KR20060031614A

KR20060031614A - 문맥성 고혈압의 예방 및/또는 치료

Info

Publication number: KR20060031614A
Application number: KR1020057023300A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 크라이젤
Original assignee: 우니베르지타트스클리니쿰 프라이부르크
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-03
Publication date: 2006-04-12
Also published as: KR20120024807A; DK1923073T3; WO2004108062A3; DE10325813A1; ES2287740T3; CY1111918T1; DK1635838T3; EP1923073A2; KR101233828B1; JP2009280602A; DE10325813B4; ATE361074T1; PL1923073T3; SI1923073T1; EP1923073A3; KR101176110B1; PT1923073E; CN1871010B; ATE525074T1; JP4557970B2

Abstract

본 발명은 문맥성 고혈압과 관련된 질병, 또는 합병증, 특히 출혈 합병증에 대한 예방 및/또는 치료를 위한 약물을 제공한다.

문맥성 고혈압, 합병증, 출혈, 포스포디에스테라제 타입 5 저해제.

Description

문맥성 고혈압의 예방 및/또는 치료{PROPHYLAXIS AND/OR TREATMENT OF PORTAL HYPERTENSION}

본 발명은 문맥성 고혈압(문맥 영역에서의 고혈압) 및 이와 관련된 질병이나 의학적 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 신규 의약품에 관련된다.

문맥성 고혈압(문맥 고혈압, 즉 문맥 영역에서의 고혈압)은 무엇보다도 상부 위장관에서의 위협적 출혈의 원인이다. 대부분, 이는 "식도 정맥류(esophageal varices)", 즉 식도에서 형성된 정맥류에서의 출혈을 포함하는데, 간 혈류가 교란되고 혈액이 "우회 순환(detour circulation)"을 찾기 때문이다. 문맥성 고혈압의 다른 문제성 합병증은 저부 정맥류(fundus varices)에서의 출혈이다. 게다가, 문맥성 고혈압의 다른 중증 또는 위독한 합병증도 알려져 있다(간성 뇌질환, 간신장 증후군, 간폐 증후군, 복수(ascites), 자발적 세균성 복막염, 간 통과 혈류 감소에 따른 대사 장애).

급성 출혈 합병증은 약제(예를 들어, 바소프레신 및 이의 유사체, 소마토스타틴 및 이의 유사체, 안지오텐신-2-수용체-길항제) 및/또는 내시경 수술(기구 전색(balloon tamponage), 경화(sklerosation), 정맥류 결찰(varice banding), 아크릴 수지 주입 치료, TIPS(transjugular porto-systemic stent-shunt))에 의하여 치 료된다. 일차적 또는 이차적 예방은 통상 약제(비-심장선택성 β-차단제; 질산염), 내시경(경화, 정맥류 결찰, TIPS) 또는 수술(문합-수술)에 의하여 실시된다. β-차단제나 질산염의 투여로 인한 약제에 의한 예방을 통해, 심장 박동, 말초 혈관 저항 및 전신 혈압의 감소에 의해 문맥압이 감소된다(S. Chung, J. Gastroenterol. Hepatol . 2002, 17: 355-360; 및 G. Mc. Cormack 및 P. A. Mc. Cormick, Drugs 1999, 57: 327-335 참고).

질산염의 예를 고려할 때, 보통 혈관확장 방식으로 작용하는 약물의 딜레마는 G. Garcia-Tsao: "Portal hypertension", Current Opinion in Gastroenterology, 2003, 19, p. 250-258; 그리고 R. Wiest 및 R. J. Groszmann: "The Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis and Portal Hypertension: Too Much, Not Enough", Hepatology 35, No. 2, 2002, pp. 478-491로부터 명백하듯이, 말초 혈관 저항 또는 전신 혈압의 감소는 간으로의 혈액 울혈을 증가시킬 수 있으며, 따라서 병리상태를 더욱 악화시킬 수도 있다는 것으로 설명된다.

즉, 추정되는 일반 혈액순환 증가 또는 혈관확장이 약물에 의해 야기되는 것이라도, 이 약물이 간을 통해 혈류를 증가시키는 작용을 갖고/갖거나 문맥성 고혈압에 대한 활성을 갖는다는 것을 자동적으로 의미하지는 않는다. β-차단제, 바소프레신과 그 유도체, 소마토스타틴과 그 유도체와 같은 확정된 약물들은 간으로의 동맥 혈류를 감소시키는 것에 의해 문맥압을 저하시킨다. 그러나, 이로 인해 이미 손상된 간으로의 전체 (문맥) 혈류가 더욱 악화된다. 따라서, 수년간 문맥압을 다소 선택적으로 감소시키는 물질을 찾아왔다. 특히, 간으로의 문맥 혈류를 증가시키 는 것에 의해, 간의 동맥 관류를 결정적으로 변화시키지 않고 치료할 수 있는 것이 요망된다.

