DE69918165T2 - Doramectinformulierungen - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft lang wirkende, Doramectin enthaltende antiparasitäre Formulierungen, welche zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion an Tiere, wie Rind, Schaf, Schwein, usw., geeignet sind und die bei der Behandlung durch Endo-und/oder Ectoparasiten verursachter Zustände verwendbar sind.
- Doramectin (der Wirkbestandteil in DectomaxTM) ist ein starkes, in Wasser schwer lösliches Parasitizid, das von A. C. Goudie et al., in Vet.Parasitol. 49(1)(Juli 1993) beschrieben wurde. Injizierbare Formulierungen von Doramectin in Sesamöl /Ölsäureethylester wurden in
EP 0 393 890 offenbart und von S. R. Wicks et al., in Vet.Parasitol. 49(1)(Juli 1993) erörtert. Doramectin ist bei der Behandlung von Parasiten, wie jenen, die in den vorstehenden Veröffentlichungen erwähnt wurden, wirksam, die hierin durch diesen Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen sind. Solche Parasiten können den Tierbestand schädigen und können schwere wirtschaftliche Verluste verursachen. - Lang wirkende, injizierbare Formulierungen von Avermectinen in hydrophoben Trägern und geringen Mengen von hydriertem Rizinusöl wurden in
EP 0 535 734 und in Triacetin inEP 0 413 538 offenbart. - Wir haben nun Formulierungen von Doramectin gefunden, die in vivo eine lange Wirkungsdauer aufweisen und die vorteilhafte Eigenschaften, beispielsweise Injektionsstellentoleranz, Stabilität bei der Lagerung, akzeptable Viskosität, Spritzbarkeit über einen breiten Temperaturbereich und gute Bioverfügbarkeit, aufweisen. Die in diesen Formulierungen möglichen, relativ hohen Anteile an Doramectin ermöglichen die Verabreichung von niedrigen Formulierungsvolumina, ohne Einbuße der vorstehend erwähnten, vorteilhaften Eigenschaften.
- Gemäß der Erfindung werden Formulierungen bereitgestellt, umfassend Doramectin mit etwa 1–11% Gewicht/Volumen, in einem Rizinusöl mit etwa 25–80% Volumen/Volumen umfassenden Lösungsmittel, und entweder
- (i) Ölsäureethylester mit etwa 20–75% Volumen/Volumen, oder
- (ii) fraktioniertes Kokosnussöl mit etwa 20–75% Volumen/Volumen, und
- (iii) wahlweise weitere Hilfsstoffe.
- Rizinusöl ist ein fettes Öl, das aus den Samen von Ricinus communis L. (Familie Euphorbiaceae) erhalten wird. Es ist eine durchsichtige, fast farblose oder gelbliche, zähe Flüssigkeit. Siehe beispielsweise USP 23 und Ph.Eur: – amtliche Monographien. Es gibt verschiedene kommerzielle Quellen für dieses Material. Es ist seit langem als ein Bestandteil in parenteralen; d. h. Injektionsformulierungen, bekannt (siehe beispielsweise Martindale – the Extra Pharmacopoeia, The Royal Pharmaceutical Society, 30. Ausgabe; Encyclopaedia of Pharmaceutical technology; Band 8, Hrsg. J. Swarbrick und JC. Boylan, 1993, Marcel Dekker; Handbook of Pharmaceutical Additives, Seite 395, M.Ash et al., Gower Publishing Ltd. 1995; AJ Spiegel und MM Noseworthy, J.Pharm.Sci, Oktober 1963, Band 52, Nr.10, 917; Europäische Patent-Veröffentlichung Nr. 0 140 255 A2 (Sumitomo); R. Deansly et al., J.Physiol., 78, 155, 1933; GJ Brewer et al., Pharmacology (1981) 23: 254; M-A Mackey et al., Human Reproduction, Band 10, Nr.4, 862 (1995); GB-Patent 1126892 (Schering); Europäische Patent-Veröffentlichung Nr. 0 211 691 A2 (Eli Lilly and Co.); Kanadisches Patent 1 237 672 (Bayer Aktiengesellschaft); Internationale Patent-Veröffentlichung Nr. WO 95/26291 (Boehringer Ingelheim); usw.). Auf Rizinusöl basierende Injektionsformulierungen sind für eine Vielzahl von Arzneimittelsubstanzen, beispielsweise das Immunosuppressant-Macrolid Tacrolimus (Prograf/Fujiswawa, FK-506), im Handel.
- Ölsäureethylester [CAS Nr.: 111-62-6] ist kommerziell beispielsweise von Croda Oleochemicals verfügbar. Das kommerzielle Produkt ist ein schwach gelbes Öl mit einem maximalen Säurewert von 0,5 mg KOH/g, einem Esterwert von 100–105%, einem Jodwert von 75–85 g/100 g, einer Dichte von 0,866–0,874 kg/l bei 25 Grad Celsius, und kann manchmal ein Antioxidationsmittel, wie Butylhydroxyanisol (BHA), mit ungefähr 0,01% enthalten.
