PT1635838E - Inibidores da fosfodiesterase 5 para a profilaxia e/ou terapia da hipertonia portal - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 5 PARA A PROFILAXIA E/OU TERAPIA DA HIPERTONIA PORTAL" A invenção refere-se a uma nova medicação para a profilaxia e/ou terapia no caso da hipertonia portal (hipertensão na região da veia porta), bem como a doenças ou complicações médicas intimimamente associadas com esta. A hipertonia portal (hipertensão da veia porta, isto é, hipertensão na região da veia porta) é, entre outras, a causa das temíveis hemorragias do tracto gastrointestinal superior. Mais frequenemente trata-se de uma hemorragia a partir de "varizes do esófago", isto é, varizes que se formam no esófago porque a corrente sanguínea através do fígado está dificultada e o sangue procura uma "circulação alternativa". Uma outra complicação problemática da hipertonia portal são hemorragias a partir de varizes do fundo gástrico. A par destas, são conhecidas outras complicações graves e com risco de vida da hipertonia portal (encefalopatia hepática, síndrome hepato-renal, síndrome hepato-pulmonar, ascite, peritonite bacteriana espontânea, distúrbios metabólicos em consequência de um fluxo sanguíneo reduzido através do fígado). A complicação hemorrágica aguda é tratada com medicamentos (p. ex. vasopressina e análogos de vasopressina, somatostatina e análogos de somatostatina, antagonistas do receptor de angiotensina-2) e/ou por processos endoscópicos (tamponamento 1 com balão, escleroterapia, colocação de bandas nas varizes, terapia por injecção com resinas acrílicas, TIPS (desvio portosistémico intra-hepático transjugular por via de uma prótese) . A profilaxia primária ou secundária realiza-se convencionalmente por terapia medicamentosa (bloqueadores β que não são cardiosselectivos; nitratos), endoscópica (escleroterapia, colocação de bandas nas varizes, TIPS) ou operatória (operações de desvio). Através da profilaxia medicamentosa por meio da administração de bloqueadores β ou nitratos alcança-se uma diminuição da pressão na veia porta através de uma diminuição da frequência cardíaca, da resistência vascular periférica e da pressão sanguínea sistémica (ver literatura S. Chung, J. Gastroenterol. Hepatol. 2002, 17: 355-360; e G. Mc. Cormack e P.A. Mc. Cormick, Drugs 1999, 57: 327-335) . É precisamente no exemplo dos nitratos que o dilema dos fármacos que actuam de um modo geral como vasodilatadores contudo se revela, tal como isto se torna evidente a partir de G. Garcia-Tsao: "Portal hypertension". Current Opinion in Gastroenterology, 2003, 19, pág. 250-258; e R. Wiest e R. J. Groszmann: "The Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis and Portal Hypertension: Too Much, Not Enough", Hepatology 35, N°. 2, 2002, pág. 478-491,: Uma diminuição da resistência vascular periférica ou da pressão sanguínea sistémica pode até mesmo aumentar a congestão sanguínea em direcção ao fígado e, até mesmo, agravar deste modo a situação patológica.
Isto significa que mesmo um suposto aumento geral do fluxo sanguíneo ou da vasodilatação que é causada por um medicamento, não significa automaticamente que este medicamento provoque um aumento do fluxo sanguíneo através do fígado da e/ou tenha um 2 efeito contra a hipertonia portal. Os medicamentos estabelecidos, tal como os bloqueadores β, vasopressina e derivados de vasopressina, somatostatina e derivados de somatostatina diminuem a pressão na veia porta reprimindo 0 fluxo arterial em direcção ao figado. Deste modo, o fluxo sanguíneo (portal) total do fígado que já está de qualquer modo afectado é todavia ainda mais agravado. Por conseguinte, procuram-se, já há muitos anos, substâncias que diminuem de forma mais ou menos selectiva a pressão na veia porta. Em particular é desejável poder aplicar-se uma terapia através da qual o fluxo sanguíneo portal para o fígado possa ser aumentado sem alterar, desse modo, decisivamente a perfusão arterial do fígado.
