ES2336606T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la leishmaniosis y la tripanosomiasis. - Google Patents
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Abstract
Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la leishmaniosis y la tripanosomiasis.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la
leishmaniosis y la tripanosomiasis.
La presente invención versa acerca de la salud
de los seres humanos y de los animales y, en general, tiene que ver
con una familia de compuestos químicos biológicamente activos contra
los agentes etiológicos de la leishmaniosis y la
tripanosomiasis.
\vskip1.000000\baselineskip
La leishmaniosis es una enfermedad causada por
parásitos protozoarios del género Leishmania. Este género
comprende aproximadamente 20 especies patógenas para los seres
humanos y para los animales. La enfermedad ha sido descrita en 88
países y se documentan 1,5-2 millones de casos
nuevos cada año. Se calcula que en todo el mundo hay cada año 12
millones de personas que son afectadas por la enfermedad y 350
millones están en situación de riesgo (CDC.
http://www.dpd.cdc.cdc./dpdx. Información de Enfermedades
Parasitarias. Hoja Informativa 1. Abril de
2004).
2004).
Hay tres formas clínicas:
- \quad
- Leishmaniosis cutánea: La forma cutánea es la más común, dando cuenta del 90% de los casos. Son típicas las úlceras cutáneas que tardan de meses a años en curar. Las infecciones secundarias bacterianas o fúngicas agravan con frecuencia la lesión primaria.
- \quad
- Leishmaniosis visceral: Aumentan de tamaño el hígado y el bazo, se lesiona el médula ósea y el paciente padece anemia y pérdida progresiva de peso. Mueren la mayoría de los casos no tratados y el 15-25% de los que reciben tratamiento en una etapa tardía.
- \quad
- Leishmaniosis mucocutánea: De meses a años después de que haya ocurrido la curación de la lesión cutánea primaria, o incluso cuando la úlcera cutánea siga presente, los parásitos se propagan a la mucosa oral, nasal y faríngea. Se dañan los tejidos blandos, principalmente los cartílagos, causando deformidades monstruosas de la cara y, finalmente, la muerte, debido a deficiencia respiratoria una vez que se destruyen los cartílagos de la laringe.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) ha agravado la situación epidemiológica, ya que los pacientes
requieren tratamientos más prolongados y la frecuencia de las
recaídas es mayor (Alvar J, et. al. Clin Microbiol Rev
1997(10): 298-319). Los derivados del
antimonio pentavalente llevan más de 50 años siendo los fármacos de
primera elección. En la actualidad, el Pentostam® (estibogluconato
de sodio) y el Glucantime® (antimoniato de meglumina) son las
formas farmacéuticas en uso médico. No son efectivos contra todas
las especies, siendo L aethiopica y L. major las
menos sensibles. Además, un número creciente de cepas de las
especies tradicionalmente sensibles desarrollan resistencia
(Aparicio P, et. al. Terapéutica antiparasitaria, Enferm
Infecc Microbiol Clin 2003; 21 (10): 579-94). Los
efectos secundarios relacionados con los derivados del antimonio
pentavalente han sido causa frecuente de interrupción del
tratamiento. Los efectos secundarios principales son la pancreatitis
subclínica (31%), la cardiotoxicidad (15%) y la nefrotoxicidad
(5%). Los pacientes de SIDA coinfectados con Leishmania son
notablemente sensibles a la pancreatitis (Alvar J, et. al.
Clin Microbiol Rev 1997 (10): 298-319). La
anfotericina B y la pentamidina son los fármacos de segunda elección
para el tratamiento de la leishmaniosis. Están reservadas para los
casos resistentes al antimonio pentavalente. Se han desarrollado dos
formulaciones lípidas menos tóxicas y efectivas de la anfotericina
B (Alphocil® y AmBisone®), pero la mayoría de la población afectada
no puede costear el tratamiento (Aparicio P, et. al.
Terapéutica antiparasitaria, Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21
(10):
579-94).
579-94).
La tripanosomiasis americana, también denominada
enfermedad de Chagas, es un problema sanitario endémico en
Hispanoamérica causado por la infección con el Trypanosoma
cruzi. Aproximadamente 50.000 personas mueren anualmente como
consecuencia. Se calcula que veinte millones padecen esta enfermedad
cada año y que otros 100 millones corren peligro de enfermar. Las
heces contaminadas de los insectos hematófagos son responsables de
la transmisión del parásito a las personas (Anónimo,
http://www.unl.edu.ar/eje.php?ID=1834, 15 de septiembre
de
2005).
2005).
