CN1871010A - 门静脉高压的预防和/或治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药疗法，其用于预防和/或治疗与门静脉高压相关的疾病或并发症，特别是出血并发症。

Description

门静脉高压的预防和/或治疗
技术领域
本发明涉及一种新型药疗法，用于预防和/或治疗门静脉高压(门静脉区域内的高压)以及与此密切相关的疾病或医学上的并发症。
背景技术
门静脉高压(门静脉高压也就是门静脉区域内的高压)尤其是上胃肠道可怕出血的原因。最常见的是“食管静脉曲张”的出血，也就是在食管内产生的静脉曲张，因为通过肝的血流受阻和血液寻找“迂回线路”。门静脉高压的另一种疑难并发症是胃底静脉曲张出血。此外公知的还有门静脉高压其他严重的或者危及生命的并发症(由于肝的血液流通减少引起的肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征、腹水、自发细菌性腹膜炎、代谢紊乱)。
急性出血并发症采用药物(例如加压素和类似物、生长激素释放抑制因子和类似物、血管紧张素-2-受体-拮抗剂)和/或通过内窥镜检查法(气囊填塞、硬化、静脉曲张绑扎、采用丙烯树脂注射治疗、TIPS(经颈门静脉系统管状结构固定模分流器))进行治疗。传统上通过药物(非心脏选择的β受体阻断剂；硝酸盐)、内窥镜检查(硬化治疗、静脉曲张绑扎、TIPS)或者手术(分流手术)治疗进行初级或二级预防。由于借助于β受体阻断剂或硝酸盐给药的药物预防，通过降低心律、外周血管阻力和系统血压达到降低门静脉压力的目的(参见文献S.Chung，J.Gastroenterol.Hepatol.2002，17：355-360；和G.Mc.Cormack和P.A.Mc.Cormick，Drugs 1999，57：327-335)。
但恰恰是硝酸盐的例子表现出活性物质普遍产生血管舒张这种进退两难的处境，这一点正如G.Garcia-Tsao：“Portal hypertension”所介绍的那样。Current Opinion in Gastroenterology，2003，19，第250-258页；以及R.Wiest和R.J.Groszmann：“The Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis andPortal Hypertension：Too Much，Not Enough”，Hepatology 35，No.2，2002，第478-491页，清楚地表明：降低外周血管阻力或系统血压甚至会提高血液向肝流动的堵塞并因此甚至恶化病理学的状况。
也就是说，即使由药物引发的可能的一般性血液流通提高或血管舒张，并不当然地意味着这种药物使肝血液流通有所提高和/或对门静脉高压有效。现有的药物如β受体阻断剂、加压素及其衍生物、生长激素释放抑制因子及其衍生物通过阻塞向肝的动脉流动而降低门静脉压力。但由此使肝本来就受损的整个(门静脉)血液流通进一步恶化。因此，多年来人们一直在寻找或多或少选择性降低门静脉压力的物质。特别是希望可以使用治疗，通过治疗可以提高肝的门静脉血液流通，而与此同时不明显改变肝的动脉灌注。
对药物治疗还要补充的是，门静脉高压是一种具有非常复杂和多样性病原学的症状，并不能与病理学-解剖学定义的状态肝硬变等同。与肝硬变的不同之处在于，门静脉高压可以是肝硬变所造成的后果，但也可以是完全不同的原因，正如下面列举中介绍的那样：
(I)肝前区：
门静脉区域内血栓形成
动静脉瘘
脾明显增大的任何疾病(向肝的血流增强)
(II)肝内：
a)窦状隙前的：
裂体吸虫病(吸血虫病)
肉样瘤病和其他肉芽肿病