Acresce ainda aos problemas da terapia medicamentosa o facto de a hipertonia portal ser um sintoma de doença de etiologia muito complexa e variada e de não poder ser equiparada com o estado patológico-anatómico definido da cirrose hepática. Sendo diferente da cirrose hepática como tal, a hipertonia portal pode ser uma consequência da cirrose hepática, mas também pode ter origens completamente diferentes, tal como se indica na seguinte listagem: (I) Pré-hepática:
Tromboses na região da veia porta Fístulas arteriovenosas
Qualquer doença com o baço nitidamente aumentado (fluxo sanguíneo aumentado na direcção do fígado) (II) Intra-hepática: 3 a) Pré-sinusoidal:
Esquistossomíase (bilharzose)
Sarcoidose e outras doenças granulomatosas Cirrose biliar primária (ainda antes de esta ter trasnsitado para um cirrose propriamente dita) Síndromes mieloproliferativos, p. ex. leucemia mielóide crónica, osteomielofibrose Doenças do sistema linfático
Colagenoses (p. ex. lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia)
Fibrose hepática congénita
Fibroses hepáticas de outras origens M. Osler (malformações arteriovenosas congénitas, entre outras, também no fígado) "Hipertonia portal idiopática" (PH sem origem clara) b) Sinusoidal:
Cirrose hepática
Hiperplasia nodular regenerativa Danos hepáticos tóxicos Hepatite em decurso severo c) Pós-sinusoidal:
Cirrose hepática Danos hepáticos tóxicos Síndrome de oclusão de veias hepáticas (VOD = doença veno-oclusiva)
Hiperplasia nodular regenerativa Hepatite grave 4 (III) Pós-hepática:
Insuficiência cardíaca direita Insuficiência tricúspide Pericardite constritiva Síndroma de Budd-Chiari (tromboses das veias hepáticas)
Malformações das veias hepáticas
Compresâo das veias hepáticas (p. ex. por tumores)
Os conceitos actuais de profilaxia e terapia contra a hipertonia portal não apresentam taxas de sucesso suficientes. Nem as complicações hemorrágicas nem as inúmeras outras doenças ou complicações médicas da hipertonia portal podem ser tratadas ou prevenidas de forma satisfatória até à data. 0 objectivo da invenção é por conseguinte o de alargar e melhorar as possibilidades terapêuticas da profilaxia primária e/ou secundária e/ou da terapia hipertonia portal e das doenças, ou complicações, associadas ou relacionadas com esta.
Este objectiveo é solucionado pela utlização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3. Um objecto adicional da invenção está indicado na reivindicação 5. Os aperfeiçoamentos preferidos dos objectos de acordo com a invenção estão definidos nas reivindicações dependentes.
Com a presente invenção consegue-se um ponto de partida bioquímico ou farmacológico completamente novo, que abre melhores possibilidades de terapia para a profilaxia e/ou terapia da hipertonia portal e das doenças, ou complicações, 5 associadas ou relacionadas com esta. Como base para este novo ponto de partida e para as possibilidades de terapia melhoradas verificou-se surpreendentemente que os inibidores da fosfodiesterase 5 têm a capacidade de diminuir nitidamente a pressão na veia porta, de aumentar o diâmetro na veia porta e de aumentar significativamente o fluxo da veia porta.
Os inibidores que são específicos relativamente à fosfodiesterase 5 (PDE-5) (actualmente são conhecidos 11 tipos de fosfodiesterases no ser humano) , são em si conhecidos, são contudo analisados para indicações diferentes das da presente invenção ou num contexto diferente. A área de indicações mais conhecida é a disfunção eréctil masculina (MED, impotência) (ver documento WO 94/28902 A) e a substância activa mais conhecida desenvolvida para esta finalidade é o composto sildenafil (INN) (ver para o efeito o artigo de revisão sobre este e outros inibidores da PDE 5, U. Gresser e C. H. Gleiter em Eur. J. Med. Res. 2002, 435-446). As quinazolinas com actividade inibidora da GMPc fosfodiesterase estão descritas p. ex. em J. Med. Chem. 1993, 36: 3765 e seguintes e em J. Med. Chem. 1994, 37: 2106 e seguintes. O documento WO 02/060449 A descreve uma formulação farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 combinado com nitratos (prizolo[4,3—d]pirimidinas e nitratos ou tienopirimidinas e nitratos). A formulação farmacêutica é descrita para a preparação de um medicamento, o qual poderia ser alegadamente possível para o tratamento de uma série de diferentes doenças: angina, hipertensão arterial, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), cor pulmonale, insuficiência cardíaca direita, arterosclerose, estados em que a permeabilidade dos 6 vasos cardíacos está diminuída, doenças vasculares periféricas, apoplexia, bronquite, asma alérgica, asma crónica, rinite alérgica, glaucoma, síndrome do intestino irritável, tumores, insuficiência renal e cirrose hepática. 