Se han ensayado cientos de compuestos
estructuralmente diferentes contra el T. cruzi durante las
últimas seis décadas; sin embargo, solo algunos de ellos han
superado la fase preclínica con éxito relativo. Solo dos fármacos
tripanocidas han sido autorizadas en Hispanoamérica: nifurtimox
(1972-1992), que ha acabado siendo retirado del
mercado, y benznidazol, disponible clínicamente desde 1975 (Paulino
A, et al. Mini Rev Med Chem 2005; 5(5):
499-519; Lockman JW, Hamilton AD Curr Med Chem 2005;
12(8): 945-59).
La presente invención describe la acción de
composiciones farmacéuticas que contienen cualquier de los seis
representantes siguientes de la familia química del
\beta-nitrovinilfurano:
2-(2-nitrovinil)-furano
2-bromo-5-(2-nitrovinil)-furano
2-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
2-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
Además de los derivados del
\beta-nitrovinilfurano, estas composiciones
farmacéuticas contienen vehículos, excipientes, disolventes y
adyuvantes de uso farmacéutico. Los disolventes son preferentemente
disolventes apolares, como el aceite de girasol, la vaselina neutra
o el Mygliol 810. Estas composiciones farmacéuticas contienen
derivados del \beta-nitrovinilfurano en
concentraciones que oscilan entre el 0,01 y el 10%. La composición
exacta depende del compuesto particular y de la vía de
administración. La elección de una vía de administración
específica, ya sea tópica o sistemática, se determina por la forma
clínica de la enfermedad. La tripanosomiasis y la leishmaniosis
mucocutánea y visceral se tratan por vías que garantizan una
distribución sistémica del fármaco. Al contrario, la leishmaniosis
cutánea y las manifestaciones cutáneas de las formas clínicas de
leishmaniosis mencionadas anteriormente son tratadas tanto por vía
tópica como sistémica.
La actividad de los compuestos fue sometida a
ensayo contra tres especies de Leishmania, que eran
representativas de las especies que causan las formas cutánea,
mucocutánea y visceral de la leishmaniosis. Fueron sometidas a
ensayo también contra el Trypanosoma cruzi, el agente
etiológico de la enfermedad de Chagas.
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Figura 1: Actividad in vivo del
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
y del
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
contra la leishmaniosis cutánea experimental. Las lesiones de la
primera fase eran tratadas cada 24 horas.
Figura 2: Actividad in vivo del
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
y del
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
contra la leishmaniosis cutánea experimental. Las lesiones de la
primera fase eran tratadas cada 12 horas.
Figura 3: Actividad in vivo del
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
y del
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
contra la leishmaniosis cutánea experimental crónica. Efecto
durante la primera semana de tratamiento.
Figura 4: Actividad in vivo del
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
y del
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
contra la leishmaniosis cutánea experimental crónica según es
medida por los cambios en el tamaño de la lesión desde el comienzo
hasta el final de la terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las concentraciones medias de inhibición (CI50%)
contra los promastigotes de L. mexicana amazonensis, L.
donovani infantum y L. braziliensis braziliensis se
determinaron conforme al procedimiento descrito por Bodley AL et
al (J Infect Dis 1995; 172(4): 1157-9).
También se determinaron las concentraciones parasiticidas mínimas
(CP100, concentraciones mínimas capaces de abolir la motilidad de
todos los parásitos en el cultivo). La anfotericina B y el
Glucantime® fueron sometidos a ensayo como fármacos de
referencia.
Todos los derivados de
\beta-nitrovinilfurano inhibieron el desarrollo
parasitario a concentraciones considerablemente bajas. De modo
similar, los compuestos produjeron la muerte de los parásitos a
concentraciones bajas durante las primeras 2-3 horas
tras su adición al medio de cultivo. La anfotericina B fue más
activa que los derivados de
\beta-nitrovinilfurano, pero el Glucantime® fue
significativamente menos activo.
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Ejemplo
2
La actividad in vitro de los derivados de
\beta-nitrovinilfurano fue sometida a ensayo
contra tripomastigotes de T. cruzi desarrollados en una
línea celular de mioblastos de rata. Las concentraciones
parasiticidas mínimas (concentración mínima que inmoviliza todos
los parásitos de un cultivo) y las concentraciones medias de
inhibición (concentración que reduce el número de parásitos al 50%
de los encontrados en cultivos de control sin tratar) fueron
determinadas conforme al procedimiento de Buckner (Antimicrob Agents
Chemother 1996; 40(11): 2592-7). El
experimento puso de relieve que los compuestos del ensayo tenían una
actividad parasiticida in vitro superior a la del
benznidazol.
benznidazol.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
3
Se usó el mismo modelo animal para los ensayos
antileishmánicos in vivo para llevar a cabo estudios
toxicológicos comparativos de los derivados de
\beta-nitrovinilfurano. El principal excipiente de
las composiciones usadas con este fin fue el aceite de girasol. Las
dosis letales medias (DL50) de cada derivado de
\beta-nitrovinilfurano y de la anfotericina B
fueron calculadas en ratones Balb/c hembra (18-20 g
de peso corporal) tratadas con una sola inyección intraperitoneal.
