéza 2-benzyl-8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu

K roztoku 10 mg 8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu vl ml tetrahydrofuranu se postupně při pokojové teplotě přidalo 0,01 ml kyseliny octové, 0,02 ml benzaldehydu 30 mg triacetoxyborohydridu sodného a směs se poté míchala 2 hodiny při téže teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol 15/1) se získalo 9 mg titulní sloučeniny.

Krok 7 Syntéza 8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu

Titulní sloučenina se připravila ve formě světle žluté olejovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 2-benzyl-8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

’H NMR (CDCb, δ ppm): 0,79-1,83 (6H, m), 1,47 (2H, t, J=7,l Hz), 1,92-2,55 (4H, m), 2,60 (2H, s), 2,91 (2H, t, J=7,l Hz), 3,08-3,22 (1H, m), 3,22-3,56 (4H, m), 7,69 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C21H28F2N2O2+H/: 379

Příklad 27 ·* * ·» ·· • · · · · ♦ 9 • · · 9 99

9 9 9 9 9

999 9 ·9 9 9 9 9

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

- Aminomethyl-6- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl~2-hydroxyacetyl} -6-azaspiro [2,5 ] oktan

Krok 1 Syntéza 6-t-butoxykarbonyl-6-azaspiro[2,5]okt-l-yl-methanolu

K roztoku 42 mg N-t-butoxykarbonylpiperidylÍden-4-ethanolu v 3 ml diethyletheru se za chlazení ledem přidalo 0,5 ml 1,0M roztoku diethylzinku v hexanu a po 5minutovém míchání se ke směsi přikapal roztok 0,05 ml dijodmethanu ve 2 ml diethyletheru, směs se zahřála na pokojovou teplotu a 3 hodiny míchala. Reakční směs se zředila diethyletherem a po postupném promytí vodou a solankou se sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získala titulní sloučenina.

Krok 2 Syntéza l-aminomethyl-6-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -6-azaspiro[2,5]oktanu

Titulní sloučenina se připravila ve formě světle žluté olejovité látky postupem podobným Krokům 2 až 4 z Příkladu 24 s použitím 6-t-butoxykarbonyl-6-azaspiro[2,5]okt-1 -yl-methanolu.

'H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,14-0,09 (1H, m), 0,35-0,48 (1H, m), 0,54-1,37 (5H, m), 1,50-2,43 (8H, m), 2,52-2,69 (2H, m), 3,00-3,41 (3H, m), 7,18-7,43 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH2sF2N2O2+H)⁺: 379

Příklad 28

2-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]děkan

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

*H NMR (CDCb, δ ppm): 0,81-0,95 (1H, m), 1,02-1,85 (9H, m), 1,95-2,47 (6H, m), 2,64-2,88 (1H, m), 2,88-3,11 (1H, m), 3,13-3,42 (2H, m), 3,47-3,60 (1H, m), 5,05-5,27 (1H, m), 7,21-7,45 (5H,m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH28F2N2O2+H)⁺: 379

Příklad 29

* 0 «

00

0 0 0 »0 0 ····

0 0 0 00 00

9-{ (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan

Krok 1 Syntéza cis-N-t-butoxykarbonyl-3,4-bis(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 1 z Příkladu 1 a Krokům 3 a 4 z Příkladu 26 s použitím cis-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-enu.

Krok 2 Syntéza benzyl-9-t-butoxykarbonyl<;is-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu

K roztoku 9,7 g cis-N-t-butoxykarbonyl-3,4-bis(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu ve 200 ml chloroformu se za chlazení ledem přidalo 21 ml triethylaminu a 7 ml methansulfonylchloridu a směs se míchala 1 hodinu při téže teplotě. Reakční směs se zředila chloroformem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil ve 200 ml toluenu, k roztoku se přidalo 21 g uhličitanu draselného a 7 ml benzylaminu a směs se 12 hodin refluxovala. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo chloroform/methanol 40/1) se získalo 5,6 g titulní sloučeniny.

Krok 3 Syntéza 9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé pěnovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím benzyl-9-t-butoxykarbonyl-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu.

’H NMR (CDCb, δ ppm): 1,10-1,98 (8H, m), 1,98-2,70 (8H, m), 2,70-3,60 (5H, m), 3,60-3,86 (1H, brs), 7,20-7,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C₂iH28F2N2O₂+H)⁺: 379

Příklad 30

3-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan monohydrochlorid

Φ φ φ φφ · * φφ ·Φ » · · · φφφφ · « · · • φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ

Titulní sloučenina se připravila ve formě bílé pevné látky postupem podobným Krokům 3 a z Příkladu 1 s použitím 3-t-butoxykarbonyl-3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktanu.

*H NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,75-2,13 (8H, m), 2,77-3,23 (5H, m), 3,40-3,73 (4H, m), 7,267,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C19H24F2N2O2+H/: 351

Příklad 31

7-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[4,5]dekan Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olej ovité látky postupem podobným

Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 2- benzyl-7-t-butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[4,5]dekanu.

*H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,10-2,40 (12H, m), 2,97-3,82 (9H, m), 5,05-5,36 (1H, m), 7,207,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH28F2N2O2+H)⁺: 379

Příklad 32

3-{(2R)-2~((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,9-diazaspiro[5,5]undekan monohydrochlorid

Titulní sloučenina se připravila ve formě bílé pevné látky postupem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 3-t-butoxykarbonyl-3,9-diazaspiro[5,5]undekanu.