0 documento WO 02/062343 A2 descreve uma formulação farmacêutica contendo pelo menos um inibidor da PDE 5 e pelo menos um antagonista do receptor de endotelina, para a preparação de um medicamento, o qual é proposto para as mesmas doenças do documento WO 02/060449 A e adicionalmente para disfunções erécteis e para o tratamento de doenças sexuais femininas. O documento EP 1097711 A2 descreve a utilização de determinados inibidores da PDE 5, p. ex., sildenafil, para o tratamento da hipertonia pulmonar. Η. A. Ghofrani et al. (Pulmologie 56, 665-672 (2002) descrevem sildenafil para o tratamento da hipertonia pulmonar e possivelmente também da insuficiência cardíaca incipiente. N. Garcia Jr. et al. em Digestive Disease Week 2001, Abstract A-391, bem como I. Colle et al. em Digestive Disease Week 2003, Abstract N°. S1553 relatam ainda, nos respectivos resumos sobre pesquisas em experiências animais, quanto a efeitos hemodinâmicos sistémicos ou esplâncnicos ou portais de sildenafil no rato. Seleccionam-se respectivamente condições de ensaio muito artificiais, em que se administrou esta substância por via i. v. ou intra-arterial (na artéria mesentérica superior) em doses muito elevadas (0,1, 1 e 10 mg/kg de peso corporal no caso de Garcia et al. e 0,01-10 mg/kg de peso corporal no caso de Colle et al.). Observou-se que num efeito a muito curto prazo (nitidamente abaixo de 5 minutos), a resistência vascular arterial decai; relativamente à pressão portal venosa, os dados de Garcia et al. e Colle et al. são contraditórios. As experiências animais artificiais apontam para um efeito não fisiológico a curto prazo, geral, isto é não 7 selectivo, vasodilatador do sildenafil em consequência da administração intravasal directa no rato. A eficácia particular de inibidores da PDE 5 isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas contra a hipertonia portal, em particular em combinação com substâncias que actuam como repressores sobre a frequência cardiaca, alternativamente sobre o fluxo arterial para o fígado, tal como bloqueadores β ou vasopressina, análogos de vasopressina, tal como terlipressina, somatostatina ou análogos de somatostatina, tal como octreótido para a profilaxia primária ou secundária e/ou para a terapia no caso da hipertonia portal, em particular para o tratamento de complicações hemorrágicas, não é contudo nem tida em consideração nos documentos mencionados, nem tão pouco, as indicações hipotéticas dos documentos mencionados permitem concluir os resultados especiais, de uma diminuição significativa da pressão na veia porta e um aumento significativo do fluxo da veia porta, encontrados de acordo com a invenção. Ao contrário das experiências animais de Garcia et al. e Colle et al., obtiveram-se, de acordo com a invenção, outros efeitos qualitativos e quantitativos no ser humano. A presente invenção disponibiliza a utilização de inibidores da PDE 5 para a profilaxia primária e secundária e/ou para a terapia contra a hipertonia portal, bem como contra estados de doença ou riscos que estão associados com a hipertonia portal. Estas são, em particular, as seguintes doenças: complicações hemorrágicas da hipertonia portal, em particular no caso de hemorragias a partir de varizes do esófago, varizes do fundo gástrico e/ou no caso da gastropatia portal hipertensiva; ainda as doenças síndrome hepato-renal, 8 síndrome hepato-pulmonar, encefalopatia hepática, peritonite bacteriana espontânea e ascite.
Para além disso, o emprego de um inibidor da PDE 5 ou de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 é indicado para a profilaxia e/ou terapia contra enfermidades ou estados de doença que podem ser atenuados pela diminuição da pressão na veia porta e/ou pelo aumento do fluxo da veia porta, ou prevenidos deste modo. Para este efeito consideram-se outras doenças ou estados de doença que podem ser prevenidos ou aliviados ou até mesmo curados através do fluxo sanguíneo para o fígado melhorado alcançado pela diminuição da pressão na veia porta e/ou pelo aumento do fluxo na veia porta. Isto são em primeiro lugar as doenças, ou estados de doença, que são caracterizados por distúrbios metabólicos ou da circulação sanguínea associados ao fígado, p. ex. distúrbios de desintoxicação, degradação diminuída ou perturbada de medicamentos, degradação incorrecta de substâncias, formação de uma circulação alternativa em torno do fígado, deficiência imunitária, congestão do sangue no baço e doenças subsequentes, tal como leucocitopenia, trombocitopenia, distúrbio da síntese de factores de coagulação do sangue, distúrbios da função cerebral e semelhantes. 0 efeito dos inibidores da PDE 5 sobre o aumento do fluxo sanguíneo portal também pode ser aproveitado no caso de um fígado saudável que pode estar ameaçado por substâncias tóxicas endógenas ou pelo consumo de medicamentos, drogas e/ou álcool ou por substâncias exógenas semelhantes, em particular tóxicas. Quando uma substância é metabolisada no fígado, o que é o caso em particular, das substâncias mencionadas, adicionadas exogenamente, e tipicamente também no caso de outros tipos de 9 substâncias endógenas e exógenas, o seu metabolismo pode ser afectado de forma dirigida pelo aumento do fluxo sanguíneo para o figado que resulta do fluxo aumentado na sua direcção, a partir da veia porta, sem aumento de pressão da própria veia porta. A degradação metabólica da substância endógena ou adicionada exogenamente no figado pode ser assim reforçada. A substância cujo metabolismo deve ser afectado pode ser seleccionada do grupo constituído por medicamentos, drogas ou ou substâncias tóxicas, tal como éter etílico. A influência sobre o metabolismo da substância envolve um aumento do fluxo da veia porta e deste modo, vantajosamente, um aumento do fluxo sanguíneo através do fígado. No caso da utilização com a substância adicionada exogenamente, esta pode ser tomada silmultaneamente, depois ou em particular antes da administração do inibidor da PDE 5 ou da composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5.
Em especial no caso da ascite, é particularmente adequada uma combinação de um inibidor da PDE 5 com um agente diurético qualquer, p. ex., furosemida (exemplo para um diurético de alça) ou espironolactona (um antagonista de aldosterona), de modo a reforçar a acção profiláctica ou curativa.