약물 치료 문제에 더하여, 문맥성 고혈압은 매우 복잡하고 다양한 병인을 갖는 질병 상태이고 병리상-자동적으로 정의된 간경화 상태와 동등할 수 없다. 간경화와 달리, 문맥성 고혈압은 간경화의 결과일 수 있지만, 다음 리스트에 요약된 바와 같이 완전히 다른 원인을 갖는다:

(Ⅰ) 간 이전:

문맥 영역에서의 혈전

동맥-정맥루(arterio-venous fistula)

유의적으로 비대해진 비장을 갖는(간으로의 혈류 증가) 각각의 질병

(Ⅱ) 간 내:

a) 동모양혈관(sinusoid) 전:

주혈흡충증(schistosomiasis, bilharciosis)

유육종증(sarkoidosis) 및 다른 육종성 질병

일차적 담즙성 간경화(진성 간경화로 전환되기 전)

골수증식성 증후군, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증

임파성 전신 질환

교원증(collagenoses; 예를 들어 전신성 홍반성 낭창, 공피증)

울혈성 간 섬유증

다른 기원의 간 섬유증

M. Osler(유전성 동맥-정맥 질환으로, 무엇보다도 간에서의)

"특발성 문맥성 고혈압"(명백한 기원이 없는 PH)

b) 동모양혈관 내:

간경화

결절성 재생성 과형성(nodular regenerative hyperplasy)

독성 간 손상

중증의 간염

c) 동모양혈관 이후:

간경화

독성 간 손상

정맥-페색성 질환(VOD; veno-occlusive disease)

결절성 재생성 과형성

중증의 간염

(Ⅲ) 간 이후:

우측성 심부전

삼첨판 부전

협착성 심막염(pericarditis constrictiva)

Budd-Chiari 증후군(간 정맥의 혈전)

간 정맥의 장애

간 정맥의 압박(예를 들어, 암에 의한)

문맥성 고혈압에 대한 예방 및 치료의 이전 개념은 충분한 성공율을 갖지 못한다. 현재까지, 출혈 합병증 뿐 아니라 문맥성 고혈압의 의학적 합병증이나 많은 다른 질병 어느 것도 충분히 치료 또는 예방될 수 없다.

본 발명의 목적은 문맥성 고혈압 및 이와 관련된 질병 또는 합병증의 일차적 및/또는 이차적 예방 및/또는 치료의 치료적 가능성을 확장 및 개선하는 것이다.

상기 목적은 청구의 범위 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 따른 용도에 의해 달성된다. 본 발명의 다른 주제는 청구의 범위 제5항 내지 제14항에 설명된다. 본 발명에 따른 주제의 바람직한 태양은 종속항에 정의된다.

본 발명에서는 완전히 신규의 생화학적 또는 약물학적 출발점이 설정되어, 문맥성 고혈압 및 이와 관련된 질병 또는 합병증의 예방 및/또는 치료에 대하여 보다 나은 치료 가능성을 제공한다.

이러한 신규의 출발점 및 개선된 치료 가능성의 근거로서, 놀랍게도 포스포디에스테라제 5의 저해제가 문맥압을 유의적으로 감소시키고 문맥 직경을 증가시키고 문맥 혈류를 유의적으로 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다.

포스포디에스테라제 5(phosphodiesterase 5; PDE-5)(현재, 11 종류의 포스포디에스테라제가 인간에서 알려져 있다)에 대한 특이적인 저해제는 알려져 있지만, 본 발명과는 다른 적응증에 대한 것이거나, 다른 배경에서 연구되어있다.

가장 잘 알려진 적응증 분야는 남성 발기부전(male erectile disfunction; MED, impotence)이고(WO 94/28902 A 참고), 이 목적으로 개발된 가장 잘 알려진 약물은 실데나필(Sildenafil; INN) 화합물이다(이 목적을 위한 이것 또는 다른 PDE 5-저해제에 대한 문헌으로는 U. Gresser 및 C. H. Gleiter의 Eur . J. Med . Res. 2002, 435-446 참고). cGMP-포스포디에스테라제-저해 활성을 갖는 키나졸린(Chinazoline)은, 예를 들어 J. Med . Chem . 1993, 36: 3765 ff. 및 J. Med . Chem . 1994, 37: 2106 ff에 기재되어 있다. WO 02/060449 A에서는 질산염과 조합한 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 제형이 기재되어 있다(피라졸로[4,3-d]피리미딘과 질산염 또는 티에노피리미딘과 질산염). 이 약제학적 제형은 약제의 제조를 위해 기재되어 있는데, 다음과 같은 일련의 다양한 질병의 치료가 가능하다고 주장하고 있다: 협심증, 고혈압, 폐성 고혈압, 울혈성 심부전(CHF), 만성 폐색성 폐질환(COPD), 심장 폐(cor pulmonale), 우측성 심부전, 동맥경화증, 심장 혈관의 통과 감소 상태, 말초혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알러지성 천식, 만성 천식, 알러지성 비염, 녹내장, 과민성 장관 증후군, 암, 신부전 및 간경화. WO 02/062343 A2는 WO 02/060449 A에서와 동일한 질환 및 발기부전, 그리고 여성 성 질환의 치료에 제안되는 약물의 제조를 위한, 적어도 하나의 PDE 5-저해제 및 적어도 하나의 엔도텔린-수용체 길항제를 포함하는 약제학적 제형을 기술하고 있다. EP 1 097 711 A2는 폐성 고혈압의 치료를 위해 특이적 PDE 5-저해제, 예를 들어 실데나필의 사용을 기술하고 있다. H. A. Ghofrani 등(Pulmologie 56, 665-672, 2002)은 폐성 고혈압의 치료 및 심부전의 초기에도 가능한 실데나필을 기술하고 있다.