’H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,60-2,40 (14H, m), 2,90-3,70 (9H, m), 4,77 (1H, s), 7,20-7,45 (5H, m), 9,40 (1H, brs)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H3oF2N202+H)⁺: 393

Příklad 33

9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,9-diazaspiro[5,5]undekan *· 4 ·· »· ·« *·

4 94 «··· 4 4 4 9 * » 9 9 44 4 4 9 4

9 4 9 4 4 4 9 4 4

4944 949 44 94 49 94

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olej ovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 2-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-2,9-diazaspiro[5,5]undekanu.

‘H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,70-1,69 (7H, m), 1,69-1,94 (2H, m), 1,94-2,49 (6H, m), 2,53 (2H, s), 2,69-2,91 (2H, m), 3,05-3,88 (5H, m), 4,82-5,73 (1H, brs), 7,33-7,46 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H3oF2N202+H)⁺: 393

Příklad 34 (5R*)- a (5S *)-2-{ (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,4]nonan

Sloučenina připravená postupem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 2-t~butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonanu se rozdělila na diastereomery preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol/vodný amoniak 50/10/1). Titulní sloučenina nazvaná (5R*)-forma se získala jako méně polární látka a druhá nazvaná (5S*)-forma se získala jako polárnější látka, obě j ako bezbarvé olej ovité látky.

(5R*)-forma

Ή NMR (CDCI3, δ ppm): 0,80-2,45 (12H, m), 2,45-3,70 (8H, m), 7,15-7,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH26F2N202+H)⁺: 365 (5S*)-forma ^!H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,80-2,65 (12H, m), 2,65-3,80 (8H, m), 7,15-7,70 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH26F2N202+H)⁺: 365

Příklad 35

3-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-l(5)-en

Titulní sloučenina se připravila ve formě bílé pevné látky postupem podobným Kroku 6 z Příkladu 3 s použitím 3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-l(5)-en-dihydrobromidu.

*· »· ·* 44 99

9 44 9 9 4 4 4 9 9 4 • 9 ·♦·· · 4 « · · 4 9 9 9 4 9 9 · · ·

9 4 9 4 4 4 9 4 4

9944 444 44 49 99 99 ’Η NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,67-2,50 (6H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,35-4,36 (8H, m), 7,29-7,48 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, Ci9H22F2N2O2+H)⁺: 349

Příklad 36

2-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 8-t-butoxykarbonyl-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

*H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,52-2,56 (14H, m), 2,56-3,03 (4H, m), 3,03-3,82 (5H, m), 7,18-7,47 (5H,m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H3oF2N202+H)⁺: 393

Příklad 37

8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 2-benzyl-8-t-butoxykarbonyl-3-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

^!H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,85-1,87 (8H, m), 1,95-2,42 (4H, m), 1,11 (3H, d, 3=6,2 Hz), 2,57 (1H, d, J=11 Hz), 2,75 (1H, d, J=11 Hz), 3,05-3,79 (6H, m), 5,12-5,40 (1H, m),

7,20-7,41 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H3oF2N202+H)⁺: 393

Příklad 38

8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methyl-2,8-diazaspiro [4,5 ] děkan

I

»0 0	00	00	• 0	«0
• 0	··	•	•	• ·	« 0	• 0
•	•	•	•	00	0 ·	0 0
•	•	•	•	0 «	• ·	0 0
·<··	000	0·		ml		00

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 2-benzyl-8-t-butoxykarbonyl-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

*H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,56-1,92 (14H, m), 1,92-2,54 (6H, m), 2,54-2,93 (2H, m), 2,93-3,23 (lH,m), 7,10-7,40 (5H,m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H3oF2N2C>2+H)⁺: 393

Příklad 39

7- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[3,5]nonan monohydrochlorid

Titulní sloučenina se připravila ve formě bílé pevné látky postupem podobným

Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 2-t-butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[3,5]nonanu.

'H NMR (CD₃OD, δ ppm): 1,20-2,11 (10H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,12-4,00 (8H, m),

7,20-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH2ďF2N202+H)⁺: 365

Příklad 40 (IR*, 6S*)- a (1S*, 6R*)-3-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,8-diazaspiro[4,3,0]nonan monohydrochlorid

Sloučenina připravená postupem podobným Kroku 3 z Příkladu 1 s použitím

8- t-butoxykarbonyl-cis-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonanu, se rozdělila na diastereomery preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); hexan/ethylacetát 1/2). t-Butoxykarbonylovou skupinou chráněná titulní sloučenina nazvaná (IR*, 6S*)-forma se získala jako méně polární látka a druhá, nazvaná (1S*, 6R*)-forma chráněná t-butoxykarbonylovou skupinou, se získala jako polárnější látka, následný postup podobný Kroku 4 z Příkladu 1 poskytl titulní sloučeniny, obě jako bezbarvé olejovité látky.

(IR*, 6S*)-forma ‘H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-2,43 (12H, m), 2,70-3,68 (6H, m), 4,15-4,35 (1H, m),

7,25-7,55 (5H, m) ·· · ·· · · · · ···· ···· · » · · • · · · · · 0··· • · ·· ·· · · · ·· · • · ···· ···· ₆₉ ...............

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH26F₂N20₂+H)⁺: 365 (IS*, 6R*)-forma ’H NMR (CD₃OD, δ ppm): 0,80-2,10 (11H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,70-3,80 (6H, m),

4,05-4,32 (1H, m), 7,27-7,44 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH26F₂N202+H)⁺: 365

Příklad 41 (IR*, 6R*)~ a (IS*, 6S*)-8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonanmonohydrochlorid

Sloučenina připravená postupem podobným Kroku 6 z Příkladu 3 s použitím

3-benzyl-cis-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonanu, se rozdělila na diastereomery chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: ethylacetát). Benzylovou skupinou chráněná titulní sloučenina nazvaná (IR*, 6R*)-forma se eluovala dříve a druhá, nazvaná (IS*, 6S*)-forma chráněná benzylovou skupinou, se získala jako polárnější látka, následný postup podobný Kroku 7 z Příkladu 3 a Kroku 4 z Příkladu 1 poskytl titulní sloučeniny, obě jako bezbarvé pevné látky.