Las dosis máximas no letales (DL0) se calcularon a partir de las
curvas de dosis-mortalidad. También se determinaron
las dosis máximas toleradas (DMT, dosis máxima que no causa ni
mortalidad ni pérdidas en el peso corporal superiores al 10% con
respecto al peso inicial) mediante administración intraperitoneal
reiterada cada 12 o 24 horas durante 14 días. Los resultados
indicaron que los derivados de
\beta-nitrovinilfurano tenían una gama
relativamente amplia de DL50, que eran todas superiores a la de la
anfotericina B. Las DMT determinadas durante el curso de la presente
serie de experimentos permitió escoger una dosis apropiada para los
estudios de actividad antileishmánica in vivo.
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Ejemplo
4
Fueron infectados experimentalmente ratones
Balb/c con promastigotes de L. m. amazonensis mediante
inyección intradérmica en las almohadillas de los pies, y seis
semanas después fueron tratados con los compuestos del ensayo por
vía intraperitoneal. Se administró el producto
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
a una dosis de 5 mg/kg; el
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
a 50 mg/kg y la anfotericina B a 1 mg/kg. Se les administraron
dosis diarias a los animales durante 14 días. De modo similar, se
administró Miglyol 810, el vehículo usado para los derivados de
\beta-nitrovinilfurano, a un grupo de ratones.
También se incluyó como control un grupo de ratones infectados que
no recibieron ningún tratamiento en absoluto.
Las curvas del crecimiento de las lesiones
(Figura 1) pusieron de relieve que los ratones tratados ya sea con
bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
o
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
tuvieron un desarrollo mínimo de las lesiones durante la primera
semana de tratamiento. Los animales tratados con
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
mostraron una pequeña disminución en el tamaño de las lesiones. El
desarrollo de las lesiones durante esa semana fue estadísticamente
menor en el grupo de ensayo en comparación con el resto de los
grupos durante la segunda semana de tratamiento, la tasa de
crecimiento fue comparable en todos los grupos del experimento. Sin
embargo, las diferencias establecidas durante la primera semana de
tratamiento con
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
siguieron dos semanas más después de que hubo finalizado el
tratamiento. El grupo de ratones tratados con anfotericina B
evolucionó de modo similar al de los controles; sin embargo, durante
la primera semana tras la interrupción del tratamiento, mostró un
notable descenso en la tasa de crecimiento de la lesión.
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Ejemplo
5
El experimento se llevó a cabo de una manera
esencialmente similar a la que se acaba de describir. Sin embargo,
se administró
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
a una dosis de 2 mg/kg, y
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
a 100 mg/kg. Los tratamientos se administraron por vía
intraperitoneal, pero cada 12 horas en vez de cada 24.
Las lesiones de los ratones tratados con
5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
disminuyeron durante la primera semana de tratamiento, siendo
estadísticamente menores (P < 0,01) que las de los ratones de
control. La semana siguiente, las lesiones crecieron a una tasa
similar a la de control, y después, en la semana siguiente, se
observó una disminución en la tasa de crecimiento de las lesiones.
Siete días después de la finalización del tratamiento, los ratones
tratados con
5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
tenían lesiones estadísticamente (P < 0,05) menores que las de
los controles.
La tasa de desarrollo de las lesiones de los
ratones tratados con
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
o
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
fue significativamente inferior en comparación con los controles.
Asimismo, ambos productos mostraron una actividad superior a la de
la anfotericina B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Los ratones desarrollaron lesiones leishmaniosas
crónicas dieciocho semanas después de la infección. Las lesiones se
ulceraron y quedaron cubiertas con una costra gruesa. El diámetro
dorso-plantar medio del pie infectado fue de 1,23
\pm 0,24 cm y el diámetro lateral fue de 1,24 \pm 0,19 cm. En
esa fase, el tratamiento comenzó dos veces al día o bien con
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovihyl)-furano
a 2 mg/kg; o con
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
a 50 mg/kg o anfotericina B a 5 mg/kg cada dos días. También se
incluyó en el experimento un grupo de control formado por ratones
infectados no tratados. Todos los fármacos se administraron por vía
intraperitoneal durante 14 días.