또한, N. Garcia Jr. 등의 Digestive Disease Week 2001, Abstract A-391 및 I. Colle 등의 Digestive Disease Week 2003, Abstract No. S1553에서는 래트에서 실데나필의 전신적 또는 내장성 또는 문맥성 혈액동력학적 효과에 대한 동물 실험 연구를 보고하고 있다. 이 연구의 고도로 인공적인 조건은 이 물질을 매우 고용량(Garcia 등에서 0.1, 1 및 10 ㎎/㎏ 체중, 그리고 Colle 등에서 0.01-10 ㎎/㎏ 체중)으로 i.v. 또는 동맥내(상부 장간막 동맥으로) 투여하는 것에 의해 선택된다. 동맥 혈관 저항도는 매우 단기간 저하되었고(명백히 5 분 이내); 문맥압은 Garcia 등과 Colle 등의 결과가 상반되었다. 이 인공적인 동물 실험은 래트에서의 직접적인 혈관내 투여 결과로서, 실데나필의 비생리적, 단기간 및 일반적인, 즉 비-선택적인 혈관확장 작용을 제시하고 있다.

그러나, 본 발명에 따른 문맥성 고혈압의 일차적 또는 이차적 예방 및/또는 치료를 위한, 특히 출혈 합병증의 치료를 위한 PDE 5-저해제의 특이적 유효성은, 단독으로나, 또는 문맥성 고혈압에 대한 다른 약물과의 조합, 특히 심장 박동수 또는 간으로의 동맥 혈류를 저하시키는 방식으로 작용하는 물질, 예를 들어 β-차단제 또는 바소프레신, 테를리프레신(Terlipressin)과 같은 바소프레신 유사체, 소마토스타틴 또는 옥트레오티드(Octreotid)와 같은 소마토스타틴 유사체와의 조합으로도, 상기 문헌에서는 의도되지도 않았고, 상기 문헌의 가정에서도 문맥압의 유의적인 감소 및 문맥 혈류의 유의적 증가라는 특이적 결과는 제시될 수도 없다. Garcia 등 및 Colle 등의 동물 실험과는 반대로, 인간에서는 정성적 및 정량적으로 다른 효과가 본 발명에 따라 얻어졌다.

본 발명은 문맥성 고혈압 및 문맥성 고혈압과 관련된 질병의 증상 또는 위험에 대한 일차적 또는 이차적 예방 및/또는 치료를 위한 PDE 5-저해제의 용도를 제공한다. 특히, 이들은 다음 질병들이다: 문맥성 고혈압의 출혈 합병증, 특히 식도 정맥류, 저부 정맥류 및/또는 문맥성 고혈압성 위장질환에서의 출혈; 간-신장 증후군, 간-폐 증후군, 간성 뇌질환, 자발적 세균성 복막염 및 복수. 또한, PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저해제를 함유하는 약제학적 조성물의 용도는, 문맥압의 감소 및/또는 문맥 혈류의 증가에 의해 제어 및 이에 의해 방지될 수 있는 질환 또는 질병 상태에 대한 예방 및/또는 치료로 나타난다. 이에 따라, 문맥압의 감소 및/또는 문맥 혈류의 증가에 의해 얻어지는 간을 통한 혈류 개선에 의해 예방 또는 경감 또는 치료될 수 있는 다른 질병 또는 질병 상태가 예상된다. 이들 중에는 일차적으로 간과 관련된 대사 또는 혈액순환 장애, 예를 들어 해독 장애, 약물의 분해/대사의 감소 또는 교란, 잘못된 물질 분해, 간 주위로의 우회 순환의 형성, 면역- 또는 보호-결핍, 비장에서의 혈액 울혈 및 백혈구감소증, 혈소판감소증, 혈액응고인자 합성 장애, 뇌 기능 장애 등과 같은 후속 질환을 특징으로 하는 질병 또는 질병 상태가 있다.

문맥 혈류의 증가에 대한 PDE-5의 저해 효과는, 내인성 독성 물질에 의하거나, 또는 약제, 약물 및/또는 알콜이나 유사한 외인성, 특히 독성 물질의 섭취에 의하여 위협받을 수 있는, 건강한 간에도 활용될 수 있다. 물질이 간에서 대사될 때, 특히 언급된 외인성으로 투여된 물질 및 통상의 다른 내인성 또는 외인성 물질 종의 경우, 그 대사는 간을 통한 혈류의 증가에 의해 특이적으로 영향을 받을 수 있는데, 이는 문맥 자체의 압력 증가 없이 문맥으로의 혈류 증가에 기인한다. 이에 따라 내인성 또는 외인성으로 투여된 물질의 간에서의 대사적 동화는 증가할 수 있다.

이 개념에 따라, 본 발명은 물질의 대사에 영향을 주기 위한 조합-약물 또는 -제제를 추가로 제공하는데, 여기에는 동일하거나 별개의 제형으로 다음 물질이 조합된다:

- PDE 5-저해제, 및

- 그 대사가 영향을 받고, 약제, 약물 또는 에틸알콜과 같은 독성물질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 물질.

본 발명의 이러한 양상에서, 물질의 대사에 영향을 주는 것은 문맥 혈류의 증가 및 이에 따른 간을 통한 혈류의 증가를 포함한다. 외인성으로 첨가된 물질과의 조합에서, 이 물질은 PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시이거나, 이후 또는 특히 이전에 투여될 수 있다.

특히 복수의 경우, PDE 5-저해제와 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드(루프 이뇨제의 예) 또는 스피로노락톤(알도스테론 길항제)의 조합이 예방 또는 치유 효과를 증진시키는 데 특히 적절하다.