(IR*, 6R*)-forma ^!H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,85-1,05 (1H, m), 1,20-1,55 (1H, m), 1,70-2,55 (7H, m),

2,81-2,88 (1H, m), 2,90-3,24 (5H, m), 3,25-3,90 (4H, m), 7,25-7,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH₂6F2N₂02+H)⁺: 365 (IS*, 6S*)-forma ‘H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-2,12 (7H, m), 2,18-2,70 (2H, m), 2,90-3,20 (6H, m),

3,20-3,81 (4H, m), 7,22-7,47 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2oH26F₂N202+H)⁺: 365

Příklad 42 (IR*, 7R*)~ a (IS*, 7S*)-9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan

Sloučenina připravená postupem podobným Krokům 5 a 6 z Příkladu 3 s použitím 3-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-cis-3,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu, se rozdělila na diastereomery preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol 20/1). Benzylovou skupinou chráněná titulní sloučenina nazvaná (IR*, 7R*)-forma se získala jako méně polární látka a druhá, nazvaná (1S*, 7S*)forma chráněná benzylovou skupinou, se získala jako polárnější látka, následný postup podobný Kroku 7 z Příkladu 3 poskytl titulní sloučeniny, obě jako bezbarvé olejovité látky.

(IR*, 7R*)-forma ’H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,20-2,28 (14H, m), 2,40-2,98 (2H, m), 3,10-3,77 (5H, m), 7,26-7,39 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH28F2N2O2+H)⁺: 379 (1S*, 7S*)-forma *H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,20-1,87 (6H, m), 1,96-2,63 (10H, m), 2,82-3,77 (5H, m), 7,22-7,42 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C₂iH28F2N2O2+H)⁺: 379

Příklad 43 (IR*)- a (1S*)—8—{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2~hydroxyacetyl}-1 -methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

Sloučenina připravená postupem podobným Krokům 5 a 6 z Příkladu 3 s použitím 2-benzyloxykarbonyl-8-t-butoxykarbonyl-l-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu se rozdělila na diastereomery vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (Chiralpak AD, rozpouštědlo: hexan/2-propanol 9/1). Benzyloxykarbonylovou skupinou chráněná titulní sloučenina nazvaná (lR*)-forma se eluovala dříve a druhá, nazvaná (lS*)-forma chráněná benzyloxykarbonylovou skupinou, se získala jako polárnější látka, následný postup podobný Kroku 7 z Příkladu 3 poskytl titulní sloučeniny, obě jako bezbarvé olejovité látky.

(lR*)-forma *H NMR (CDCb, δ ppm): 0,76-1,88 (3H, m), 1,43-1,83 (10H, m), 1,96-2,43 (4H, m),

2,56 (1H, q, J=6,9 Hz), 2,64-3,00 (4H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H3oF2N202+H)⁺: 393

(lS*)-forma ’Η NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,19-2,34 (15H, m), 2,45-3,39 (8H, m), 7,25-7,38 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H30F2N2O2+HŘ: 393

Příklad 44

2-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[4,5]dekan

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 7-t-butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[4,5jdekanu.

*H NMR (CDCb, δ ppm): 0,72-2,95 (16H, m), 3,14-3,37 (3H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 5,04-5,40 (1H, m), 7,00-7,46 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C2iH2sF2N2O2+H)⁺: 379

Příklad 45 (IR*, 7R*)- a (1S*, 7S*)-9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekan

Sloučenina připravená postupem podobným Krokům 5 a 6 z Příkladu 3 s použitím

4-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-trans-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu, se rozdělila na diastereomery preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform/methanol 20/1). Benzylovou skupinou chráněná titulní sloučenina nazvaná (IR*, 7R*)-forma se získala jako méně polární látka a druhá, nazvaná (1S*, 7S*)forma chráněná benzylovou skupinou, se získala jako polárnější látka, následný postup podobný Kroku 7 z Příkladu 3 poskytl titulní sloučeniny, obě jako bezbarvé olejovité látky.

(IR*, 7R*)-forma

Ή NMR (CDCb, δ ppm): 1,18-2,39 (12H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,92-3,25 (4H, m),

2,25-3,40 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,83-3,98 (1H, m), 5,02 (1H, s), 7,20-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C21H28F2N2O2+H/: 379 (1S*, 7S*)-forma ‘Η NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,79-2,40 (12Η, m), 2,60-2,81 (1H, m), 2,81-3,66 (6H, m), 3,66-3,93 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C21H28F2N2O2+H)⁴·: 379

Příklad 46

8- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyI)-2-fenyI-2-hydroxyacetyl} -1 -ethyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 2-benzyloxykarbonyl-8-t-butoxykarbonyl-1 -ethyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

*H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,01 (3H, t, >3,0 Hz), 1,10-2,40 (16H, m), 2,59-2,79 (3H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 7,24-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C23H3₂F2N₂O2+H)⁺: 407

Příklad 47

9- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-methyl-cis-4,9-diazabicyklo [5,3,0] děkan

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 5 až 7 z Příkladu 3 s použitím 4-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-3-methyl-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu.