原发性胆汁性肝硬变(还在它过渡到实际的肝硬变之前)
骨髓增生综合征，例如慢性髓细胞样白血病、骨髓纤维化
淋巴系统疾病
胶原性疾病(例如全身性红斑狼疮、硬皮病)
先天性肝纤维化
其他原因的肝纤维化
M.Osler(先天性动静脉畸形，还尤其在肝内)
“原发性门静脉高压”(无定因的PH)
b)窦状的：
肝硬变
结节性再生性增生
中毒性肝损伤
重度肝炎
c)窦状腺后的：
肝硬变
中毒性肝损伤
肝火静脉闭塞综合征(VOD＝veno-occlusive disease)
结节性再生性增生
重度肝炎
(III)肝后区
右心室机能不全
三尖瓣关闭不全
心包炎狭窄
巴希二氏综合征(肝静脉形成血栓)
肝静脉畸形
肝静脉压迫(例如由于肿瘤)
迄今为止，门静脉高压的预防和治疗方案成功率不高。门静脉的出血并发症或者其他大量病症或医学并发症到目前均不能得到令人满意的治疗或者预防。
发明内容
本发明的目的因此在于，扩大和提高门静脉高压和与其伴随的或相关的病症或并发症的初级和/或二级预防和/或治疗的治疗可能性。
该目的通过按权利要求1-3任一项所述的应用得以实现。本发明的其他主题在权利要求5和14中予以说明。依据本发明主题优选的实施方案在从属权利要求中予以阐述。
本发明基于一种全新的生化或药理学的出发点，其为门静脉高压和与其伴随的或相关的病症或并发症的预防和/或治疗提供了改善的治疗可能性。作为这种新出发点和改善的治疗可能性的基础令人惊异地发现，磷酸二酯酶5抑制剂能够明显降低门静脉压力、扩大门静脉直径和显著提高门静脉血流。
磷酸二酯酶5(PDE-5)的特异性抑制剂(目前在人类已知11种类型的磷酸二酯酶)是本身公知的，然而却是针对不同于本发明的适应症或不同的关联中进行研究的。
最为熟知的适应症领域是男性勃起障碍(MED，阳萎)(参见WO 94/28902 A)，以及为此目的开发的最为熟知的活性物质是化合物昔多芬(INN)(参见U.Gresser和C.H.Gleiter在Eur.J.Med.Res.2002，435-446页中用于此目的的该抑制剂和其他PDE 5-抑制剂的综述性文章)。具有抑制cGMP-磷酸二酯酶活性的Chinazoline例如在J.Med.Chem.1993，36：3765ff.和J.Med.Chem.1994，37：2106ff.中有所描述。WO 02/060449 A描述了一种药物学配制剂，其包含与硝酸盐组合的PDE 5-抑制剂(Pryzolo[4、3-d]嘧啶和硝酸盐或者噻吩并嘧啶和硝酸盐)。该药物学配制剂用于制造据称可以治疗一系列不同病症的药：绞痛、高血压、肺高压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺源性心脏病、右心室机能不全、动脉粥样硬化、心血管通过降低症状、外周血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、(过敏性肠综合征)应激性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬变。WO 02/062343 A2介绍了一种药物学配制剂，包含至少一种PDE 5-抑制剂和至少一种内皮素-受体拮抗物，用于制造冶疗与WO 02/060449 A所述相同的疾病并附加治疗勃起障碍和女性性病的药物。EP 1 097 711 A2介绍了特定PDE 5-抑制剂例如昔多芬的应用，用于治疗肺动脉高血压。H.A.Ghofrani等人(Pulmologie 56，665-672(2002))介绍了将昔多芬用于治疗肺动脉高血压并也可以治疗早期心脏机能不全。