문맥압, 문맥 직경 및 문맥 혈류의 측정은 공지의 방법, 예를 들어 도플러 초음파 측정기에 의해 비-침투적으로(예를 들어, A. Albillos 등, J. Hepatol . 27, 496-504 (1997) 참고), 또는 간정맥압 구배(HVPG; chepatovenous pressure gradient)를 측정하는 것에 의해 침투적으로(J. P. Tasu 등, Clin . Radiol . 57, 746-752 (2002) 참고), 또는 V형 간 정맥압(wedged hepatic vein pressure; WHVP) 측정에 의해 실시될 수 있다.

PDE 5-저해제는, 예를 들어 상기 문헌으로부터 알려져 있으며, 다른 포스포디에스테라제에 대한 이들의 PDE 5에 대한 특이적 선택성으로 인해, 다음 물질이 본 발명에 따른 PDE 5-저해제로서의 용도에 적절하다: 실데나필(INN), 즉 1-{[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐}-4-메틸-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-12,12a-디하이드로-6H-피라지노[1,2:1,2]-피리도[5,4-b]인돌-1,4(2H,3H)-디온, 및 바르데나필(구조는 상기 U. Gresser 및 C. H. Gleiter 참고). 이들에는 당업자에게 알려져 있고 역시 PDE 5의 저해에 기여하는, 이들 물질의 변경된 형태 및 유사체도 포함된다.

문맥성 고혈압과 관련하여 인간 혈관에 대한 놀랍게도 특이적인 작용 선택성은, 본 발명의 기초골격 내에서 관찰되듯이, 특히 상기 적응증을 위한 약물로서 PDE 5-저해제의 놀라운 성공에 중요한 것으로 보인다: 간에 공급되는 동맥 혈관의 혈관 저항도는 변화가 없거나 증가하는 반면(그리고, 이에 따라 간으로의 동맥 유입이 유지 또는 감소), 문맥 유입은 유의적으로 증가한다. 특히 간으로의 생리적 동맥 및 문맥 혈액 유입은 각각 상보적으로 - 즉, 문맥 혈류가 증가할 때 동맥 혈류가 감소하고, 역도 성립 - 이러한 상보성으로 인해 선택적 작용이 표적 위치에 대한 놀라운 유효성을 주는 것으로 사료된다.

이 작용은 바람직하게는 상호 보충적이므로, 문맥성 고혈압에 대한 다른 약물과 조합하여 동일하거나 별개의 제형(조합 약제)으로 PDE 5-저해제의 사용에 의해, 본 조합은 본 발명에 따라 유리하게 실시될 수 있다. 조합되는 약물은 동맥 혈관 저항도의 상승적 증가 및 이에 따른 장관 및 간으로의 동맥 혈액 공급의 감소(간을 통한 혈류의 생리적 상보성)에 기여하기 위해, 특히 바소프레신과 테를리프레신 같은 이의 유사체 및 소마토스타틴과 옥트레오티드 같은 이의 유사체의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또는, 심장박동수를 감소시키는 약물, 특히 β-차단제가 사용될 수 있다. 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제 없이, 그리고/또는 PDE 5-저해제와 질산염/유기 질산염의 조합은, 특히 질산염/유기 질산염의 경우 상기와 같이 부작용 또는 위험이 발생하지 않도록, 소망 및 적응증에 따라 폐기될 수 있다.

PDE 5-저해제는 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 첨가제와 함께 인간 환자에 투여하기 적절한 제형에 약물로서 함유될 수 있다. 약물 또는 조성물은 고형, 반-고형, 젤라틴 또는 하이드로겔-유사형, 액체 또는 유사한 점도를 가질 수 있고, 예를 들어 액제, 현탁제, 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 지속성 방출 제형 등의 형태로 될 수 있다. 조성물은 환자에게 투여하기 적합한 형태를 제공하기 위해, 적절한 양의 담체 또는 운반체와 함께 치료적으로 유효한 양의 PDE 5-저해제를 적절히 함유한다.

이 제형은, 예를 들어 단독이거나 다음의 조합일 수 있다: 적절한 약제학적 첨가제로서, 예를 들어 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 포도당, 유당, 슈크로스, 젤라틴, 실리카겔, 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산나트륨, 모노스테아린산글리세롤, 탈크, 염화나트륨, 건조된 저지방 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 또는 다른 알콜 등; 멸균 액체로서, 예를 들어 물, 염 용액 및 덱스트로스 수용액 및 글리세롤 용액, 및/또는 낙화생유, 콩기름, 광유, 참기름 등과 같은, 파라핀 오일을 포함하는 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일. 투여 형태는 통상의 투여 형태, 예를 들어 경구, 비경구, 특히 주사, 경피 시스템, 경비 또는 흡입의 형태일 수 있다. 급성 출혈에서는, 특히 PDE 5-저해제 및 바람직하게는 심장박동수 또는 간을 통한 동맥 혈류를 감소시키는 약물, 예를 들어 β-차단제, 또는 바소프레신, 소마토스타틴이나 이의 유도체와의 조합의 정맥(i.v.) 주사가 의도된다.

PDE 5-저해제 및 임의로 상기 조합의 투여를 위해서, 치료제는 상기 조성물, 제형 또는 장치의 하나에 적절히 존재하고 상기 질병 또는 질병 상태의 예방 또는 치료를 위하여 인간에게 유효한 양으로 함유된다. 예를 들어, 적절한 양은 전체 양에 대하여 적어도 0.0001 wt%, 보통 0.01 내지 20 wt%, 바람직하게는 0.01 내지 10 wt%이다. 용량으로서는 치료 환자의 체중당, 적어도 0.0001 ㎎/㎏, 예를 들어 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏, 특히 0.1 내지 20 ㎎/㎏의 약물 용량이 적절하며, 여기에서 일회 용량이 국소적으로 또는 전신적으로, 1 일 또는 1 주일에 1 회 또는 수 회, 디포 또는 서방성 제형의 경우에는 임의로 더 낮은 빈도로 투여된다.