*H NMR (CDCI3, δ ppm): 1,07 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,40-2,40 (13H, m), 2,59-3,80 (7H, m), 7,27-7,40 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C22H30F2N2O2+H/: 393

Příklad 48

4-Aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridin • · · • · · · · · «

Titulní sloučenina se připravila ve formě bezbarvé olejovité látky postupem podobným Krokům 3 a 4 z Příkladu 1 s použitím 4-t-butoxykarbonylaminomethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

^JH NMR (CDCb, δ ppm): 1,50-2,80 (9H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m),

3,80-3,94 (2H, m), 3,94-4,38 (1H, br), 5,40-5,58 (1H, br), 7,15-7,46 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, Ci9H₂4F₂N2O2+H)⁺: 351

Příklad 49 (5R*)- a (5 S*)-2-{ (2R)-2-((l R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,5]dekan

Sloučenina připravená postupem podobným Kroku 3 z Příkladu 1 s použitím 7-t-butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[4,5]dekanu se rozdělila na diastereomery preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); hexan/ethylacetát 1/1). t-Butoxykarbonylovou skupinou chráněná titulní sloučenina nazvaná (5R*)~forma se získala jako méně polární látka a druhá, nazvaná (5S*)-forma chráněná t-butoxykarbonylovou skupinou, se získala jako polárnější látka, následný postup podobný Kroku 4 z Příkladu 1 poskytl titulní sloučeniny, obě jako bezbarvé olejovité látky.

(5R*)-forma ’H NMR (CDCb, δ ppm): 0,75-1,92 (8H, m), 1,92-2,62 (5H, m), 2,42 (2H, s), 2,622,80 (2H, m), 3,13-3,42 (3H, m), 3,42-3,64 (2H, m), 5,10-5,38 (1H, m), 7,18-7,50 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C₂iH₂8F₂N₂O2+H)⁺: 379 (5S*)-forma ^lH NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,00-1,61 (6H, m), 1,61-1,95 (3H, m), 1,95-2,48 (4H, m), 2,48-3,11 (4H, m), 3,11-3,40 (3H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 5,10-5,50 (1H, m), 7,25-7,52 (5H, m)

FAB-MS s nízkým rozlišením (m/e, C₂iH₂8F₂N₂O2+H)⁺: 379

Referenční příklad 1 (2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina • · · 9 9 9 9 99 9 9 • ··· · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 9 9 9 9 9 9 · ·

Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu a (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Ke směsi 510 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, připraveného způsobem podle D. Seebacha et al., Tetrahedron 40, 1313-1324 (1984), ve 20 ml tetrahydrofuranu a 1 ml hexamethylfosfortriamidu se při -78 °C přikapalo 1,7 ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropylamidu v hexanu a směs se míchala 30 minut. Poté se přidal roztok 285 mg cyklopentanonu v 1,5 ml tetrahydrofuranu a směs se dále míchala 1,5 hodiny. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku středotlakou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: hexan/ethylacetát 15/1-10/1) se získalo 150 mg, respektive 254 mg titulních sloučenin ve formě oleje. Konfigurace obou jednotlivých sloučenin se určila z NOE NMR.

Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 2,8 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 30 ml chloroformu se za chlazení ledem přidalo 4,89 ml diethylaminosulfurtrifluoridu a směs se poté míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila chloroformem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: hexan/ethylacetát 20/1) se získaly 2,4 g titulní sloučeniny.

Krok 3 Syntéza (2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

K roztoku 2,4 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 30 ml methanolu se přidalo 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se poté míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se reakční směs zředila vodou a promyla diethyletherem. Vodná vrstva se okyselila IN chlorovodíkovou kyselinou a extrahovala diethyletherem, organická vrstva se sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 1,66 g titulní sloučeniny.

• · · ftft ft· ftft ftft « ftftft · ftft · · ftft · • ft ftftftft ftftftft ft · ftft ftft ftftft ftft · • · ···· ···· • ftftft ftftft ftft ftft ftft ftft

Referenční příklad 2 (2R)-2-(( 1 S)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Referenčnímu příkladu 1 s použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-T,3-dioxolan-4-onu.

Referenční příklad 3 (2R)-2-(( 1 S)-3-fluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina

Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-3-hydroxycyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 169 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve 2 ml methanolu se za chlazení ledem přidalo 71 mg borohydridu sodného a směs se poté míchala 30 minut při téže teplotě. Reakční směs se zředila diethyletherem, promyla vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 157 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.

Krok 2 Syntéza (2R)-2-((lS)-3-fluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Krokům 2 a 3 z Referenčního příkladu 1 s použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-3-hydroxycyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu.

Referenční příklad 4 (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina

Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR, 2R, 3S, 6R, 7S)-5-oxotricyklo[5,2,1,0^2,6]dec-8-en-3-yl)-5-fenyl-l ,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 32 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 1,1 1 tetrahydrofuranu se přikapalo 105 ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropylamidu v hexanu a směs ·· * ·· ·· ·· ·· « · · · · · · · ♦ ·· · • · ···· ···· • · · · · · 9 · · · · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· se míchala 30 minut, poté se přidal roztok 23,4 g ((1S, 2R, 6R, 7R)-tricyklo[5,2,l,0²’⁶]deka-4,8-dien-3-onu v 300 ml tetrahydrofuranu a směs se dále míchala 1,5 hodiny. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo a rekrystalizací zbytku ze směsi hexan-ethylacetát se získalo 36,9 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-4-oxo-2-cyklopentenyl)-5-fenyl-1,3 -dioxolan-4-onu

Roztok 25,6 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR, 2R, 3S, 6R, 7S)-5-oxotricyklo[5,2,l,0²’⁶]dec-8-en-3-yl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 1, v 350 ml 1,2-dichlorbenzenu se míchal 7 hodin při zahřívání na 175 °C v dusíkové atmosféře. Usazená pevná látka se zfiltrovala a promyla hexanem za vzniku 14 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Krok 3 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 19,1 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lS)-4-oxo-2-cyklopentenyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 2, v 700 ml ethylacetátu se přidaly 2 g 10% palladia na uhlí a směs se poté míchala 2 hodiny při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltroval, rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizoval ze směsi hexan-ethylacetát za vzniku 14 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Krok 4 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3-hydroxyiminocyklopentyl)-5-fenyl-l ,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 46 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 1,5 ml pyridinu se při pokojové teplotě přidalo 85 mg hydroxyaminhydrochloridu a směs se poté míchala 1 hodinu při téže teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se získalo 55 mg titulní sloučeniny.