Durante la primera semana de tratamiento con
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano,
los ratones mostraron una disminución del diámetro
dorso-plantar (Figura 3) del pie infectado, lo que
difería del grupo de control (P < 0,05). Aunque el diámetro
lateral de las lesiones de estos ratones también reveló una
disminución, era comparable al del diámetro correspondiente de los
ratones de control (P > 0,05). No se demostró que el
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
fuera efectivo para el tratamiento de lesiones crónicas. La
anfotericina B no fue efectiva, dado que ni los diámetros
dorso-plantares ni los laterales difirieron
estadísticamente de las lesiones del grupo de control (P >
0,05).
Para finales del tratamiento (Figura 4), los
ratones tratados con
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
pusieron de manifiesto una disminución en el tamaño de las
lesiones. Las lesiones de estos ratones eran significativamente
diferentes de las de los ratones de control tanto en el diámetro
dorso-plantar (P < 0,05) como en el lateral (P
< 0,01). Estos ratones también diferían de los tratados con
anfotericina B (P < 0,05). Por el contrario, el tratamiento con
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
fue ineficaz.
Los animales tratados con anfotericina B
aumentaron los diámetros de sus lesiones
dorso-plantares como los controles (P > 0,05).
Aunque el diámetro lateral disminuyó en las lesiones de los ratones
tratados con anfotericina B, el cambio no fue diferente (P >
0,05) del encontrado en los controles.
El gráfico ilustra que los ratones de control
aumentaron sus lesiones principalmente por el diámetro
dorso-plantar. Es interesante que el efecto
terapéutico de los compuestos del ensayo sea más evidente en
relación con el diámetro lateral.
El presente estudio demostró que el
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
tiene actividad in vivo contra
Leishmania, como ha sido demostrado en el biomodelo de leishmaniosis cutánea experimental desarrollado en ratones Balb/c inoculados con L. m. amazonensis. Por otra parte, aunque se precisan dosis más elevadas del compuesto 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano, también se demostró un efecto in vivo contra la enfermedad experimental.
Leishmania, como ha sido demostrado en el biomodelo de leishmaniosis cutánea experimental desarrollado en ratones Balb/c inoculados con L. m. amazonensis. Por otra parte, aunque se precisan dosis más elevadas del compuesto 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano, también se demostró un efecto in vivo contra la enfermedad experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Fueron tratados cien pacientes con diagnóstico
parasitológico de leishmaniosis cutánea. Los pacientes fueron
tratados de forma tópica, una vez al día, durante 21 días con una
pomada oleosa que contenía
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
al 0,15% como ingrediente activo y vaselina neutra como excipiente
principal.
El noventa por ciento de los pacientes mostraron
una cura total de las lesiones cutáneas. El tiempo de recuperación
dependió de la seriedad de las lesiones y varió de 10 a 21 días. Al
final del periodo de tratamiento, el 90% de los pacientes que se
había recuperado, puso de manifiesto no solo la curación de las
úlceras, sino que también habían desaparecido los síntomas locales
y sistémicos debidos al efecto primario de la infección parasitaria
y los contaminantes secundarios bacterianos o fúngicos.
Los pacientes no pusieron de manifiesto ningún
efecto secundario que impidiera la continuación de la terapia tal
como estaba concebida en el protocolo.
Claims (6)
1. Composiciones farmacéuticas que contienen
derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la
leishmaniosis y la tripanosomiasis.
2. Las composiciones farmacéuticas conforme a la
reivindicación 1 considerando que la leishmaniosis comprende las
formas clínicas cutánea, mucocutánea y visceral y la triponosomiasis
se refiera a la causada por el Trypanosoma cruzi.
3. Las composiciones farmacéuticas conforme a
las reivindicaciones 1 y 2 considerando que los derivados de
nitrovinilfurano son:
2-(2-nitrovinil)-furano,
2-bromo-5-(2-nitrovinil)-furano,
2-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano,
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano,
2-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
o
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano.
4. Las composiciones farmacéuticas conforme a
las reivindicaciones 1 a 3 considerando que las vías de
administración son o bien tópicas o sistémicas.
5. Las composiciones farmacéuticas conforme a
las reivindicaciones 1 a 4 que contienen el ingrediente activo
farmacéutico y, dependiendo de la vía de administración, también
ungüentos oleosos, aceites y glicoles.
6. Las composiciones farmacéuticas conforme a
las reivindicaciones 1 a 5 que son adecuadas para el tratamiento
combinado de la leishmaniosis y de baterías oportunistas y
enfermedades fúngicas asociadas con las lesiones leishmaniosas.
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