ES2221455T3 - Formulaciones de doramectina. - Google Patents

Formulaciones de doramectina.

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ES2221455T3 ES99954291T ES99954291T ES2221455T3 ES 2221455 T3 ES2221455 T3 ES 2221455T3 ES 99954291 T ES99954291 T ES 99954291T ES 99954291 T ES99954291 T ES 99954291T ES 2221455 T3 ES2221455 T3 ES 2221455T3
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Abstract

Una formulación que comprende doramectina en aproximadamente 6% peso/volumen, en un disolvente que comprende aceite de ricino en aproximadamente 60% v/v y oleato de etilo en aproximadamente 40% v/v; y agentes auxiliares adicionales opcionales.

Description

Formulaciones de doramectina.
Esta invención se refiere a formulaciones antiparasitarias de actuación duradera que contienen doramectina, adecuadas para la administración parenteral, por ejemplo mediante inyección subcutánea o intramuscular a animales como ganado, ovejas, cerdos, etc., y que son útiles en el tratamiento de dolencias producidas por endo y/o ectoparásitos.
La doramectina (el ingrediente activo del Dectomax™) es un parasiticida potente poco soluble en agua, descrito por AC Goudie y col, en Vet.Parasitol. 49(1) (julio 1993). Se revelaron formulaciones inyectables de doramectina en aceite de sésamo/oleato de etilo en el documento EP 0 393 890, y SR Wicks y col, las trataron en Vet.Parasitol.49(1) (julio 1993). La doramectina es eficaz en el tratamiento de parásitos como los mencionados en las publicaciones anteriores, incorporadas en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Dichos parásitos pueden dañar a animales de ganado y pueden producir pérdidas económicas graves.
Las formulaciones inyectables de actuación duradera de avermectinas en vehículos hidrófobos y pequeñas cantidades de aceite de ricino hidrogenado se revelaron en el documento EP 0 535 734, y en triacetina en el documento EP 0 413 538.
Se han descubierto formulaciones de doramectina que tienen larga duración de acción in vivo, y que tienen propiedades beneficiosas, por ejemplo tolerabilidad en el sitio de inyección, estabilidad en el almacenamiento, viscosidad aceptable, posibilidad de inyectarlas con jeringa a lo largo de un intervalo de temperatura amplio, y buena biodisponibilidad. Los niveles relativamente altos de doramectina posibles en estas formulaciones permiten la administración de volúmenes bajos de formulación, sin la pérdida de las propiedades beneficiosas mencionadas anteriormente.
Según la invención, se proporcionan formulaciones que comprenden doramectina en aproximadamente 1-11% peso/volumen, en un disolvente que comprende aceite de ricino en aproximadamente 25-80% volumen/volumen y o bien
(i)
oleato de etilo en aproximadamente 20-75% volumen/volumen, o
(ii)
aceite de coco fraccionado en aproximadamente 20-75% volumen/volumen, y
(iii)
agentes auxiliares adicionales opcionales.
El aceite de ricino es el aceite fijo que se obtiene de la semilla de Ricinus communis L. (fam. Euphorbiaceae). Es un líquido claro, casi incoloro o amarillo claro, viscoso. Véase por ejemplo el documento USP 23 y Ph.Eur.-Official Monographs. Existen diferentes fuentes comerciales de este material. Se conoce desde hace tiempo como un ingrediente en las formulaciones parenterales, es decir de inyección (por ejemplo véase Martindale- the Extra Pharmacopoeia, The Royal Pharmaceutical Society, 30ª edición; Encycopaedia of Pharmaceutical technology, vol 8, ed. J Swarbrick y JC Boylan, 1993, Marcel Dekker; Handbook of Pharmaceutical Additives, p.395, M.Ash y col, Gower Publishing Ltd. 1995; AJ Spiegel y MM Noseworthy, J.Pharm.Sci, octubre 1963, vol.52, número 10, 917; publicación de Solicitud de Patente europea número 0 140 255 A2 (Sumitomo); R Deansly y col, J.Physiol., 78, 155, 1933; GJ Brewer y col, Pharmacology (1981) 23:254; M-A Mackey y col, Human Reproduction, vol. 10, número 4, 862 (1995); Patente británica 1,126,892 (Schering); publicación de Solicitud de Patente europea número 0211 691 A2 (Eli Lilly y Co.); Patente canadiense 1 237 672 (Bayer Aktiengesellschaft); publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO 95/26291 (Boehringer Ingelheim); etc.). Las formulaciones de inyección basadas en el aceite de ricino se han comercializado para varias sustancias de fármacos, por ejemplo para el macrólido inmunosupresor tacrolimus (prograf/Fujiswawa, FK-506).