Krok 5 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

ΊΊ

Κ suspenzi 20 mg nitrosoniumtetrafluorborátu v 0,5 ml 70% fluorovodíku v pyridinu se za chlazení ledem přidal roztok 34 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3-hydroxyiminocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 0,5 ml dichlormethanu a směs se poté míchala 10 minut při 0 °C a 5 hodin při pokojové teplotě. K reakční směsi se za chlazení ledem přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Po promytí postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou se organická vrstva sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 35 mg titulní sloučeniny.

Krok 6 Syntéza (2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 3 z Referenčního příkladu 1 s použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu.

Referenční příklad 5 (2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-trimethylsilyloxy-2~cyklopenten-l-yl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 620 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu v 35 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přikapaly 2,2 ml 1,5M roztoku lithiumdiisopropylamidu v hexanu a směs se míchala 20 minut. Poté se přidal roztok 295 mg cyklopentenonu ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se dále míchala 2 hodiny, teplota se zvýšila na -60 °C. K reakční směsi se přidalo 0,45 ml trimethylsilylchloridu a směs se dále míchala 40 minut, teplota se zvýšila na -20 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku za vzniku 1,23 g titulní sloučeniny v surové formě.

Krok2 Syntéza (2R, 5S)-2-(t-butyl)-5-(3-oxo-l-cyklopenten-l-yl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Κ roztoku 800 mg (2R, 5R)-2-(t-butyI)-5-(3-trimethylsilyloxy-2-cyklopenten-l-yl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve 20 ml acetonitrilu se postupně při pokojové teplotě přidalo 210 mg p-chinonu a 270 mg octanu palladia a směs se míchala 18 hodin při téže teplotě. Reakční směs se zředila diethyletherem a filtrovala přes Cellite. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: hexan/ethylacetát 4/1) se získalo 410 mg titulní sloučeniny.

Krok 3 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 18 mg (2R, 5S)-2-(t-butyl)-5-(3-oxo-l-cyklopenten-l-yl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu ve 2 ml ethylacetátu se přidalo 5 mg katalyzátoru 10% palladia na uhlí a směs se poté míchala 24 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 20 mg titulní sloučeniny.

Krok 4 Syntéza (2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Referenčnímu příkladu 1 s použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu.

Referenční příklad 6 (2R)-2-(3,3-difluorcyklobutyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina

Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxy-l-hydroxycyklobutyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-onu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Kroku 1 z Referenčního příkladu 1 s použitím 3-benzyloxycyklobutanonu.

Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxycyklobutyl)-5-fenyl-1,3 -dioxolan-4-onu

K roztoku 2,82 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxy-l-hydroxycyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 1, v 80 ml chloroformu se za chlazení ledem přidalo 2,6 g 4-dimethylaminopyridinu a směs se poté míchala 1 hodinu při téže teplotě. K reakční směsi se přidal 1 ml methylchlorglyoxylátu a směs se poté 1 hodinu míchala. Reakční směs se zředila chloroformem a promyla postupně vodou a solankou a ·· · ·· 94 ·· ·· • · · · · · · · · 4 · 4

4 9 4 44 9 4 9 4

4 4 9 4 4 4 9 4 4

9444 494 44 49 44 44 sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek se zfiltroval na sloupci silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 1/1. Rozpouštědlo z filtrátu se oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v 80 ml toluenu, k roztoku se při pokojové teplotě přidalo 56 mg 2,2'-azobis(isobutyronitrilu) a 2,3 ml tri-n-butylcinhydridu a směs se míchala 4 hodiny při 110 °C. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: hexan/ethylacetát 8/1) se získalo 1,82 g titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.

Krok 3 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

K roztoku 1,82 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxycykIobutyI)-5-fenyI-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 2, ve 40 ml ethanolu se přidalo 430 mg katalyzátoru hydroxidu palladia na uhlí a směs se poté míchala 6 hodin při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se zfiltrovala přes Cellite, rozpouštělo se oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěný v 5 ml dichlormethanu se při -78 °C přikapal k reakční směsi adice 0,63 ml oxalylchloridu a roztoku 1,1 ml dimethylsulfoxidu v 50 ml dichlormethanu při -78 °C míchané 5 minut, a směs se dále míchala 15 minut při téže teplotě. K reakční směsi se přidalo 0,5 ml triethylaminu a směs se poté míchala 30 minut a zahřála na pokojovou teplotu. Reakční směs se zředila chloroformem, promyla postupně vodou a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: hexan/ethylacetát 8/1) se získalo 1,36 g titulní sloučeniny ve formě olejovité látky.

Krok 4 Syntéza (2R)-2-(3,3-difluorcyklobutyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Referenčnímu příkladu 1 s použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 3.

Referenční příklad 7 (2R)-2-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina »» φφ φ» φφ » φφ φ φ φφ φ φ φ φφ φφφφ • φφ · φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ

Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-onu

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Krokům 1 a 2 z Referenčního příkladu 6 s použitím 8-oxo-l,4-dioxaspiro[4,5]dekanu.