As medições da pressão na veia portal, diâmetro da veia porta e fluxo da veia porta, podem ser realizadas com métodos conhecidos, p. ex. não invasivamente por medições sonográficas com doppler (ver, p. ex., A. Albillos et al., J. Hepatol. 27, 496-504 (1997)), ou invasivamente por determinação do gradiente de pressão hepato-venoso (HVPG) (ver J. P. Tasu et al., Clin. Radiol. 57, 746-752 (2002)) ou da pressão de oclusão da veia hepática (WHVP = pressão da veia hepática). 10
Os inibidores da PDE 5 adequados para a utilização de acordo com a invenção são os inibidores da PDE 5 conhecidos a partir dos documentos indicados anteriormente e, devido à sua selectividade particular para a PDE 5 face a outras fosfodiesterases, em particular as seguintes substâncias: sildenafil (INN), isto é, 1-{ [3-(6, 7-di-hidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5-il)-4- etoxifenil]sulfonil}-4-metil(3,4-metilenodioxifenil)-12,12a-di-hidro-6H-pirazino[1,2:1,2]-pirido[5,4 —b]indol-1,4(2H,3H)-diona, e vardenafil (estruturas, ver U. Gresser e C. H. Gleiter acima). Incluem-se nestas também as formas modificadas ou análogas destas substâncias, que são conhecidas do especialista e às quais é igualmente atribuída uma inibição da PDE 5. A selectividade surpreendentemente diferenciada do efeito sobre os vasos relevantes no caso da hipertonia portal, no ser humano, observada no âmbito da invenção, parece ser importante para o sucesso surpreendente dos inbidores da PDE 5 como substância activa, em especial para as indicações descritas acima: enquanto que a resistência vascular dos vasos arteriais abastecedores do figado se mantém inalterada ou aumenta mesmo (e o fluxo sanguíneo através do fígado diminui correspondentemente, ou mantém-se igual), o fluxo portal aumenta significativamente. Dado que, em especial, o fluxo fisiológico arterial do sangue através do fígado e o portal são complementares - isto é, que o fluxo de sangue arterial diminui, quando o fluxo de sangue portal sobe, e inversamente - assume-se que, devido à complementaridade, a acção selectiva no destino se expressa na efectividade surpreendente. 11
Uma vez que os efeitos se complementam, respectivamente, favoravelmente, pode realizar-se uma combinação, de um modo preferido de acordo com a invenção, utilizando numa formulação conjunta ou em formulações separadas (medicação combinatória), o inibidor da PDE 5 em combinação com uma outra substância activa contra a hipertonia portal. A substância activa combinada pode ser seleccionada, em particular, do grupo da vasopressina e seus análogos, tal como terlipressina e somatostatina e seus análogos, tal como octreotida, de modo a contribuir para um aumento sinérgico da resistência vascular arterial e deste modo para a repressão do fluxo sanguíneo arterial para o intestino e fígado (comparar a complementaridade fisiológica do fluxo sanguíneo através do fígado explicada acima). Alternativamente, também se podem utilizar as substâncias activas repressoras da frequência cardíaca, em particular bloqueadores β. Uma combinação do inibidor da PDE 5 com nitratos/ nitratos orgânicos e/ou sem antagonistas de receptor de endotelina pode ser suprimida, dependendo do desejo e indicação, para que não surjam efeitos contrários ou riscos, em particular no caso descrito acima dos nitratos/nitratos orgânicos. 0 inibidor de PDE 5, como substância activa, pode estar contida em conjunto com um suporte e/ou diluente(s) e/ou substância(s) activa(s) farmacêuticamente aceitáveis em formulações adequadas para a administração em doentes humanos. A substância activa ou a composição pode apresentar uma consistência sólida, semi-sólida, tipo gel ou tipo hidrogel, líquida ou semelhante e assumir, p. ex., a forma de uma solução, uma suspensão, um pó, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, uma formulação de libertação retardada e semelhantes. As composições contêm adequadamente uma quantidade terapeuticamente activa do inbidor da PDE 5 em conjunto com uma quantidade 12 adequada de um suporte ou veículo de modo a disponibilizarem a forma para a administração adequada para ao doente.
Tais formulações podem conter, p. ex., isoladamente ou em combinação: aditivos farmacêuticos adequados, tal como amido, celulose e derivados de celulose, glicose, lactose, sucrose, gelatina, sílica gel, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerina, propileno, glicol, água, etanol ou um outro álcool e semelhantes; líquidos esterilizados, tal como água, soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e de glicerol, e/ou óleos, inclusivamente óleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de grãos de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. A forma de aplicação pode ser uma forma de aplicação típica, por exemplo, por via oral, parentérica, em particular para a injecção, um sistema transdérmico, por via nasal ou para a inalação. Para hemorragias agudas, consideram-se em particular injecções intravenosas (i.v.) de um inibidor da PDE 5 e, de um modo preferido, em combinação com uma substância activa repressora da frequência cardíaca, alternativamente, do fluxo sanguíneo arterial através do fígado, tal como bloqueadores β, alternativamente com vasopressina ou somatostatina ou seus derivados.