PDE 5-저해제의 효과는 투여 형태 및 용량에 따라 다를 수 있는 것으로 관찰되었다. 놀랍게도, PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물이 경구 투여될 때, 특히 용량이 낮거나 매우 낮을 때, 예를 들어 체중 ㎏ 당 0.01 내지 10 ㎎의 PDE 5-저해제 및 특히 0.1 내지 1.5 ㎎ PDE 5-저해제의 투여 용량에서 PDE 5-저해제의 문맥성 고혈압에 대한 특히 선택적인 효과가 관찰되었다. 비교하면, 이러한 경구 투여 이후 달성되는 PDE 5-저해제의 최대 혈장 농도는, PDE 5-저해제를 0.01 ㎎/㎏ 체중의 농도로 주사 또는 주입(i.v., i.a. 또는 i.m.)하는 것에 의해 달성되는 PDE 5-저해제의 혈장 농도보다 유의적으로 아래임이 주목된다. PDE 5-저해제의 특히 유효한 활성은, 상기 용량으로 경구 투여되었을 때, 간에 의한 "초회 통과(first pass)" 효과에 근거하는 것으로 예상될 수 있다. 그럼에도 불구하고 투여 형태로 주사를 예상한다면, 용량 농도는 바람직하게는 이에 상응하게 낮은 농도, 예를 들어 0.01 ㎎/㎏ 체중으로 조정되어야 한다.

따라서, 투여 당 용량은, 표적 혈관에 대한 선택적 효과(예를 들어, 문맥 혈류의 증가와 동시에 유지 또는 증가되는 저항도(저항도 지수 Ri(Resistivity Indix에 의해 정의된)에 의해 측정 가능)가 명백히 보장되어, 예를 들어 경구 투여에서는 1.5 ㎎/체중㎏ 미만(더욱 바람직하게는 1.0 ㎎/체중㎏ 미만), 주사 또는 흡입의 경우에는 0.01 ㎎/체중㎏ 미만(더욱 바람직하게는 0/005 ㎎/체중㎏ 미만), 그리고 주입의 경우에는 0.005 ㎎/체중㎏ 미만(더욱 바람직하게는 0.001 ㎎/체중㎏ 미만) 범위에 있는 것이 유리하다.

본 발명에 따른 조합-약물 또는 -제제에서 대사적으로 분해되는 조합된 치료제 또는 외인성으로 공급된 물질에 대해서, 당업자는 적응증 및 필요에 따라 조합 약물 또는 외인성으로 공급되는 물질에 통상적인 투여 형태, 투여 조성물 및 양을 선택할 수 있다. 따라서, PDE 5 투여 형태와는 독립적으로, 약제학적으로 허용되는 적절한 담체, 희석제, 첨가제 등, 그리고 조합-약물 또는 조합-제제의 임의로 조합된 약물에 적절한 제형이 예상된다.

약물 또는 조합 약물의 생산 및 예방 및/또는 치료를 위한 의학적 용도는 상기로부터 당업자에게 용이하게 밝혀진다.

상기 언급된 특정 적응 분야를 위한 PDE 5-저해제의 유의적인 유효성은 다음으로부터 야기된다:

문맥성 고혈압,

출혈 합병증 등:

파일럿 연구에서, 문맥 및 비장 정맥 직경의 특히 유의적인 증가가 측정되었다. 문맥 및 비장 정맥에서 혈액의 최대 유속은 약간만 감소되었다. 간을 통한 동맥 혈류의 저항도는 거의 변화가 없거나, 오히려 증가하였다. 반면, 간을 통한 문맥 흐름은 유의적으로 증가하였다(부분적으로, 예를 들어 약 30%).

따라서, 문맥 순환에서 흐름의 증가와 압력 감소에 의해, 문맥 시스템과 정맥 혈관 시스템 사이의 분지 형성, 및 이에 따른 식도 정맥류 및/또는 기부 정맥류의 형성이 방지될 수 있거나, PDE 5 저해제의 투여에 의한 문맥 압력의 감소에 의해, 출혈의 발생 또는 출혈의 재발이 방지될 수 있다. PDE 5-저해제의 투여 직후 "문맥압의 감소" 효과의 발생 및 신속한 생리적 반응으로 인해, 급성 출혈 합병증의치료도 가능하다.

간-신장 증후군:

이 질병은 비록 신장 자체는 그대로라도, 조절 장애를 수반하는 신장 기능의 악화를 나타낸다. 통상의 치료, 즉 용적 투여, 알부민 또는 테를리프레신의 투여는 만족스럽지 못하다.

본 발명에 따르면, PDE 5-저해제의 사용에 의해 간을 통한 혈류가 증가하여, 문맥으로부터의 혈액이 전신 순환으로 공급될 것이 예상되고 간-신장 증후군의 개선이 예상된다.

간-폐 증후군:

이 질병은 문맥성 고혈압 및 동맥 산소 아-포화(sub-saturation)와 관련된다. 무호흡 및 성능 감소가 이의 증상이다. 이에 의해, 페 동맥과 폐 정맥의 가지 사이에 짧은-회로 연결이 일어난다. 따라서, 폐에서 산소-결핍 혈액이 부분적으로 더 이상 산소를 공급받지 못한다.