Krok2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu

Kroztoku 83 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5~fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 1, ve směsi 4 ml acetonu a 0,4 ml vody se při pokojové teplotě přidalo 52 mg p-toluensulfonové kyseliny a směs se poté míchala 13 hodin při 50 °C. Aceton se oddestiloval za sníženého tlaku a reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušila bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 70 mg titulní sloučeniny ve formě olej ovité látky.

Krok 3 Syntéza (2R)-2-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připravila postupem podobným Referenčnímu příkladu 1 s použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-l,3-dioxolan-4-onu, získaného v Kroku 2.

Příklad farmaceutického přípravku 1

Sloučenina z Příkladu 1 Laktóza

Krystalická celulóza Parciálně alfa škrob Stearát hořečnatý Celkem

Množství mg na tabletu 5,0 103,8 20,0 20,0 1,2

150 mg

Po smíchání 20,0 g sloučeniny z Příkladu 1, 415,2 g laktózy, 80 g krystalické celulózy a 80 g parciálně alfa škrobu míchadlem V-typu, se ke směsi dále přidalo 4,8 g stearátu hořečnatého a směs se dále míchala. Smíchaný prášek se tabletoval obvyklým způsobem za vzniku 3 000 tablet, každé o průměru 7,0 mm a váze 150 mg.

0« * 49 94 ··

9 4 9 9 9 4 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 4 9 4 4

4 4 4 9 4 4 4 4 4 4 9

4 4 9 4 4 9 4 9 4

4994 494 94 49 44 44

Příklad farmaceutického přípravku 2

Množství mg na tabletu

Tablety z Přípravku 1 150

Hydroxypropylcelulóza 2910 3,6

Polyethylenglykol 6 000 0,7

Oxid titaničitý 0,7

Celkem 155 mg

Po rozpuštění 10,8 g hydroxypropylcelulózy 2910 a 2,1 g polyethylenglykolu 6 000 ve 172,5 g čištěné vody se v roztoku dispergovaly 2,1 g oxidu titaničitého za vzniku potahové tekutiny. Touto potahovou tekutinou se s použitím High Coater Mini potáhlo 3 000 odděleně připravených tablet z Přípravku 1, a získaly se filmem potažené tablety, každá o váze 155 mg.

Příklad farmaceutického přípravku 3

V 900 ml fyziologického roztoku se rozpustil 0,1 g sloučeniny z Příkladu 1 a roztok se doplnil fyziologickým roztokem na výsledný objem 1 000 ml, následovala sterilní filtrace membránovým filtrem s průměrem pórů 0,25 pm. Tento roztok se nalil do sterilních ampulí, v objemu 1 ml na ampuli, k dodání jako inhalant.

Příklad farmaceutického přípravku 4

Jednotně se smíchalo 10 g sloučeniny z Příkladu 1 a 70 g laktózy a smíchaný prášek se plnil do práškových inhalátorů, speciálně navržených pro tento účel, v množství 100 mg na inhalátor, k dodání jako práškový inhalátor (400 pg k jednorázové inhalaci)

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují nejen vysoce selektivní antagonistickou aktivitu proti muskarinovým M₃ receptorům, ale také mají výbornou orální ·· fcfc· fc • fc fcfc • fcfc · • · fcfc * · • fcfcfc fcfcfc • · · fc fcfc fcfc • fc fcfc • fcfc fc fc fcfc fc • · · · • fcfc fc • fc fcfc aktivitu, trvalost působení a farmakokinetiku, a jsou proto užitečné jako bezpečné a účinné léky proti respiračním, urinámím a zažívacím chorobám s malými nepříznivými vedlejšími účinky.

Claims (24)

1. Sloučeniny obecného vzorce I

00 • • 9 00 00 00 • 0 00 • 0 0 · 0 0 0 • • 0 0 * • 0 0 0 0 • 0 0 0 • • • 0 0 0 0 0 ···· • 00 »0 00 00 • 0

PATENTOVÉ NÁROKY a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxyíovou skupinu; R¹ znamená C3-C6 cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru; R znamená atom vodíku nebo skupinu -(A )m-NH-B nebo ve spojení s R³ znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A¹)™NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně <3 substituována nižší alkylovou skupinou; R znamená atom vodíku nebo Cj-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R znamená to, co se uvádí výše; R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A^m-NH-B nebo ve spojení s R⁵ znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše; R⁵ znamená atom vodíku nebo Cj-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³ respektive R⁴ znamená to, co se uvádí výše; A¹ znamená dvojvaznou Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A znamená trojvaznou Ci-Cs alifatickou • ® i · · · · · φ » »

9999 ··· ·· ·* ** * uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; B znamená atom vodíku nebo Cj-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu; man jsou rovna shodně nebo rozdílně 0 nebo 1; X znamená atom kyslíku nebo atom síry, za předpokladu, že a) R² a R⁴ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R² nebo R⁴ je skupina -(A’)_m-NH-B, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R² ve spojení s R³ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴ znamená atom vodíku, d) když R⁴ ve spojení s R⁵ znamenají to, co se uvádí výše, R² znamená atom vodíku.

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar je fenylová skupina.

3. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ je C3-C6 cykloalkylová skupina nesoucí atom nebo atomy fluoru v libovolné poloze umožňující substituci.

4. Sloučeniny podle nároku 1, kde C3-C6 cykloalkylová skupina vR¹ je cyklopentylová skupina.

5. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ je 3,3-difluorcyklopentylová skupina.

6. Sloučeniny podle nároku 1, kde buď R², nebo R⁴ je skupina -(A^m-NH-B.

7. Sloučeniny podle nároku 6, kde m je rovno 1 a A¹ je ethylenová skupina substituovatelná nižší alkylovou skupinou.

8. Sloučeniny podle nároku 6, kde B je atom vodíku.

9. Sloučeniny podle nároku 1, kde R ve spojení s R , společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu substituovatelnou nižší alkylovou skupinou.

