JP2882843B2 - 門脈圧亢進症改善剤 - Google Patents
門脈圧亢進症改善剤Info
- Publication number
- JP2882843B2 JP2882843B2 JP7679690A JP7679690A JP2882843B2 JP 2882843 B2 JP2882843 B2 JP 2882843B2 JP 7679690 A JP7679690 A JP 7679690A JP 7679690 A JP7679690 A JP 7679690A JP 2882843 B2 JP2882843 B2 JP 2882843B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitroglycerin
- agent
- portal hypertension
- portal
- improving
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は門脈圧亢進症改善剤に関する。
門脈圧降下剤として例えばバソプレッシンが知られて
いる。また従来ニトログリセリンの経皮投与製剤は特開
昭56−133381などにより公知である。しかし、従来のニ
トログリセリン経皮投与製剤は心筋梗塞症治療や狭心症
の治療に使用されているが門脈圧亢進症治療剤として使
用された例はない。
いる。また従来ニトログリセリンの経皮投与製剤は特開
昭56−133381などにより公知である。しかし、従来のニ
トログリセリン経皮投与製剤は心筋梗塞症治療や狭心症
の治療に使用されているが門脈圧亢進症治療剤として使
用された例はない。
しかし、バソプレッシンは循環器に対し、副作用が強
いという問題があり、新たな薬剤の開発が期待されてい
る。
いという問題があり、新たな薬剤の開発が期待されてい
る。
本発明は経皮投与形態のニトログリセリン製剤からな
る門脈圧亢進症改善剤に関する。
る門脈圧亢進症改善剤に関する。
本発明の門脈圧亢進症改善剤として使用できるニトロ
グリセリン製剤としては、ニトログリセリンが経皮吸収
する形態の製剤であれば特に制限はないが、例えば特開
昭56−133381号公報等に開示されたゴム系粘着基剤、
極性基を有する粘着付与樹脂及び（又は）軟化剤から
なる極性物質およびニトログリセリンからなるテープ
状ニトログリセリン製剤などがあげられる。好ましい製
剤として天然ゴム約５〜30g/m2、水添ロジンエステルの
グリセリンエステル樹脂などの極性基を有する粘着付与
樹脂約２〜12g/m2フイントン Ｂ−170（日本ゼオン）
などの石油系脂肪属樹脂約２〜12g/m2、精製ラノリンお
よびラノリン脂肪酸イソプロピルなどの軟化剤約３〜18
g/m2ニトログリセリン約0.3〜2g/m2好ましくは約0.5〜
1.5g/m2からなるテープ製剤があげられる。このような
製剤の１例としては市販のミリスロール テープ（日本
化薬（株）販売）などがあげられる。
グリセリン製剤としては、ニトログリセリンが経皮吸収
する形態の製剤であれば特に制限はないが、例えば特開
昭56−133381号公報等に開示されたゴム系粘着基剤、
極性基を有する粘着付与樹脂及び（又は）軟化剤から
なる極性物質およびニトログリセリンからなるテープ
状ニトログリセリン製剤などがあげられる。好ましい製
剤として天然ゴム約５〜30g/m2、水添ロジンエステルの
グリセリンエステル樹脂などの極性基を有する粘着付与
樹脂約２〜12g/m2フイントン Ｂ−170（日本ゼオン）
などの石油系脂肪属樹脂約２〜12g/m2、精製ラノリンお
よびラノリン脂肪酸イソプロピルなどの軟化剤約３〜18
g/m2ニトログリセリン約0.3〜2g/m2好ましくは約0.5〜
1.5g/m2からなるテープ製剤があげられる。このような
製剤の１例としては市販のミリスロール テープ（日本
化薬（株）販売）などがあげられる。
本発明の門脈圧亢進によれば、門脈圧亢進症改善に適
当な量のニトログリセリンが持続的に放出され、製剤に
よっても異なるが約４〜24時間、上記製剤の場合約４〜
15時間程度持続的に門脈圧亢進症改善が達成される。
当な量のニトログリセリンが持続的に放出され、製剤に
よっても異なるが約４〜24時間、上記製剤の場合約４〜
15時間程度持続的に門脈圧亢進症改善が達成される。
従来このような投与が簡便で、かつ持続的な門脈圧亢
進症改善剤はなく、本発明のニトログリセリン経皮投与
製剤を用いることにより、肝血流量をあまり変化させる
ことなく、門脈圧亢進を持続的に改善しうることは全く