- Mit „fraktioniertes Kokosnussöl" ist die Fraktion von Kokosnussöl gemeint, die Propylenglycoloctan/decandiester mit einem typischen C6-Fettsäuregehalt von maximal ca. 3%, C8 ungefähr 65–80%, C10 ungefähr 10–30% und C12 maximal 3%, einer Säurezahl von maximal 0,1, Verseifungszahl von ungefähr 320 bis 340 und einer Jodzahl von maximal 1, oder einem wiederaufgebauten bzw, rekonstituierten Gemisch mit im Wesentlichen der gleichen Zusammensetzung wie die Fraktion enthält. Ein Beispiel für ein fraktioniertes Kokosnussöl, das in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden kann, wird unter dem Namen MiglyolTM 840 (Hüls) vertrieben.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind bei der Behandlung von wirtschaftlich wichtigen Parasiteninfektionen, einschließlich Endoparasiten, wie gastrointestinale Rundwürmer; d. h. Nematoden (beispielsweise Cooperia sp.), Lungenwürmern (Dictyocaulus viviparus) und anderen Endoparasiten, die in
EP 0 393 890 erwähnt wurden, verwendbar. Die Formulierungen sind auch bei der Behandlung von Ectoparasiten, wie Arthropoden, wie Zecken, Milben, Läuse, Flöhe, Schmeißfliegen, beißende Insekten, wandernde Zweiflüglerlarven usw., verwendbar. - Von Formulierungen innerhalb des Umfangs der Erfindung wurde gezeigt, dass sie Wirksamkeit gegen wirtschaftlich bedeutsame Endoparasiten mit bis zu 4 Monaten und Ectoparasiten mit bis zu 3 Monaten nach einer einzelnen Injektion bereitstellen. Dies stellt einen wesentlichen Vorteil für diese Vorgänge auf dem Gebiet von Lebendbestandtieren dar, weil es eine wirksame Behandlung bei einer Anwendung pro Jahreszeit bietet.
- Eine bevorzugte Gruppe von Formulierungen ist jene, in der das Rizinusöl in dem Lösungsmittel mit etwa 55–75% Volumen/Volumen vorliegt.
- Vorzugsweise beträgt die Menge an Doramectin 3–9% Gewicht/Volumen, bevorzugter etwa 5–9% Gewicht/Volumen und besonders bevorzugt etwa 6% Gewicht/Volumen der Gesamtformulierung.
- Vorzugsweise ist das Lösungsmittel aus Rizinusöl/Ölsäureethylester (2 : 3 Volumen/Volumen bis 2 : 1 Volumen/Volumen, insbesondere 2 : 3 Volumen/Volumen bis 3 : 2 Volumen/Volumen) und Rizinusöl/fraktioniertes Kokosnussöl (von 2 : 7 Volumen/Volumen bis 4 : 7 Volumen/Volumen) ausgewählt.
- Gegebenenfalls können die Formulierungen weitere Hilfsstoffe, die in pharmazeutischen oder spritzfähigen Veterinärformulierungen im Allgemeinen in kleinen Mengen verwendet werden, wie ein Antioxidationsmittel zum Abfangen freier Radikale, beispielsweise BHA, ein Konservierungsmittel, wie Phenol, m-Cresol, usw., enthalten.
- Bevorzugte spezielle Formulierungen sind jene, die in den nachstehenden Beispielen erwähnt werden, insbesondere jene der Beispiele 1, 2, 3, 1A, 2A, 3A, 1B, 2B, 3B, 1C, 2C und 3C.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Formulierung gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Medizin.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Formulierung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von durch Endo- oder Ectoparasiten verursachte Zustände.
- Formulierungen gemäß der Erfindung können durch Standardverfahren gemäß der pharmazeutischen oder veterinären Standardpraxis hergestellt werden. Beispielsweise kann das Doramectin (und wahlweise andere Bestandteile) in dem Lösungsmittelgemisch gelöst, sterilisiert und in einer auf dem Fachgebiet gut bekannten Weise verpackt werden.
- Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, worin „FCO" fraktioniertes Kokosnussöl [MiglyolTM 840 (Huls)] darstellt und „EO" Ölsäureethylester darstellt.
- Weitere Beispiele 1A–7A sind gemäß den Bestandteilen der vorstehenden Beispiele 1–7, wobei auch BHA-Antioxidationsmittel mit 0,1% Gewicht/Volumen vorliegt.
- Weitere Beispiele 1B–7B sind auch gemäß den Bestandteilen von vorstehenden Beispielen 1–7, wobei auch BHA-Antioxidationsmittel mit 0,01% vorliegt.