Para a aplicação, o inibidor da PDE 5, e eventualmente a substância activa combinatória mencionada, está contido de forma adequada numa das composições, formulações ou dispositivos mencionados acima e isto numa quantidade eficaz para o ser humano, para a profilaxia ou para a terapia das doenças ou estados de doença mencionados acima. 13 perfaz,
Uma quantidade adequada perfaz, por exemplo, respectivamente, pelo menos 0,0001% em peso, normalmente 0,01 até 20% em peso, de um modo preferido, 0,01 até 10% em peso, relativamente à quantidade total. Uma dose adequada é uma quantidade da substância activa de pelo menos 0,0001 mg/kg, p. ex., numa gama de 0,0001 até 1000 mg/kg, de um modo preferido 0,01 até 100 mg/kg e em particular, 0,1 até 20 mg/kg do peso corporal do doente em tratamento, em que a dose individual é respectivamente aplicada, tal como descrito, por via local ou sistémica, uma até várias vezes por dia ou semana, no caso de formulações de depósito ou de libertação retardada, eventualmente com menor frequência.
Verificou-se que os efeitos do inibidor da PDE 5 podem ser diferentes consoante o tipo de aplicação e a dose. Observou-se, surpreendentemente, uma acção particularmente selectiva do inibidor da PDE 5 sobre a hipertonia portal, quando o inibidor da PDE 5, ou a composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5, foi administrado oralmente, e em particular quando a dose é baixa até moderada, p. ex., no caso de uma dose do inibidor da PDE 5 respectivamente administrada de 0,01 até 10 e, em particular, de 0,1 até 1,5 mg de inibidor da PDE 5 por cada kg de peso corporal. Para comparação: uma concentração sérica máxima do inibidor da PDE 5 alcançada após uma tal administração oral situa-se nitidamente abaixo da concentração sérica deste inibidor da PDE 5, que é alcançada após injecção ou infusão (i.v., i.a. ou i.m.) do inibidor da PDE 5 com uma concentração de 0,01 mg/kg de peso corporal. Pode assumir-se que a acção particularmente efectiva do inibidor da PDE 5 no caso da administração oral da dose descrita se baseia num efeito de primeira passagem pelo fígado. 14
Quando todavia se considera uma injecção como forma de aplicação, então a concentração da dose deverá ser seleccionada, de um modo preferido, correspondentemente baixa, p. ex., 0,01 mg/kg do peso corporal.
Correspondentemente, a dose por administração situa-se de um modo geral vantajosamente numa gama na qual se pode garantir seguramente uma acção selectiva sobre os vasos alvo (determinável, p. ex., pelo aumento do fluxo sanguíneo portal e simultânea manutenção ou aumento da resistência (definida como índice de resistência Ri), p. ex., menos de 1,5 (de um modo mais preferido menos de 1,0) mg/kg do peso corporal no caso de administração oral, menos de 0,01 (de um modo mais preferido menos de 0,005) mg/kg do peso corporal no caso de injecção ou inalação, e menos de 0, 005 (de um modo mais preferido menos de 0,001) mg/kg de peso corporal por minuto no caso de infusões.
Relativamente às substâncias activas combinadas ou à substância adicionada exogenamente a ser degradada metabolicamente, da medicação ou preparação combinatória, de acordo com a invenção, o especialista pode seleccionar, consoante o caso de aplicação e a necessidade, as formas, composições e quantidades de aplicação que são habituais para as respectivas substâncias activas combinadas ou as substâncias adicionadas exogenamente. Indepentemente da forma de aplicação da PDE 5 consideram-se por conseguinte suportes, diluentes substâncias auxiliares etc. adequados farmaceuticamente aceitáveis e formulações apropriadas para as eventuais substâncias activas combinadas da medicação ou preparação combinatória. 15 A preparação de um medicamento ou de uma medicação combinatória, bem como a aplicação médica para a profilaxia e/ou terapia advêm da descrição acima sem dificuldades para o especialista. A eficácia particular dos inbidores da PDE 5 nas indicações especiais mencionadas acima advém do que se segue:
Hipertonia portal,
Complicações hemorrágicas, etc.:
Num estudo piloto verificou-se parcialmente um aumento nitido do diâmetro da veia porta e da veia do baço. A velocidade de fluxo máxima do sangue na veia porta e veia do baço diminiu apenas pouco. A resistência do fluxo sanguíneo arterial através do fígado não mostrou praticamente qualquer alteração, ou aumentou mesmo.
Em contrapartida o fluxo da veia porta através do fígado aumentou nitidamente (p. ex., parcialmente acima de 30%).
Através da diminuição da pressão e do fomento do fluxo na circulação da veia porta, pode ser impedida, deste modo, a formação de efeitos colaterais entre o sistema da veia porta e o sistema vascular venoso e, deste modo, a formação de varizes do esófago e/ ou varizes do fundo ou, através de uma redução da pressão na veia porta, através da administração de inibidores da PDE 5, pode ser impedida a ocorrência de uma hemorragia ou de uma recidiva hemorrágica. Através da resposta fisiológica rápida causando o efeito "redução da pressão na veia porta" a curto 16 prazo ou imediatamente após a toma dos inibidores da PDE 5 é também possível uma terapia da complicação hemorrágica aguda. Síndrome hepato-renal:
Esta doença representa um agravamento da função renal com um distúrbio regulatório, embora o rim em si esteja intacto. A terapia convencional, nomeadamente a administração de volume, administração de albumina ou de terlipressina não é satisfatória.