おどろくべきである。
進症改善剤はなく、本発明のニトログリセリン経皮投与
製剤を用いることにより、肝血流量をあまり変化させる
ことなく、門脈圧亢進を持続的に改善しうることは全く
おどろくべきである。
本発明の門脈圧亢進症改善剤は通常の経皮投与製剤の
使用法でよく、例えば上記市販のテープ剤では門脈圧亢
進症の患者の皮膚面の適当な部位、例えば前胸部に貼付
し１日２〜３回貼り換えればよい。
使用法でよく、例えば上記市販のテープ剤では門脈圧亢
進症の患者の皮膚面の適当な部位、例えば前胸部に貼付
し１日２〜３回貼り換えればよい。
次に本発明の作用について説明する。
臨床試験例 患者および方法 組織学的に肝硬変が証明された14人の患者（男10、女
４）が本研究に参加した。患者の平均年齢は60.2±6.9
才（平均±S,D.）であった。肝硬変の原因は、アルコー
ル６例、肝炎後性肝硬変が８例であった。Pugh−Child
の分類による硬変の程度はＡ級が７、Ｂ級が７であっ
た。Pugh−Childの平均スオアは、6.5±1.4（平均±S,
D.）であった。彼らは無作為に２群に割り付けた、即ち
対照群７人とニトログリセリン投与群７人である。試験
開始前に全ての患者から試験参画同意を受けた。
４）が本研究に参加した。患者の平均年齢は60.2±6.9
才（平均±S,D.）であった。肝硬変の原因は、アルコー
ル６例、肝炎後性肝硬変が８例であった。Pugh−Child
の分類による硬変の程度はＡ級が７、Ｂ級が７であっ
た。Pugh−Childの平均スオアは、6.5±1.4（平均±S,
D.）であった。彼らは無作為に２群に割り付けた、即ち
対照群７人とニトログリセリン投与群７人である。試験
開始前に全ての患者から試験参画同意を受けた。
一夜絶食後、患者は血管カーテル室に運び込まれて机
のうえに抑臥させられた。局部麻酔下に肝臓静脈カテー
テル（６−Ｆ）を右大腿静脈から挿入した。そし開放肝
静脈圧（FHVP）と閉塞肝静脈圧（WHVP）を風船カテーテ
ル法で測定した。肝静脈圧勾配（HVPG）はWHVPからFHVP
を差し引いて測定した。次に、経皮肝臓横断門脈静脈カ
テーテル（5,5−Ｆ）を局所麻酔下に行い、門脈圧（P
P）を直接定量した。これらのカテーテル挿入と測定は
同時に行った。
のうえに抑臥させられた。局部麻酔下に肝臓静脈カテー
テル（６−Ｆ）を右大腿静脈から挿入した。そし開放肝
静脈圧（FHVP）と閉塞肝静脈圧（WHVP）を風船カテーテ
ル法で測定した。肝静脈圧勾配（HVPG）はWHVPからFHVP
を差し引いて測定した。次に、経皮肝臓横断門脈静脈カ
テーテル（5,5−Ｆ）を局所麻酔下に行い、門脈圧（P
P）を直接定量した。これらのカテーテル挿入と測定は
同時に行った。
指定肝血流量（HBF）はインドシアニン単回注射法で
査定した：門脈および肝臓の静脈血の継続的採取はイン
ドシアニングリーン（0.5mg/kg）の単回ボールス注射
後、３、６、９、12および15分に行った。HBFはQ/分/ER
/（１−Ht）で計算した。このQ/分は門脈静脈のインド
シアニングリーンの血清クリアランス、ERはインドシア
ニングリーンの肝臓抽出率、そしてHtはヘマトクリット
である。動脈圧と心拍数（HR）は体外生命微候監視装置
（日本コーリン、BP103N）で測定した。平均動脈圧（MA
P）は下記の式出計算した： MAP＝（収縮期圧＋拡張期圧×２）/3 肝臓内血管床抵抗（HVR）と臓器血管抵抗（SVR）はそれ
ぞれ以下のように計算した： HVR＝（HVPG/HBF）×80 SVR＝〔（MAP−FHVF）/HBF］×80−HVR 基底値の測定が済んだら対照患者群はプラセボの２本
のプランクテープ（一本が10×5cm、厚さ80μｍ）を前
胸に貼り、ニトログリセリン群患者は２本のミリスロー
ル テープ（一本が10×5cmで厚さ80μｍ、5mgニトログ
リセリンを含む）を同じ様に貼った。
査定した：門脈および肝臓の静脈血の継続的採取はイン
ドシアニングリーン（0.5mg/kg）の単回ボールス注射
後、３、６、９、12および15分に行った。HBFはQ/分/ER
/（１−Ht）で計算した。このQ/分は門脈静脈のインド
シアニングリーンの血清クリアランス、ERはインドシア
ニングリーンの肝臓抽出率、そしてHtはヘマトクリット
である。動脈圧と心拍数（HR）は体外生命微候監視装置
（日本コーリン、BP103N）で測定した。平均動脈圧（MA
P）は下記の式出計算した： MAP＝（収縮期圧＋拡張期圧×２）/3 肝臓内血管床抵抗（HVR）と臓器血管抵抗（SVR）はそれ