El oleato de etilo [CAS número: 111-62-6] está comercialmente disponible, por ejemplo de Croda Oleochemicals. El producto comercial es un aceite amarillo pálido con un valor de ácido máximo de 0,5 mgKOH/g, un valor de éster de 100-105%, un valor de yodo de 75-85 g/100 g, gravedad específica de 0,866-0,874 kg/l a 25 grados centígrados, y puede contener en ocasiones un antioxidante como butilhidroxianisol (BHA) en aproximadamente 0,01%.
Por "aceite de coco fraccionado" se entiende la fracción de aceite de coco que contiene diéster de propilenglicol octanoico/decanoico, con un contenido en ácidos grasos C6 típico como máximo aproximadamente de 3%, en C8 de aproximadamente 65-80%, en C10 de aproximadamente 10-30% y en C12 como máximo de 3%, un número de ácido de como máximo 0,1, un número de saponificación de aproximadamente 320 a 340 y un número de yodo de como máximo 1, o una mezcla reconstituida con sustancialmente la misma composición que dicha fracción. Un ejemplo del aceite de coco fraccionado que se puede usar en las formulaciones según la invención se vende con el nombre Miglyol™ 840 (Huls).
Las formulaciones de la invención son útiles en el tratamiento de infecciones producidas por parásitos importantes económicamente, incluyendo los endoparásitos como las lombrices redondas, es decir nematodos (por ejemplo Cooperia sp.), lombrices de pulmón (Dictyocaulus viviparus), y otros endoparásitos mencionados en el documento EP 0 393 890. Las formulaciones son útiles también en el tratamiento de ecto-parásitos como son los artrópodos como garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, moscardones, insectos que pican, larvas de dípteros migratorios, etc.
Se ha demostrado que las formulaciones que entran dentro del alcance de la invención proporcionan eficacia contra endoparásitos importantes económicamente durante hasta 4 meses, y ectoparásitos durante hasta 3 meses, tras una única inyección. Esto representa una ventaja significativa para los que trabajan en el campo de los animales de ganado dado que proporciona un tratamiento eficaz con una aplicación por temporada.
Un grupo preferido de formulaciones es aquel en el que el aceite de ricino está presente en el disolvente en aproximadamente 55-75% v/v.
Preferentemente la cantidad de doramectina es 3-9% peso/volumen, más preferentemente aproximadamente 5-9% peso/volumen, y lo más preferentemente aproximadamente 6% peso/volumen de la formulación total.
Preferentemente el disolvente se selecciona de aceite de ricino/ oleato de etilo (desde 2:3 v/v hasta 2:1 v/v, especialmente 2:3 v/v hasta 3:2 v/v) y aceite de ricino/aceite de coco fraccionado (desde 2:7 v/v hasta 4:7 v/v).
Opcionalmente las formulaciones pueden contener agentes auxiliares adicionales usados generalmente en formulaciones inyectables farmacéuticas o veterinarias en pequeñas cantidades, como un antioxidante limpiador de radicales libres por ejemplo BHA, un conservante como fenol, m-cresol, etc.
Las formulaciones específicas preferidas son las mencionadas en los ejemplos siguientes, especialmente las de los ejemplos 1, 2, 3, 1A, 2A, 3A, 1B, 2B, 3B, 1C, 2C y 3C.
Otro aspecto de la invención es una formulación según la invención para uso en medicina.
Otro aspecto de la invención es el uso de una formulación según la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolencias producidas por endo o ectoparásitos.
Las formulaciones según la invención se pueden hacer mediante procedimientos patrón, según la práctica farmacéutica o veterinaria patrón. Por ejemplo la doramectina (y otros constituyentes opcionales) se pueden disolver en la mezcla de disolvente, esterilizar y empaquetar de una forma bien conocida en la técnica.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que "ACF" es aceite de coco fraccionado [Miglyol^{TM} 840 (Huls)], y "OE" es oleato de etilo.
Ej. % peso/volumen doramectina % aceite de ricino v/v (disolvente) % ACF/OE v/v (disolvente)
1 6 60 40(OE)
2 6 40 60(OE)
3 6 30 70(ACF)
4 3 40 60(OE)
5 9 60 40(OE)
6 3 30 70(OE)
7 6 70 30(OE)
Los ejemplos adicionales 1A-7A son según los constituyentes de los ejemplos 1-7 anteriores con antioxidante BHA también presente, en 0,1% peso/volumen.
Otros ejemplos adicionales 1B-7B son según los constituyentes de los ejemplos 1-7 anteriores con antioxidante BHA también presente en 0,01%.
Otros ejemplos adicionales 1C-7C son según los constituyentes de los ejemplos 1-7 anteriores con antioxidante BHA también presente en 0,01% peso/volumen y fenol en 0,25% peso/volumen.