De acordo com a invenção, através da utilização de inibidores da PDE 5, o fluxo sanguíneo através do figado é aumentado, de modo que se pode esperar que o sangue proveniente da veia porta seja aduzido à circulação sistémica e deste modo se possa esperar uma melhoria do síndrome hepato-renal. Síndrome hepato-pulmonar:
Esta doença está associada a uma hipertonia portal e a uma subsaturação de oxigénio arterial.
Os sintomas são a dispneia e diminuição de capacidades. Ocorrem neste caso ligações em curto-circuito entre os ramos das artérias pulmonares e as veias pulmonares. Por esta razão o sangue deficiente em oxigénio já não é, parcialmente, novamente enriquecido com oxigénio no pulmão.
Através da diminuição, de acordo com invenção, da pressão na veia porta e deste modo do efeito positivo sobre a hipertonia 17 portal pode esperar-se também neste caso uma melhoria da síndrome hepato-pulmonar.
Encefalopatia hepática:
Esta doença é igualmente um estado de doença associado à hipertonia portal com danos e doenças cerebrais não inflamatórios. Através do fluxo sanguíneo portal diminuído, o sangue do tracto gastrointestinal é menos desintoxicado no figado, em particular quando existe simultaneamente uma circulação colateral. Também neste caso, se espera um efeito nitidamente positivo, dado que através da melhoria nítida do fluxo sanguíneo através do fígado flui menos sangue em volta do fígado e o sangue pode ser deste modo melhor desintoxicado.
Outras doenças ou estados de doença cuja situação é melhorada através da diminuição da pressão na veia porta e/ou através do aumento do fluxo da veia porta:
Correspondentemente existe uma série de doenças ou estados de doença que podem ser prevenidos ou aliviados ou até mesmo curadas através de um fluxo sanguíneo para o fígado melhorado. A origem de tais doenças é pois precisamente formada pelo distúrbio do fluxo sanguíneo para o fígado ou distúrbio metabólico do fígado ou pela circulação alternativa formada em torno do fígado que acompanham a hipertonia portal. Por conseguinte, estas outras doenças ou estados de doença incluem p. ex. distúrbios de desintoxicação, degradação diminuída ou perturbada de medicamentos, degradação incorrecta de substâncias, formação de uma circulação alternativa em torno do 18 fígado, deficiência imunitária, distúrbio da síntese de factores de coagulação do sangue, distúrbios da função cerebral, congestão do sangue no baço e doenças subsequentes, tal como leucocitopenia, trombocitopenia etc.
Pela diminuição da pressão na veia porta e/ou pelo aumento do fluxo da veia porta, o estado de tais doenças ou doenças semelhantes, vai por conseguinte melhorar de acordo com as espectativas.
Outros conceitos de combinação
Quando o aumento do fluxo da veia porta é acompanhado vantajosamente por um aumento do fluxo sanguíneo através do fígado, pode esperar-se que, também no caso do fígado normal, saudável, se influencie também o metabolismo de uma substância a ser metabolizada no fígado. As substâncias afectadas deste modo no seu metabolismo incluem substâncias endógenas tóxicas e, em particular, substâncias adicionadas exogenamente, tal como medicamentos, drogas ou substâncias tóxicas, tal como álcool etílico. Os efeitos negativos destas substâncias sobre o organismo podem ser deste modo atenuados ou eliminados. No caso de uma medicação de combinação do inibidor da PDE 5 com uma outra substância terapêutica pode ainda influenciar-se, deste modo, de forma dirigida, a farmacocinética desta substância terapêutica combinada.
Tais medicações ou preparações de combinação alargam por conseguinte vantajosamente os conceitos de terapia de doenças completamente diferentes, que estão respectivamente associadas à 19 substância terapêutica combinada, e isto independentemente da existência ou do potencial risco de uma hipertonia portal.
Ascite e peritonite bacteriana espontânea:
Pela diminuição da pressão no sistema da veia porta o estado da ascite irá melhorar de acordo com as espectativas. A invenção é explicada em seguida em maior detalhe através de exemplos representativos através da utilização de um inibidor da PDE 5 exemplificativo.
Exemplos
Ia série de exemplos
Em dez voluntários mediram-se os valores base do fluxo sanguíneo através do fígado, antes do pequeno-almoço, através de métodos habituais de ultrassons ou ultrassons com Doppler. Em seguida administram-se, por via oral, 100 mg de sildenafil por cada voluntário. Repetiram-se as medições, em média, 90 min. após toma desta substância activa.
Os parâmetros de medição e os resultados estão resumidos na tabela seguinte.