- Weitere Beispiele 1C–7C sind auch gemäß den Bestandteilen von vorstehenden Beispielen 1–7, wobei auch BHA-Antioxidationsmittel mit 0,01% Gewicht/Volumen und Phenol mit 0,25 Gewicht/Volumen vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in einer Weise, die zur speziellen, vorgesehenen Verwendung der jeweiligen Art und dem Gewicht des zu behandelnden Wirtstiers, dem einbezogenen Parasiten oder den einbezogenen Parasiten, dem Befallsgrad, usw., gemäß medizinischer und veterinärer Standardpraxis geeignet sind, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Formulierungen durch subkutane Injektion, unter Verwendung einer geeigneten veterinären Dosierungsvorrichtung, wie einer Spritzpistole der von den Herstellern von NJ Phillips Injector, Instrument Supplies and Simcrotec erhältlichen Arten, verabreicht. Die Auswahl der Einspritzvorrichtung hängt von einer Vielzahl von Faktoren, wie der Viskosität der Formulierung, der Verfügbarkeit zur Freisetzung einer Einheitsdosis an Wirkstoff bei Einsatzbedingungen, usw., und gemäß der medizinischen und veterinären Standardpraxis, ab.
- Um die Erfindung zu erläutern, kann die Behandlung von Zecken, Nematoden, usw., bei Rindern mit einer Dosisgabe von Doramectin zwischen 0,2 und 1,5 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,6 mg/kg, Körpergewicht des Wirtstiers als Einmaldosierung pro Jahreszeit erfolgen. Ein typisches Dosierungsregime für eine Dosis von 0,6 mg/kg würde 1–3 ml der Formulierung von Beispiel 1, einmal pro Jahreszeit pro Tier, sein.
- Natürlich wird es Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angezeigt sind, und solche liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
- Es ist selbstverständlich, dass ein Bezug auf eine Behandlung oder Therapie Prävention, Linderung und Heilung des durch den Parasiten verursachten Zustands oder solcher Zustände einschließt.
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Formulierungen wird nachstehend erläutert. Vier lang wirkende Formulierungen von Doramectin (DRM) wurden als injizierbare Einzeldosen von 0,6 mg/kg oder 1,0 mg/kg verabreicht, und über die Zeit gegen künstlichen Befall der Einwirts-Rinderzecke, Boophilus microplus, auf Rindern bewertet. Sechs Hereford-Kurzhorn-Stiere, ohne vorangehende Rinderzeckenexposition, wurden für jede Behandlungsgruppe verwendet, und sechs Tiere wurden in die unbehandelte Gruppe eingeschlossen. Kälber wurden mit dem Yeerongpilly-anfälligen Stamm von Rinderzecke für 24 Tage vor der Behandlung befallen und wurden einer Behandlungsgruppe auf der Grundlage der Anzahl von Zecken in der Größe von 4,5-8 mm pro Seite zugeteilt. Die fünf Untersuchungsgruppen waren wie nachstehend: unbehandelt (T1), 6% DRM in Rizinusöl:Ölsäureethylester (40 : 60) mit 0,6 mg/kg, 0,5 ml/50 kg (T2), 5% DRM in Rizinusöl:Ölsäureethylester (40 : 60) mit 1 mg/kg, 1 ml/50 kg (T3), 6% DRM in Rizinusöl:Ölsäureethylester (60 : 40) mit 0,6 mg/kg, 0,5 ml/50 kg (T4), 5% DRM in Rizinusöl: Öl säureethylester (60 : 40) mit 1 mg/kg, 1 ml/50 kg (T5). Die Befallsraten waren 5000 Zeckenlarven auf drei Tage pro Woche vor Behandlung und 5000 Larven auf zwei Tage pro Woche Nachbehandlung. Die Behandlungen wurden subkutan in den Nacken verabreicht und die Wirksamkeit wurde durch die Ausbeute an prall gefüllten weiblichen Zecken und Erzeugung lebensfähiger Eier beim behandelten und unbehandelten Rind bestimmt. Es gab keine negativen Arzneimittelreaktionen und keine Mortalitäten während der Untersuchung. Die Ergebnisse zeigen, dass > 95% Bekämpfung von erwachsenen Zecken für 45 Tage mit T2, 70 Tage mit T3, 46 Tage mit T4 und 77 Tage mit T5 erreicht wurden.
Claims (5)
- Formulierung, umfassend Doramectin mit etwa 6% Gewicht/Volumen, in einem Lösungsmittel, umfassend Rizinusöl mit etwa 60% Volumen/Volumen und Ölsäureethylester mit etwa 40% Volumen/Volumen; und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe.
- Formulierung, umfassend Doramectin mit etwa 6% Gewicht/Volumen, in einem Lösungsmittel, umfassend Rizinusöl mit etwa 30% Volumen/Volumen und fraktioniertes Kokosnussöl mit etwa 70%; und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe.
- Formulierung, im Wesentlichen wie hierin in Bezug auf die Beispiele beschrieben.
- Formulierung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der Medizin.
- Verwendung einer Formulierung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch Endo- oder Ectoparasiten verursachten Zustands.
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