10. Sloučeniny podle nároku 9, kde C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu obsahuje pyrrolidinový kruh.

11. Sloučeniny podle nároku 1, kde R² ve spojení s R⁴, společně se dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu substituovatelnou nižší alkylovou skupinou.

12. Sloučeniny podle nároku 11, kde C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahující iminoskupinu obsahuje perhydroazepinový kruh.

13. Sloučeniny podle nároku 1, kde X je atom kyslíku.

14. Sloučeniny podle nároku 1 včetně

4-amíno-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcykIopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-amino-l-{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidinu,

4-amino-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidinu,

4-amino-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidinu, 4-amino-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyI)-2-fenyl-2-hydroxyacetyI} -4-ethylpiperidinu,

4-amino-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidinu, 4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyI)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu, 4-aminomethyl-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methylpiperidinu,

4-aminomethyl-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-ethylpiperidinu,

4-(l-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-( 1 -aminoethyl)-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu, 4-(2-aminoethyl)~ 1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-aminoethyl)-1 - {(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu, 4-(2-aminoethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4-methylpiperidinu,

4-(2-amino-1 -methylethyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-amino-1 -methylethyl)-1 -{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu

4-( 1 -aminomethylpropyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxy acetyl} piperidinu,

4-(2-aminopropyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-aminopropyl)-l-{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidinu, 4-(2-aminobutyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-aminopentyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-amino-2-methylpropyl)-1 - {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-aminoethyliden)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} piperidinu,

4-(2-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropiridinu,

8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu, l-aminomethyl-6-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -6-azaspiro[2,5]oktanu, • · ···· · · · · • · · · ·· · · · ·· · • · ···· ···· • · · · ··· ·· « · ·· · ·

2- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu,

9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu,

3- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktanu,

7- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,5]dekanu,

3 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,9-diazaspiro[5,5]undekanu,

9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,9-diazaspiro[5,5]undekanu,

2- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,4]nonanu,

3- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo [3,3,0]okt-1 (5)-enu,

2- {(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu,

8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3 -methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu,

8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu,

7- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[3,5]nonanu,

3- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonanu,

8- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} —3,8 -diazabicyklo [4,3,0]nonanu,

9- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} - 3,9-diazabicyklo [5,3,0]dekanu, • 0

8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1 -methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu,

2-{ (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,5]dekanu,

9- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu,

8- { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1 -ethyl-2,8-diazaspiro [4,5 ] děkanu,

9- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3 -difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3-methyl-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu,

4-aminomethyl-1 - { (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridinu a

2-{ (2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,7-diazaspiro[4,5]dekanu.

15. Sloučeniny podle nároku 1, včetně 4-amino-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -piperidinu.

16. Sloučeniny podle nároku 1, včetně 4-(2-aminoethyl)-l-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -piperidinu.

17. Sloučeniny podle nároku 1, včetně 8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -2,8-diazaspiro[4,5 ] děkanu.

18. Sloučeniny podle nároku 1, včetně 9-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekanu.

19. Sloučeniny podle nároku 1, včetně 3-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl} -3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-1 (5)-enu.

- * Λ Λ Λ Λ

20. Sloučeniny podle nároku 1, včetně 8-{(2R)-2-((lR)-3,3-difluorcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-l-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

21. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I kde R² znamená atom vodíku nebo skupinu -(A')m-NH-B nebo ve spojení s R³ znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-Cg alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(Α'^-ΝΗ-Β, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³ znamená atom vodíku nebo Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše; R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A*)m-NH-B nebo ve spojení s R⁵ znamená skupinu =A²-NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(Α’^-ΝΗ-Β, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R znamená to, co se uvádí výše; R⁵ znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³ nebo R⁴ znamená to, co se uvádí výše, respektive; A¹ znamená dvoj vaznou Cj-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A² znamená trojvaznou Ci-Cs alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; B znamená atom vodíku nebo C1-C6 alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována subtituentem ·· ·· vybíraným ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu; význam Ar, R¹, A¹, A², m, n a X se uvádí níže za předpokladu, že a) R² a R⁴ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R² nebo R⁴ je skupina -(A’)_m-NH-B, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R² ve spojení s R³ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴ znamená atom vodíku, d) když R⁴ ve spojení s R⁵ znamenají to, co se uvádí výše, R² znamená atom vodíku, vyznačující se t í m, že se reaguje sloučenina obecného vzorce III

HO

Ar X II

--C-OH (III)

R¹ kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxylovou skupinu; R¹ znamená C3-C6 cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru; a X znamená atom kyslíku nebo atom síry; nebo její reaktivní deriváty, se sloučeninou obecného vzorce IV kde R²⁰ znamená atom vodíku nebo skupinu nebo skupinu -(A¹)_m-N(P¹)-B^p nebo ve spojení s R³⁰ znamená skupinu =A²-N(P¹)-B^p, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující chránitelnou iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^m-NýP^-B¹³, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴⁰ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující chránitelnou iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³⁰ znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵⁰ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R²⁰ znamená to, co se uvádí výše; R⁴⁰ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A¹)m-N(P¹)-B^p nebo ve spojení s R⁵⁰ znamená skupinu =A²-N(P¹)-B^p, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující chránitelnou iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(Α^η,-ΝζΡ^-Β¹⁵, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R²⁰ znamená to, co se uvádí výše; R⁵⁰ znamená atom vodíku nebo Cj-Cď alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³⁰ nebo R⁴⁰ znamená to, co se uvádí výše, respektive; A¹ znamená Ci-Cs dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A² znamená Cj-Cs troj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; B^p znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, nebo ve spojení s P¹ znamená chránící skupinu pro aminoskupinu; man znamenají shodně nebo rozdílně 0 nebo 1; a P¹ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu pro aminoskupinu nebo iminoskupinu, nebo ve spojení s B^p znamená to, co se uvádí výše; za předpokladu, že a) R²⁰ a R⁴⁰ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R²⁰ nebo R⁴⁰ je skupina -(Α^πτΝζΡ^-Β¹³, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R²⁰ ve spojení s R³⁰ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴⁰ znamená atom vodíku, d) když R⁴⁰ ve spojení s R⁵⁰ znamenají to, co se uvádí výše, R²⁰ znamená atom vodíku; nebo její solí s odstraněním chránící skupiny pro amino nebo iminoskupinu; poté následuje, podle požadavku, a) reduktivní aminace s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce V