Os resultados mostram uma dimunuição reduzida da pressão sanguínea arterial e um aumento nítido do diâmetro da veia porta e da veia do baço. As velocidades de fluxo máximas do sangue na veia porta ou na veia do baço praticamente não diminuíram, os 20 valores para a resistência dos vasos arteriais artéria hepática comum e tronco celíaco também quase não se modificaram. Pelo contrário, o fluxo do sangue na veia porta aumentou em 32,5%. Daqui se pode concluir uma diminuição da pressão na veia porta no caso da toma de uma quantidade eficaz de um inibidor da fosfodiesterase 5 representativo.
Tabela
Parâmetros de medição (unidade) MW SD Alteração pelo sildenafil (absoluto) Alteração pelo sildenafil (em %) Pressão sanguínea sistólica (mm Hg) 122 10,5 - 12,21 - 10,0 Pressão sanguínea diastólica (mm Hg) 80,5 5,5 - 7,64 - 9,5 Diâmetro da veia porta (mm) 11,7 0,9 1,5 +12,8 Vmax da veia porta (cm/sec) 30,5 7,9 - 1,63 - 5,3 Diâmetro da V. esplénica (mm) 7,7 0,7 1,0 +13 Vmax da V esplénica (cm/sec) 20,14 4,4 - 0,47 - 2,3 índice de resistência da artéria hepática comum 0,67 0,07 + 0,03 + 4,48 índice de resistência do tronco celíaco 0,75 0,05 - 0,115 - 1,5 Fluxo da veia porta (L/mm) 0,83 0,22 + 0,27 +32,5 MV: valor médio SD: desvio padrão Vmax: velocidade de fluxo máxima n = 10 (para o fluxo da veia porta n = 5) 21 2a série de exemplos
Num outro estudo submeteram-se 16 voluntários saudáveis e 15 doentes com hipertonia portal (origem: cirrose hepática no estado Child A) ao seguinte tratamento:
Nos voluntários e doentes, em jejum (10 horas em carência alimentar) e deitados, mediram-se em primeiro lugar a pulsação e pressão sanguínea, subsequentemente os parâmetros da hemodinâmica hepática por sonografia com dúplex.
Sonografia com dúplex: A pressão na veia porta é derivada dos valores obtidos por aplicação do aparelho Siemens Elegra com um scanner sectorial de 3,5 MHZ (K. Haag et al., Am. J. Roentgenol 1999; 172: 631 -635). Cada medição foi realizada três vezes no total. Utilizou-se o valor médio de todas as três medições. As medições foram realizadas no final da expiração normal.
Nas medições dos fluxos e do volume de fluxo o ângulo de incidência do som situava-se abaixo dos 60°. O plano seccional foi seleccionado basicamente de modo a que o vaso seja visualizado no seu decurso longitudinal.
Os seguintes pontos de medição e medições foram pré-estabelecidos: 22
Veia porta:
Visualização no decurso do ligamento hepatoduodenal, na secção de corte da confluência venosa até à divisão no tronco principal direito e esquerdo da veia porta.
Medições de calibragem da veia porta.
Medições do fluxo na veia porta, bem como nos seus troncos principais intra-hepáticos. A determinação do volume do fluxo na veia porta, veia esplénica e veia mesentérica realizou-se por sonografia com dúplex, averiguados através das opções do aparelho e por cálculo com base na fórmula: fluxo = Π * d2/4 * Vmax/ 2 * 60, em que d é indicado em cm e Vmax em cm/s.
Veia esplénica:
Visualização na secção epigástrica superior, medição de calibre e fluxo.
Veia mesentérica superior: a partir da
Visualização ao longo do seu decurso, confluência venosa, medição de calibre e fluxo. 23
Tronco celíaco, artéria esplénica, artéria hepática comum:
Visualização transversal na secção epigástrica superior, medição poucos centímetros abaixo da bifurcação, determinação do índice de Pourcelot (Ri — (Vmax[sist.] — Vmax[cliast.] ) / Vmax[sist.] ) ·
No caso da artéria hepática comum documentou-se em particular a direcção do fluxo para exclusão de uma estenose relevante do tronco (neste caso existiria uma inversão do fluxo) .
Toma do medicamento:
Os participantes no estudo obtiveram respectivamente 10 mg de vardenafil por via oral. Após uma hora, mediu-se a pressão sanguínea e a pulsação, na posição de deitados, recolheu-se 10 mL de soro para o controlo do nível de vardenafil e efectuou-se uma nova medição da hemodinâmica do fígado através de sonografia com dúplex (tal como na medição inicial indicada acima).
Realizou-se uma análise final para a medição da hemodinâmica do fígado após desvanecer da acção de vardenafil, após uma latência de pelo menos 24 horas após a toma do medicamento.
Resultados:
Nas figuras 1 até 3 mostram-se os resultados das medições hemodinâmicas antes (V), 1 h após administração oral (N) e 24 durante a análise final (A). 0 diâmetro da veia porta nos doentes aumenta pouco (Fig. 1) . Este mantém-se igual nos voluntários normais. Através do inibidor da PDE 5, o fluxo portal aumenta surprendentemente no caso dos voluntários e de forma ainda mais nítida no caso dos doentes (Fig. 2), enquanto que o fluxo sanguíneo arterial através do fígado não é reforçado Fig. 3); observa-se mesmo um aumento dos valores de Ri para a artéria hepática e o tronco celíaco. Em contrapartida, os valores de Ri da artéria mesentérica superior mantêm-se não afectados. A Fig. 4 mostra um exemplo de uma medição contínua no doente individual (origem, hipertonia portal: cirrose hepática) após administração oral de 10 mg de vardenafil. De modo semelhante a praticamente todos os outros doentes, pode verificar-se nitidamente o aumento da velocidade do fluxo na veia porta (cm/sec) e sobretudo do fluxo da veia porta (L/min), já após aproximadamente 15 min. O efeito parece ser o mais pronunciado após 20-30 min., mantendo contudo também, para além disso, por pelo menos uma hora.