此外，N.Garcia Jr.等人在Digestive Disease Week 2001，摘要A-391以及I.Colle等人在Digestive Disease Week 2003，摘要No.S1553的各自摘要中介绍了对昔多芬对大鼠全身性或内脏或者门静脉血动力学效果的动物实验研究。他们各自选择了非常人工的实验条件，方法是将这种物质以非常高的剂量(Garcia等人为0.1、1和10mg/kg体重，Colle等人为0.01-10mg/kg体重)给入静脉或动脉内(肠系膜上动脉内)。观察到，动脉的血管阻力在非常短时间的作用下(明显不足5分钟)下降；在门静脉的压力方面，Garcia等人和Colle等人的数据相互矛盾。人工动物实验表明，昔多芬由于在大鼠身上血管内直接给入表现出一种非生理化短时间全身的，也就是非选择性的血管舒张作用。
然而，PDE 5-抑制剂本身的特殊效果或者在与针对门静脉高压的其他活性物质的联合下，特别是在与控制作用于心率、或者作用于向肝内动脉供血的物质，如β受体阻断剂或者加压素、加压素-类似物如特利加压素、生长激素释放抑制因子或者生长激素释放抑制因子类似物如奥克瑞泰得的联合下，用于门静脉高压方面的初级或者二级预防和/或治疗，特别是用于治疗出血并发症，在所称的文献中既没有考虑，所称文献的假说适应症也不能得出依据本发明发现的显著降低门静脉压和明显提高门静脉血流的特殊结果。与Garcia等人和Colle等人的动物实验相比，依据本发明在人身上取得了定质和定量的不同效果。
本发明提供PDE 5-抑制剂的用途，其用于初级或者二级预防和/或治疗门静脉高压以及与门静脉高压相关的病状或者危险。特别是用于下列病症：门静脉高压的出血并发症，特别是在食管静脉曲张、胃底静脉曲张出血情况下和/或门静脉高血压胃病的情况下；此外还有肝肾综合征、肝肺综合征、肝性脑病、自发细菌性腹膜炎和腹水。
此外，将PDE 5-抑制剂或者含有PDE 5-抑制剂的药物组合物用于预防和/或治疗疾病或者病状，其通过降低门静脉压和/或通过提高门静脉流可以得到缓解或者由此得到预防。对此可以考虑其他病症或者病状，其通过由降低门静脉压和/或通过提高门静脉流达到改善肝的血液流通可以得到预防或者缓解或者甚至治愈。它们主要是这些病症或病状，其特征在于与肝相关的新陈代谢或者血液循环障碍，例如解毒障碍、药物降解能力降低或者障碍、物质降解失常、环绕肝产生迂回循环，抵抗力减弱、脾内淤血和下列病症，如白细胞减少、血小板减少、凝血因子合成障碍、脑功能障碍和诸如此类的病症。
但PDE 5-抑制剂对提高门静脉血液流通的影响在健康肝的情况下也可以得到充分利用，血液流通由于内源性有毒物质或者由于服用药物、麻醉品和/或饮酒或者由于外源性特别是毒性物质而受到威胁。如果一种物质在肝内代谢，特别是在所提到的外源性输入物质和典型地也在其他内源性或者外源性物质类型的情况下，其代谢会有针对性地受到肝血液流通升高的影响，这种升高是在门静脉本身无压力上升的情况下由来自门静脉血流增加而引起的。内源性或者外源性输入物质在肝内的代谢分解因此会得到增强。
与这种方案相应，本发明额外提供一种用于影响物质代谢的联合用药或联合制剂，其中，以共同的或者分开的给药形式进行下列组合：
-PDE 5-抑制剂和
-影响其代谢的物质
并选自由：药物、麻醉品或者毒性物质如乙醇组成的组。在本发明的这一方面，对物质代谢的影响还包括提高门静脉血流和由此有利地提高肝血液流通。在与外源性输入物质联合的情况下，可以在PDE 5-抑制剂或者含有PDE 5-抑制剂的药物组成给药的同时、之后或者特别是之前摄入该物质。
针对腹水特别适用PDE 5-抑制剂与任意利尿药的联合，例如呋塞米(例如袢利尿药(Schleifendiuretikum))或者安体舒通(醛甾酮拮抗剂)，以加强预防或者治愈效果。