OB¹⁰ (V) kde B¹⁰ znamená Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou; nebo b) odstranění libovolné chránící skupiny pro amino- nebo iminoskupinu účastnící se reakce při chránění hydroxylové nebo oxo-skupiny reakce se neúčastnící; a reakce se sloučeninou obecného vzorce V'

L-B (V') kde L znamená odstupující skupinu a význam B se uvádí výše; v přítomnosti báze, a poté podle požadavku, odstranění libovolné chránící skupiny pro amino-, imino-, hydroxylovou nebo oxo-skupinu.

> 00

0 0 ·

0 0 ·

I 0 0 «

00 >·

22.

Farmaceutický přípravek jako lék na choroby spojené s muskarinovými M3 receptory, vyznačující se t í m, že jeho účinná složka obsahuje libovolnou sloučeninu (I) kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxylovou skupinu; R¹ znamená C3-C6 cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru; R znamená atom vodíku nebo skupinu -(A )m-NH-B nebo ve spojení s R znamená skupinu =A -NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A*)m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴ společně s dvěma ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³ znamená atom vodíku nebo Ci-Có alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše; R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A )m-NH-B nebo ve spojení s R znamená skupinu =A NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A*)_m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše; R⁵ znamená atom vodíku nebo Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³ nebo R⁴ znamená to, co se uvádí výše, respektive; A¹ znamená dvoj vaznou Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A² znamená troj vaznou Ci-Cs alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně • 4 φ · ···· · · · · ···· ··· 49 49 44 49 substituována nižší alkylovou skupinou; B znamená atom vodíku nebo Cj-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu; man znamenají shodně nebo rozdílně 0 nebo 1; X znamená atom kyslíku nebo atom síry, za předpokladu, že a) R² a R⁴ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R² nebo R⁴ je skupina -(A')_m-NH-B, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R² ve spojení s R³ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴ znamená atom vodíku, d) když R⁴ ve spojení s R⁵ znamenají to, co se uvádí výše, R² znamená atom vodíku nebo její libovolnou sůl.

23. Farmaceutický přípravek jako lék na chronické obstruktivní plicní choroby, chronickou bronchitidu, astma, chronickou respirační obstrukci, plicní fibrozu, rozedmu plic a rýmu; syndrom dráždivosti střev, konvulsivní kolitidu, žaludeční a dvanáctníkové vředy, konvulzi nebo hyperkinezi zažívacího kanálu, divertikulitidu a bolestné kontrakce hladkého svalstva zažívacího systému; urinámí inkontinenci, urinámí urgenci a polakiurii v nervovém polakiuriu, neurogenní měchýř, noční enurezi, nestabilní měchýř, cystospasmovou nebo chronickou cystitidu a mořskou nemoc, vyznačující se tím, že jeho účinná složka obsahuje libovolnou sloučeninu obecného vzorce I kde Ar znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a nižší alkoxylovou skupinu; R¹ znamená C3-C6 cykloalkylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru; R znamená atom vodíku nebo skupinu -(A )_m-NH-B nebo ve spojení s R znamená skupinu =A -NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo, ve spojení s R⁴ společně s dvěma ze sousedních atomů ·· ·· ·· *· • · · · · ·· · • · ·· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· i uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; R³ znamená atom vodíku nebo Ci-Cé alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R⁵ znamená jednoduchou vazbu nebo ve spojení s R² znamená to, co se uvádí výše; R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(A’)_m-NH-B nebo ve spojení s R⁵ znamená skupinu =A²NH-B, nebo, společně s jedním ze sousedních atomů uhlíku v kruhu, znamená C2-C8 alifatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující iminoskupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinu, která má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R znamená to, co se uvádí výše; R⁵ znamená atom vodíku nebo C1-C6 alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou nebo ve spojení s R³ respektive R⁴ znamená to, co se uvádí výše; A¹ znamená dvojvaznou CpCfí alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; A² znamená trojvaznou Ci-Cs alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována nižší alkylovou skupinou; B znamená atom vodíku nebo Cj-Cg alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována subtituentem vybíraným ze skupiny obsahující nižší alkylovou skupinu a arylovou skupinu; man znamenají shodně nebo rozdílně 0 nebo 1; X znamená atom kyslíku nebo atom síry, za předpokladu, že a) R² a R⁴ neznamenají oba zároveň atom vodíku, b) když buď R² nebo R⁴ je skupina -(A^m-NH-B, ten druhý znamená atom vodíku, c) když R² ve spojení s R³ znamenají to, co se uvádí výše, R⁴ znamená atom vodíku, d) když R⁴ ve spojení s R znamenají to, co se uvádí výše, R znamená atom vodíku, nebo její libovolnou sůl.

24. Sloučeniny obecného vzorce IV-a kde P^2a znamená chránící skupinu pro iminoskupinu a R° znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.