ぞれ以下のように計算した： HVR＝（HVPG/HBF）×80 SVR＝〔（MAP−FHVF）/HBF］×80−HVR 基底値の測定が済んだら対照患者群はプラセボの２本
のプランクテープ（一本が10×5cm、厚さ80μｍ）を前
胸に貼り、ニトログリセリン群患者は２本のミリスロー
ル テープ（一本が10×5cmで厚さ80μｍ、5mgニトログ
リセリンを含む）を同じ様に貼った。
MAP、HRおよびPPはプラセボまたは薬物を投与後10、2
0、30、40、50および60分に、FHVP、WHVPおよびHBFは試
験開始１時間後に測定した。
0、30、40、50および60分に、FHVP、WHVPおよびHBFは試
験開始１時間後に測定した。
統計分析は対応、非対応データのスチューデントｔ−
テストで、また相関係数は回帰直線法で行った。全て平
均±S,D.で示した。
テストで、また相関係数は回帰直線法で行った。全て平
均±S,D.で示した。
結果 全身性および内蔵性血行動態に及ぼすニトログリセリ
ンの影響 プラセボにくらべてニトログリセリン群は経皮投与の
適用30分後からPPが低下し（1.3±3.7％対−6.6±3.8
％,p＜0.001）、その後緩やかに60分後迄進み（−1.6±
3.8％対−15.5±4.7％、ｐ＜0.001）、同時にMAPの低下
があった（−0.8±2.6％対−13.4±9.9％、ｐ＜0.00
5）。肝臓静脈圧勾配も低下した（−3.3±13.8％対−2
4.4±10.7％、ｐ＜0.005）。これらの低下はかかわら
ず、HBFは変化しなかった（0.1±8.6％対−1.4±13.0
％）。HVR値は有意に低下した（−1.8±17.9％対−23.9
±5.0％、ｐ＜0.001）。さらに、ニトログリセリン誘発
の低動脈圧に基づく何等の障害も認められなかった。こ
れらの結果は、（ａ）ニトログリセリンが１種の門脈圧
低下剤であること、（ｂ）肝硬変患者でのニトログリセ
リンの門脈圧低下作用は肝臓内血管床の拡張によるもの
であり、（ｃ）経皮投与経路は肝硬変を伴う門脈高血圧
の長期的治療法とすることができること、を示唆した。
ンの影響 プラセボにくらべてニトログリセリン群は経皮投与の
適用30分後からPPが低下し（1.3±3.7％対−6.6±3.8
％,p＜0.001）、その後緩やかに60分後迄進み（−1.6±
3.8％対−15.5±4.7％、ｐ＜0.001）、同時にMAPの低下
があった（−0.8±2.6％対−13.4±9.9％、ｐ＜0.00
5）。肝臓静脈圧勾配も低下した（−3.3±13.8％対−2
4.4±10.7％、ｐ＜0.005）。これらの低下はかかわら
ず、HBFは変化しなかった（0.1±8.6％対−1.4±13.0
％）。HVR値は有意に低下した（−1.8±17.9％対−23.9
±5.0％、ｐ＜0.001）。さらに、ニトログリセリン誘発
の低動脈圧に基づく何等の障害も認められなかった。こ
れらの結果は、（ａ）ニトログリセリンが１種の門脈圧
低下剤であること、（ｂ）肝硬変患者でのニトログリセ
リンの門脈圧低下作用は肝臓内血管床の拡張によるもの
であり、（ｃ）経皮投与経路は肝硬変を伴う門脈高血圧
の長期的治療法とすることができること、を示唆した。
以上から明らかなように本発明の門脈圧亢進症改善剤
は肝硬変を伴う門脈高血圧の長期的治療剤として期待さ
れる。
は肝硬変を伴う門脈高血圧の長期的治療剤として期待さ
れる。
素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10g、極性基
を有する粘着付与樹脂（荒川化学工業（株）エステルガ
ムＨ）4g、極性基を有しない粘着付与樹脂として飽和脂
環式石油系樹脂（三井石油化学（株）製:FTR−6100）4g
および老化防止剤としてブチルヒドロキシトルエン0.1g
をｎ−ヘキサン90gとトルエン10gからなる混合溶剤中に
攪拌溶解した。
を有する粘着付与樹脂（荒川化学工業（株）エステルガ
ムＨ）4g、極性基を有しない粘着付与樹脂として飽和脂
環式石油系樹脂（三井石油化学（株）製:FTR−6100）4g
および老化防止剤としてブチルヒドロキシトルエン0.1g
をｎ−ヘキサン90gとトルエン10gからなる混合溶剤中に
攪拌溶解した。
この粘着剤をシリコーン処理したポリエチレン積層剥
離紙上のシリコーン処理面に固型分が32g/m2によるよう
に塗布して乾燥した。この粘着面上に、片面をマット加
工し、その反対面はコロナ処理をした厚さ80μのポリエ
ヂレンフイルムのコロナ処理面を貼り合せて、剥離紙付