门静脉压、门静脉直径和门静脉流的检测可以利用公知的方法进行，例如非侵入性通过多普勒超声成像检测(参见例如A.Albillos等人，J.Hepatol.27，496-504(1997))或者侵入性通过肝静脉压梯度(HVPG)(参见J.P.Tasu等人，Clin.Radiol.57，746-752(2002))或者肝静脉闭合压力(WHVP＝wedgedhepatic vein pressure)。
作为PDE 5-抑制剂适合本发明应用的是从上述文献中公知的PDE 5-抑制剂和由于PDE 5-抑制剂对其他磷酸二酯酶特殊的选择性特别是下列物质：昔多芬(INN)，也就是1-{[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑-[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰}-4-甲基(3，4-亚甲基二氧苯基)-12，12a-二氢-6H-吡唑[1，2：1，2]-吡啶并[5，4-b]吲哚-1，4(2H，3H)-二酮，以及伐地那非(其结构参见上述的U.Gresser和C.H.Gleiter)。属于此类的还有经改性的或者类似方式的这些物质，专业人员对此公知并同样属于PDE 5的抑制。
对于PDE 5-抑制剂特别是在上述适应症方面作为活性物质取得出人意料的成就来说重要的是，在本发明的范围内观察到，对人的门静脉高压相关的血管的作用可以具有出人意料的不同选择性：供给肝的动脉血管的血管阻力保持不变或者甚至增加(而且相应地动脉的肝血液流通保持不变或者减少)，而肝门的流动则显著上升。因为特别是生理学上动脉和肝门的肝血液流通是互补的-也就是如果肝门血液流通上升的话，动脉的血液流通下降，且反之亦然-所以推断出由于这种互补性在目标位置上的选择性作用产生出人意料的效果。
因为这些作用有益地各自补充，所以依据本发明优选通过使用PDE 5-抑制剂与针对门静脉高压其他活性物质联合的共同的或者分开的配制剂(联合用药)进行联合。特别是联合的活性物质可以选自由加压素及其类似物如特利加压素和生长激素释放抑制因子及其类似物如奥曲肽组成的组，以有助于协同作用提高动脉的血管阻力并因此抑制向肠和肝的动脉供血(参见上述的肝血液流通的生理学补偿)。可替代使用的还有抑制心率的活性物质，特别是β-受体阻断剂。PDE 5-抑制剂与硝酸盐/有机硝酸盐和/或无内皮素-受体拮抗剂的联合可以根据要求和适应症取消，以便不会出现负面效果或者危险，特别是在硝酸盐/有机硝酸盐的上述情况下。
PDE 5-抑制剂作为活性物质可与药物上可接受的载体和/或补充剂和/或助剂共同包含在适合于患者给药的处方中。活性物质或者组合物可以具有固体的、半固体的、凝胶状或者水凝胶状的、液态的或者类似的浓度，并例如以溶液、悬浮液、粉剂、片剂、丸剂、胶囊、缓释配制剂和诸如此类的方式服用。组合物适当地含有治疗有效量的PDE 5-抑制剂与适当量的载体或者赋形剂，以便为患者提供适宜的给药形式。
这些配制剂例如可以单独或者组合含有：适当的药物添加剂如淀粉、纤维素和纤维素衍化物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、硅胶、碳酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂甘油、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇或者其他酒精和诸如此类；无菌液体如水、盐水和含水葡萄糖和甘油溶液和/或油，包括石油，动物、植物或者合成来源的，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油和诸如此类。给药形式可以是典型的给药形式，例如口服、胃肠外，特别是注射、经皮系统、鼻腔或者吸入。对于急性出血特别是可以考虑PDE 5-抑制剂的静脉内(i.v.)注射并优选与抑制心率，可选择地抑制动脉肝供血的活性物质相联合，如β-受体阻断剂，可选择地与加压素或者生长激素释放抑制因子或其衍生物相联合。