본 발명에 따라 문맥압의 감소 및 이에 따른 문맥성 고혈압에서의 긍정적인 효과에 의해, 간-폐 증후군의 개선이 예상된다.

간성 뇌질환:

이 질병은 문맥성 고혈압과도 관련되는, 비-염증성 뇌 손상 또는 뇌 장애를 갖는 질병 상태이다. 감소된 문맥 혈류로 인해, 특히 보조적 순환이 동시에 존재할 때, 위장관으로부터의 혈액이 덜 해독된다. 이 경우에도, 간을 통한 혈류의 현저한 개선으로 인해 간 주위로 더 적은 혈액이 흐르고 이에 의해 혈액이 더 많이 해독될 수 있기 때문에 상당한 긍정적 효과가 기대된다.

문맥압의 감소 및/또는 문맥 혈류의 증가에 의해 그 상태가 개선되는 다른 질병 또는 질병 증상:

상응하여, 간을 통한 개선된 혈류에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 다양한 범위의 질병 또는 질병 상태가 있다. 이러한 질병의 원인은 간의 대사 장애 및 혈류 교란이거나, 간 주위에 형성된 우회 순환으로, 문맥성 고혈압이 수반된다. 따라서, 이들 다른 질병 또는 질병 상태 중에는, 예를 들어 해독 장애, 약물의 분해/대사의 감소 또는 장해, 잘못된 물질 분해, 간 주위의 우회 순환 형성, 보호- 또는 면역-결핍, 혈액 응고 인자의 합성 장애, 뇌 기능 장애, 비장에서의 울혈 및 이에 따른 백혈구감소, 혈소판감소 등의 질병 등이 있다.

문맥압의 감소 및/또는 문맥 혈류 증가에 의해, 이들 또는 유사한 질병 상태가 개선될 것이 기대된다.

다른 조합-개념

문맥 혈류의 증가가 유리하게 간을 통한 혈류의 증가에 수반되면, 정상적인 건강한 간에서도 간에서 대사되는 물질의 대사가 영향을 받을 것이 예상된다. 이러한 방식으로 그 대사에 영향을 받는 물질 중에는, 내인성 독성 물질 및 특히 약물, 약품 또는 에틸알콜과 같은 독성 물질과 같이 외인성으로 첨가된 물질이 있다. 유기물에서 이들 물질의 부정적인 효과는 이에 의해 제어 또는 제거될 수 있다. 또한, 이 방식으로 PDE 5-저해제와 다른 치료 물질의 조합에서는, 조합된 치료 물질의 약물동력학에 특이적으로 영향을 주는 것도 가능하다.

이러한 다른 조합-약물 또는 조합-제제는 이에 따라, 문맥성 고혈압의 존재 또는 잠재적 위험과 관계없이, 조합된 치료 물질과 관련된 완전히 다른 질병의 치료 개념을 유리하게 확장시킨다.

복수 및 자발적 세균성 복막염:

문맥 시스템에서의 압력을 감소시키는 것에 의해, 복수의 상태는 개선될 것이 기대된다.

본 발명은 다음의 대표적 실시예에서 예시된 PDE 5-저해제의 사용에 의해 설명될 것이다.

도 1은 바르데나필 경구 투여 전(V), 1 시간 후(N), 그리고 최종 시험(A)에서의 혈액동력학 측정 결과 중 문맥 직경 측정 결과를 나타낸다.

도 2는 바르데나필 경구 투여 전(V), 1 시간 후(N), 그리고 최종 시험(A)에서의 혈액동력학 측정 결과 중 문맥 혈류 측정 결과를 나타낸다.

도 3은 바르데나필 경구 투여 전(V), 1 시간 후(N), 그리고 최종 시험(A)에서의 혈액동력학 측정 결과 중 저항도 지수 측정 결과를 나타낸다.

도 4는 바르데나필 10 ㎎의 경구 투여 후 개별 환자에서의 연속 측정치를 보여준다.

실시예 1

10 인의 지원자에서, 간을 통한 혈류의 기본값을 아침식사 전에 통상의 초음파 또는 도플러 초음파 방법에 의해 측정하였다. 계속해서, 각 시험자에게 실데나필 100 ㎎을 경구 투여하였다. 평균적으로, 약물 투여 90 분 후에 측정을 반복하였다.

측정값과 결과는 다음 표에 요약된다.

결과는 동맥 혈압의 약간의 감소와 문맥 및 비장 정맥 직경의 상당한 증가를 보여준다. 문맥 또는 비장 정맥에서의 혈액의 최대 유속은 실질적으로 감소되지 않 았고, 동맥 혈관(Arteria hepatica communis 및 Truncus coeliacus)의 저항도는 거의 변하지 않았다. 반면에, 문맥에서의 혈액 유입은 32.5 % 증가하였다. 이로부터, 문맥에서의 압력 감소가 대표적인 포스포디에스테라제 5-저해제의 유효량의 투여로부터임을 추론할 수 있다.