きポリエチレンテープを得た。
離紙上のシリコーン処理面に固型分が32g/m2によるよう
に塗布して乾燥した。この粘着面上に、片面をマット加
工し、その反対面はコロナ処理をした厚さ80μのポリエ
ヂレンフイルムのコロナ処理面を貼り合せて、剥離紙付
きポリエチレンテープを得た。
次に、このポリエチレンテープの剥離紙を除去しなが
ら粘着面に水添ラノリンを主成分とする10％のニトログ
リセリン軟膏を8g/m2の割合で塗布し、ただちにその上
を厚さ65μのシリコーン処理済アルミニウム積層ポリエ
チレンフイルムのシリコーン処理面で被覆し、40℃で約
５日間熟成することによって、アルミニウム積層ポリエ
チレンフイルムを剥離台紙とするポリエチレンフイルム
基材ニトログリセリン含有テープ（ニトログリセリン含
有量8mg/100cm2）が得られた。
ら粘着面に水添ラノリンを主成分とする10％のニトログ
リセリン軟膏を8g/m2の割合で塗布し、ただちにその上
を厚さ65μのシリコーン処理済アルミニウム積層ポリエ
チレンフイルムのシリコーン処理面で被覆し、40℃で約
５日間熟成することによって、アルミニウム積層ポリエ
チレンフイルムを剥離台紙とするポリエチレンフイルム
基材ニトログリセリン含有テープ（ニトログリセリン含
有量8mg/100cm2）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 森井 隆信 (56)参考文献 特開 昭55−72108（ＪＰ，Ａ) ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．５, Ｎｏ．３（1987），Ｐ．805−809 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/21,9/70 ＣＡ（ＡＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】経皮投与形態のニトログリセリン製剤から
なる門脈圧亢進症改善剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7679690A JP2882843B2 (ja) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | 門脈圧亢進症改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7679690A JP2882843B2 (ja) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | 門脈圧亢進症改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03279326A JPH03279326A (ja) | 1991-12-10 |
| JP2882843B2 true JP2882843B2 (ja) | 1999-04-12 |
Family
ID=13615607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7679690A Expired - Lifetime JP2882843B2 (ja) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | 門脈圧亢進症改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2882843B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0165875B1 (ko) * | 1991-06-10 | 1999-01-15 | . | 니트로글리세린 플래스터 및 그의 제조방법 |
| DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
-
1990
- 1990-03-28 JP JP7679690A patent/JP2882843B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．３（１９８７），Ｐ．８０５−８０９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03279326A (ja) | 1991-12-10 |
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