为给药将PDE 5-抑制剂和需要时上述组合活性物质以适当的方式包含在上述组合物、配制剂或者设置内，而且是以对人为预防或治疗上述的病症或者病状的有效量包含在内。例如，基于总量的适用量各自至少为0.0001重量％，正常量为0.01-20重量％，优选为0.01-10重量％。作为剂量适用的活性物质量至少为0.0001mg/kg，例如处于0.0001-1000mg/kg，优选0.01-100mg/kg和特别是0.1-20mg/kg所治疗的患者体重范围内，其中，单一剂量分为每日或者每周一至多次，在长效释放或者缓释配制剂中需要时也可以减量，如所描述的局部或全身性给药。
实践表明，PDE 5-抑制剂根据给药形式和剂量效果有所不同。令人意外的是，如果PDE 5-抑制剂或含有PDE 5-抑制剂的药物组合物口服给药，而且特别是如果剂量低至适度，例如PDE 5-抑制剂的各自给药剂量为每kg体重为0.01-10和特别是0.1-1.5mg PDE 5-抑制剂的话，观察到PDE 5-抑制剂对门静脉高压具有特殊的选择性效果。进行比较：这种口服给药后所达到的PDE 5-抑制剂的最大血清浓度明显低于以PDE 5-抑制剂浓度0.01mg/kg体重采用注射或者输注(i.v.，i.a或者i.m.)所达到的这种PDE 5-抑制剂的血清浓度。可以推断出，在上述剂量口服给药情况下，PDE 5-抑制剂的特殊效果是以通过肝“首过”效应的基础上产生的。但如果考虑将注射作为给药形式，那么剂量浓度优选相应低地选择，例如0.01mg/kg体重。
与此相应，通常每次给药的剂量最好处于一个范围内，其中，可靠保证对目标血管的选择性效果(例如可以通过提高门静脉血液流动和同时阻力不变或者增加来确定，定义为阻力指数Ri)，例如在口服给药时小于1.5(进一步优选小于1.0)mg/kg体重，在注射或者吸入时小于0.01(进一步优选小于0.005)mg/kg体重，以及在输注时每分钟小于0.005(进一步优选小于0.001)mg/kg体重。
在依据本发明的联合用药或者联合制剂的组合活性物质或者所要代谢分解的外源输入物质方面，专业人员可以根据应用案例和给药形式、组合物和给药量的需要选择，这对于各自的组合活性物质或者外源输入物质来说是常规的。因此与PDE 5-的给药形式无关，考虑用于联合用药或联合制剂的药物学上可接受的适宜的载体、补充剂、助剂等等。
对专业人员来说，可以毫无问题地从上面的说明书中得出药物或联合用药的制造以及与预防和/或治疗的医学应用。
PDE 5-抑制剂对上述特殊适应症的特殊效果如下：
门静脉高压、出血并发症等：
在中试研究中部分发现，门静脉和脾静脉直径明显增大。门静脉和脾静脉中血液的最大流动速度仅略有下降。肝的动脉血液流通阻力没有出现实际变化或者甚至增加。与此相反，通过肝的门静脉流明显增加(例如部分超过30％)。
通过降低门静脉循环中的压力和促进流动，因此可以预防在门静脉系统和静脉的血管系统之间形成侧支和由此形成的食管静脉曲张和/或胃底静脉曲张，或通过PDE 5抑制剂的给药降低门静脉压力可以防止出血或者再发出血。通过服用PDE 5-抑制剂后短时间或者直接的生理学迅速反应和所产生的“降低门静脉压”的效果，也可以治疗急性出血并发症。
肝肾综合征：
这种病症伴有调节障碍的肾功能的损坏，虽然肾本身正常。传统的治疗，即大量给入白蛋白或者特利加压素效果不能令人满意。