Las formulaciones de la invención se pueden administrar de una forma adecuada para el uso específico previsto, las especies concretas y el peso del animal huésped que se va a tratar, el parásito o parásitos implicados, el grado de infestación, etc., según la práctica médica y veterinaria patrón. Preferentemente, las formulaciones según la invención se administran mediante inyección subcutánea usando un dispositivo de dosificación veterinario adecuado, como una pistola de inyección de los tipos disponibles a partir de suministradores como es NJ Phillips Injector, de Instrument Supplies and Simcrotec. La elección del dispositivo de inyección depende de varios factores como la viscosidad de la formulación, la capacidad para administrar una dosis unitaria de fármaco activo en condiciones de campo, etc., y se hace según la práctica médica y veterinaria patrón.
Para ilustrar la invención, para el tratamiento de garrapatas, nematodos, etc. en ganado, se puede dar una dosis de doramectina de entre 0,2 y 1,5 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,6 mg/kg de peso corporal del animal huésped como dosificación una vez por temporada. Un régimen de dosis típico para una dosis de 0,6 mg/kg sería 1-3 ml de la formulación del Ejemplo 1 una vez por temporada por animal.
Por supuesto habrá casos en los que se indiquen intervalos de dosis superiores o inferiores y tales están dentro del alcance de esta invención.
Debe entenderse que la referencia al tratamiento o terapia incluye la prevención, alivio y cura de la dolencia o dolencias producidas por el parásito.
La eficacia de las formulaciones según la invención se ilustra mediante lo siguiente. Se administraron cuatro formulaciones de doramectina de actuación duradera (DRM) como dosis inyectables únicas de 0,6 mg/kg o 1,0 mg/kg, y se evaluaron a lo largo del tiempo contra las infestaciones artificiales de la garrapata del ganado de un solo huésped, Boophilus microplus, en ganado. Se usaron seis bueyes Hereford-Shorthorn sin exposición previa a la garrapata del ganado para cada grupo de tratamiento y se incluyeron seis animales en el grupo no tratado. Se infestaron terneros con la cepa de garrapata del ganado susceptible Yeerongpilly durante 24 días antes del tratamiento y se asignaron al grupo de tratamiento basándose en el número de garrapatas de tamaño de 4,5-8 mm por lado. Los cinco grupos de estudio fueron como sigue: sin tratar (T1), DRM 6% en aceite de ricino: oleato de etilo (40:60) en una concentración de 0,6 mg/kg, 0,5 ml/50 kg (T2), DRM 5% en aceite de ricino: oleato de etilo (40:60) en una concentración de 1 mg/kg, 1 ml/50 kg (T3), DRM 6% en aceite de ricino: oleato de etilo (60:40) en una concentración de 0,6 mg/kg, 0,5 ml/50 kg (T4), DRM 5% en aceite de ricino: oleato de etilo (60:40) en una concentración de 1 mg/kg, 1ml/50 kg (T5). Las tasas de infestación fueron de 5000 larvas de garrapata a los tres días por semana antes del tratamiento y 5000 larvas a los dos días por semana después del tratamiento. Los tratamientos se administraron subcutáneamente en el cuello y la eficacia se determinó por la producción de garrapatas hembra sobrealimentadas y la producción de huevos viables por parte del ganado tratado y sin tratar. No hubo reacciones al fármaco adversas ni mortalidades durante el estudio. Los resultados mostraron que fue conseguido >95% de control de garrapatas adultas durante 45 días por T2, 70 días por T3, 46 días por T4, y 77 días por T5.

Claims (5)

1. Una formulación que comprende doramectina en aproximadamente 6% peso/volumen, en un disolvente que comprende aceite de ricino en aproximadamente 60% v/v y oleato de etilo en aproximadamente 40% v/v; y agentes auxiliares adicionales opcionales.
2. Una formulación que comprende doramectina en aproximadamente 6% peso/volumen, en un disolvente que comprende aceite de ricino en aproximadamente 30% v/v y aceite de coco fraccionado en aproximadamente 70%, y agentes auxiliares adicionales opcionales.
3. Una formulación sustancialmente como se describe en la presente memoria descriptiva en relación con los Ejemplos.
4. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en medicina.
5. El uso de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia producida por endo o ectoparásitos.
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