측정값(단위)	MW	SD	실데나필에 의한 변화(절대값)	실데나필에 의한 변화(%)
수축기 혈압(㎜Hg)	122	10.5	-12.21	-10.0
확장기 혈압(㎜Hg)	80.5	5.5	-7.64	-9.5
문맥 직경(㎜)	11.7	0.9	1.5	+12.8
문맥의 Vmax(㎝/초)	30.5	7.9	-1.63	-5.3
비장 정맥 직경(㎜)	7.7	0.7	1.0	+13
비장 정맥의 Vmax(㎝/초)	20.14	4.4	-0.47	-2.3
A. hepatica communis의 저항도	0.67	0.07	+0.03	+4.48
Truncus coeliacus의 저항도	0.75	0.05	-0.115	-1.5
문맥 혈류(ℓ/㎜)	0.83	0.22	+0.27	+32.5

MV: 평균값 SD: 표준편차 Vmax: 최대 유속

n=10 (문맥 혈류의 경우 n=5)

실시예 2

다른 연구에서, 16 인의 건강한 지원자와 15 인의 문맥성 고혈압 환자(기원: Child A 상태에서의 간경화)가 다음 치료를 받았다: 공복(10 시간의 절식)의 지원자와 환자 모두에게, 먼저 누운 상태에서 맥박수와 혈압을, 이어서 간 혈액동력학 인자를 도플러 초음파로 측정하였다.

도플러 초음파(Doppler Sonography ):

문맥압은 3.5 ㎒ 부채꼴 스캐너를 갖는 Siemens의 Elegra 장치를 적용하여 측정하였다(K. Haag 등, Am. J. Roentgenol . 1999, 172: 631-635). 각 측정은 총 3 회 실시하였다. 3 회 측정치의 평균을 사용하였다. 측정은 휴식 호기 자세에서 실시되었다. 유속 및 유동 용적 측정시, 음향 각도는 60 ° 아래로 두었다. 단면은 기본적으로 혈관이 수직 경로로 나타나도록 선택되었다.

다음 측정 방향과 측정을 설정하였다:

문맥( Vena portae ):

정맥 합류부(Confluens venosum)로부터 우측 및 좌측 문맥 주요 줄기까지의 단면에서 간십이지장 결찰 경로의 설명.

문맥에서 직경 측정.

문맥 및 치료 주요 줄기에서의 흐름 측정.

문맥, 비장 정맥(Vena lienalis) 및 장간막 정맥(Vena mesenterica)에서의 유동 용적의 측정은, 장치의 옵션에 따라 공식을 통한 계산에 의해 측정된 바와 같이, 도플러-초음파에 의해 실시되었다:

유동(flow)=π·d²/4·V_max/2·60,

여기에서 d는 ㎝로 표시되고 V_max는 ㎝/초로 표시된다.

비장 정맥( Vena lienalis ):

중간 상부 위장에서의 단면 설명, 직경 및 흐름 측정.

상부 장간막 정맥( Vena mesenterica superior):

정맥 합류부로부터의 경로에 따른 설명, 직경 및 흐름 측정.

동맥 혈관( Truncus coeliacus , Arteria lienalis , Arteria hepatica communis ):

중간 상부 위장에서의 단면 설명, 분기 아래 수 ㎝ 측정, Pourcelot Index (Ri=(V_max[sys]-V_max[diast]/V_max[sys])) 측정.

간 동맥(Arteria hepatica communis)에서는, 본간(Truncus)(여기에서 유동 회전이 일어남)의 관련 협착을 배제하기 위해 특히 유동 방향을 기록하였다.

약물의 투여:

각 지원자에게 바르데나필 10 ㎎을 경구로 투여하였다. 1 시간 후, 누운 상태에서 혈압과 맥박수를 측정하고, 바르데나필의 농도 제어를 위해 혈청 10 ㎖를 채취하고, 새로운 간 혈액동력학 측정을 도플러-초음파에 의해 실시하였다(상기 초기 측정의 경우와 같이).

바르데나필의 작용 경과 후의 간 혈액동력학 측정을 위한 최종 시험은 적어도 약물 투여 24 시간 후의 잠복기 이후에 실시되었다.

결과:

경구 투여 전(V), 1 시간 후(N), 그리고 최종 시험(A)에서의 혈액동력학 측정 결과를 도 1 내지 3에 나타낸다. 문맥 직경은 환자에서 약간 증가하였다(도 1). 정상 지원자에서는 일정하게 유지되었다. PDE-5 저해제에 의해, 문맥 혈류는 지원자에서 놀랍게 증가하고 환자에서는 유의적인 방식으로 더욱 현저하였으며(도 2), 반면 간을 통한 동맥 혈류는 증가하지 않았고(도 3); 한 예에서는 간 동맥(A. hepatica) 및 복강 본간(Truncus coeliacus)의 Ri-값의 증가도 보여졌다. 이와 반대로, 상부 장간막 동맥(A. mesenterica superior)의 Ri-값은 영향을 받지 않았다.

도 4는 바르데나필 10 ㎎의 경구 투여 후 개별 환자(문맥성 고혈압의 원인: 간경화)에서 연속 측정한 예를 보여준다. 실제로 모든 다른 환자에서 유사하게, 문맥에서의 유동 속도(㎝/초) 및 무엇보다도 문맥 혈류(ℓ/분)의 증가가 15 분 후에 이미 명백히 검출된다. 이 효과는 20 내지 30 분 후에 가장 현저한 것으로 나타나고, 적어도 한 시간 동안 더 지속된다.

실시예 3

실시예 2에 기재된 연구에 따라, 원래 간 경화에 의한 병리적 보조 또는 우회 순환을 갖고 있는 2 인의 환자에서 바르데나필의 경구 투여 효과가 측정되었다. 여기에서는, 바르데나필 10 ㎎의 1 회 경구 투여 전 및 후, 문맥-전신 우회 순환에서의 유동을 도플러-초음파로 측정하였다: 심실 관상 정맥(V. coronaria ventriculi) 및 식도 정맥류를 갖는 환자에서 1 회, 그리고 재-개열된 제 정맥(V. umbilicalis)을 갖는 환자에서 다시 한번.