依据本发明通过使用PDE 5-抑制剂提高血液通过肝的流动，从而可以预料到血液从门静脉输送到系统循环并由此改善肝肾综合征。
肝肺综合征：
这种病症与门静脉高压和动脉氧不饱和伴随出现。症状是呼吸困难和效率减弱。在这里出现肺动脉分枝和肺静脉之间短路连接。因此贫氧的血液部分不能在肺内重新得到氧。
通过依据本发明降低门静脉压力并因此对门静脉压力产生积极作用，在这里也可以预料到肝肺综合征的改善。
肝性脑病：
这种病症是一种同样与门静脉高压伴随出现的具有非炎性脑损害或者疾病的病状。通过降低门静脉血液流通，来自胃肠道的血液在肝内解毒减少，特别是如果同时存在分支循环的话。在这里也可以预料到明显的积极作用，因为通过明显改善肝血液流通可以减少血液从肝旁经过并因此血液更好解毒。
通过降低门静脉压和/或通过提高门静脉血流症状得到改善的其他病症或者病状：
相应地一系列病症或病状可以通过改善肝的血液流通得到预防或者缓解或者甚至治愈。因为形成这些病症的原因恰恰是与门静脉高压相关的血液流通障碍或者肝的新陈代谢障碍或形成环绕肝的迂回循环。因此属于这类的其他病症或病状例如有解毒障碍、药物降解的减弱或者障碍、物质降解失常、出现环绕肝的迂回循环、抵抗力减弱、凝血因子合成障碍、脑功能障碍、脾内血液堵塞和像白细胞减少、血小板减少等续发病症。
因此通过降低门静脉压和/或通过提高门静脉血流，这些或者类似病症的状况可以预料得到改善。
其他组合方案
如果由于提高门静脉血流有利地随之提高肝血液流通，那么可以预料的是，即使在正常健康肝的情况下肝内代谢物质的代谢也会产生影响。属于按照这种方式在代谢中产生影响的物质包括内源性毒性物质和特别是外输入的物质，如药物、麻醉剂或者毒性物质如乙醇。这些物质对器官的消极影响由此可以得到减轻或者消除。此外，按照这种方式在PDE 5-抑制剂与其他治疗物质的联合用药，可以有针对性地影响这种联合治疗物质的药物动力学。
其他这些联合用药或者联合制剂因此有利地扩大了完全不同病症的治疗方案，这些病症分别与所联合的治疗物质相关，而且不取决于门静脉高压的存在或者潜在危险。
腹水和自发细菌性腹膜炎：
通过降低门静脉系统内的压力，腹水的状况可以预料得到改善。
下面通过举例PED 5-抑制剂应用的具有代表性的例子对本发明进行详细说明。
实施例
实施例系列1
在十名自愿受检者中，早晨早餐前通过常规的超声波或多普勒超声波方法检测肝血液流通的基础值。此后每名受检者口服100mg昔多芬。在服用这种活性物质后平均90分钟进行重检。
检测参数和结果在下面的附表中列出。
结果表明，动脉血压略有降低，而门静脉和脾静脉直径则明显增加。门静脉或脾静脉内血液的最大流动速度实际并未下降，动脉血管肝总动脉和腹腔动脉阻力的数值几乎未变。而门静脉内的血液流动增加了32.5％。从中在给入有效量典型的磷酸二酯酶5-抑制剂的情况下可以得出降低门静脉内压力的结论。
                                     附表
  检测参数(单位)   MW   SD   通过昔多芬的变化(绝对值)   通过昔多芬的变化(％)
  收缩期血压(mm Hg)   122   10.5   -12.21   -10.0
  舒张期血压(mm Hg)   80.5   5.5   -7.64   -9.5
  门静脉直径(mm)   11.7   0.9   1.5   +12.8
  门静脉Vmax(cm/sec)   30.5   7.9   -1.63   -5.3
  脾静脉直径(mm)   7.7   0.7   1.0   +13
  脾静脉Vmax(cm/sec)   20.14   4.4   -0.47   -2.3