Exemplo 3
De acordo com o estudo descrito na 2a série de exemplos, realizaram-se os efeitos da administração oral de vardenafil em dois doentes que apresentavam uma circulação colateral, ou de desvio, patológica, originalmente causada por uma cirrose hepática. Neste caso mediram-se, antes e depois de uma administração por via oral única de 10 mg de vardenafil, o fluxo na circulação alternativa portossistémica através de sonografia com doppler: uma vez no caso de uma doente com varizes na veia 25 coronaria ventricular e esófago, uma outra vez com uma doente com a veia umbilical reaberta. Como resultado observou-se que o fluxo total na veia porta aumentou, enquanto que o fluxo na veia coronaria ventricular ou na veia umbilical diminuiu em cerca de 30%.
Com este resultado verifica-se o efeito extremamente positivo, em que através do aumento do fluxo portal, no caso de um afluxo arterial inalterado, a pressão portal pôde cair e a circulação alternativa pôde ser reprimida. Através da queda do fluxo através da circulação alternativa, diminui o risco de hemorragia das varizes, bem como de outras complicações, doenças ou estados de doenças associadas à existência da circulação alternativa,
Exemplo 4
Num doente com cirrose hepática devido a uma hepatite C crónica mediu-se de forma invasiva a pressão de oclusão da veia hepática, que pode ser equiparada à pressão na veia porta. Para este efeito introduziu-se um catéter com balão, através da veia jugular interna, numa pequena veia hepática, sob controlo por raios-X. Pode medir-se depois a pressão livre na veia hepática quando a ponta do catéter se encontra livre no lúmen da pequena veia. Quando se dilata o balão (o diâmetro desta pequena veia hepática perfaz poucos mm) , forma-se uma pressão de congestão na ponta do cateter que corresponde à pressão na veia porta. No doente analisado, a pressão na veia porta antes da administração por via oral de um medicamento situava-se em 31 mm de Hg. Esta revelou, logo 10 minutos após a administração de 10 mg de 26 vardenafil, uma tendência para diminuir e situava-se, 25 minutos depois da toma da substância, em 26 mm de Hg.
Deste modo confirmou-se, através de medição directa da pressão, que as conclusões das medidas indirectas da hemodinâmica hepática estão correctas: a pressão na veia porta em doentes com hipertonia portal é diminuída através de inibidores da PDE 5.
Lisboa, 30 de Julho de 2007 27
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE 5) ou de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou terapia da hipertonia portal.
- 2. Utilização de um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE 5) ou de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou terapia contra uma ou várias das seguintes doenças ou complicações: complicações hemorrágicas da hipertonia portal, sindrome hepato-renal, sindrome hepato-pulmonar, encefalopatia hepática, peritonite bacteriana espontânea e ascite.
- 3. Utilização de um inibidor da PDE 5 ou de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou terapia contra enfermidades ou estados de doença que podem ser atenuados pela diminuição da pressão na veia porta e/ou pelo aumento do fluxo da veia porta ou ser prevenidos deste modo.
- 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, contra hemorragias a partir de varizes do esófago e/ou varizes do fundo gástrico.
- 5. Utilização de um inibidor da PDE 5 ou de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 para a preparação de um medicamento para influenciar o metabolismo de uma substância, em que essa influência envolve um aumento do fluxo da veia porta e deste modo um aumento do fluxo sanguíneo através do fígado.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que essa influência envolve uma degradação metabólica reforçada no fígado da substância adicionada exogenamente.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a substância é uma substância adicionada exogenamente que deve ser tomada simultaneamente, depois ou, em particular, antes da utilização do inibidor da PDE 5 ou da composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5, e/ou em que a substância exógena é seleccionada do grupo constituído por medicamentos, drogas ou substâncias tóxicas, tal como álcool etílico.
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que o inibidor da PDE 5 é seleccionado de um grupo constituído por sildenafil, tadalafil e vardenafil.
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para a profilaxia e/ou terapia no ser humano.
- 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor da PDE 5 ou a composição farmacêutica contendo um inibidor da PDE 5 é administrado por via oral.
- 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a dose individual do inibidor da PDE 5, no caso da administração 2 oral, perfaz 0,01 até 10, em particular 0,1 até 1,5 mg de inibidor da PDE 5 por cada kg de peso corporal.
- 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 11 em combinação com uma substância que é seleccionada do grupo de bloqueadores β, vasopressina e seus análogos e somatostatina e seus análogos. Lisboa, 30 de Julho de 2007 3
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