결과적으로, 문맥에서의 전체 혈류는 증가한 반면 심실 관상 정맥 또는 제 정맥에서의 혈류는 약 30 % 감소된 것이 발견되었다.

이 결과와 함께, 불변의 동맥 유입과 문맥 혈류의 증가로 인해, 문맥압이 감소하고, 결과적으로 우회 순환이 회복될 수 있었다는 매우 바람직한 효과가 보여진다. 우회 순환을 통한 혈류의 감소에 의해, 정맥류 출혈 및 다른 합병증, 우회 순환의 존재와 관련된 질병 또는 질병 상태의 위험이 저하된다.

실시예 4

만성 C형 간염으로 인한 간경화를 갖는 환자에서, 문맥압과 일치될 수 있는 V형 간 정맥압을 침투적으로 측정하였다. 이를 위해, X-선 제어 하에서 풍선 카테터를 내측 경정맥(Vena jugularis interna)을 통하여 소형 간 정맥으로 도입하였다. 다음, 카테터의 끝이 소형 정맥의 강으로 자유롭게 놓일 때, 유리 간 정맥압을 측정할 수 있다. 풍선이 팽창할 때(소형 간 정맥의 직경이 수 ㎜로 됨), 문맥압에 상응하는 울혈 압력이 카테터의 끝에 형성된다. 시험 환자에서, 약물의 경구 투여 전 문맥압은 31 ㎜Hg였다. 바르데나필 10 ㎎ 투여 10 분 후에 이미 감소 경향을 보였으며, 물질 투여 25 분 후에는 26 ㎜Hg였다. 따라서, 직접적인 압력 측정에 의해 간 혈액동력학의 간접 측정으로부터의 다음 결론이 정확하다는 것이 확인되었다: PDE 5 저해제에 의해 문맥성 고혈압을 갖는 환자에서 문맥압이 감소된다.

Claims

문맥성 고혈압의 예방 및/또는 치료를 위한, 포스포디에스테라제 타입 5(phosphodiesterase type 5; PDE 5)의 저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
하나 이상의 다음 질병 또는 합병증에 대한 예방 및/또는 치료를 위한, 포스포디에스테라제 타입 5(phosphodiesterase type 5; PDE 5)의 저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도: 문맥성 고혈압의 출혈 합병증, 간-신장 증후군, 간-폐 증후군, 간성 뇌질환, 자발적 세균성 복막염 및 복수.
문맥압의 감소 및/또는 문맥 혈류의 증가에 의해 제어될 수 있거나, 이에 의해 예방될 수 있는 질병 또는 질병 상태에 대한 예방 및/또는 치료를 위한, PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서, 식도 정맥류 및/또는 저부 정맥류로부터의 출혈에 대한 것인 용도.
물질의 대사에 영향을 주기 위한, PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도로서, 여기에서 영향은 문맥 혈류의 증가 및 이에 따른 간을 통한 혈류의 증가를 포함하는 것인 용도.
제 5 항에 있어서, 영향은 간에 외인성으로 가해지는 물질의 증가된 대사적 분해를 포함하는 것인 용도.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 물질은 PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용과 동시, 이후, 또는 특히 이전에 도입되는 외인성으로 가해지는 물질이고/이거나 외인성 물질은 약물, 약품 또는 에틸알콜과 같은 독성 물질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항에 있어서, PDE 5-저해제는 실데나필(Sildenafil), 타달라필(Tadalafil) 및 바르데나필(Vardenafil)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
제 8 항에 있어서, 바르데나필이 PDE 5-저해제로서 선택되는 것인 용도.
제 1 항 내지 제 9 항의 어느 한 항에 있어서, 사람에서의 예방 및/또는 치료를 위한 용도.
제 1 항 내지 제 10 항의 어느 한 항에 있어서, PDE 5-저해제 또는 PDE 5-저 해제를 포함하는 약제학적 조성물이 경구 투여되는 것인 용도.
제 10 항에 있어서, 경구 투여에서 PDE 5-저해제의 1 회 용량은 체중 ㎏ 당 PDE 5-저해제 0.01 내지 10, 특히 0.1 내지 1.5 ㎎인 것인 용도.
제 1 항 내지 제 12 항의 어느 한 항에 있어서, β-차단제, 바소프레신 및 이의 유사체, 그리고 소마토스타틴 및 이의 유사체의 그룹으로부터 선택되는 물질과 조합되는 것인 용도.
문맥성 고혈압 및/또는 문맥성 고혈압과 관련된 질병 증상 또는 위험에 대한 예방 및/또는 치료를 위한, 공통의 또는 별개의 제형 내에 다음 조합을 포함하는 조합-약물:

- PDE 5-저해제, 및

- 문맥성 고혈압에 대한 다른 약물.
제 14 항에 있어서, 문맥성 고혈압에 대한 다른 약물이 문맥성 고혈압에 대한 통상의 약물, 특히 β-차단제, 바소프레신 및 이의 유사체, 그리고 소마토스타틴 및 이의 유사체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것인 조합-약물.
제 14 항에 있어서, PDE 5-저해제는 실데나필(Sildenafil), 타달라필 (Tadalafil) 및 바르데나필(Vardenafil)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것인 조합-약물.