  肝总动脉的阻力指数   0.67   0.07   +0.03   +4.48
  腹腔动脉的阻力指数   0.75   0.05   -0.115   -1.5
  门静脉流(l/mm)   0.83   0.22   +0.27   +32.5
MV：平均值    SD：标准偏差    Vmax：最大流动速度
n＝10(门静脉血流的情况下n＝5)
实施例系列2
在另一项研究中，对16名健康受检者和15名门静脉高压患者(原因：儿童A阶段肝硬变)进行下列治疗：受检者和患者空腹(禁食10小时)首先检测平躺的脉搏和血压，然后通过双向声像图谱检测肝血动力学的参数。
双向声像图谱：
门静脉压力通过使用Siemens Elegra具有3.5MHZ扇形扫描仪的装置从所获得的数值中得出(K.Haag等人，Am.J.Roentgenol 1999；172：631-635)。每项检测总计进行三次。使用所有三次检测中得出的平均值。检测在呼吸中位进行。在检测流动和流动体积时发声角度(Anschallwinkel)低于60°。原则上这样选择截面平面，使血管在其纵向分布上形成显示。
对检测点和检测作如下预先规定：
门静脉：
肝十二指肠韧带分布中的图像，在从静脉汇合直至分配到左右门静脉主干的截面平面上。
门静脉的管径检测量。
门静脉内及其肝内主干内流动检测。
门静脉、脾静脉和肠静脉内的流动体积的确定采用双向声像图谱仪进行，通过仪器的选项和计算机借助公式：流动＝π*d2/4*Vmax/2*60测定，其中，d为cm，Vmax为cm/s。
脾静脉：
上腹部中间横截面的图像，检测管径和流动。
肠系膜上静脉：
沿其静脉汇合分布的图像，检测管径和流动。
腹腔动脉、脾动脉、肝总动脉：
上腹部中间横截面的图像，检测分岔下方几公分，确定Pourcelot指数(Ri＝(Vmax[sys]-Vmax[diast])/Vmax[sys])。在肝总动脉中别是记录流动方向，以排除动脉干的相关的狭窄(在这里会存在反向流动)。
服用药物：
研究参与者各自口服10mg的伐地那非。一小时后测量平躺血压和脉搏，取10ml血清用于显微镜检查伐地那非，通过双向声像图谱仪(如上述初始检查时那样)再次检测肝血液动力学。
对伐地那非作用消退后检测的肝血动力学的最终检查在服药后至少24小时的潜伏期后进行。
结果：
图1-3示出在口服给药前(V)、给药后(N)一小时和最终检查(A)时血动力学检测的结果。患者的门静脉直径略有增加(图1)。它在正常受检者身上不变。通过PDE 5-抑制剂受检者的门静脉血流令人惊异地增加，而患者的门静脉血流增加得则更为明显(图2)，而动脉肝血液流通没有增强(图3)；甚至可以看到A肝和腹腔动脉的Ri值上升。而A肠系膜上动脉的Ri值未受影响。
图4示出连续检测个别患者(门静脉高压原因：肝硬变)在口服10mg的伐地那非后的例子。与实际其他所有患者类似，可以确定门静脉内的流动速度(cm/sec)和首先是门静脉血流(1/min)在约15分钟后明显上升。效果在20-30分钟后最为明显，但此外至少持续一小时。
实施例3
依据实施例系列2所描述的研究，口服给入伐地那非在两名患者身上产生效果，他们的病因是肝硬变，具有病理学的并列或迂回循环。在此方面，在一次口服给入10mg的伐地那非前后，多普勒声谱成像检测门静脉系统迂回循环中的流动：一次检查患者的胃冠状静脉(V.coronaria ventriculi)和食管静脉曲张，另一次检查患者重新打开的脐静脉(V.umbilicalis)。结果证实，门静脉内的总流动上升，而胃冠状静脉或脐静脉内的流动下降了约30％。
这种结果表明非常有益的效果，通过在动脉流动不变的情况下门静脉血流上升，门静脉压力可以下降并可以造成迂回循环受到抑制。通过降低迂回循环流动减少了静脉曲张出血以及与存在迂回循环伴随的并发症、病症或病状的危险。
实施例4
在一名因慢性肝炎C造成肝硬变的患者身上，侵入式检测可与门静脉压等同的肝静脉关闭压。为此通过颈内静脉将气囊导管在X光监控下导入小肝静脉。在导管尖端处于小静脉的空腔内情况下，可以检测自由肝静脉压。如果现在将气囊充气(该小肝静脉的直径仅为几毫米)，那么在导管尖端上形成与门静脉压力相应的堵塞压力。进行检查的患者的门静脉压在口服给药前为31mmHg。它在给入10mg的伐地那非后10分钟就表现出下降的趋势，并在服用该物质后25分钟处于26mmHg。
通过直接检测压力因此可以证明，从间接检测肝血动力学中得出的结论是正确的：通过PDE 5抑制剂降低了门静脉高压患者的门静脉压力。

Claims (16)

1.将5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂或者含有PDE 5抑制剂的药物组合物用于预防和/或治疗门静脉高压的用途。
2.将5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂或者含有PDE 5抑制剂的药物组合物用于预防和/或治疗下列一种或者多种疾病或并发症的用途：门静脉高压的出血并发症、肝肾综合征、肝肺综合征、肝性脑病、自发细菌性腹膜炎和腹水。
3.将PDE 5抑制剂或者含有PDE 5抑制剂的药物组合物用于预防和/或治疗疾病或病状的用途，所述疾病或病状可以通过降低门静脉压力和/或通过增加门静脉血流得到控制或者由此得到预防。
4.按权利要求1-3任一项所述的用途，其针对食管静脉曲张和/或胃底静脉曲张出血。
5.将PDE 5抑制剂或者含有PDE 5抑制剂的药物组合物用于影响物质的新陈代谢的用途，其中，所述影响包括提高门静脉血流并由此增加通过肝脏的血液。
6.按权利要求5所述的用途，其中，所述影响包括加强代谢分解肝内外源输入的物质。
7.按权利要求5或6所述的用途，其中，所述物质是一种外源输入的物质，其在应用PDE 5抑制剂或者含有PDE 5抑制剂的药物组合物的同时、之后或者特别是之前引入，和/或其中所述外源性物质选自由药品、麻醉品或者毒性物质如乙醇组成的组。
8.按权利要求1-7任一项所述的用途，其中，PDE 5抑制剂选自由昔多芬、Tadalafil和伐地那非组成的组。
9.按权利要求8所述的用途，其中，选择伐地那非作为PDE 5抑制剂。
10.按前述权利要求任一项所述的用途，其用于人类的预防和/或治疗。
11.按前述权利要求任一项所述的用途，其中，PDE 5抑制剂或者含有PDE 5抑制剂的药物组合物口服给药。
12.按权利要求10所述的用途，其中，PDE 5抑制剂的单次剂量在口服给药时为每kg体重0.01-10，特别是0.1-1.5mg的PDE 5抑制剂。
13.按权利要求1-12任一项所述的用途，其与一种物质联合，该物质选自由β受体阻断剂、加压素及其类似物和生长激素释放抑制因子及其类似物组成的组。
14.用于预防和/或治疗门静脉高压和/或与门静脉高压相关的病状或者危险的联合用药，其中，所述联合用药以共同的或者单独的给药形式包括下列组合：
-PDE 5抑制剂以及
-针对门静脉高压的其他活性物质。
15.按权利要求14所述的联合用药，其中，针对门静脉高压的其他活性物质从针对门静脉高压的传统活性物质组中选择，特别是选自由β受体阻断剂、加压素及其类似物和生长激素释放抑制因子及其类似物组成的组。
16.按权利要求14所述的联合用药，其中，PDE 5抑制剂从由昔多芬、Tadalafil和伐地那非组成的组中选择。
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